Kandel Parte 9 2

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Resumo Didático de Neurofisiologia da Memória
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1.0 Introdução: Classificação e Duração da Memória
A memória é a fundação da nossa identidade e um mecanismo biológico essencial para a sobrevivência e adaptação. É através dela que registramos experiências, aprendemos com o passado e planejamos o futuro. Longe de ser um sistema unitário, a memória é composta por múltiplos sistemas que operam em diferentes escalas de tempo e são sustentados por circuitos neurais distintos. Este documento irá desmembrar os diferentes sistemas de memória, desde suas bases moleculares até os circuitos neurais complexos que os governam, servindo como um guia de estudo abrangente para a neurofisiologia da memória.
A memória de longo prazo, em particular, pode ser dividida em duas categorias principais, cada uma com seus próprios subsistemas.
· Memória Explícita (Declarativa): Refere-se ao armazenamento consciente de informações que podem ser verbalizadas ou "declaradas". Envolve a recordação intencional de fatos, eventos e experiências pessoais.
· Memória Implícita (Não Declarativa): Opera de forma inconsciente e automática. É expressa através do desempenho e do comportamento, sem a necessidade de uma recordação consciente. Inclui o aprendizado de habilidades, hábitos e respostas condicionadas.
Cada um desses sistemas pode ser subdividido em componentes mais específicos:
· Subtipos de Memória Explícita:
· Fatos (Semântica): Corresponde ao nosso conhecimento geral sobre o mundo, como o significado das palavras, capitais de países ou conceitos matemáticos. É a memória para fatos que não estão ligados a um contexto pessoal específico.
· Eventos (Episódica): É a memória autobiográfica, que armazena eventos específicos que vivenciamos em determinados tempos e lugares. É a recordação de "o quê, onde e quando" um evento ocorreu. Para ilustrar, lembrar-se do que você comeu no café da manhã hoje é memória episódica; saber o que é um "café da manhã" é memória semântica.
· Subtipos de Memória Implícita:
· Priming (Pré-ativação): Fenômeno no qual a exposição a um estímulo influencia a resposta a um estímulo subsequente, sem que haja consciência da conexão entre eles.
· De procedimentos (habilidades e hábitos): Governa a aquisição de habilidades motoras (como andar de bicicleta) e cognitivas (como resolver um quebra-cabeça) que se tornam automáticas com a prática.
· Aprendizado associativo: Envolve a formação de uma associação entre dois estímulos (condicionamento clássico) ou entre um comportamento e sua consequência (condicionamento operante).
· Aprendizado não associativo: Representa a forma mais simples de aprendizado, na qual um organismo altera sua resposta a um único tipo de estímulo. Inclui a habituação (diminuição da resposta a um estímulo repetido) e a sensibilização (aumento da resposta a um estímulo após a exposição a um estímulo intenso ou nocivo).
Do ponto de vista temporal, a memória pode ser classificada em estágios principais:
1. Memória Sensorial: É um armazenamento pré-atencional, de altíssima capacidade e curtíssima duração, que retém informações sensoriais por milissegundos a segundos. Funciona como um "buffer" específico para cada modalidade sensorial, como a imagem residual de um flash de câmera.
2. Memória de Trabalho: É o sistema ativo para reter e manipular temporariamente a informação necessária para tarefas cognitivas complexas. É a memória que usamos para manter um número de telefone em mente enquanto o discamos. Sua capacidade é limitada e dura segundos.
3. Memória de Curto Prazo: Uma forma mais duradoura, mas ainda vulnerável a perturbações, que pode reter informações por minutos a horas.
4. Memória de Longa Duração: Representa o armazenamento estável e duradouro de informações, que pode persistir por dias, semanas ou até mesmo por toda a vida. Ela resulta de um processo chamado consolidação, no qual as memórias de curto prazo são convertidas em uma forma mais permanente.
