Artigo bioquimica traduzido

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Uma simulação computacional da estrutura do coronavírus SARS-CoV-2.
Cientistas estão desvendando o ciclo de vida do SARS-CoV-2. Por Megan Scudellari
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Recurso
640 | Natureza | Vol. 595 | 29 de julho de 2021
Todos os direitos reservados.© 2 0 2 1 Springer Nature Limited.
INFECTA NOSSAS CÉLULAS
COMO O CORONAVÍRUS
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Tsimulação de computador de uma das negociações
UM ESPINHO OCULTO
Farpado e pronto
Entrada restrita
O SARS-CoV-2 difere do SARS-CoV porque utiliza 
com eficiência a TMPRSS2, uma enzima encontrada 
em grandes quantidades na superfície das células 
respiratórias . Primeiro, a TMPRSS2 corta um sítio na 
subunidade S28 da proteína spike . Esse corte expõe 
uma sequência de aminoácidos hidrofóbicos que se 
infiltra rapidamente na membrana mais próxima — a da célula hospedeira.
Isso permite que as espículas se movam, balancem e 
girem, o que pode facilitar a varredura da superfície celular 
e a ligação de múltiplas espículas a uma célula humana. 
Não há dados experimentais semelhantes para outros 
coronavírus, mas como as sequências da proteína espícula 
são altamente conservadas evolutivamente, é razoável 
presumir que a característica seja compartilhada, diz Beck.
Rommie Amaro, olhando para seu computador
Em seguida, a espícula estendida se dobra sobre si mesma, 
como um zíper, forçando as membranas viral e celular a se 
fundirem (veja 'Entrada viral de perto').
O resultado de 19 meses de trabalho, apoiado por 
décadas de pesquisa sobre o coronavírus, é um relato 
detalhado de como o SARS-CoV-2 invade as células 
humanas (veja "Ciclo de vida do coronavírus pandêmico"). 
Cientistas descobriram adaptações importantes que ajudam 
o vírus a se agarrar às células humanas com uma força 
surpreendente e, em seguida, se esconder dentro delas. 
Mais tarde, ao deixar as células, o SARS-CoV-2 executa 
uma etapa crucial de processamento para preparar suas 
partículas para infectar ainda mais células humanas. Estas 
são algumas das
ferramentas que permitiram que o vírus se espalhasse tão 
rapidamente e ceifasse milhões de vidas. "É por isso que é 
tão difícil de controlar", diz Wendy Barclay, virologista do 
Imperial College London.
A equipe de McLellan desenvolveu uma maneira de testar o 
mesmo experimento em laboratório e, em junho de 2020, os 
colaboradores relataram que a mutação dos dois glicanos 
reduziu a capacidade da proteína spike de se ligar a um 
receptor celular humano1 — um papel que ninguém havia 
reconhecido anteriormente em coronavírus, diz McLellan. É 
possível que a eliminação desses dois açúcares possa 
reduzir a infectividade do vírus, diz Amaro, embora os 
pesquisadores ainda não tenham uma maneira de fazer isso.
O vírus que causa a SARS, o SARS-CoV, usa uma das 
duas enzimas proteases do hospedeiro para se infiltrar: 
TMPRSS2 (pronuncia-se "tempress two") ou catepsina L. A 
TMPRSS2 é a via de entrada mais rápida, mas o SARS-CoV 
geralmente entra por meio de um endossomo — uma bolha 
cercada por lipídios — que depende da catepsina L. Quando 
os vírions entram nas células por essa via, no entanto, as 
proteínas antivirais podem aprisioná-los.
A variante Delta, que agora está se espalhando pelo 
mundo, hospeda múltiplas mutações na subunidade S1, 
incluindo três no RBD que parecem melhorar a capacidade 
do RBD de se ligar ao ACE2 e escapar do sistema 
imunológico7 .
