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IMUNOLOGIA PARTE 1 Propriedades e Visão Geral das Respostas Imunes (Aula 1) -Imunidade : proteção contra doenças, especificamente, doenças infecciosas -Sistema imune : células e moléculas responsáveis pela imunidade, sua falta ou deficiência pode causar doenças graves, ou até mesmo à morte de vertebrados. -Resposta imune : resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas Obs: mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem elicitar respostas imunes Intolerância alimentar X Alergia Alimentar -Intolerância: o corpo tem dificuldade na digestão/degradação do alimento -Alergia: o corpo reage combatendo o alimento como se fosse um agente agressor, terá manifestações em outros sistemas também, o dano é associado ao sistema imunológico. Vacina (histórico) -Edward jenner, em 1798 - Percebeu que vacas leiteiras que tinham se recuperado da varíola bovina nunca mais contraíam a forma mais grave da doença, com isso ele injetou o material de uma pústula de varíola bovina no braço de um menino de 8 anos de idade. Quando o menino foi inoculado com a varíola, a doença não se desenvolveu. -A vacinação é o método mais eficaz para prevenção de doenças infecciosas Funções biológicas do sistema imune -Reconhece e elimina moléculas alteradas ou mortas, agentes infecciosos, células tumorais e células/tecidos/órgãos de origem genética diferentes (transplantes) Imunidade Inata X Imunidade Adaptativa Imunidade inata: é presente ao nascer, é a primeira linha de defesa e são preparados para responder rapidamente a infecções -Não possui memória imunológica -Não muda a intensidade com a exposição, sempre é como se fosse a primeira vez -Possui uma resposta imediata e sem especificidade -Componentes: ● barreiras físicas e químicas ● Fagócitos: neutrófilos, macrófagos, células natural Killer (NK) e dendríticas ● Proteínas sanguíneas -PAMPs: padrões moleculares associados a patógenos Permite que o sistema imune reconheça e responda rapidamente a infecção - PRRs: Receptores que detectam as PAMPs Imunidade adaptativa: -é adquirida através da exposição -Possui memória imunológica, capacidade do sistema imune de reconhecer e reagir a um mesmo antígeno -Possui especificidade, a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias - Aumenta a intensidade com a exposição -Possui eventos mais lentos -Componentes: ● linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. -Tipos ● Imunidade adaptativa humoral: mediada por anticorpos ● Imunidade adaptativa celular: mediada pelos linfócitos T Obs: Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se antígenos. Obs: O sistema imune adaptativo é altamente dependente das células do sistema imune inato para que possa saber quando, como e por quanto tempo responder Células, órgãos e tecidos do sistema imune (Aula 2) Órgãos linfóides Primários: classificados como órgãos geradores, produção e maturação de células imunológicas >>>>>> Timo e medula óssea Órgãos linfóides Secundários: Onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem. São os locais de ativação dos linfócitos >>>>> Amígdalas e adenóides, baço, linfonodos, placas de peyer e apêndice Medula óssea ● local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes, incluindo hemácias, granulócitos e monócitos, e o local dos eventos iniciais na maturação da célula B. ● A geração de todas as células sanguíneas é chamada de hematopoese ● As células que apresentam a capacidade de gerar todo um novo indivíduo, semelhantes às células tronco embrionárias são chamadas de totipotentes. ● A diferença ocorre em duas linhagens principais: origem mieloide (originam as principais células da imunidade inata: fagócitos, macrófagos, neutrófilos, células vermelhas, hemácias e plaquetas) e origem linfoide (originam linfócitos) Obs: As células são capazes de se diferenciar através de um estímulo químico, com a presença das citocinas, que são chamadas de fatores estimuladores de colônia (ou CSFs) pois induzem diferenciação e expansão de um dado tipo celular, ou seja, as citocinas ditam essa diferenciação. A principal citocina relacionada a essa diferenciação é a IL7. Essa citocina é aumentada durante as infecções, visto que com uma infecção é necessário aumentar a demanda, ou seja, a