Agora que classificamos os diferentes tipos de memória, vamos explorar os mecanismos celulares que os sustentam, começando com as formas mais simples de aprendizado implícito.
2.0 Bases Celulares da Memória Implícita: O Modelo da Aplysia
Para desvendar os mecanismos moleculares do aprendizado, os pesquisadores frequentemente se voltam para organismos com sistemas nervosos mais simples. A lesma-do-mar, Aplysia californica, tornou-se um modelo animal crucial para o estudo das bases moleculares do aprendizado não associativo (habituação e sensibilização). Seu sistema nervoso possui um número relativamente pequeno de neurônios grandes e identificáveis, o que permite o estudo detalhado de como as sinapses se modificam com a experiência. O comportamento chave estudado é o reflexo de retirada da brânquia, um órgão respiratório, em resposta a um toque no sifão.
Habituação: O Enfraquecimento da Resposta Sináptica
A habituação é a forma mais simples de aprendizado, na qual a resposta a um estímulo inofensivo e repetido diminui progressivamente. Na Aplysia, um toque leve e repetido no sifão leva a uma retração cada vez mais fraca da brânquia.
O mecanismo molecular subjacente à habituação de curto prazo é pré-sináptico. Este enfraquecimento não se deve a uma fadiga do neurônio motor, mas sim a uma alteração pré-sináptica: o número de vesículas sinápticas que se fundem com a membrana e liberam glutamato em resposta a cada potencial de ação é progressivamente reduzido. Com menos neurotransmissor na fenda sináptica, o neurônio motor é menos ativado, resultando em uma contração muscular mais fraca.
Sensibilização: O Fortalecimento da Resposta Sináptica
A sensibilização é o processo oposto à habituação. Ocorre quando a aplicação de um estímulo nocivo, como um choque na cauda da Aplysia, intensifica a resposta reflexa a um estímulo subsequente (mesmo que leve) no sifão. Esse mecanismo prepara o animal para responder mais vigorosamente a potenciais ameaças.
Mecanismo da Sensibilização de Curto Prazo
A sensibilização de curto prazo, que dura minutos, envolve uma modulação pré-sináptica mediada por um interneurônio facilitador que libera serotonina (5-HT). A 5-HT ativa duas vias de segundos mensageiros paralelas no terminal do neurônio sensorial:
1. Via do AMPc-PKA:
· A 5-HT liga-se a receptores acoplados à proteína Gs, ativando a enzima adenilato-ciclase, que converte ATP em AMP cíclico (AMPc).
· O aumento de AMPc ativa a Proteína Quinase A (PKA).
· A PKA fosforila canais de potássio (K+), fazendo com que eles se fechem.
· O fechamento dos canais de K+ prolonga a fase de despolarização do potencial de ação. Isso permite que mais canais de cálcio (Ca²+) dependentes de voltagem permaneçam abertos por mais tempo, aumentando o influxo de Ca²+ no terminal pré-sináptico.
2. Via da PLC-PKC:
· A 5-HT também se liga a receptores acoplados à proteína Gq/11, ativando a Fosfolipase C (PLC).
· A PLC, por sua vez, ativa a Proteína Quinase C (PKC), que contribui para mobilizar vesículas do conjunto de reserva, tornando-as disponíveis para liberação.
O resultado combinado de ambas as vias é uma liberação aumentada de neurotransmissor (glutamato) na fenda sináptica, fortalecendo a conexão com o neurônio motor e produzindo uma retração mais forte da brânquia.
Mecanismo da Sensibilização de Longo Prazo
Enquanto a sensibilização de curto prazo envolve modificações de proteínas já existentes, a sensibilização de longo prazo, que pode durar dias ou semanas, requer a síntese de novas proteínas e alterações estruturais na sinapse. Estímulos repetidos levam a uma ativação persistente da PKA, que migra para o núcleo e inicia uma cascata de regulação gênica. Este processo envolve a remoção de um inibidor e a ativação de um promotor:
1. No núcleo, a PKA fosforila o fator de transcrição CREB-2, um repressor transcricional. Essa fosforilação faz com que o CREB-2 se dissocie do DNA, desreprimindo os genes alvo.
