opioides psicofarmacologia (1)

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Analgésicos opióides
UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ
CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA
Prof Gislei Frota
Morfina
“o medicamento que Deus usava em Si mesmo”.Sir William Osler (1849-1919)
Introdução
São fármacos que mimetizam a ação de substâncias produzidas pelo organismo  peptídeos endógenos.
Ópio  desde 2000 a.C.
Usado oralmente (tintura de láudano).
Invenção da seringa  injetável.
Introdução
Obtido da papoula, Papaver somniferum.
Através da incisão na casca da semente, obtêm uma resina marrom (ópio bruto).
O ópio contém 25 alcalóides.
A morfina representa 10% deste total.
Classificação
Opiáceos naturais: derivados do ópio que não sofreram nenhuma modificação (ópio, pó de ópio, morfina, codeína), diretamente extraídos do cálice da papoula.
Opiáceos semi-sintéticos: resultam de modificações parciais das substâncias naturais; ex: heroína.
Opiáceos sintéticos ou opióides: completamente sintéticos, fabricados em laboratório e de ação semelhante à dos opiáceos; ex: zipeprol, metadona, fentanil.
Peptídeos opióides endógenos: ligantes naturais para receptores específicos.
Narcótico: qualquer fármaco indutor do sono.
Classificação: 
opiáceos naturais
Morfina (10%)
Noscapina (6%)
Papaverina (1%)
Codeína (0,5%)
Tebaína (0,2%)
Classificação: 
Peptídeos opióides endógenos
Endorfinas: agem principalmente nos receptores µ (mu)  analgesia, sedação, inibição da respiração, redução do trânsito do TGI, modulação na liberação de hormônios e neurotransmissores.
Encefalinas: agem principalmente nos receptores δ (delta)  analgesia e modulação de hormônios e neurotransmissores.
Dinorfinas: agem principalmente nos receptores κ (kapa)  analgesia, efeitos psicotomiméticos e redução do trânsito no TGI.
Classificação: 
Peptídeos opióides endógenos
Endorfinas: β-endorfina
Encefalinas: leu-encefalina e met-encefalina
Dinorfinas: dinorfina A, dinorfina B e neoendorfinas.
Endomorfinas: endomorfina-1 e endomorfina-2 (nova classe em estudo).
Classificação: 
tipos de receptores
Tipos de receptores:
µ (mu)
δ (delta)
κ (kapa)
Os opióides atuam primariamente nos receptores μ  ação analgésica, euforizante, depressora respiratória e de dependência.
Mas os efeitos analgésicos incluem interação com os receptores κ e δ.
Funções do sistema opióide
Inibe estímulos dolorosos.
Papel cognitivo (aprendizagem e memória).
Emocional.
Afeta funções: gastriintestinais, endócrinas e autonômicas.
Mecanismo de ação
Produzem analgesia através de sua ligação a receptores específicos acoplados a proteína G, que se localizam no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidas na transmissão e na modulação da dor.
Ações:
1. Fecham os canais de Ca++ regulados por voltagem nas terminações pré-sinápticas e reduzem a liberação de transmissores. Ex: glutamato e neuropeptídeos excitatórios.
2. Hiperpolarizam inibindo os neurônios pós-sinápticos através da abertura dos canais de K+.
Mecanismo de ação
Locais de ação dos analgésicos opióides
1. Ação direta sobre nervos de tecidos periféricos inflamados ou lesados.
2. inibição na medula espinhal
3. Possível ação no tálamo.
Drogas opióides
1. Agonistas Fortes:
Morfina, heroína, metadona, fenilpiperidinas e levofarnol
2. Agonistas Leve a Moderados:
Codeína, propoxifeno, difenoxilato, loperamida.
3. Opióides com ações mistas nos receptores.
Nalbufina, butorfanol, pentazocina
4. Fármaco diversos:
Tramadol
5. Antagonistas opióide
Naloxona, naltrexona e nalmefeno
Agonistas fortes
 
Morfina útil na dor intensa.
