Farmacologia da dor parte II Analgesicos Opioides

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Universidade Federal de Santa Maria
Centro de Ciências da Saúde 
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Farmacologia Clínica da dor parte II 
Analgésicos opioides
Prof. Natália Brucker
Julho, 2020
▪ Ópio: papoula (Papaver somniferum)-
contém morfina e outros alcaloides
relacionados
▪ Aspecto histórico: uso com finalidades
sociais e medicinais
Fármacos Opioides
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Exsudato leitoso da 
cápsulas imaturas
300 a.c. 1º citação da seiva extraída
Médicos usavam ópio para o tratamento diarreia
1805 morfina foi isolada e descrita
Grã-Bretanha: “tintura de láudano” 
Uso: religioso, médico, recreativo
▪ Opiáceos: compostos estruturalmente relacionados a morfina e a
codeína, que são encontrados na papoula. (natural)
▪ Opioide: qualquer substância, endógena ou sintética, que produz
efeitos semelhantes aos da morfina e que interagem com receptores
opioides.
▪ Endorfina: é usado como sinônimo de peptídeos opioides
endógenos, mas também se refere a um opioide endógeno
específico.
▪ Analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides; o termo
narcótico refere-se à capacidade de induzir o sono. Substância
capaz de causar adicção.
▪ Morphium: Deus grego do sono
Terminologia
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
• Dor crônica intensa ou dores moderadas não responsivas
• Limitação: Tolerância e dependência
Dores moderadas (dente, esquelética, lesão tecido moles): 
associação de opioides (codeína e propoxifeno) e analgésicos 
não-opioides.
Exemplos uso de fármacos opioides
• Analgesia UTI: fentanil, morfina
• Controle dores crônicas: codeína +AINE, morfina
• Tratamento de abstinência de opioides: metadona
• Medicação pré-anestésica: morfina e meperidina
• Tratamento de tremores pré-operatórios: meperidina
• Tosse e diarreia: codeína
Uso Clínico Analgésicos opioides
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Receptores Opioides
Regiões cerebrais
Medula espinal
TGI e da bexiga
▪ Regiões cerebrais (sensorial, límbica, hipotalâmica, cinzenta)
▪ Medula espinal
▪ Terminais nervosos do TGI e da bexiga (controle motilidade)
▪ Inflamação: aumento de receptores opioides em tecidos
periféricos.
▪ Células imunológicas: linfócitos, macrófagos e monócitos.
Receptores Opioides
μ, δ, к, ORL1: receptores acoplados à proteína G (Gi/Go)
Os principais efeitos farmacológicos da morfina (analgesia): mediados 
pelo receptor μ. 
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
GOODMAN,
GOLAN, Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª 
edição. 
Na terminação pré-sináptica, a 
ativação do receptor opioide µ 
diminui o influxo de Ca2+
A ativação dos receptores 
opioides µ pós-sinápticos 
aumenta a condutância do K+ e 
diminui, portanto, a resposta 
pós-sináptica à 
neurotransmissão excitatória
• Ativação do receptor opioide (pré): Inibe
AC: ↓ AMPc
↓ influxo de Ca, ↓ liberação NT excitatórios
• Ativação do receptor opioide (pós): ↓a
excitabilidade neuronal (↑ condutância ao
K+ causa hiperpolarização da membrana)
e ↓ resposta do neurônio aos NT
excitatórios
Mecanismo de Ação Opioides
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Ação analgésica
Indicação: dor aguda (moderada-intensa), dor crônica (risco de
tolerância e dependência).
1. Redução da transmissão medular de impulsos periféricos;
2. Reforço de sistemas inibitórios
Ativa via descendente (inibitória)
Interferência na interpretação afetiva da dor
▪Altera a resposta cognitiva e emocional a dor (sistema
límbico e córtex): Diminui a resposta neuroendócrina
Fármacos Opioides
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Fármacos Opioides
Agonistas e Antagonistas
Variam a especificidade para receptores e sua eficácia nos diferentes 
tipos de receptor. 