quantidade dessas células, IL7 é aumentado para o aumento da diferenciação e a proliferação dessas células imunológicas Timo ● Responsável pela maturação de linfócitos T ● Depois que as células amadurecem, deixam a medula ou o timo e vão povoar os órgãos linfóides secundários ● é um órgão que se atrofia com a puberdade ● é um órgão bilobado situado no mediastino anterior. ● apresenta medula (encontra células dendríticas) e córtex (encontra mais linfócitos) Obs: Camundongos nudes: camundongos com um defeito embriológico e não possuem timo e pelos. Com a ausência de timo possuem defeito na maturação dos linfócitos T. Sistema Linfático ● Linfonodos: Funcionam como um filtro, drenam a linfa. Baço Responsável por drenar/filtrar microorganismos presentes na corrente sanguínea Obs: esplenomegalia: hipertrofia do baço, ele aumenta seu tamanho devido o aumento da proliferação de células imunológicas Obs: “O menino da bolha”: a síndrome da deficiência imunológica combinada severa, é uma doença rara e genética. Ela torna o indivíduo extremamente suscetível a infecções. Bebês com SCID nascem com um sistema imunológico muito fraco ou inexistente, o que os impede de combater infecções comuns, tornando-as potencialmente fatais. Um indivíduo com essa imunodeficiência não produz ou produz de maneira defeituosa os linfócitos T e B e não consegue combater os agentes infecciosos de maneira eficaz. Esse caso demonstra a importância do sistema imune na ação contra agentes infecciosos com o seu reconhecimento e eliminação e a importância da imunidade adaptativa. A imunidade inata sozinha não é suficiente para nos proteger e nos defender de patógenos. Tipos de linfócitos 1. Linfócitos T auxiliares 2. Linfócitos T citoliticos 3. Linfócitos B 4. Células NK Obs: Como diferenciar esses linfócitos: eles possuem marcadores específicos nas membranas dessas células que nos ajuda a diferenciação CD: molécula que auxilia a diferenciação desses linfócitos Ex: Linfócito T auxiliar: CD4+ Ex: Linfócito T citolítico: CD8+ CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE Obs: Fagócitos -são as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados. -Inclui neutrófilos e macrófagos Passos das respostas dos fagócitos na defesa do hospedeiro: ● Recrutamento das células para locais de infecção ● Reconhecimento e ativação de micro-organismos ● Ingestão por fagocitose ● Destruição dos microorganismos ingeridos Células da Imunidade inata Macrófago: fagocitose, ingere e destrói o microorganismo, apresenta o microorganismo processado para a imunidade adaptativa e libera enzimas que vão contribuir para destruição do microorganismo Obs: essas enzimas liberadas, em excesso, podem gerar lesão tecidual. um local com muito macrófagos ou neutrófilos ativados podem gerar essa lesão tecidual e pode causar prejuízo. Obs: Monócitos são um tipo de glóbulo branco que, ao saírem da corrente sanguínea e entrarem nos tecidos, se diferenciam em macrófagos. Os macrófagos são monócitos que migraram para tecidos e se transformaram em células especializadas na defesa do corpo Obs: Os macrófagos podem receber nomes diferentes em determinados tecidosEx: No fígado, os macrófagos são as células de Kupffer Células dendríticas (DCs): Células em formato de estrela, capturam antígenos dos sítios periféricos e fazem apresentação destes à células T nos linfonodos Neutrófilos: Possui função fagocítica, ingere e processa o microorganismo e apresenta para os linfócitos Eosinófilos: responsáveis pela morte de parasitos recobertos por anticorpos. Participam de processos alérgicos Basófilos: Assim como os mastócitos participam de reações alérgicas imediatas. Liberam histamina, heparina e citocinas, promovendo vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular Estão envolvidos também na resposta contra parasitas e na regulação de processos inflamatórios. Mastócitos: Atuam na liberação de grânulos contendo histamina e outros agentes ativos. Fundamentais em reações alérgicas, atuam na defesa contra verminoses Obs: A histamina é vasodilatadora, aumenta a permeabilidade do vaso e provoca a vermelhidão e edema local. Ela atua como mediador inflamatório. Obs: Pergunta: Um acadêmico de medicina sofreu um corte na mão ao manusear um estilete que possibilitou a entrada de bactérias