2. A PKA também fosforila e ativa o fator de transcrição CREB-1 (Proteína de Ligação ao Elementode Resposta ao AMPc).
3. O CREB-1 ativado, agora livre da repressão do CREB-2, inicia a transcrição de genes que levam à síntese de novas proteínas. Essas proteínas promovem o crescimento de novas conexões sinápticas entre o neurônio sensorial e o motor, estabilizando a memória de longo prazo.
Assim como a memória implícita possui mecanismos celulares de fortalecimento e enfraquecimento sináptico, a memória explícita também se baseia em formas duradouras de plasticidade sináptica, como a Potenciação de Longa Duração (LTP) e a Depressão de Longa Duração (LTD) no cérebro de mamíferos.
3.0 Bases Celulares da Memória Explícita: Plasticidade no Hipocampo
O hipocampo, uma estrutura localizada no lobo temporal medial, é central para a formação e consolidação da memória explícita (declarativa). Os mecanismos celulares que se acredita sustentarem o aprendizado e a memória nesta região são a Potenciação de Longa Duração (LTP) e a Depressão de Longa Duração (LTD). Estes são processos de plasticidade sináptica nos quais a eficiência da transmissão entre neurônios é aumentada ou diminuída de forma duradoura.
Potenciação de Longa Duração (LTP)
A LTP é um fortalecimento persistente das sinapses que resulta de padrões de alta atividade neuronal.
· Indução da LTP: A LTP é classicamente induzida em preparações de fatias do hipocampo através de uma breve estimulação elétrica de alta frequência em uma via neural, como a via colateral de Schaffer, que conecta os neurônios da região CA3 aos da região CA1.
· O Papel dos Receptores NMDA e AMPA: A indução da LTP na via CA3-CA1 depende criticamente de dois tipos de receptores de glutamato na membrana pós-sináptica:
· Receptores AMPA: Respondem à liberação de glutamato permitindo a entrada de íons sódio (Na+), o que causa a despolarização inicial do neurônio pós-sináptico.
· Receptores NMDA: Atuam como "detectores de coincidência". Para que se abram, duas condições devem ser satisfeitas simultaneamente: (1) a ligação do neurotransmissor glutamato e (2) uma forte despolarização da membrana pós-sináptica. Essa despolarização é necessária para expelir o íon de magnésio (Mg²+) que bloqueia o canal em potencial de repouso. Uma vez aberto, o receptor NMDA permite a entrada de íons cálcio (Ca²+).
· Mecanismos da LTP Precoce: A fase inicial da LTP (E-LTP) dura de uma a três horas e não requer síntese de novas proteínas. O influxo de Ca²+ através dos receptores NMDA dispara uma cascata molecular:
3. O Ca²+ ativa várias proteínas quinases, incluindo a CaMKII (Proteína Quinase II Dependente de Calcio/Calmodulina) e a PKC (Proteína Quinase C).
3. Essas quinases fosforilam os receptores AMPA já existentes na membrana, aumentando sua capacidade de conduzir íons Na+ e, assim, sua eficiência.
3. Ocorre a inserção de novos receptores AMPA, que estavam armazenados em vesículas dentro da célula, na membrana pós-sináptica.
3. Há também a hipótese de que a célula pós-sináptica libere um mensageiro retrógrado (possivelmente o óxido nítrico, NO) que viaja de volta para o terminal pré-sináptico, aumentando a liberação subsequente de glutamato.
1. Mecanismos da LTP Tardia: A fase tardia da LTP (L-LTP) pode durar muitas horas, dias ou mais, e depende da síntese de novas proteínas e da expressão gênica. Estímulos mais fortes ou repetidos ativam a via do AMPc, que ativa a PKA e a MAPK. Essas quinases entram no núcleo e fosforilam o fator de transcrição CREB, de forma semelhante ao que ocorre na Aplysia. Isso desencadeia a transcrição de genes que levam a alterações estruturais duradouras, como o crescimento de novos espinhos dendríticos e a formação de novas sinapses.