O vírus então ejeta seu genoma diretamente para dentro 
da célula. Ao invadir dessa maneira, o SARS-CoV-2 infecta 
mais rápido do que o SARS-CoV e evita ficar preso em 
endossomos, de acordo com um trabalho publicado em abril 
por Barclay e seus colegas do Imperial College London9 .
marcam as proteínas de pico do SARS-
CoV-2, que se destacam da membrana do vírus
Na simulação de Amaro, quando o RBD se elevou 
acima da nuvem de glicanos, dois glicanos se 
aproximaram para prendê-lo no lugar, como um 
descanso de bicicleta. Quando Amaro mutou os 
glicanos no modelo computacional, o RBD entrou em colapso.
Assim que as espículas virais se ligam à ACE2, outras 
proteínas na superfície da célula hospedeira iniciam 
um processo que leva à fusão das membranas viral e 
celular.
A variante Alfa, por exemplo, inclui dez mudanças 
na sequência da proteína spike, o que resulta em RBDs 
sendo mais propensos a permanecer na posição 'para 
cima'6 . "Ela está ajudando o vírus , tornando mais fácil 
entrar nas células", diz Priyamvada Acharya, bióloga 
estrutural do Duke Human Vaccine Institute em 
Durham, Carolina do Norte, que está estudando as 
mutações spike.
Amaro não fazia ideia. Mas dez minutos depois, o 
biólogo estrutural Jason McLellan, da Universidade do 
Texas em Austin, interveio: a alça sem revestimento 
era um domínio de ligação ao receptor (RBD), uma das 
três seções da espícula que se ligam a receptores em 
células humanas (veja "Uma espícula oculta").
No início da pandemia, pesquisadores confirmaram 
que os RBDs das proteínas spike do SARS-CoV-2 se 
ligam a uma proteína conhecida chamada receptor 
ACE2, que adorna a parte externa da maioria das 
células da garganta e do pulmão humano. Esse 
receptor também é o ponto de ancoragem do SARS-
CoV, o vírus que causa a síndrome respiratória aguda 
grave (SARS). Mas, comparado ao SARS- CoV, o 
SARS-CoV-2 se liga à ACE2 em uma proporção estimada de 100%.
superfície. Estava envolto em moléculas de 
açúcar, conhecidas como glicanos.
Desde o início da pandemia de COVID-19, cientistas 
vêm desenvolvendo uma compreensão detalhada de 
como o SARS-CoV-2 infecta as células. Ao destrinchar 
o processo de infecção, eles esperam encontrar 
maneiras mais eficazes de interrompê-lo por meio de 
tratamentos e vacinas aprimorados, além de entender 
por que as cepas mais recentes, como a variante Delta, 
são mais transmissíveis.
A rápida entrada do vírus usando TMPRSS2 explica 
por que o medicamento contra malária cloroquina não 
funcionou em ensaios clínicos como tratamento para 
COVID-19 , apesar dos primeiros estudos promissores 
em laboratório10. Esses ensaios usaram células que 
dependem exclusivamente de catepsinas para a 
entrada endossomal. "Quando o vírus se transmite e 
se replica nas vias aéreas humanas, ele não usa 
endossomos, então a cloroquina, que é um 
medicamento disruptor endossomal, não é eficaz na vida real", diz Barclay.
O coronavírus ostenta um luxuoso manto 
de açúcar. “É impressionante”, pensou
2 a 4 vezes mais fortemente4 , porque várias mudanças 
no RBD estabilizam seus pontos críticos de ligação ao 
vírus5 .
“Quando você vê isso com todos os glicanos, é 
quase irreconhecível”, diz Amaro, um químico biofísico 
computacional da Universidade da Califórnia, em San 
Diego.
Variantes preocupantes do SARS-CoV-2 tendem a 
apresentar mutações na subunidade S1 da proteína 
spike, que hospeda os RBDs e é responsável pela 
ligação ao receptor ACE2. (Uma segunda subunidadespike, S2, induz a fusão viral com a membrana da 
célula hospedeira.)
Muitos vírus possuem glicanos revestindo suas 
proteínas externas, camuflando-as do sistema 
imunológico humano como um lobo em pele de 
cordeiro . Mas, no ano passado, o grupo de laboratório 
de Amaro e seus colaboradores criaram a visualização 
mais detalhada dessa capa até então, com base em 
dados estruturais e genéticos, renderizada átomo por 
átomo por um supercomputador. Em 22 de março de 
2020, ela postou a simulação no Twitter. Em menos de 
uma hora, um pesquisador perguntou em um 
comentário: o que era aquela alça nua e sem 
revestimento saindo da parte superior da proteína?
