cap 4

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BASES GENÉTICAS 
E MOLECULARES 
DO CÂNCER
UNIDADE IV
BASES MOLECULARES 
DO CÂNCER
Elaboração
Kely Braga Imamura
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
SUMÁRIO
UNIDADE IV
BASES MOLECULARES DO CÂNCER ............................................................................................5
CAPÍTULO 1 
BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER ................................................................................... 9
CAPÍTULO 2 
BIOMARCADORES MOLECULARES DO CÂNCER ................................................................. 14
CAPÍTULO 3 
MUTAÇÕES SOMÁTICAS, CONDUTORAS E EPIGENÉTICAS .................................................. 20
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................25
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UNIDADE IVBASES MOLECULARES 
DO CÂNCER
Como estudamos até aqui, o desenvolvimento do câncer depende do acúmulo de 
alterações hereditárias em células somáticas, correto?
Assim, nesta unidade, entenderemos as bases moleculares do câncer. Para compreendê-
lo em nível molecular, é necessário identificar as mutações moleculares, bem como as 
alterações epigenéticas envolvidas nesse processo, entendendo como essas alterações 
levam ao aparecimento do câncer (Weinberg, 2008).
Encontrar as células que estão se multiplicando descontroladamente é simples, pois elas 
estão favorecidas pela seleção natural e originam tumores (Weinberg, 2008). Agora, como 
identificar os genes com as alterações promotoras de câncer entre todos os outros 
genes em uma célula cancerosa? Essa é a parte difícil!
Uma típica célula cancerosa depende de uma série de mutações e mudanças 
epigenéticas, além de inúmeras mutações somáticas que são subprodutos da 
instabilidade genética celular. Essas mutações adicionais, conhecidas também como 
“passageiras”, geralmente são difíceis de serem distinguíveis daquelas que possuem 
um papel real na causa da doença (Weinberg, 2008).
Nos últimos anos, os genes que são repetidamente alterados em cânceres foram 
identificados e denominados de “genes críticos para o câncer”. Esses são genes cujas 
alterações contribuem para gerar ou desenvolver um câncer ao longo da tumorigênese 
(Abbas et al., 1994).
Nas últimas décadas, o reconhecimento dos mecanismos genéticos e moleculares que 
foram implicados na gênese e na progressão do câncer tem permitido obter novos 
métodos de diagnóstico e terapia para os indivíduos com neoplasia (Abbas et al., 1994).
Sabemos como acontece o processo de transformação celular, correto? Entendemos 
também o papel dos diferentes genes na sucessão de eventos que se adicionam, se 
completam e se sobrepõem, levando a célula a se tornar independente dos mecanismos 
controladores do ciclo celular. Então como as bases moleculares do câncer podem 
auxiliar em um melhor prognóstico e terapia para os indivíduos com câncer?
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UNIDADE IV | BASES MOLECULARES DO CÂNCER
A biologia molecular do câncer é hoje a base para as novas estratégias diagnósticas 
que existem. Isso proporciona, além de um diagnóstico mais preciso, formas de prever 
alguns tipos de tumores. O câncer é uma doença genética, uma vez que o fenótipo 
maligno resulta de uma alteração genética transmitida da célula alterada para suas 
células-filhas (Abbas et al., 1994).
Pense o seguinte: se, todos os dias, milhões de células se dividem no nosso organismo, 
a cada divisão celular, estamos expostos a inúmeros tipos de mutações, então, quantas 
vezes por dia podemos ter células multiplicando-se descontroladamente, podendo 
formar tumores? Quando, além dos processos de reparo do DNA, existem também os 
eventos de morte celular, podemos impedir que essas células continuem se dividindo 
e se multiplicando.
Na figura 72, podemos observar que, nos tecidos normais, a apoptose compensa 
a divisão celular para manter a homeostase (Alberts et al., 2017). Assim, durante o 
desenvolvimento do câncer, o aumento da divisão celular e a inibição da apoptose 
pode levar ao aumento do número de células, fato essencial para a tumorigênese. Nesse 
sentido, tanto o aumento na divisão quanto a diminuição da apoptose contribuem para 
o crescimento do tumor.
Figura 72. O aumento na divisão e a diminuição na apoptose podem contribuir para a 
tumorigênese.
Fonte: adaptado de Alberts et al., 2017.
Vale ressaltar que o dano genético considerado “não letal” está no centro da 
carcinogênese, pois esse dano pode se originar pela ação de agentes ambientais, 
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BASES MOLECULARES DO CÂNCER | UNIDADE IV
como substâncias químicas, radiação ou vírus ou ser herdado na linhagem germinativa 
(Alberts et al., 2017).
A hipótese genética do câncer se baseia no fato de que uma massa tumoral resulta 
da expansão clonal de apenas uma célula progenitora que sofreu mutações, ou seja, 
os tumores são monoclonais. Essa tese está presente em todos os tumores que foram 
sistematicamente analisados por sequenciamento genético (Devita, et al., 2005).
Quatro grupos de genes reguladores são os principais alvos do dano genético:
 » proto-oncogenes (promotores de crescimento);
 » genes supressores de tumor (inibidores do crescimento);
 » genes que regulam a morte celular programada; e
 » genes envolvidos no reparo do DNA.
De fato, as alterações genéticas que ocorrem nas células tumorais conferem muitas vantagens 
de crescimento e sobrevivência em relação às células normais (Alberts et al., 2017).
