Módulo 2_3

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Módulo 2 - Aspectos Imunológicos
Componentes do Sistema Imune 
· Imunidade Inata: Direcionada a moléculas compartilhadas por grupos de microrganismos ou produzidas por células danificadas 
· Linhas de defesa do organismo:1. Pele mucosas e enzimas, 2. Macrófagos, fagócitos, sistema complemento, células citolíticas naturais e outras células 3. Linfócitos e anticorpos 
Imunidade Inata
Direcionada a moléculas compartilhadas por grupos de microrganismos ou produzidas por células danificadas além de resposta limitada e não apresentar memória 
· Barreiras físicas e químicas: Pele, epitélio mucoso, agentes antimicrobianos produzidos nos epitélios 
· Células: Neutrófilos, macrófagos, células NK, células dendríticas, eosinófilos e basófilos
· Proteínas sanguíneas: Sistema complemento e moléculas mediadoras da inflamação
Imunidade Adaptativa
Apresenta especificidade para microrganismos e antígenos não microbianos, resposta com alta diversidade e memória
· Linfócitos B: Produzem anticorpos 
· Linfócitos T auxiliar (TCD4 ): Modula a resposta imunológica através da produção de citocinas
· Linfócito T citotóxico (CD8): 
· Proteínas sanguíneas: IgA, IgD, IgE, IgM, IgG e citocinas 
Leucopoese: Produção de leucócitos que ocorre na medula óssea e no timo. Esses órgãos são classificados como linfóides geradores ou primários. Quando são produzidas migram via sistema sanguíneo ou linfático para os órgãos secundários ou periféricos como linfonodos, baço, tecido linfóide associada a mucosa. Nesses órgãos ocorre a resposta imunológica.
Os linfócitos T auxiliares reconhecem o antígeno em sua fase efetora produzem citocinas que modulam a resposta imunológica 
· Auxiliares do Tipo 1: Induzem resposta celular
· Auxiliares do Tipo 2: Induzem resposta humoral
Os linfócitos T citotóxicos após reconhecer o antígeno são ativados e promovem a morte da célula alvo e os linfócitos T regulatórios suprimem as outras células regulando a resposta imunológica.
Imunidade na vacinação
Tem como objetivo uma resposta imune de memória específica e duradoura. Essa resposta imunológica precisa ser completa. A vacina deve ativar os componentes da imunidade inata como da imunidade adquirida. 
Para que as células do sistema imune sejam ativadas elas precisam detectar e reconhecer o patógeno. Por meio dos receptores presentes na superfície de todas as células do sistema imune que permitem a sua interação com o patógeno ou com partes deles que funcionam com antígeno 
A comunicação acontece a partir da ligação desses receptores a seus respectivos ligantes presentes no patógenos. Essa ligação aciona sinais intracelulares que modificam a expressão gênica da célula levando a codificação de proteínas. Uma vez secretadas essas proteínas interagem com receptores específicos que estão presentes na própria célula que a produziu ou em outras células do sistema imunológico. Dessa forma as células do sistema imune comunicam entre si e exercem a sua função biológica 
O início do desenvolvimento da resposta imune protetora começa com a ativação de células da imunidade inata. Essas células detectam o agente infeccioso através de receptores em sua superfície que se ligam às moléculas que estão presentes no patógeno. O patógeno emite sinais de perigo ao sistema imune sinalizando a sua presença. 
Tipos de vacinas
· Vacinas vivas atenuadas: O patógeno atenuado vivo é enfraquecido, podem ser vírus, ou bactérias que foram enfraquecidos. São capazes de se replicarem o suficiente para induzir uma resposta forte, uma resposta imune próxima a da infecção natural, mas não ao ponto de causar a doença, ou manifestações significativas das doenças nos indivíduos imunocompetentes, pois já perdeu a virulência. Pacientes imunocomprometidos são restritos a esse tipo de vacina, pois a um risco potencial baixo desse vírus se replicar no sistema imune enfraquecido desses indivíduos. Temos como exemplo a BCG, tríplice viral, dengue, varicela, febre amarela, tetraviral, rotavírus. 
Umas das maneiras de atenuar o patógeno é realizar sucessivas passagens do vírus em animais, ou cultura celular “in vitro”, ou ovos embrionados. Pode ocorrer também por engenharia genética (deleta - se ou corta - se genes pontuais do genoma do vírus fazendo com que ele perca a capacidade de replicar e causar a doença) como por exemplo a vacina da dengue.
· Vacinas não vivas (inativadas): Patógenos mortos inteiros ou constituída de partes específicas da bactéria ou do vírus. Contém bactérias ou vírus inteiros que foram mortos com calor ou produtos químicos e não são capazes de se replicar ou causar doenças. Por exemplo a Coqueluche, hepatite A e Poliomielite 
· Vacinas de subunidade: Vacinas constituídas de partes específicas de bactérias ou vírus. Utilizam um fragmento ou partículas microbianas ou determinantes antigênicos que podem induzir uma resposta imune. São produzidas por métodos como engenharia recombinante, desintoxicação e purificação. 
Podem ser divididas em: 
· Toxóides: Utilizam toxinas produzidas pelas bactérias para gerar imunidade contra as doenças que causam como por exemplo a difteria e o tétano que apresentam manifestações clínicas pelas toxinas que secretam e não pelas bactérias. Contém a toxina alterada geralmente com formaldeído que converte a toxina em toxóide. Esses toxóides induzem a produção de anticorpos que neutralizam as toxinas nocivas liberadas por essas bactérias. 