Tudo começa com as espículas. Cada vírion (partícula 
viral) do SARS-CoV-2 tem uma superfície externa 
salpicada com 24 a 40 proteínas de espícula dispostas 
aleatoriamente, que são a chave para a fusão com 
células humanas² . Para outros tipos de vírus, como o 
da gripe, as proteínas de fusão externas são 
relativamente rígidas. As espículas do SARS-CoV-2, 
no entanto, são extremamente flexíveis e articulam-se 
em três pontos, de acordo com um trabalho publicado 
em agosto de 2020 pelo bioquímico Martin Beck, do 
Instituto Max Planck de Biofísica em Frankfurt, 
Alemanha, e seus colegas³ .
Natureza | Vol. 595 | 29 de julho de 2021 | 641
subunidade
S2
Glicano
subunidade
domínio
S1
Ligação ao receptor
A proteína spike do SARS-CoV-2 é revestida por moléculas de 
açúcar, ou glicanos, que a disfarçam do sistema imunológico. Ela pode 
se articular em três pontos da haste, o que lhe confere flexibilidade.
Joelho
Caule
Tornozelo
Quadril
© 2 0 2 1 Springer Nature Limited. Todos os direitos reservados d.
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Os próximos passos da infecção são mais obscuros. 
"Há muito mais caixas-pretas quando você está 
dentro da célula", diz a química Janet Iwasa, da 
Universidade de Utah em Salt Lake City, que está 
desenvolvendo uma animação comentada do ciclo de vida viral.
“Da minha perspectiva, deveríamos ter esses inibidores 
de protease como antivirais amplos disponíveis para 
combater novos surtos de doenças e prevenir futuras 
pandemias desde o início”, diz Stefan Pöhlmann, diretor 
da Unidade de Biologia de Infecções do Centro Alemão 
de Primatas em Göttingen, que liderou a pesquisa sobre 
a ligação da ACE2 e a via TMPRSS2.
mas 
o medicamento não melhorou os resultados dos pacientes 
em um ensaio clínico inicial11.
Os coronavírus assumem o controle dessa maquinaria 
de diversas maneiras. A virologista Noam Stern-Ginossar 
e sua equipe no Instituto de Ciências Weizmann em 
Rehovot, Israel, analisaram três mecanismos pelos quais 
o SARS-CoV-2 suprime a tradução do mRNA do 
hospedeiro em favor do seu próprio. Nenhum deles é 
exclusivo deste vírus, mas a combinação, a velocidade e 
a magnitude dos efeitos parecem únicas, afirma Stern-
Ginossar.
CICLO DE VIDA DO CORONAVÍRUS PANDÊMICO
TMPRSS2
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RNA
Um relato simplificado de como o SARS-CoV-2 entra e sai das células.
ACE2
RNA viral
Um inibidor do TMPRSS2, o mesilato de camostat, 
aprovado no Japão para tratar pancreatite , 
bloqueou a entrada do vírus nas células pulmonares8
Competição mortal
Após o vírus injetar seu genoma de RNA na célula, os 
ribossomos no citoplasma traduzem duas seções do RNA 
viral em longas cadeias de aminoácidos, que são então 
fragmentadas em 16 proteínas, incluindo muitas 
envolvidas na síntese de RNA. Posteriormente, são 
gerados mais RNAs que codificam um total de 26 
proteínas virais conhecidas, incluindo proteínas estruturais 
usadas para produzir novas partículas virais, como a 
spike, e outras proteínas acessórias. Dessa forma, o 
vírus começa a produzir cópias de seu próprio RNA 
mensageiro. Mas ele precisa da maquinaria da célula 
para traduzir esses mRNAs em proteínas.
Primeiro, o vírus elimina a competição: a proteína viral 
Nsp1, uma das primeiras proteínas traduzidas quando o 
vírus chega, recruta proteínas do hospedeiro para 
fragmentar sistematicamente todos os mRNAs celulares 
que não possuem uma marcação viral. Quando a equipe 
de Stern-Ginossar colocou essa mesma marcação na 
extremidade de um mRNA do hospedeiro, o mRNA não 
foi fragmentado12 .