1. Os oncogenes são genes que induzem um fenótipo transformado quando 
expresso nas células. Geralmente eles são versões mutadas ou superexpressas de 
genes celulares normais. Essas células normais que originaram os oncogenes são 
chamadas de “proto-oncogenes”. Inúmeros genes são responsáveis por codificar 
fatores de transcrição, proteínas reguladoras do crescimento, proteínas envolvidas 
na sobrevivência celular, proteínas relacionadas com as interações célula-célula e 
proteínas célula-matriz (Alberts et al., 2017).
2. Os genes supressores de tumor geralmente impedem o crescimento descontrolado 
das células e, dessa forma, quando eles sofrem mutação ou se perdem de uma 
célula, permitem o desenvolvimento do fenótipo canceroso (Alberts et al., 2017).
Em suma, para ocorrer transformação da célula normal em uma célula cancerosa, ambos 
os alelos normais dos genes supressores tumorais precisam estar mutados. Todavia, em 
alguns casos, apenas a perda de um alelo é capaz de promover transformação maligna, 
processo conhecido como “haploinsuficiência” (Alberts et al., 2017).
Os genes supressores de tumor geralmente podem ser divididos em dois grupos:
1. genes governantes; e
2. genes guardiões.
Os chamados “governantes” são genes supressores de tumor clássicos, atuando quando 
a mutação do gene leva à transformação pela remoção de um importante impasse à 
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UNIDADE IV | BASES MOLECULARES DO CÂNCER
proliferação celular, como os genes RB, por exemplo. Já os genes conhecidos como 
“guardiões” são responsáveis pelo sensoriamento do dano genômico, e grande parte 
deles atua em uma complexa rede de resposta e controle ao dano no DNA (ALBERTS 
et al., 2017).
Essa resposta leva à:
 » parada do ciclo celular; e
 » indução de apoptose, caso o dano não possa ser reparado.
Um exemplo clássico é o gene TP53, que é conhecido como “guardião do genoma” e 
age como supressor de tumor que guia a célula para a parada do ciclo celular ou para 
a morte celular. Vale ressaltar que a mutação de TP53 não transforma diretamente as 
células, pois a perda da função de “guardião celular” não tem efeito diretamente sobre 
a proliferação ou morte celular (Devita et al., 2005).
Em contrapartida, a perda desses genes “guardiões” permite e acelera a aquisição 
de novas mutações em oncogenes e genes supressores de tumor, aumentando a 
probabilidade do desenvolvimento do câncer (Devita et al., 2005).
Os genes que regulam a apoptose, assim como o reparo do DNA, podem agir 
como:
1. proto-oncogenes (nos quais a perda de uma cópia é suficiente); ou
2.genes supressores de tumor (nos quais a perda de ambas as cópias é 
necessária).
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CAPÍTULO 1 
BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER
Neste capítulo, discutiremos as principais técnicas de Biologia Molecular que utilizamos 
para detectar as células cancerosas.
1.1. Técnicas de análise
1.1.1. Análise dos cromossomos
A Citogenética, por meio das técnicas de Biologia Molecular, consegue: prever, 
determinar e acompanhar as diferentes neoplasias e os fenômenos genéticos desde a 
sua origem.
Nesse sentido, classicamente podemos citar a ocorrência de anomalias cromossômicas, 
como a translocação do proto-oncogene ABL: esse proto-oncogene é translocado do 
cromossomo 9 para o cromossomo 22. Nesse caso, o cromossomo 22 funciona como 
um fator indutor para o aparecimento da leucemia mieloide crônica.
Entre as técnicas mais utilizadas para o estudo dos cromossomos, temos:
1. A análise de culturas de sangue-leucócitos induzida pela fito-hemoaglutinina à 
divisão mitótica. Essa divisão mitótica é interrompida pela colcemida, análoga da 
colchicina. Em seguida, essas células são tratadas com uma solução hipotônica de 
cloreto de potássio (Devita et al., 2005).
 › O cloreto de potássio induz um aumento do volume celular.
 › Sequencialmente, as células são fixadas em lâminas para análise dos 
cromossomos.
2. A hibridização in situ: esse método é utilizado para determinar a localização de 
cada cromossomo e a distribuição dos genes dentro do DNA.
Nesse caso, o DNA nuclear é hibridizado com sondas específicas.
A FISH (fluorescence in situ hybridization) utiliza anticorpos marcados que emitem 
fluorescência. Assim, determinamos a sequência gênica em um cromossomo metafásico, 
com o sinal fluorescente no núcleo ou na mitocôndria.
Lembre-se:
1. A perda de material genético reflete a presença de genes supressores de tumor.
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2. Um novo material genético representa a presença de oncogenes dominantes.
3. A CGH (comparative genomic hybridization) permite uma análise genômica mais 
ampla e total. A hibridização genômica comparativa consegue identificar a região 
que foi deletada na amostra por meio de corantes específicos. Dessa forma, 
conseguimos evidenciar as anormalidades cromossômicas naquele gene.
4. A técnica de microarranjos (microarrays) permite um aumento tanto na resolução 
quanto na eficiência durante a detecção e a quantificação dos ácidos nucleicos 
(mRNA na forma de cDNA ou DNA genômico) provenientes de amostras biológicas; 
dessa forma, determina-se a expressão diferencial de milhares de genes em um 
único experimento. Podemos utilizar essa técnica na análise de:
 › diferentes tipos histológicos de tumores;
 › diferentes estágios dos tumores; e
 › comparação dos tecidos anormais com os tecidos normais.