Heroína não é mais eficaz do que a morfina no controle da dor crônica.
O levofarnol se assemelha a morfina na sua ação com menos efeitos nauseantes.
Meperidina  ação antimuscarínica significativa, com taquicardia, ação inotrópica negativa sobre o coração, potencial de produzir crises convulsivas.
Apresentações comerciais
Agonistas fortes
Metadona apresenta melhor biodisponibilidade do que a morfina.
Metadona bloqueia também os receptores NMDA e a captação monoaminérgica  controla a dor de difícil tratamento, quando não houve sucesso com a morfina.
A tolerância e dependência desenvolve-se mais lentamente com a metadona do que com a morfina  usada no tratamento de uso abusivo de opióide.
Agonistas Fortes
Fenilpiperidinas: Fentanil, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil.
Potência: Sufentanil >>>Fentanil > Alfentanil.
Remifentanil é metabolizada por esterases plasmáticas  meia vida curta  efeito em 1 minuto  procedimentos curtos e dolorosos.
Útil em anestesias  pico ação rápido, rápida cessação do efeito e estabilidade cardiovascular.
Rigidez muscular é pronunciada.
Apresentações comerciais
Agonistas leves a moderados
São agonistas parciais, menos eficazes que a morfina.
Codeína é utilizada associada ao paracetamol.
Propoxifeno tem baixa potência analgésica (a metade da potência da codeína), seu uso é inapropriado para dor intensa. Baixa tendência ao uso abusivo.
Difenoxilato usado para diarréia mas é enquadrada como de controle mínimo, pois existe possibilidade mínima de uso abusivo.
Loperamida usado para diarréia e seu potencial abusivo é desconsiderado, devido a inacessibilidade ao cérebro.
Apresentações comerciais
Opióides com ações mistas nos receptores
Nalbufina, pentazocina e butorfanol são agonistas dos receptores κ e um antagonista dos receptores μ.
Produzem analgesia mais limitada.
É preciso ter cuidado ao administrar um agonista misto a um paciente que esteja tomando um agonista puro, pode haver: redução da analgesia ou precipitação de uma síndrome de abstinência explosiva.
Uso clínico limitado pelos efeitos colaterais: psicotomiméticos.
Apresentações comerciais
Fármacos diversos
Tramadol é um analgésico de ação central
Bloqueia a recaptação de 5-HT e NE.
Agonista fraco nos receptores μ.
Parcialmente antagonizado pela naloxona.
Menor eficácia que a morfina.
Toxicidade: as mesmas dos opióide, inclui convulsões.
Não possui efeito sobre o SCV e Respiratório.
Pode ser associado a um opióide para a dor neuropática crônica.
Não é usado via parenteral nos EUA.
Apresentações comerciais
Antagonistas opióides
Derivados da morfina, apresenta afinidade maior para os receptores μ, mas pode reverter efeitos de drogas ao ligar-se também nos receptores δ e κ.
Naloxona e nalmefeno  parenteral. Naltrexona  uso oral.
A naltrexona  meia vida de 1 a 2 h. Nalmefeno de 8 a 10 h.
Reverte radicalmente o efeito dos opióide em 1 a 3 minutos.
Em indivíduos dependentes seu uso precipita síndrome de abstinência.
A principal indicação é a superdosagem aguda de opióide.
Em doses baixa parece diminuir efeitos adversos dos opiódes como prurido. 
Apresentações comerciais
Farmacocinética: 
Absorção e Distribuição
Bem absorvidos por via oral e parenteral.
São distribuídos para órgãos bem perfundidos como cérebro, pulmão, fígado, rins e baço
Devido ao seu grande volume o tecido muscular atua como principal reservatório.
Farmacocinética:
Metabolismo e Excreção
Os metabólitos glicuronizados da morfina , quando em altas doses ou insuficiência renal, pode se acumular e provocar convulsões e ação opióide aumentada.