▪ Alguns opioides atuam como agonistas ou agonistas parciais ou
antagonistas
1. Agonistas puros
▪ Acentuada afinidade pelos receptores μ e, em geral, afinidade
mais baixa pelos sítios δ e к. Ex: metadona
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Fármacos Opioides
Agonistas e Antagonistas
2. Agonistas parciais
▪ Morfina: agonista parcial nos receptores opioides μ.
▪ Codeína e o dextropropoxifeno algumas vezes são denominados
agonistas fracos, pois seus efeitos são menores que os da morfina.
3. Misto de agonistas-antagonistas
▪ Nalorfina e pentazocina: combinam grau de atividade к
agonista e μ antagonista (ou fraca atividade agonista parcial).
▪ A maioria dos fármacos neste grupo tende a causar disforia, e
não euforia, provavelmente por atuar no receptor к.
4. Antagonistas
▪ Bloqueiam os efeitos dos opioides. 
▪ Naloxona e naltrexona. 
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ANALGESIA
Dores agudas e crônicas (lesão tecidual, inflamação ou crescimento
tumoral), pouco eficaz na dor neuropática.
▪ Antinociceptiva (↓ sensação dolorosa), a morfina também reduz o
componente afetivo da dor.
▪ Isto reflete sua ação supraespinal, possivelmente ao nível do
sistema límbico (envolvido no efeito produtor de euforia).
Ações Farmacológicas
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Euforia
▪ Mediada através dos receptores μ enquanto a ativação 
dos receptores к produz disforia e alucinações.
▪ Sensação de contentamento e bem-estar.
▪ Reduz agitação e a ansiedade associadas a dor/trauma.
▪ Alguns pacientes podem não apresentar euforia.
▪ Fármacos opioides variam no grau de euforia que
produzem.
Ações Farmacológicas
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Vias responsáveis pelas propriedades 
gratificantes dos opioides
▪ Opioides causam euforia, 
sensação de bem-estar
▪ Via dopaminérgica
▪ Comportamento recompensa
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Receptores opioides
↓ excitabilidade e a liberação do NT.
Inibição neurônios GABAérgicos (GABA)
Aumento estímulos
Dopamina
Efeitos sobre o SNC
▪ Exposição prolongada aos opioides pode, paradoxalmente induzir
o estado de hiperalgesia (↑da intensidade da dor associada a
estímulo nocivo leve) no qual podem ocorrer sensação de dor ou
alodinia (dor provocada por estímulo não nocivo).
▪ Mecanismos?? Envolvimento da PKC e da ativação dos
receptores NMDA??
Ações Farmacológicas
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Depressão respiratória
▪ Mediada por receptores μ
▪ É o efeito adverso mais problemático desses fármacos e,
diferentemente daquele causado por depressores gerais do
SNC, ocorre em doses terapêuticas.
▪ Agem no centro de controle respiratório bulbar,
↓resposta respiratória ao CO2 → apneia
Ações Farmacológicas
• Depressores do SNC: potencializam depressão induzida por
opioides
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Ações Farmacológicas
▪ Constrição pupilar (miose)
▪ Causada por estimulação do núcleo do nervo oculomotor
mediada pelos receptores μ e к. (constrição pupila)
▪ Pupilas puntiformes são características importantes para
diagnóstico na intoxicação por opioides
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▪ Depressão do reflexo da tosse
▪ Codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas, como
efeito adverso: constipação
▪ Deprime o reflexo da tosse, em parte por um efeito direto
sobre o centro bulbar da tosse.
▪ A tosse é um reflexo protetor desencadeado pela
estimulação das vias respiratórias e consiste na expulsão
rápida do ar contra a glote transitoriamente fechada.
Ações Farmacológicas
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Ações Farmacológicas
▪ Náuseas e vômitos
▪ Até 40% dos pacientes em uso de morfina
▪ Estimulação direta da zona quimiorreceptora do gatilho
emético situado na área postrema do bulbo.