 Essas comparações permitem identificar os genes que possuem padrões diferentes 
de expressão nos tumores.
5. “Southern Blot” é um método utilizado para a determinação de sequências 
específicas de DNA. Sumariamente, após correr um gel de agarose contendo o 
DNA de interesse, esse gel é tratado com solução alcalina de NaOH, promovendo 
a desnaturação da dupla fita do DNA, que, por sua vez, é separado em fitas 
simples. Então, uma membrana de nitrocelulose é colocada sobre o gel, e o DNA 
se hibridiza nela.
 › Essa membrana é tratada com uma sonda hibridizadora (parte da molécula de 
DNA complementar àquela sequência que se quer determinar).
 › Assim, conhecendo-se os pontos onde a amostra de DNA foi clivada, é possível 
dizer em que trechos a sequência procurada estará ou não presente.
6. Sumariamente, a técnica “Northern Blot” tem o intuito de estudar a expressão 
gênica, ou seja, busca-se evidenciar se determinado gene de um genoma é ou 
não transcrito em RNA para quantificá-lo.
1.1.2. PCR
A reação em cadeia da polimerase é uma técnica que tem por finalidade amplificar uma 
parte do genoma ou o genoma inteiro. Essa sequência é conhecida ou possui partes 
conhecidas. O mais interessante é que essa amplificação ocorre a partir de quantidades 
ínfimas de material genético (Giorgio, 2000).
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A DNA-polimerase é a enzima responsável por amplificar o DNA. Durante essa síntese, 
são necessários:
 » desoxinucleotídeos trifosfatados (dNTPs); e
 » cátions de magnésio.
A PCR direciona a detecção de possíveis mutações, doenças hereditárias, sequenciamento 
de genes, determinação de paternidade e medicina forense.
A reação de polimerase em cadeia é um processo repetitivo, no qual o ciclo de 
amplificações deve se repetir várias vezes. No ponto inicial de cada ciclo, as duas fitas 
denominadas “molde de DNA” são separadas e um iniciador diferente é acoplado em 
cada uma delas. Esses iniciadores podem marcar os limites da direita até a esquerda 
do DNA que será amplificado; isso permite que a DNA-polimerase replique essas fitas 
de forma independente. Nos ciclos que se sucedem, todas essas moléculas de DNA 
recém-produzidas pela polimerase podem servir de molde para o próximo ciclo. Através 
desse processo interativo de amplificação, algumas cópias da sequência originalmente 
produzidas tornam-se bilhões após cerca de 20 ou mais ciclos (Giorgio, 2000).
Nos dias atuais, a PCR pode ser o método escolhido para clonar os fragmentos de DNA 
curtos (especificando, menos de 10 mil pares de bases). Os ciclos demoram por volta de 
cinco minutos, sendo que a automação de todo o procedimento leva à clonagem, com 
a ausência de células, com uma sequência de DNA em pouco tempo. O molde utilizado 
originalmente para PCR pode ser DNA ou RNA; então, utiliza-se esse método para obter 
um clone gênico ou uma cópia de DNA complementar de um RNA mensageiro (Alberts 
et al., 2017).
Figura 73. PCR utiliza repetidos ciclos de separação das fitas, hibridização e síntese para 
amplificar DNA.
Fonte: Alberts et al., 2017.
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UNIDADE IV | BASES MOLECULARES DO CÂNCER
1.1.3. Transcrição reversa seguida de PCR
A transcrição reversa seguida da reação em cadeia da polimerase é utilizada para a 
detecção de mRNAs (correspondentes ao gene que é expresso) (Giorgio, 2000).
1.1.4. Sequenciamento de DNA
O sequenciamento de DNA consiste em uma série de métodos bioquímicos que possuem 
a finalidade de identificar, na molécula de DNA, a ordem das bases nitrogenadas:
 » adenina (A);
 » guanina (G);
 » citosina ©;
 » timina (T).
O sequenciamento de DNA pelo método de Sanger identifica as sequências de 
nucleotídeos nos genes clonados. Em relação à sua capacidade de depósito da 
informação, a propriedade mais importante da molécula de DNA é a sua sequência 
nucleotídica. Até o final dos anos de 1970, determinar a sequência de um ácido nucleico 
contendo até mesmo 2 ou 10 nucleotídeos era muito trabalhoso. O desenvolvimento 
de duas técnicas em 1977, uma por Allan Maxam e Walter Gilbert e outra por Frederick 
Sanger, tornou possível o sequenciamento de moléculas de DNA maiores com 
uma facilidade não imaginável poucos anos antes. As técnicas dependem de uma 
compreensão maior da química dos nucleotídeos e do metabolismo de DNA e de 
métodos eletroforéticos melhorados para separar fitas de DNA que diferem apenas 
em um nucleotídeo quanto ao tamanho. No trabalho com oligonucleotídeos curtos 
de DNA (até poucas centenas de nucleotídeos), a poliacrilamida é muitas vezes usada 
no lugar da agarose como matriz do gel, pois permite que os pesquisadores detectem 
diferenças pequenas entre os fragmentos de DNA (COX; DER, 2002).