“Há mais incerteza e hipóteses concorrentes.”
A descoberta também aponta os inibidores de protease 
como uma opção terapêutica promissora para impedir 
que um vírus use TMPRSS2, catepsina L ou outras 
proteases para entrar nas células hospedeiras.
Em segundo lugar, a infecção reduz a tradução geral 
de proteínas na célula em 70%. A Nsp1 é novamente a 
principal culpada, desta vez bloqueando fisicamente o 
canal de entrada dos ribossomos, impedindo a entrada 
do mRNA, de acordo com o trabalho de duas equipes de 
pesquisa13,14 . A pouca capacidade de tradução restante 
é dedicada aos RNAs virais, diz Stern-Ginossar.
Recurso
Finalmente, o vírus desliga o alarme da célula F
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642 | Natureza | Vol. 595 | 29 de julho de 2021
Depois que as moléculas recém-formadas 
se reúnem em uma partícula viral 
completa, ela sai da célula por meio de uma 
organela chamada aparelho de Golgi, 
ou talvez pelos lisossomos, que são 
latas de lixo celulares.
Remodelação de pronto-socorro
Nucleocapsídeo
a proteína spike
Uma enzima hospedeira chamada 
furina faz um corte crucial em um 
local de cinco aminoácidos na 
proteína spike. Isso prepara o vírus 
para atacar outra célula. As 
variantes têm uma proporção 
maior de proteínas spike cortadas, 
o que as ajuda a infectar as 
células com mais eficiência.
Proteína Spike
Endoplasmático
Etapa 3: Remodelação da célula
retículo (ER)
Proteína M
O vírus transforma o RE da célula — uma 
rede de membrana interna — em estruturas 
semelhantes a bolhas chamadas vesículas 
de membrana dupla (DMVs).
Eles podem fornecer um refúgio seguro 
para que mais RNA viral seja replicado e 
traduzido.
Proteínas virais
Estágio 1: Entrada viral
Os picos se desenrolam e puxam 
a membrana do vírus e da célula 
hospedeira juntos
Etapa 4: Saída
(NSPs)
Estágio 2: Dentro da célula
A proteína spike do vírus se liga a um 
receptor na célula hospedeira chamado ACE2.
NSPs
DMVs
Corte de furin
Em seguida, a molécula hospedeira 
TMPRSS2 cliva a proteína spike, expondo 
partes que fundem a membrana viral com a 
do hospedeiro.
O RNA viral é traduzido em 
proteínas não estruturais (NSPs) que 
suprimem rapidamente a tradução dos RNAs 
mensageiros do hospedeiro em favor 
daqueles pertencentes ao vírus.
aparelhode Golgi
Etapa 5: A última fatia
Cortes TMPRSS2
Ribossomo
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Sair de uma célula através do Golgi ou dos 
lisossomos é lento e ineficiente em comparação 
com a brotação de uma membrana plasmática, 
então os cientistas não sabem por que o SARS-CoV-2 faz isso.
Machamer suspeita que a composição lipídica de um 
envelope derivado do Golgi ou do lisossomo seja de 
alguma forma mais benéfica para o vírus do que uma
proteína
CorteTMPRSS2
Aminoácidos 
hidrofóbicos se 
ligam à membrana mais 
próxima
Vírus
Espinho
Isso expõe aminoácidos hidrofóbicos na proteína spike, que rapidamente se incorporam à membrana mais próxima — a da célula hospedeira.
As membranas do vírus e da célula hospedeira se fundem depois que a enzima TMPRSS2 corta uma proteína spike do SARS-CoV-2.
ACE2
Célula hospedeira
Durante anos, evidências sugeriram que os coronavírus 
são transportados para fora da célula através do complexo 
de Golgi, uma organela que funciona como uma agência 
dos correios, acondicionando moléculas em membranas 
e enviando-as para outras partes da célula. Lá, o vírus 
forma um envelope lipídico a partir da membrana do 
complexo de Golgi; os vírions recém-formados são então 
transportados dentro das vesículas de Golgi para a 
superfície da célula, onde são expelidos, afirma a 
virologista e bióloga celular Carolyn Machamer, da 
Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland, que 
estuda coronavírus há 30 anos.