Depressão de Longa Duração (LTD)
A LTD é o processo inverso da LTP, resultando no enfraquecimento duradouro da eficácia sináptica. É tipicamente induzida por uma estimulação de baixa frequência por um período prolongado. O mecanismo molecular também é dependente de Ca²+, mas de uma forma distinta: um influxo de Ca²+ menor e mais lento através dos receptores NMDA ativa fosfatases (enzimas que removem grupos fosfato) em vez de quinases. As fosfatases desfosforilam os receptores AMPA, o que leva à sua remoção (internalização) da membrana pós-sináptica, enfraquecendo a sinapse.
Síntese Comparativa
A tabela a seguir resume as principais diferenças entre LTP e LTD no hipocampo.
	Característica
	LTP (Potenciação)
	LTD (Depressão)
	Estímulo
	Alta frequência
	Baixa frequência
	Ca²+ pós-sináptico
	Aumento alto e rápido
	Aumento leve e sustentado
	Vias ativadas
	Quinases (p. ex., CaMKII)
	Fosfatases
	Efeito final
	Fosforilação → Fortalecimento
	Desfosforilação → Enfraquecimento
	Papel na memória
	Consolidação e armazenamento de memórias
	Esquecimento, "limpeza" de memórias antigas
Com a compreensão desses mecanismos celulares, podemos agora examinar como as estruturas cerebrais macroscópicas se organizam para suportar os diferentes sistemas de memória.
4.0 Sistemas Anatômicos da Memória
A memória não está localizada em uma única área do cérebro. Em vez disso, é o resultado da atividade coordenada de vários sistemas cerebrais interconectados, cada um especializado em processar e armazenar diferentes tipos de informação.
O Lobo Temporal Medial e a Memória Declarativa
O lobo temporal medial é uma região absolutamente crítica para a formação de novas memórias declarativas (fatos e eventos). As estruturas anatômicas chave nesta região incluem o hipocampo e os córtices adjacentes: córtex entorrinal, córtex perirrinal e córtex para-hipocampal.
O papel central dessa região foi dramaticamente ilustrado pelo caso do paciente H.M., que passou por uma cirurgia para remover bilateralmente grande parte de seu lobo temporal medial, incluindo o hipocampo, para tratar uma epilepsia severa. Após a cirurgia, H.M. desenvolveu uma amnésia anterógrada severa: ele era incapaz de formar novas memórias explícitas. No entanto, sua memória de trabalho (reter informações por segundos) e sua capacidade de aprender novas habilidades motoras (memória implícita) permaneceram intactas. Isso demonstrou uma dissociação clara entre os sistemas de memória declarativa e não declarativa.
Dentro do lobo temporal medial, o hipocampo tem um papel especializado na memória espacial. Evidências disso vêm de experimentos como o labirinto aquático de Morris, onde ratos são colocados em uma piscina de água turva e devem aprender a localização de uma plataforma submersa para escapar. Ratos com lesões no hipocampo são incapazes de aprender essa tarefa, nadando aleatoriamente a cada tentativa. Isso está ligado à descoberta de células de lugar no hipocampo, neurônios que disparam seletivamente quando o animal está em uma localização específica de seu ambiente.
O Córtex Pré-Frontal e a Memória de Trabalho
A memória de trabalho, a capacidade de manter e manipular informações "online" por curtos períodos, é uma função chave do córtex pré-frontal. Experimentos com macacos em tarefas de resposta tardia forneceram evidências diretas para esse papel. Registros da atividade neuronal mostram que certos neurônios no córtex pré-frontal exibem disparos sustentados durante todo o intervalo de atraso entre um estímulo e a resposta motora. Crucialmente, essa atividade é específica ao conteúdo: os neurônios disparam vigorosamente se o macaco estiver se lembrando de um "objeto preferido", mas muito menos se for um "objeto não preferido". Isso indica que os neurônios não estão simplesmente "ligados", mas estão mantendo ativamente uma representação específica da informação que está sendo memorizada.