Existem várias instâncias nas quais é útil sequenciar mais uma vez um genoma já 
sequenciado. Por exemplo, o sequenciamento de DNA de alguns ou vários indivíduos 
de uma única espécie pode detectar diversidade de sequência entre os indivíduos de 
uma população ou alterações na sequência que resultam de mutagênese ou evolução. 
A nova geração de técnicas de sequenciamento é efetiva para esses experimentos de 
ressequenciamento do genoma. Elas também fornecem uma amostra da revolução que 
está por vir no florescentecampo da genômica. O objetivo final é reduzir os custos de 
modo que cada ser humano possa ter seu genoma sequenciado, resultando, de forma 
ideal, em uma Medicina bastante personalizada. Os obstáculos para a realização desse 
sonho não são apenas técnicos. Assuntos éticos, como o acesso restrito em potencial 
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BASES MOLECULARES DO CÂNCER | UNIDADE IV
para seguradoras ou discriminação no trabalho baseada nas condições genéticas 
reveladas na sequência genômica também devem ser considerados (COX; DER, 2002).
1.1.5. Técnicas para a detecção das mutações
Inúmeras técnicas têm determinado as deleções, inserções ou substituições de 
nucleotídeos que são capazes de induzir mutações, ocasionado doenças, entre elas o 
câncer (Malumbres; Barbacid, 2009).
1.1.5.1. Single-Stranded Conformational Polymorfism of PCR Products 
(PCR-SSCP)
Essa técnica determina os polimorfismos presentes na molécula de DNA de fita simples 
(Malumbres; Barbacid, 2009). Por ter alta sensibilidade, a técnica consegue determinar 
mais de 80% das mutações presentes em fragmentos menores do que 300bp.
1.1.6. PCR Heteroduplex
Essa técnica determina as deleções, bem como as inserções no DNA de forma rápida e 
simples. Resumidamente:
 » O produto da PCR é desnaturado por meio de aquecimento.
 » O pareamento das fitas ocorre em temperatura ambiente.
 » Utilizamos aqui um gel de poliacrilamida para separar as bandas.
Essa técnica se baseia praticamente na mobilidade eletroforética entre a dupla fita 
homoduplex e a dupla fita heteroduplex que, por possuírem uma inserção ou deleção, 
não são totalmente complementares, evidenciando as deleções e/ou inserções no 
genoma (Malumbres; Barbacid, 2009).
1.1.7. Restriction Fragment Length Polymorfism (RFLP)
Essa técnica se baseia na clivagem por enzima de restrição. As enzimas de restrição 
são responsáveis por digerir o DNA em locais específicos (Malumbres; Barbacid, 2009). 
A mutação pode estar dentro do sítio de restrição e, dessa forma, a enzima não será 
capaz de reconhecer o DNA e clivá-lo (Malumbres; Barbacid, 2009).
Caso a mutação crie um novo sítio de restrição, os fragmentos originados serão menores 
em relação ao DNA normal, ou seja, podemos identificar os locais no DNA que estão 
mutados (Malumbres; Barbacid, 2009).
Aqui também utilizamos o gel de poliadrilamida para separar os fragmentos de DNA 
pelo peso molecular deste.
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CAPÍTULO 2 
BIOMARCADORES MOLECULARES DO CÂNCER
2.1. Biomarcadores moleculares
Em diversos modos de ordenar uma categorização dos biomarcadores moleculares, 
é necessário simplificar e desenvolver um aprendizado real da função que cada 
modificação molecular exerce na carcinogênese.
Os biomarcadores são divididos em três principais tipos:
 » exposição;
 » suscetibilidade; e
 » resposta.
Os biomarcadores de exposição correspondem à expressão de fatores ambientais ou 
seus metabólitos no ambiente interno do indivíduo. Os indicadores de suscetibilidade 
indicam que os indivíduos desenvolverão mais ou menos câncer quando expostos a 
agentes cancerígenos (Hanahan; Weinberg, 2000). Um biomarcador de efeito ou resposta 
indica que há uma alteração no tumor. São tardios e podem ser usados para avaliar o 
prognóstico da doença.
Figura 74. Apresentação sucinta desses biomarcadores.
 
Exposições: 
– Hábitos da vida: 
 Tabaco 
 Álcool 
 Dieta 
– Ocupacionais; 
– Ambientais; 
– Iniquidades; 
Métodos da 
epidemiologia 
tradicional 
Métodos da epidemiologia tradicional 
Biomarcadores moleculares 
Biomarcadores 
de exposição 
Biomarcadores de 
suscetibilidade 
Biomarcadores de 
resposta 
Adutos no DNA 
Mutações 
cromossômicas 
Enzimas de 
metabolização de 
xenobióticos 
Oncogenes e 
genes supressores 
de tumores 
CÂNCER 
+ 
Fonte: Pitot, 1996.
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BASES MOLECULARES DO CÂNCER | UNIDADE IV
2.1.1. Biomarcadores de exposição
O entendimento dos mecanismos da carcinogênese depende, pelo menos em parte, 
da análise laboratorial do efeito de determinado agente na molécula de DNA e 
nas células. Concomitantemente, pode ser difícil avaliar a contribuição de um fator 
isolado para estágios particulares da carcinogênese, pois pode haver interações entre 
produtos químicos e outros fatores, como vírus, radiação e possivelmente componentes 
endógenos (Hanahan; Weinberg, 2000).