O bloqueio da via secretora baseada no complexo de 
Golgi não pareceu afetar a quantidade de vírus infeccioso 
liberado, afirma Altan-Bonnet. As evidências de sua 
equipe22 sugerem que as proteínas virais formam um 
envelope ao brotar no retículo endoplasmático (RE) e, em 
seguida, assumem o controle dos lisossomos para sair da 
célula. Os pesquisadores estão atualmente testando 
inibidores que bloqueiam o processo de saída lisossomal 
como potenciais candidatos antivirais.
RNA viral21 recém-produzido .
Os médicos observaram no início da pandemia que 
algumas pessoas com COVID-19 que adoecem 
gravemente são prejudicadas por uma resposta 
imunológica hiperativa ao SARS-CoV-2, bem como pelo 
próprio vírus. Alguns tratamentos comprovados funcionam 
atenuando essa resposta imunológica.
ção, ele inicia uma reforma na casa, remodelando 
extensivamente o interior e o exterior da célula de acordo 
com suas necessidades.
Essas estruturas fundidas, chamadas sincícios, são 
induzidas por infecções virais como o HIV e o vírus herpes 
simplex, mas não pelo vírus da SARS, afirma o biólogo 
molecular Mauro Giacca, do King's College London, que 
liderou a equipe que publicou a descoberta em abril de 
2018. Ele levanta a hipótese de que a formação de 
sincícios permite que as células infectadas prosperem por 
longos períodos, produzindo cada vez mais vírions. "Este 
não é um vírus que se espalha rapidamente", afirma. "Ele 
persiste."
como se o RE estivesse soprando bolhas. Essas 
vesículas de membrana dupla (DMVs) podem fornecer 
um local seguro para a replicação e tradução do RNA 
viral, protegendo-o dos sensores imunológicos inatos na 
célula, mas essa hipótese ainda está sendo investigada.
ENTRADA VIRAL DE PERTO
Mas em dezembro, a bióloga celular Nihal Altan-
Bonnet, do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e 
Sangue dos EUA, em Bethesda, Maryland, e seus 
colegas relataram que detectaram coronavírus saindo 
da célula através dos lisossomos — lixeiras celulares 
cheias de enzimas que decompõem partes da célula22.
A maioria dos vírus que possuem um envoltório 
externo, conhecido como envelope, forma essa 
característica ao se reunir diretamente na borda da 
célula, cooptando parte da membrana plasmática da 
própria célula ao sair. Mas as proteínas recém-formadas 
do coronavírus seguem um caminho diferente.
“Está claro que o SARS-CoV-2 é um vírus muito 
rápido, com a capacidade única de impedir que nosso 
sistema imunológico reconheça e combata a infecção 
nos estágios iniciais”, diz Stern-Ginossar. Quando o 
sistema imunológico percebe a existência do vírus, ele 
já está em quantidade tão grande que as proteínas de 
resposta imunológica às vezes inundam a corrente 
sanguínea a uma velocidade maior do que o normal — 
o que pode causar danos.
Uma vez que o vírus tenha assumido o controle do hospedeiro, a tradução
Uma segunda equipe, liderada pelo pesquisador Qiang 
Sun, da Academia Chinesa de Ciências Médicas em 
Pequim, descobriu que algumas células infectadas pela 
COVID-19 chegam a formar sincícios com linfócitos — 
uma das células imunológicas do próprio corpo19. Este 
é um mecanismo conhecido de evasão imunológica por 
células tumorais, mas não por vírus. Isso sugere que 
as células infectadas evitam a detecção imunológica 
simplesmente se agarrando e se fundindo com os 
observadores imunológicos próximos.