Excretados principalmente pela urina e uma pequena parte pela bile.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Analgesia
Ação nos receptores µ.
Ocorre analgesia sem perda da consciência.
Alguns pacientes experimentam euforia.
Reduz a dor tanto em seus aspectos sensoriais com também no aspecto emocional.
A dor e a resposta afetiva a ela também é alterada com uso de opióides
 Quando a dor não evoca as suas resposta habituais (ansiedade, medo, pânica, sofrimento), a capacidade do paciente tolerá-la aumenta consideravelmente 
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Euforia
Euforia, tranqüilidade e recompensa.
Sensação agradável com redução da ansiedade e aflição.
Envolvimento dopaminérgico (?)
Algumas vezes pode ocorrer disforia (inquietação e mal-estar).
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Sedação
Sonolência.
Turvação da consciência.
Pouca ou nenhuma amnésia.
Induzem sono mais em idosos do que em jovens.
Associado com depressorescentrais pode gerar um sono muito profundo.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Depressão Respiratória
Inibe os mecanismo de respiração via tronco encefálico.
Está relacionada com a dose.
É o maior desafio no controle de dores profundas por opióides.
Morte por envenenamento  parada respiratória.
Cuidado com uso em gestante 2 – 4 horas antes do parto  depressão transitória no RN.
Estuda-se opióide que atuem somente em receptores δ (delta), para superar esse problema.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Supressão da Tosse
É uma ação bem reconhecida dos opióides.
Efeito direto no centro da tosse no bulbo.
A codeína tem sido muito utilizada com essa finalidade, para pacientes com tosse patológica ou que necessitem manter a ventilação através de um tubo endotraqueal.
É preciso estar atento quanto a possibilidade de haver acúmulo de secreções.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Miose
Ocorre constrição da pupila com o uso de quase todos os opióides.
Não ocorre o fenômeno de tolerância para este efeito.
Mesmo nos adictos altamente tolerantes verifica-se a miose.
Utilizado como diagnóstico de superdosagem de opióide  pupila puntiforme.
Ação excitatória sobre o parassimpático  pode ser bloqueada pela atropina.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Rigidez de tronco
Aumento do tônus nos grandes músculos do tronco.
Diminui a complacência torácica e interfere na ventilação.
Efeito mais aparente no uso de altas doses.
Cautela durante anestesia com fentanila.
A prevenção da rigidez pode ser conseguida com o uso de bloqueadores neuromusculares.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Náuseas e Vômitos
Ativam a zona de gatilho quimiorreceptora do tronco encefálico produzindo náuseas e vômitos.
A deambulação parece aumentar a incidência de náuseas e vômitos (componente vestibular?).
Freqüência: Náuseas  40% e vômito  15% 
Usa-se inibidores dos receptores 5-HT3 (ondansetron) ou metoclopramida.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Temperatura
Efeito hipotalâmico
A regulação homeostática da temperatura corporal é mediada, em parte, pela ação de peptídeos opióides endógenos no cérebro.
Agonistas μ hipertermia
Agonistas κ  hipotermia.
Administração crônica de altas doses  aumento de temperatura.
Efeitos no Sistema Nervoso Central: Convulsão
Excitam as células piramidais do hipocampo  inibem a liberação do GABA.
Aparece com altas doses.
Doses para analgesia não causa convulsão.
Especialmente em crianças.
Os anticonvulsivantes não são muito eficazes para reverter a convulsão.
Naloxona é o agente mais potente para reverter.
Efeitos Periféricos: 
Sistema Cárdiovascular
A maioria dos opióides não exercem efeitos significativos diretos sobre o SCV, a não ser leve bradicardia. Exceção meperidina (taquicardia por ação antimuscarínica).
A pressão arterial é mantida.
Hipotensão ortostática.
O eletrocardiograma não é significativamente alterado.
Efeitos Periféricos: 
Trato gastrintestinal
Ação se dá no SNC e no sistema nervoso entérico.