Circuitos da Memória Não Declarativa
Diferentes formas de memória implícita são mediadas por circuitos distintos:
· Corpo Estriado (Striatum): Esta estrutura, parte dos gânglios da base, é fundamental para a formação de hábitos e memória de procedimentos. Ele integra informações do córtex para guiar a aquisição de comportamentos automáticos baseados em sequências de ações.
· Amígdala: A amígdala é o centro do processamento emocional e é crucial para a formação da memória de medo. No condicionamento de medo auditivo,um som neutro é pareado com um estímulo aversivo. A informação sensorial sobre o som converge na amígdala através de duas vias com um claro compromisso funcional:
· A via direta (tálamo -> amígdala) é um "atalho" rápido e de baixa resolução. Ela permite uma reação de sobrevivência quase imediata, antes mesmo que o estímulo seja conscientemente processado.
· A via indireta (tálamo -> córtex auditivo -> amígdala) é mais lenta, mas permite uma análise mais detalhada e precisa do estímulo, ajudando a evitar uma resposta de medo a um som inofensivo.
· Cerebelo e Vias Reflexas: O cerebelo é essencial para o aprendizado motor fino e o condicionamento de reflexos motores, como o reflexo de piscar o olho. As vias reflexas simples na medula espinhal também são locais de plasticidade para formas básicas de aprendizado não associativo.
É importante notar que, além de ser localizada em sistemas distintos, a memória não é uma gravação fiel do passado, but sim um processo dinâmico e reconstrutivo.
5.0 A Natureza Construtiva da Memória
A concepção popular da memória como um arquivo de vídeo, que registra passivamente os eventos para serem reproduzidos mais tarde, é fundamentalmente incorreta. Pesquisas extensas mostram que a memória é um processo de construção ativo e interpretativo, tanto no momento da codificação (quando a memória é formada) quanto no da evocação (quando é recuperada).
Os estudos clássicos do psicólogo Frederic Bartlett na década de 1930 foram pioneiros em demonstrar essa natureza reconstrutiva. Em seus experimentos, Bartlett pedia aos participantes que lessem histórias folclóricas complexas e, posteriormente, as recontassem em intervalos de tempo variados.
Os resultados de Bartlett revelaram um padrão consistente de distorções:
· As histórias recontadas eram invariavelmente mais curtas e coerentes do que as originais, refletindo uma condensação e simplificação do material.
· Os participantes, sem terem consciência disso, editavam as histórias, omitindo detalhes que pareciam ilógicos ou estranhos e adicionando informações para que a narrativa fizesse mais sentido dentro de seus próprios esquemas culturais e de conhecimento.
· A evocação não era uma cópia exata, mas uma reconstrução baseada na interpretação do material original, influenciada pelo conhecimento prévio do indivíduo.
Essas observações levaram à conclusão de que a memória explícita, especialmente a memória autobiográfica, é um produto da percepção e da interpretação, não um registro fiel do mundo externo. Durante a evocação, o cérebro não "rebobina a fita". Em vez disso, ele usa uma variedade de estratégias, inferências e suposições para "reconstruir" o evento passado de uma maneira que seja consistente não apenas com outras memórias, mas também com a "memória da memória".
Em suma, a memória é um processo neurobiológico multifacetado e dinâmico, sustentado por mecanismos que vão desde a alteração de moléculas em uma única sinapse até a atividade coordenada de vastos sistemas cerebrais, sendo um pilar fundamental para o aprendizado e a adaptação contínua. Em última análise, é essa natureza reconstrutiva e biologicamente enraizada que nos permite não apenas reviver nosso passado, mas construir ativamente o roteiro de quem somos.