O conhecimento dos mecanismos da carcinogênese será sempre hipoteticamente 
incompleto. O mecanismo pelo qual os produtos químicos e seus metabólitos 
cancerígenos ocasionam mutações genéticas foi extensivamente estudado nas últimas 
duas décadas. A relação entre os produtos químicos e a molécula de DNA ocorre por 
meio da formação de ligações covalentes chamadas de “adutos” (Toniolo et al., 1997).
Identificou-se grande número de adutos, incluindo aqueles formados por 
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HPA), aminas aromáticas e compostos de 
nitrogênio. Os adutos HPA-DNA foram mais bem estudados e, juntamente com os 
anticorpos desses adutos encontrados no soro humano, são marcadores úteis de uma 
dose biologicamente eficaz de exposição a essa substância no local de trabalho, por 
exemplo, em siderúrgicas, em ambientes urbanos poluídos ou no tabagismo (Hanahan; 
Weinberg, 2000).
A justificativa para medir adutos de DNA carcinogênicos para avaliação de exposição é 
baseada na suposição de que a formação de adutos pode ser responsável por mutações 
em genes críticos para a carcinogênese se o reparo do DNA não for realizado antes 
da divisão celular. Esse raciocínio depende de um modelo causal que inclui adutos, 
mutações e indução tumoral (Wild; Pisani, 1997).
Mutações genéticas associadas a processos carcinogênicos observados em tumores 
animais são geralmente consistentes com os tipos esperados de adutos de DNA, que 
são causados pela exposição a produtos químicos específicos (Greenblatt et al., 1994). 
No entanto, em geral, o nível de adutos no DNA reflete a exposição recente no passado, 
não a mais distante, que é uma barreira para a compreensão dos mecanismos de 
carcinogenicidade química, mas, hipoteticamente, os indivíduos têm maior probabilidade 
de falhar nos mecanismos de reparo do DNA. No entanto, ainda não há evidências 
experimentais da sequência de formação de aduto, mutação e ocorrência de tumor 
(Lane, 1992; Sherr, 1996; Murphy et al., 2001).
Devido à sua instabilidade química e à ação de enzimas responsáveis pelo processo 
de reparo do DNA, os adutos carcinógeno-DNA podem ser eliminados. As diferenças 
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UNIDADE IV | BASES MOLECULARES DO CÂNCER
individuais na sensibilidade humana aos carcinógenos dependem não apenas do 
estado nutricional e da saúde do hospedeiro (incluindo a existência de doenças pré-
existentes), mas também da capacidade de reparar o DNA. Esse mecanismo também está 
intrinsecamente relacionado à capacidade genética do indivíduo de sintetizar enzimas 
ativadas ou desintoxicar carcinógenos. O risco aumentado de desenvolvimento de 
câncer também pode ser pré-determinado por testes de mutagênese, que visam avaliar 
a incidência de mutações cromossômicas em populações expostas em comparação com 
grupos de controle (Lane, 1992; Sherr, 1996; Murphy et al., 2001).
2.1.2. Biomarcadores de suscetibilidade
Para determinado nível de exposição a carcinógenos, apenas uma parte dos indivíduos 
expostos desenvolverá câncer. A maioria dos carcinógenos potenciais precisa ser 
ativada metabolicamente no corpo antes de estes se tornarem carcinógenos eficazes. 
A sensibilidade de um indivíduo ao câncer parece depender em parte do metabolismo 
eficaz determinado pelos genes e da capacidade de remover essas substâncias do corpo 
(Lane, 1992; Sherr, 1996; Murphy et al., 2001).
Evidências apontadas em diferentes pesquisas sugerem que inúmeros sistemas genéticos 
que controlam e regulam o metabolismo de enzimas heterogêneas parecem estar 
envolvidos na ocorrência de diferentes tipos de câncer. Polimorfismos metabólicos 
associados com risco aumentado de câncer incluem citocromo P450, glutationa 
S-transferase e N-acetiltransferase.As reações catalisadas por essas enzimas são basicamente divididas em duas etapas 
(Sherr, 1996; Murphy et al., 2001). As enzimas da família do citocromo P450 (CYP) são 
classificadas como metabolismo de fase I e parecem estar diretamente relacionadas ao 
processo de ativação da maioria dos xenobióticos. No segundo estágio, principalmente 
por meio da ação da glutationa-S-transferase (GST) e da N-acetiltransferase (NAT), os 
xenobióticos são convertidos em produtos solúveis em água e são facilmente excretados 
(Sherr, 1996; Murphy et al., 2001).
Diferenças na frequência de certos alelos enzimáticos são observadas entre pessoas de 
diferentes origens étnicas. A enzima CYP2D6 é um exemplo. Na população caucasiana, 
a frequência de pessoas com metabolismo deficiente fica entre 5% e 7%, enquanto, na 
China, essa proporção é de apenas 1% da população. Diferenças semelhantes explicarão 
em parte a maior ou menor incidência de certos tumores em diferentes populações 
(Sherr, 1996; Murphy et al., 2001).