· Polissacarídicas: Utilizam moléculas de açúcar, conhecidas como polissacarídeos, da camada externa de uma bactéria. Por exemplo a Streptococcus pneumoniae e a Neisseria meningitidis possuem grande quantidade de polissacarídeos em sua superfície, encapsulam essas bactérias e essas cápsulas de polissacarídeos protegem as bactérias do sistema imunológico hospedeiro e podem torná - las mais virulentas. As vacinas de primeira geração continham antígenos isolados de diferentes cápsulas de polissacarídeos como a vacina pneumocócica 23. São pouco imunogênicas e difíceis estimular uma resposta imune eficaz particularmente em crianças com menos de 10 anos. Induzem produção de anticorpos de baixa afinidade que não se ligam fortemente ao antígeno e não induzem respostas mediadas por células T. Doses múltiplas dessas vacinas podem causar hiporresponsividade em crianças e adultos, doses repetidas podem resultar uma deleção clonal das células B específicas. 
· Conjugadas: Possuem polissacarídeos ligados quimicamente a proteínas. A ligação de polissacarídeos não imunogênicos a proteínas altamente imunogênicas resultam na ativação de uma resposta mediada por células T As vacinas conjugadas induzem a produção de anticorpos de alta afinidade contra os antígenos polissacarídicos, memória imunológica podendo ser utilizada em bebês menores de 2 anos. Temos como exemplos a vacina pneumocócica 10, 13 e a meningocócica ACWY.
· Proteínas:
· Recombinantes: São feitas por meio de engenharia genética. O gene é inserido em um sistema celular capaz de produzir grandes quantidades da proteína de interesse. A proteína produzida pode gerar uma resposta imune protetora. Por exemplo, o gene do antígeno da superfície do vírus da hepatite B é inserido em uma célula de levedura que se replica e produz grandes quantidades do antígeno. Esse antígeno é purificado e usado para fazer a vacina. Por exemplo a vacina da hepatite B, HPV 
· Vetores virais: Foram produzidas por plataformas desenvolvidas nas últimas décadas. Produzem as instruções para que as nossas próprias células produzam o antígeno alvo. Utilizam o adenovírus, que é um vírus inofensivo que leva o código genético do antígeno que se deseja até as células do indivíduo vacinado. O adenovírus é geneticamente modificado para ser incapaz de se replicar. Temos como exemplo a vacina COVID 19 constituída por um vetor chamado Chadox 19, que é um adenovírus de chimpanzé. Ele carrega o código genético que codifica a proteína SPIKE no Sar-CoV-2 no indivíduo e assim induz uma resposta imune protetora.
· Ácidos nucléicos: Feita com introdução de RNA do vírus as nossas células dendríticas queentão produzem proteínas virais específicas. Como o RNA mensageiro é facilmente destruído pelas enzimas ribonucleases ele é protegido dentro de uma nanopartícula lipídica que também facilita a captação pelas células dendríticas. Então dentro da célula dendrítica, o RNA mensageiro contido na vacina é codificado em proteína viral que é então apresentada às células T e B. Por exemplo, temos as vacinas de RNA contra a covid 19 que codifica a proteína SPIKE no Sar-CoV-2 no indivíduo e assim induz uma resposta imune protetora humoral via produção de anticorpos quanto celular.
Composição das vacinas: 
· Monovalentes: Constituída por um antígeno de um patógeno em específico e assim protegem somente contra esse patógeno como a vacina da hepatite A 
· Polivalentes: Possui diferentes sorotipos do mesmo patógenos como a vacina quadrivalente da Influenza, vacina nonavalente da HPV
· Combinadas: Possuem dois ou mais agentes patogênicos que são administrados em uma mesma preparação como a dtpa vip ea pentavalente acelular 
Constituintes das vacinas
Para a vacina ser eficiente ela deve ser imunogênica, capaz de produzir uma resposta imunológica protetiva. A via de administração e o número de doses influenciará na escolha de componentes como diluentes e conservantes 
Os componentes utilizados nos volumes e concentrações definidos devem apresentar segurança tanto isoladamente como combinado em si.
Componentes da vacina:
· Antígenos: Utilizados para desencadear a resposta imunológica específica contra o patógeno e corresponde ao microrganismo atenuado , inativado, ou partículas dele. Principal ingrediente ativo da vacina. Os antígenos inativados podem ser utilizados por inteiro ou fracionados em fragmentos ou subunidades 
· Adjuvantes: Finalidade de potencializar uma resposta imunológica rápida, efetiva e duradoura para o antígeno. Os principais adjuvantes são o sais de alumínio, emulsões óleo em água, MPL e virossomas. Podem atuar melhorando a disponibilidade do antígeno no organismo, estimulando a resposta imunológica por ativação de receptores específicos ou inespecíficos. Com o objetivo de potencializar e modular tanto a resposta imunológica inata, quanto a adaptativa. A natureza química dos adjuvantes podem ser açúcares (sacarose e lactose), aminoácidos e proteínas (glicina, L-glutamato, gelatina), tampões e sais (solução de fosfato e cloreto de sódio) usados para manter a isotonicidade.
· Estabilizantes: Proteger a vacina de temperaturas extremas, da luz e umidade aumentando o prazo de validade, manter o ph no valor desejado, obter isotonicidade e conferir volume ao antígeno 
· Conservantes: Prevenir a contaminação bacteriana e/ou fúngica das vacinas, ou acidental durante o uso e garantir a esterilidade como em frascos multidose que são repetidamente utilizados. Temos como exemplo de conservantes o fenol, tiomesal e formaldeído.
· Resíduos de processo de produção: Durante a produção de vacinas várias substâncias são utilizadas como meio de cultura e compostos para inativação do microrganismo. Essas substâncias não são removidas completamente no processo de ultrafiltração e com isso são aceitáveis em quantidades inferiores aos limites detectáveis pelos atuais métodos de análise