No interior da célula, ainda mais mudanças estão 
ocorrendo. Assim como outros coronavírus, o SARS-
CoV-2 transforma o retículo endoplasmático (RE) 
longo e fino , uma rede de membranas planas 
envolvidas na síntese e transporte de proteínas, em 
esferas de membrana dupla,
Como as transcrições genéticas não conseguem 
sair do núcleo, as células infectadas não liberam muitos 
interferons — proteínas sinalizadoras que alertam o 
sistema imunológico sobre a presença de um vírus. O 
SARS-CoV-2 é particularmente eficiente em desativar 
esse sistema de alarme: em comparação com outros 
vírus respiratórios, incluindo o SARS-CoV e o vírus 
sincicial respiratório, a infecção por SARS-CoV-2 induz 
níveis significativamente mais baixos de interferons16. 
E em junho deste ano, pesquisadores relataram 
mutações na variante Alfa que parecem permitir que 
ela controle a produção de interferons de forma ainda 
mais eficiente17.
sistema. Isso acontece de várias maneiras, mas a 
equipe de Stern-Ginossar identificou um mecanismo 
claro para o SARS-CoV-2: o vírus impede que o mRNA 
celular saia do núcleo, incluindo instruções para 
proteínas destinadas a alertar o sistema imunológico 
sobre a infecção. Uma segunda equipe confirmou 
essa descoberta e, novamente, apontou para a Nsp1: 
a proteína parece obstruir os canais de saída no núcleo, 
impedindo que nada escape15.
Proteínas envolvidas na produção de DMVs podem 
ser bons alvos para medicamentos, pois parecem ser 
necessárias para a replicação viral. Por exemplo, uma 
proteína hospedeira, TMEM41B, é necessária para 
mobilizar o colesterol e outros lipídios para expandir as 
membranas do retículo endoplasmático (RE) para que 
todas as partes do vírus caibam dentro delas20. 
"Quando você remove a TMEM41B, ela tem um grande 
impacto na infecção", diz Vineet Menachery, 
pesquisadora de coronavírus da University of Texas 
Medical Branch em Galveston, queparticipou da pesquisa.
Primeiro, algumas das proteínas spike virais recém-
formadas viajam para a superfície da célula e se 
projetam para fora da membrana da célula hospedeira. 
Lá, elas ativam um canal de íons de cálcio do 
hospedeiro, que expele uma camada de gordura para 
o exterior da célula — a mesma camada encontrada 
em células que se fundem naturalmente, como as 
células musculares. Nesse ponto, a célula infectada se 
funde com células vizinhas que expressam ACE2, 
desenvolvendo- se em enormes células respiratórias 
individuais , com até 20 núcleos.
A proteína transmembrana do coronavírus Nsp3 
também pode ser um alvo: ela cria um poro em forma 
de coroa nas paredes dos DMVs para transportar
Natureza | Vol. 595 | 29 de julho de 2021 | 643
“Há muito mais caixas-
pretas quando você 
está dentro da cela.”
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Estação de renovação
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Megan Scudellari é uma jornalista científica em 
Boston, Massachusetts.
Estruturas celulares fundidas (sincícios) vistas em células que expressam a proteína spike do SARS-
CoV-2 (verde). Os núcleos estão em azul e o esqueleto celular em vermelho.
Enquanto outros coronavírus possuem um único 
aminoácido arginina na junção das subunidades S1 e 
S2 da espícula, o SARS-CoV-2 possui uma linha de 
cinco aminoácidos: prolina, arginina, arginina , alanina 
e arginina. "Como o local era incomum, focamos nele 
e descobrimos que, sim, o local é essencial para a 
invasão das células pulmonares", diz Pöhlmann. Em 
maio de 2020, ele e seus colegas relataram que uma 
proteína da célula hospedeira chamada furina 
reconhece e corta essa sequência de aminoácidos — 
e o corte é "essencial" para a
Mas ainda não se sabe ao certo como as mutações 
da Delta potencializaram a variante dessa forma, diz 
Stern-Ginossar. "Isso é algo que muitos laboratórios 
estão tentando descobrir."
na membrana da célula hospedeira, diz Gallagher. Se 
as espículas não forem pré-cortadas pela furina — e 
nem sempre são —, elas contornam o TMPRSS2 e 
entram pela via endossomal mais lenta , se é que 
entram.
Ao sair da célula, mais um evento transforma esse 
vírus em um gigante infeccioso: um rápido corte em 
um local de cinco aminoácidos prepara o vírus para 
atacar seu próximo alvo.