▪ Efeitos no trato gastrintestinal
▪ ↑ o tônus e ↓a motilidade em muitas partes do sistema GI
→constipação.
▪ Ação é mediada através do plexo nervoso intramural e
parcialmente pela ação central.
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▪ Sistema cardiovascular
• Doses terapêuticas não altera PA, frequência e ritmo cardíaco.
• Pode ocorrer vasodilatação periférica: inibição dos reflexos
barorreceptores. Portanto, quando os pacientes deitados põem-se
de pé, podem ocorrer hipotensão ortostática e síncope.
• Morfina provoca liberação de histamina pelos mastócitos,
→vasodilatação; este efeito é revertido pela naloxona e bloqueado
apenasem parte pelos antagonistas H1
▪ Histamina: urticária e prurido no local da injeção, ou efeitos
sistêmicos: broncoconstrição e hipotensão
▪ Fentanil não produz esse efeito.
Ações Farmacológicas
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▪ Tônus motor
• Doses altas de opioides (ex. indução da anestesia) causam
rigidez muscular.
• tremores suaves até espasmos generalizados,
• comum em doentes terminais tratados com doses altas.
• A hipertonia motora e a rigidez muscular são revertidas pelos
antagonistas dos opiáceos.
Ações Farmacológicas
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Outras ações dos opioides
▪ Podem ocorrer espasmos uterinos, da bexiga e dos ureteres.
▪ Neuroendócrinos: receptores no eixo HHA bloqueio de
alguns hormônios: cortisol, testosterona
▪ Os opioides alteram o ponto de equilíbrio dos mecanismos
termorreguladores hipotalâmicos, assim a temperatura
corporal em geral diminui ligeiramente.
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MORFINA
• Uso dor intensa
• Dor crônica intensa (ajustar dose para cada paciente)
• Analgesia para o paciente com ventilação mecânica
• Efeitos adversos: depressão respiratória, hipotensão, confusão,
constipação, náuseas, vômitos, tontura, cefaleia, prurido
Analgésicos Opioides
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➢ Absorção:
➢ Uso VO, parenteral (IV)
➢ VO: intenso metabolismo de 1º passagem (maiores doses)
➢ VO comprimido de liberação lenta
➢ Tempo ½ vida: 3-4 h
➢ circulação êntero-hepática
➢ Distribuição: ligação a proteínas plasmáticas, variável afinidade,
reservatório na musculatura esquelética.
➢ Boa distribuição: BHE, placenta: Síndrome de Abstinência em RN
➢ Metabolismo: metabólitos polares, excreção renal
➢ Morfina é conjugada com ácido glicurônico no fígado, formando dois
metabólitos principais: morfina-6-glicuronídeo (analgésico/ativo) e
morfina-3-glicuronídeo (sem ação analgésica)
➢ Excreção: renal
Farmacocinética Morfina 
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VO, R, IM, IV, SC, AI, SL,
Analgésicos Opioides
CODEÍNA
▪ Bem absorvida (VO)
▪ Uso devido aos efeitos antitussígeno, baixa potência analgésica
(dor de cabeça, costas), não induz euforia, constipação intensa.
▪ Considerável metabolismo de 1º passagem.
▪ Efeito teto de 60-90 mg a cada 4 h
▪ Atua como pró-fármaco: metabolizada em morfina e outros
opioides ativos.
▪ Tylex 7,5/30mg: 500mg de paracetamol + 30 mg codeína
▪ Codaten: associado ao diclofenaco de sódio
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PROPOXIFENO
▪ (ou dextropropoxifeno) ↓ atividade analgésica.
▪ Menos seletivo que a morfina, liga-se receptores opioides µ
▪ Incidência de efeitos adversos é semelhante a codeína
▪ Uso doses 90-120 mg VO
▪ Cloridrato de propoxifeno +AAS Sinergia
▪ Codeína + paracetamol
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Analgésicos Opioides
TRAMADOL
▪ Usado como analgésico para dor pós-operatória, dor neuropática.