Polimorfismos em um ou mais genes que codificam essas enzimas resultam em 
maior ativação de carcinógenos ou capacidade reduzida de inativá-los (ou ambos) 
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BASES MOLECULARES DO CÂNCER | UNIDADE IV
e, se os indivíduos com esses polimorfismos são expostos ao carcinógeno, o risco de 
desenvolverem câncer pode aumentar. O gene CYP1A1 é essencial para o metabolismo 
do benzopireno de hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. O polimorfismo desse gene 
está relacionado aos cânceres de pulmão, de esôfago, de cabeça e de pescoço (Murphy 
et al., 2001).
No Brasil, Sugimura et al. (1994), em estudo na população do Rio de Janeiro, não 
encontrou relação entre o polimorfismo do gene CYP1A1 e o câncer brônquico. Em 
publicação posterior, o autor relatou outro polimorfismo do mesmo gene, denominado 
IleVal, causado pela substituição da isoleucina pela valina, que pode estar relacionado 
ao câncer de pulmão.
A diminuição da atividade da GST altera a desintoxicação dos PAHs e está relacionada ao 
câncer de pulmão. Em um estudo de meta-análise que combinou dados de 12 estudos 
de caso-controle, a deleção de GSTM1 foi associada a um aumento de 40% no risco de 
desenvolvimento de câncer de pulmão (Mcwilliams et al., 1995).
A modificação das mutações GSTM1 e NAT2 também foi observada na associação 
entre amianto e mesotelioma. A enzima NAT participa da ativação e da inativação de 
uma variedade de organismos heterólogos. Em humanos, os genes NAT1 e NAT2 são 
responsáveis pela atividade da N-acetiltransferase. Alelos polimórficos de NAT1 e NAT2 
foram detectados e podem alterar a suscetibilidade dos indivíduos ao câncer (HIRNOVEN, 
1999). O nível de atividade de NAT2 determina a desintoxicação ou a taxa de ativação 
de aminas aromáticas.
A análise de fenotipagem ou genotipagem tem sido usada para classificar indivíduos 
em agentes de acetilação rápida ou lenta (Ambrosone et al., 1996). Um estudo genético 
examinou três polimorfismos NAT2, que constituem de 90% a 95% do fenótipo do agente 
de acetilação lenta (com 2 ou mais alelos mutantes), e mostrou que, em mulheres na 
pós-menopausa, a acetilação é lenta. Neste estudo, os autores apontaram também 
que, embora o risco de câncer de mama aumente com o aumento do número de anos 
de tabagismo, a intensidade do uso parece ser mais importante do que a duração 
do tabagismo (AMBROSONE et al., 1996). Dois outros estudos também mostraram o 
papel potencial do polimorfismo NAT como modificador da resposta de um indivíduo 
à exposição a agentes ambientais (Murphy et al., 2001).
O genótipo lento da acetilase NAT2 está associado a um risco aumentado de 
mesotelioma (Hirnoven et al., 1996), e o genótipo NAT1 altamente ativo aumenta o 
risco de câncer de pulmão relacionado ao tabaco (Bouchardy et al., 1998).
Portanto, as evidências para os efeitos do polimorfismo NAT são contraditórias, e 
nenhuma conclusão clara pode ser feita sobre seu papel na origem do câncer. Em muitos 
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UNIDADE IV | BASES MOLECULARES DO CÂNCER
casos, os dados disponíveis levam a interpretações confusas. Uma hipótese baseia-se 
na ideia de que o controle genético do metabolismo da debrisoquina, bem como a 
relação entre os anti-hipertensivos e o risco de câncer de pulmão estão relacionados 
com os polimorfismos de NAT (Murphy et al., 2001).
A enzima CYP2D6 metaboliza várias substâncias, como as hidroxitriptaminas e os 
neuroesteroides. Sua atividade depende da taxa de metabolismo: administração de 
isobuquina e excreção de 4-hidroxi-isobuquina na urina. Os indivíduos são divididos 
em dois fenótipos básicos:
 » grandes metabolizadores (extensive metabolizers);
 » metabolizadores pobres.
Os estudos iniciais sobre o metabolismo da debrisoquina mostraram que os indivíduos 
classificados como metabolizadores principais têm um risco seis vezes maior de 
desenvolver câncer de pulmão em comparação com metabolizadores fracos. Estudos 
subsequentes sobre esse tópico mostraram que o risco de câncer de pulmão associado 
ao genótipo responsável pelo metabolismo da debrisoquina é baixo ou não há 
evidências de que haja um risco adicional de desenvolver a doença. Esses resultados 
contraditórios tornam difícil aceitar que o polimorfismo do gene CYP2D6 esteja envolvido 
na causalidade do câncer de pulmão (Murphy et al., 2001).
2.1.3. Biomarcadores de efeito
Na maioria dos cânceres, mutações na sequência de DNA em um locus cromossômico 
específico foram identificadas (Blot; Fraumeni, 1996). Os tipos de danos ao DNA incluem 
principalmente:
 » perda ou deleção;
 » substituição de par de bases;
 » inserção;
 » amplificação;
 » duplicação;
 » inversão e translocação.
Não está claro se essas mudanças são a causa ou o resultado do câncer. Na verdade, 
a história natural da doença não parece envolver uma, mas várias mutações genéticas.
O gene p53 está localizado no braço curto do cromossomo 17 e codifica uma proteína 
nuclear de 53 mil dalton, chamada p53, que tem uma importante função de regulação 
19
BASES MOLECULARES DO CÂNCER | UNIDADE IV
do ciclo celular. A mutação do p53 é um evento genético comum em vários cânceres 
humanos e está relacionada aos fatores ambientais envolvidos (Murphy et al., 2001).