Prisão de ventre que não diminui com o uso contínuo.
No estômago, intestino delgado e grosso a motilidade diminui e o tônus aumenta.
Aumenta a possibilidade de refluxo.
Retarda a passagem do bolo fecal, permite maior absorção de água, resulta em constipação.
Efeitos Periféricos: 
Trato biliar
Diminui secreções biliares e pancreáticas.
Causam contração do músculo liso biliar, podendo resultar em cólicas biliares.
Efeitos Periféricos: 
Sistema Renal
A função renal é deprimida devido a uma redução do fluxo plasmático renal.
Possuem efeito antidiurético
Tônus uretral e vesical são aumentados.
Pode precipitar a retenção urinária (pós-operatório).
Cólica uretral proveniente de cálculo renal pode aumentar pelo aumento do tônus provocado pelo opióide.
Efeitos Periféricos: 
Útero
Podem prolongar o trabalho de parto.
Mecanismo ainda não está esclarecido.
Porém as ações periféricas e centrais do opióides podem reduzir o tônus uterino.
Efeitos Periféricos: 
Sistema Neuroendócrino
Age no hipotálamo e diminui LH, FSH e ACTH.
Os opióides estimula a liberação do ADH, de prolactina e de somatotropina.
Testosterona e cortisol diminuem.
Sugerem que os peptídeos endógenos regulam estes sistemas.
Desenvolve-se tolerância com a administração crônica de morfina.
Efeitos Periféricos: 
Prurido
Produzem rubor e calor na pele.
Pode surgir sudorese e prurido.
Efeitos no SNC e na liberação de histamina pode ser responsável por essas reações.
Mais evidente quando o opióide é administrado por via parenteral.
Efeitos Periféricos: 
Sistema imune
Modulam o sistema imune através de efeitos sobre a proliferação de linfócitos, a produção de anticorpos e a quimiotaxia.
Uso clínico: 
Analgesia
É mais eficaz no controle da dor intensa e constante e menos eficaz na dor aguda e intermitente.
Para o controle de dores associada ao câncer e doenças terminais, deve ser tratado com o uso de opióides em doses fixas (doses regulares em período específico).
Responde melhor a dor nociceptiva e menos nas dores neuropáticas.
Uso clínico: 
Analgesia
Estimulantes como anfetaminas intensificam a ação analgésica dos opióides.
Pode ser usado em parto obstétrico, mas é preciso ter cuidado com a depressão neonatal, que pode ser revertida com naloxona.
O tramadol parece produzir menos depressão respiratória em recém nascido.
Morfina tem história ímpar na Farmacologia, pois persiste como agente preferencial do grupo a despeito do desenvolvimento de inúmeros derivados.
Uso clínico: 
Analgesia
Uso clínico: 
Edema pulmonar agudo
Alivia a dispnéia em decorrência de edema pulmonar associado à insuficiência ventricular esquerda.
Mecanismo sugerido: redução da ansiedade e diminuição da pré-carga cardíaca (redução do tônus venoso) e pós-carga (diminuição da resistência periférica).
A morfina pode ser útil no tratamento da isquemia miocárdia dolorosa com edema pulmonar.
Uso clínico: 
Tosse
Consegue-se supressão da tosse com doses abaixo das doses analgésicas.
Seu uso tem diminuído com o desenvolvimento de novos compostos sintéticos sem ação analgésica e nem causadores de adicção.
Uso clínico: 
Diarréia
Os opióide são capazes de controlar diarréias de qualquer etiologia.
Não é indicado para diarréia infecciosa.
Elixir paregórico era uma preparação de ópio bruto muito utilizada para diarréia.
Hoje existem derivados sintéticos com efeitos gastrintestinais específico e nenhum efeito no SNC. Ex.: Difenoxilato (Imosec)
Uso clínico: 
Calafrios
Todos os opióides apresentam uma tendência a diminuir os calafrios.