▪ VO, IM ou IV para dor moderada a intensa.
▪ Agonista fraco nos receptores μ e age inibindo a recaptação
de NA e 5-HT
▪ Reações adversas: reações anafiláticas, tontura, convulsões
▪ Potência analgésica 5-10 x menor que a morfina.
▪ 100-300mg/dose diária
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Analgésicos Opioides
Associação: analgésicos opioides 
(codeína e propoxifeno) e AAS ou paracetamol
• Combinação de agentes com mecanismos e sítios diferentes
de ação, analgesia maior se comparar com cada fármaco
isolado
• Uso de doses menores de cada agente
• Menor toxicidade
• Diferente perfil de efeitos adversos
• Sem vantagem em uso de dor leve.
➢ Fosfato de codeína + paracetamol (uso oral de 30 mg+ 500 mg, a cada 4 horas);
➢ Fosfato de codeína + diclofenaco sódico (uso oral de 50 mg+ 50 mg, a cada 8 horas);
➢ Napsilatod e dextropropoxifeno+ ácido acetilsalicílico (uso oral de 50 mg+ 325 mg,
a cada 4 horas);
➢ Tramadol+ paracetamol(uso oral de 37,5 mg+ 325 mg, a cada 4 ou 6 horas).
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FENTANIL: alta potência (100x), ações semelhantes às
da morfina, porém com início mais rápido (dor intensa)
e menos duradoura (T½ 1-2h). Uso na anestesia (IV).
Dor crônica: TD
OXICODONA: tratamento de dor aguda e crônica. Uso
em associação com não opioides. VO liberação lenta.
“fármaco de abuso”
METADONA: semelhante à morfina, com duração de
ação mais longa (T½ 24h). Menos abstinência que a
da morfina, tolerância e dependência (lenta).
Uso no tratamento supressivo de adictos de opioides e
controle da dor do câncer. Uso dor intensa
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Analgésicos Opioides
ETORFINA: análogo da morfina, 1000 x mais potente que a morfina,
com ação semelhante. Usada na prática veterinária
BUPRENORFINA: agonista parcial nos receptores μ produz forte
analgesia, há limite de uso devido forte efeito depressivo respiratório.
tem longa duração (12h) e pode ser difícil de reverter com a naloxona.
Inativa por VO devido ao efeito de 1º passagem. Vias: SL, TD, IM
MEPTAZINOL: VO ou parenteral, duração de ação mais curta que a
da morfina. Relativamente livre de efeitos adversos semelhantes aos
da morfina, não causando disforia ou euforia. Produz náuseas,
sedação e tontura. Em razão da curta duração da sua ação e da
ausência da depressão respiratória, pode ter vantagens para a
analgesia obstétrica.
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Analgésicos Opioides
PETIDINA (meperidina):
▪ Similar a morfina em seus efeitos, produz agitação e não sedação
(causar dependência),
▪ Ação antimuscarínica adicional (boca seca e embaçamento
visual). Sua duração de ação é a mesma ou um pouco mais curta
que a da morfina.
▪ Uso durante o trabalho de parto, pois não reduz a força de
contração uterina. Eliminada lentamente no RN, e pode ser
necessário o uso de naloxona para reverter a depressão
respiratória no bebê.
▪ Meperidina +IMAO: excitação e convulsão
▪ Metabólito tóxico: normeperidina
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Analgésicos Opioides
NALOXONA
▪ Antagonista de opiodes.
▪ Afinidade pelos receptores μ, к e δ.
▪ Produz reversão rápida dos efeitos de opioides.
▪ Pouco efeito sobre o limiar dor, pode causar
hiperalgesia sob condições de estresse ou
inflamação, quando são produzidos opioides
endógenos (ex, pacientes submetidos à cirurgia
dental).