O processo de tumorigênese está intimamente relacionado à reprodução celular, ou 
seja, intimamente relacionado ao mecanismo de controle do ciclo celular. Para produzir 
duas células-filhas idênticas em cada ciclo, a duplicação e a subsequente separação dos 
cromossomos e outros componentes celulares devem ser realizadas.
Cromossomos são duplicados numa fase denominada de S (síntese) e divididas para as 
células-filhas na fase M (mitose) do ciclo celular. Esse procedimento acontece de modo 
contínuo, passando por G1-S-G2-M, sendo G1 e G2 (gap 1 e 2) fases que antecedem 
os períodos de síntese e divisão celular (MURPHY et al., 2001).
O monitoramento do ciclo celular é feito basicamente por intermédio de proteínas 
que atuam nas fases G1 e G2, acionando mecanismos de reparo ou interrompendo o 
processo de divisão celular quando detectam mutações no material genético. A maioria 
dos genes supressores de tumor sintetizam proteínas com funções de regulação do ciclo 
celular. Quando as proteínas estão em falta ou são ineficientes, elas podem contribuir 
para a evolução de clones de células tumorais.
A p53 é uma das proteínas que controlam o ciclo celular na fase G1. Ela retarda o processo 
de divisão para que ocorra o reparo e até previne a divisão celular por apoptose (morte 
celular). Por outro lado, mutações nesse gene induzem à formação de proteínas que não 
conseguem interromper o processo de divisão celular e, se não houver tempo para o reparo 
do DNA, a célula causará danos às divisões subsequentes, levando à formação de tumores.
A análise do perfil de mutação do p53 sob uma determinada exposição ambiental 
pode ajudar a determinar os fatores relacionados à causa do câncer. As mutações do 
p53 no câncer de pulmão estão relacionadas à exposição ocupacional nas indústrias 
petroquímica e metalúrgicae à exposição ao níquel. A incidência de mutações no gene 
p53 em tecidos tumorais varia de acordo com a localização anatômica do tumor, de 
0% em tumores testiculares e hipofisários a mais de 50% em tumores de pulmão e de 
cólon (Murphy et al., 2001).
Além das mutações no p53 presentes em aproximadamente 20% dos tumores de 
mama, identificaram-se alterações em dois outros genes supressores de tumor, BRCA1 e 
BRCA2, que resultam em aumento da suscetibilidade à doença em mulheres portadoras, 
seguindo o padrão mendeliano de hereditariedade (Murphy et al., 2001).
Mulheres com mutação herdada de BRCA1 têm uma suscetibilidade aumentada ao 
câncer de mama e mais de 70% devem desenvolver a doença aos 70 anos. A presença 
de mutações no p53 também indica pior prognóstico da doença.
20
CAPÍTULO 3 
MUTAÇÕES SOMÁTICAS, CONDUTORAS 
E EPIGENÉTICAS
As mutações podem ocorrer em praticamente todas as etapas de crescimento e 
diferenciação celular. Nesse sentido, o acúmulo dessas mutações resulta na desregulação 
progressiva das células, culminando em uma célula tumoral.
3.1. Mutações somáticas
Se uma única célula anormal originar um tumor, ela deve transmitir essa anormalidade 
à sua célula-filha, isto é, a mutação será herdável. Assim, o desenvolvimento de um 
clone de células cancerosas depende de modificações genômicas (Alberts et al., 2017).
As células tumorais possuem mutações somáticas, ou seja, elas compartilham uma ou 
mais anormalidades detectáveis em suas sequências de DNA. Vale ressaltar que essas 
mutações são chamadas de “somáticas” pois ocorrem nas células do corpo, e não na 
linhagem germinativa.
Claro, existem também os tumores originados pelas mudanças epigenéticas, mudanças 
essas herdáveis e persistentes na expressão dos genes, resultando na modificação da 
estrutura da cromatina sem existir nenhuma alteração na sequência de DNA da célula. 
Mas, lembre-se, as mutações somáticas que alteram a sequência do DNA constituem-se 
em características essenciais para a formação dos tumores (Alberts et al., 2017).
Assim, inferimos que a carcinogênese está intimamente relacionada à mutagênese, 
essencialmente com a produção de alterações na sequência de DNA (Alberts et al., 2017).
Muitos agentes externos são capazes de gerar mutações no DNA, incluindo:
1. Carcinógenos químicos: estes geram uma alteração na sequência de nucleotídeos.
2. Radiação: ocasiona quebras cromossômicas e translocações.
3. Luz ultravioleta (UV): causa alterações específicas nas bases do DNA.
A figura 75 mostra como ocorre o desenvolvimento tumoral a partir de ciclos repetitivos de 
mutação e de proliferação, originando um clone de células cancerosas totalmente malignas.
Em cada etapa, apenas uma única célula sofre mutação, que:
1. potencializa a proliferação celular; ou
2. diminui a morte celular.
21
BASES MOLECULARES DO CÂNCER | UNIDADE IV
Desse modo, a sua célula-filha se torna um clone dominante no tumor. Assim, a 
proliferação desse clone acelera a próxima etapa da evolução do tumor, aumentando 
de forma descontrolada o tamanho da população de células que podem sofrer uma 
nova mutação. A etapa final é a invasão por meio da membrana basal (essa etapa 
corresponde ao início da metástase) (Alberts et al., 2017).