Duas variantes do coronavírus, Alfa e Delta, 
apresentam locais de clivagem da furina alterados. Na 
variante Alfa, o aminoácido prolina inicial é alterado 
para uma histidina (P681H); na variante Delta, é 
alterado para uma arginina (P681R).
Suspeita-se que a furina corte o sítio em algum 
momento durante a montagem do vírion, ou pouco 
antes da liberação. O momento pode explicar por que 
o vírus sai pelo Golgi ou pelos lisossomos, diz Tom 
Gallagher, virologista da Universidade Loyola de 
Chicago, em Illinois. "Uma vez montado, o vírus se 
move para uma organela onde pode ser banhado pela 
protease da furina."
As principais incógnitas incluem o número de receptores 
ACE2 necessários para se ligar a cada proteína 
spike ; quando exatamente o sítio S2 é clivado pelo 
TMPRSS2; e o número de spikes necessários para a 
fusão vírus-membrana celular, diz McLellan — e isso 
é apenas para a entrada. Em abril de 2020, uma 
equipe da Universidade da Califórnia, em São 
Francisco, identificou pelo menos 332 interações entre 
o SARS-CoV-2 e proteínas humanas25.
Ambas as alterações tornam a sequência menos ácida 
e, quanto mais básica a cadeia de aminoácidos, mais 
eficazmente a furina a reconhece e a corta, diz Barclay. 
"Supomos que isso significa que o vírus está se 
tornando ainda melhor em sua transmissão."
Ao cortar a ligação entre as subunidades S1 e 
S2, o corte da furina afrouxa as proteínas spike do 
vírion para que, durante a entrada na célula, elas 
respondam a um segundo corte pelo TMPRSS2, 
que expõe a área hidrofóbica que se enterra rapidamente.
aqueles sem ela24.da membrana plasmática. "Se entendêssemos essa 
parte um pouco melhor, haveria grandes oportunidades 
para novas terapias antivirais", diz ela.
Não é fácil acompanhar o ritmo acelerado de mutação 
do vírus. Especialistas concordam que a maioria das 
mutações até agora está associada à eficácia da 
disseminação do vírus, e não à extensão dos danos que 
ele causa ao hospedeiro . Este mês, um estudo relatou 
que a variante Delta cresceu mais rapidamente e em 
níveis mais elevados nos pulmões e na garganta das 
pessoas do que as versões anteriores do vírus26.
Mais cortes de furina significam mais proteínas de 
espícula preparadas para entrar nas células humanas. 
No SARS-CoV, menos de 10% das proteínas de espícula 
são preparadas, afirma Menachery, cujo grupo de 
laboratório vem quantificando as proteínas de espícula 
preparadas, mas ainda não publicou este trabalho. No 
SARS-CoV-2, essa porcentagem sobe para 50%. Na 
variante Alfa, é superior a 50%. Na variante Delta , 
altamente transmissível , o grupo descobriu que mais de 
75% das espículas são preparadas para infectar uma célula humana.
Não é a primeira vez que pesquisadores identificam 
um sítio de clivagem da furina em um vírus; vírus da 
gripe aviária altamente patogênicos também o possuem, 
diz Barclay. Quando um colega enviou a Barclay uma 
cepa de SARS-CoV-2 em cultura que havia perdido 
espontaneamente o sítio de clivagem da furina, sua 
equipe descobriu que furões infectados com este
vírus entre nas células pulmonares humanas de forma eficiente23.
A comunidade científica ainda está 
engatinhando em sua compreensão do SARS-CoV-2.
Última fatia
Desconhecidos conhecidos
Recurso
A cepa liberou partículas virais em quantidades menores 
do que aquelas infectadas com a cepa pandêmica e não 
transmitiu a infecção para animais próximos9 . Ao 
mesmo tempo em que a equipe de Barclay divulgou 
seus resultados em uma pré-impressão em setembro de 
2020, um estudo na Holanda também descobriu que o 
coronavírus com um sítio de clivagem de furina intacto 
entra nas células das vias aéreas humanas mais rapidamente do que
644 | Natureza | Vol. 595 | 29 de julho de 2021
“Supomos que o vírus 
está se tornando ainda 
melhor em sua transmissão.”
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