A meperidina exibe este efeito de maneira mais pronunciada, através de sua ação sobre os receptores α2-adrenérgicos.
Uso clínico: 
Aplicação na anestesia
São utilizados como pré-medicação na anestesia e cirurgia por sua ação sedativa, ansiolítica e analgésica.
Na anestesia como adjuvante de outros anestésicos ou em altas doses como anestésico primário.
Utilizados nas cirurgias cardiovascular cujo objetivo é a depressão respiratória.
Uso clínico: 
Aplicação na anestesia
Usado como analgésicos regionais administrando no espaço epidural ou subaracnóide.
Contra-indicações
Uso de agonista puro com agonista parcial fraco  risco de diminuir a analgesia e desenvolver abstinência.
Uso durante a gravidez.
Uso em pacientes com função pulmonar comprometida.
Uso em pacientes com comprometimento hepático ou renal.
Uso em pacientes com doença endócrina.
Asmático: usar com cautela.
Toxicidade e efeitos indesejáveis: Tolerância e Dependência
Tolerância: Perda gradual da eficácia com o uso de doses repetidas e frequentes de um opióide.
Dependência: Conjunto de alterações homeostática (física e psicológica) de um organismo que leva a um distúrbio se o fármaco é interrompido.
Síndrome de abstinência: distúrbio na homeostase do organismo provocado pelo opióide.
Vício: Padrão de comportamento caracterizado pelo uso compulsivo de um fármaco e pelo empenho constante em buscar e usar.
Toxicidade e efeitos indesejáveis: Tolerância
Começa com a primeira dose e só se torna clinicamente importante após 2 a 3 semanas.Desenvolve-se mais rapidamente quando grandes doses em intervalos curtos são administradas.
A tolerância pode atingir um grau de até 35 vezes.
Doses de 60 mg de morfina podem provocar parada respiratória em indivíduo não tolerantes, já em adictos esta dose pode ultrapassar a 2000 mg.
A tolerância dissipa-se com o tempo.
Síndrome de abstinência na dependência física
Uso repetido de opióide  tolerância  dependência física  síndrome de abstinência.
Sintomas: rinorréia, lacrimejamento, bocejos, arrepios, hiperventilação, hipertermia, midríase, dores musculares, vômitos, diarréia, ansiedade e hostilidade.
O momento de início, a intensidade e a duração da síndrome depende do opióide utilizado.
Morfina ou heroína os sinais surgem com 6 a 10 horas depois da última dose, os efeitos máximos em 36 a 48 h e em 5 dias a maioria dos efeitos desaparece, mas outros persistem por vários meses.
O desejo compulsivo persiste mesmo após a perda da dependência física.
Dependência psicológica
Euforia, indiferença a estímulos e sedação, além de efeitos abdominais que foram comparados a um intenso orgasmo sexual, são fatores que contribuem para o abuso destas drogas e desenvolvimento de uma dependência psicológica
Toxicidade e Efeitos Indesejáveis: Efeitos adversos
Comportamento inquieto, tremor, hiperatividade (reações disfóricas)
Depressão respiratória
Náuseas e vômitos.
Elevação da pressão intracraniana.
Hipotensão postural acentuada por hipovolemia.
Prisão de ventre.
Retenção urinária.
Prurido em torno do nariz, urticária.
Superdosagem, envenamento ou overdose
Coma
Depressão respiratória (apnéia e cianose).
Pupilas puntiformes.
Formação da urina deprimida.
Corpo frio.
Músculos flácidos, mandíbula relaxada, língua cai para trás.
Morte por depressão respiratória.
Tratamento
Ventilar o paciente.
Usar naloxona:
Tratamento de escolha
Reverte a depressão respiratória
Cuidado para não precipitar uma síndrome de abstinência.
Diluir 0,4mg e administrar lentamente IV, monitorando o despertar e respiração.
Obrigado.
Email: gislei.frota@uece.br
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