Figura 75. Evolução clonal.
Fonte: adaptado de Alberts et al., 2017.
Os indivíduos que herdam um defeito genético e sofrem com acúmulo de mutações em 
uma taxa elevada possuem grande risco de desenvolver câncer, mas não se esqueça de 
que uma única mutação não é suficiente para transformar uma célula normal em uma 
célula cancerosa.
Estima-se que, durante toda a vida, ocorram aproximadamente 1.016 divisões celulares 
em um organismo humano normal. Mesmo em um ambiente isento de agentes 
mutagênicos, existem mutações espontâneas a uma taxa estimada de aproximadamente 
1026 mutações por gene por divisão celular.
22
UNIDADE IV | BASES MOLECULARES DO CÂNCER
Essas limitações ocorrem devido à fidelidade da replicação e ao reparo no DNA. 
Evidentemente, se uma mutação em um único gene fosse suficiente para transformar 
uma célula saudável em uma célula cancerosa, não seríamos organismos viáveis.
O desenvolvimento de um câncer, geralmente, necessita que um número grande de 
acidentes independentes de origem genética e/ou epigenética ocorra em uma linhagem 
que provém de uma única célula (Alberts et al., 2017).
3.1.1. Mutações epigenéticas
3.1.1.1. Modificações epigenéticas e câncer
A epigenética refere-se às alterações reversíveis e hereditárias, na expressão dos genes 
que acontecem sem mutação.
Interessantemente, essas alterações envolvem modificações pós-translacionais de 
histonas e metilação do DNA, afetando diretamente a expressão dos genes.
Assim, em células diferenciadas normais, a porção principal do genoma não é expressa. 
Nessas células, essas regiões do genoma são silenciadas por metilação do DNA e 
modificações da histona (Alberts et al., 2017). Em contrapartida, as células cancerosas 
caracterizam-se por:
1. hipometilação global do DNA;
2. hipermetilação seletiva localizada no promotor.
De fato, os genes supressores de tumor podem ser silenciados por hipermetilação das 
sequências do promotor, e não por mutação.
O CDKN2A é um locus complexo que codifica dois genes supressores de tumor:
 » p14/ARF; e
 » p16/INK4a.
As alterações epigenéticas também são capazes de inativar permanentemente um gene 
supressor. Por exemplo:
 » O gene pode ser empacotado na heterocromatina.
 » O nucleotídeo C na sequência CG pode ser metilado de maneira herdável.
Essas alterações podem silenciar de modo irreversível o gene em uma célula.
Análises realizadas acerca dos padrões de metilação nos genomas de células cancerosas 
evidenciaram que o silenciamento epigenético de um gene é um evento frequente 
23
BASES MOLECULARES DO CÂNCER | UNIDADE IV
na progressão tumoral. Vale ressaltar que os mecanismos epigenéticos auxiliam na 
inativação de diversos genes supressores de tumores na maioria dos tumores (ALBERTS 
et al., 2017).
Na figura 76, podemos notar que as alterações que silenciam o gene supressor de tumor 
podem ocorrer em qualquer etapa da expressão deste.
Tanto a metilação do DNA quanto o empacotamento de um gene impedem a expressão 
do gene. Se essa alteração não for modificada, o defeito será herdado.
Figura 76. As vias que levam à perda de função do gene supressor de tumores no câncer 
envolvem alterações genéticas e epigenéticas.
Fonte: adaptado de Alberts et al., 2017.
3.1.1.2. Mutações condutoras e passageiras
Muitas pesquisas conduzidas sobre os genes codificadores de proteínas em tumores 
sólidos comuns, incluindo os cânceres de mama, de cólon, no cérebro ou no pâncreas, 
mostraram que cerca de 33 a 66 genes adquiriram algum tipo de mutação somática 
que afetou a sequência de suas proteínas finais (Alberts et al., 2017).
Mutações que ocorrem em regiões não codificadoras do genoma são extremamente mais 
numerosas, pois a maior fração do genoma é representada por DNA não codificador. 
24
UNIDADE IV | BASES MOLECULARES DO CÂNCER
Todavia, essas mutações são consideradas extremamente mais difíceis de serem 
interpretadas (Alberts et al., 2017).
A alta frequência de mutações que ocorre no genoma nos mostra que, mesmo com 
todas as vias de reparo, existe uma grande instabilidade genética.
 » Como podemos descobrir quais dessas mutações são condutoras para o câncer?
 » Quais dessas mutações são passageiras?
 » Quais mutações passageiras aconteceram nas mesmas células das mutações 
condutoras, mas são irrelevantes para o desenvolvimento da doença?
Basicamente, baseamo-nos na frequência de ocorrências.
As mutações condutoras afetam os genes que participam da doença, e nós 
encontraremos essas mutações repetidamente, em diversos indivíduos diferentes. Já 
as mutações passageiras ocorrem em locais aleatórios no genoma e não conferem 
nenhuma vantagem seletiva para a célula cancerosa (Alberts et al., 2017).
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	UNIDADE IV
	Bases Moleculares Do Câncer
	Capítulo 1 
	Biologia molecular do câncer
	Capítulo 2 
	Biomarcadores moleculares do câncer
	Capítulo 3 
	Mutações somáticas, condutoras e epigenéticas
	Referências