▪ Efeito curto (1-2h). Uso IV, IM
Naltrexona:
▪ Uso na adição de opioides
▪ Efeitos adversos: danos hepáticos, embolia,
trombose
▪ Uso VO
Antagonistas Opioides
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
INTERNALIZAÇÃO: Os receptores μ e δ podem passar por um
processo de internalização mediada pela β-arrestina, enquanto os
receptores κ não sofrem internalização depois da exposição
prolongada a um agonista.
DESSENSIBILIZAÇÃO: ativação transitória (minutos a horas),
desaparece à medida que ocorre a depuração do agonista. A
dessensibilização aguda provavelmente depende da fosforilação
dos receptores, resultando no desacoplamento do receptor de
sua proteína G e/ou na interiorização do receptor.
Consequências funcionais da ativação aguda e 
crônica dos receptores opioides
GOODMAN
Dessensibilização 
receptores
Tolerância
Dependência
Síndrome de 
abstinência
Adicção
TOLERÂNCIA
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Uso repetivo ↓ efeito terapêutico
❖ Redução da eficácia do fármaco com a administração repetida ou
contínua (dias a semanas).
❖ Sem tolerância: miose pupilar,
❖ Tolerância moderada: constipação, vômitos, analgesia e sedação
❖ Tolerância rápida: efeito euforigênico
❖ Tolerância cruzada entre os agonistas μ, (morfina e a fentanil). Essa
tolerância cruzada não é consistente ou completa e, por esta razão,
constitui a base para a alternância entre os fármacos opioides
utilizados na prática clínica.
DEPENDÊNCIA
▪ Descreve um estado de adaptação, evidenciado pela síndrome
de abstinência.
▪ Dependência física de opioides é definida como um estado
neuroadaptativo.
▪ No estado de tolerância observa-se a dependência.
▪ Necessidade de aumentar a dose para atingir o mesmo efeito
farmacológico.
▪ Responsável: receptores μ nos sistema: mesolímbico e
dopaminérgico
▪ Fatores psicológicos
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Síndrome deabstinência
• Ocorre com a retirada do fármaco ou uso de antagonista;
• Ocorre com os agonistas dos receptores μ
• Dias ou semanas, com sintomas de agitação, coriza, diarreia,
tremores e piloereção.
• A intensidade é variada
• Os sinais são muito menos intensos se a retirada do opioide for
gradual.
• Alguns analgésicos opioides, como codeína, buprenorfina e
tramadol, têm menos probabilidade de causar dependência.
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarreia, dilatação pupila, 
secreção hormônios hipófise, disforia, ansiedade e depressão
Síndrome de abstinência
WHALEN, Karen, FINKELl, Richard, PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia Ilustrada, 6th edição. ArtMed, 01/01/2016
Adicção
▪ Comportamento de uso compulsivo de uma droga
▪ Efeitos recompensa: motivo para o início o uso ilícito
▪ Essa propriedade recompensadora está sujeita ao
desenvolvimento de tolerância.
▪ Evitar o aparecimento dos sintomas da síndrome de abstinência.
▪ A dependência não é sinônimo de adicção.
▪ Tolerância e dependência são respostas fisiológicas observadas
em todos os pacientes, em vez de indicadores de adicção.
▪ Ex: dor associada ao câncer geralmente requer tratamento
prolongado com doses altas de opioides, que causam tolerância
e dependência. Contudo, o uso abusivo nesses casos não é
considerado comum.
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
Tempo de tratamento Odontologia
❖ Em geral, uso em associação de analgésico não-opioide e
opioide, em doses fixas, por 2 a 3 dias, período em que as dores
pós-operatórias são mais intensas.
❖ Após esse tempo, excetuando-se situações de complicações
pós-cirúrgicas, a dor tende a ser de leve-moderada, requerendo
apenas o uso de analgésico não-opioide.
❖ Para procedimentos de maior porte, em que é empregado
analgésico opioide isoladamente, a duração de tratamento é
condicionada pela persistência da dor de maior intensidade. O
mesmo ocorre em casos de dores crônicas.
RANG, GOODMAN, WANNMACHER 
GOODMAN
VO IV