patogênicas. Qual a sequência de eventos e as células imunológicas que poderiam estar envolvidas na eliminação deste patógeno até a produção de memória imunológica. R: A barreira física, a primeira barreira de defesa, é rompida devido ao corte, o que permitiu as bactérias entrarem no tecido. No primeiro momento o sistema imune inato é ativado. As células do tecido lesado liberam mediadores inflamatórios (como histamina, prostaglandinas e citocinas), promovendo vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e recrutamento celular para o local da infecção. Os fagócitos, principalmente neutrófilos, são os primeiros a chegar, realizando fagocitose e liberação de enzimas antimicrobianas. Em seguida, os macrófagos entram em ação, fagocitando os patógenos. Nesse processo, células como mastócitos e células dendríticas também participam, liberando mediadores que intensificam a resposta e atraem mais células para o foco infeccioso. As células dendríticas, após fagocitar e processar os antígenos bacterianos, migram até os linfonodos regionais, onde apresentam esses antígenos às células T auxiliares (CD4⁺). A ativação dos linfócitos T auxiliares estimula tanto a resposta imune celular, com ativação de linfócitos T citotóxicos (CD8⁺), quanto a resposta imune humoral, por meio da ativação dos linfócitos B, que se diferenciam em plasmócitos produtores de anticorpos específicos contra a bactéria. Os anticorpos produzidos neutralizam toxinas, facilitando a fagocitose e ativam o sistema complemento, potencializando a eliminação do patógeno. Com a resolução da infecção, parte dos linfócitos T e B ativados se diferenciam em células de memória, que permanecem no organismo e garantem uma resposta mais rápida e eficaz em caso de reinfecção pelo mesmo agente. Assim, a resposta imune progride desde a ativação da imunidade inata, com barreiras físicas e celulares, até a imunidade adaptativa, culminando na formação de memória imunológica. IMUNIDADE INATA (AULA 3) ● Envolve barreira físicas, químicas e imunológica ● Células da imunidade inata Obs: atuação do sistema imune O que é desejável: proteção e eliminação de seres invasores O que é indesejável: desconforto (inflamação) e danos aos próprios tecidos (doença autoimune) *nem todas as vezes o sistema imune vai gerar uma resposta desejável, que visa sua função e pode gerar lesão Vias que os patógenos podem infectar o organismo (porta de entrada) ● Vias aéreas: transmitido por gotículas inaladas e esporos Ex: Vírus influenza (Doença Influenza) ● Trato Gastrointestinal: Transmitido por ingestão de água ou alimento contaminado Ex:Salmonella Typhi ( Febre Tifoide) ● Trato Reprodutivo: Transmitido por contato físico Ex:HIV (Aids) Barreiras que impedem que os patógenos colonizem os tecidos ● Mecânica: Células epiteliais se unem pelas junções ocludentes e formam uma barreira Nos pulmões: movimento do muco pelo cílios Nos olhos: lágrimas No nariz: cílios nasais ● Química: Enzimas salivares e enzimas como a pepsina, peptídeos antibacterianos, ph ● Microbiológica: é uma barreira em torno do microbioma, tanto intestinal, trato respiratório, na pele, trato urogenital, entre outros. Microorganismos do microbioma vão dificultar a entrada de patógenos muitas vezes pela própria competição Obs: Disbiose: quando há um desequilíbrio da microbiota intestinal, onde há uma diminuição das bactérias "boas" e/ou um aumento das bactérias "más" (patógenos) nós ficamos mais suscetíveis a infecções patogênicas. Primeira linha de defesa ● A primeira linha de defesa do sistema imune e através das superfícies epiteliais, que forma uma barreira física à infecção e bloqueia a entrada dos patógenos ● Faz a destruição de microorganismos por meios de antibióticos produzidos localmente (como defensinas e catelicidinas) que conseguem, por exemplo, destruir parede de bactéria ou cápsula de vírus. ● São presentes no epitélio linfócitos intra-epiteliais, células que podem reconhecer e linfar os microorganismos Obs: as respostas imunes inatas podem manter a infecção sob controle até as respostas imunes adaptativas serem ativadas, que são respostas mais potentes e especializadas. Células da Imunidade Inata (Barreiras secundárias) Funções: ● Reconhecimento do agressor ● Mecanismos efetores para eliminar o agressor ou limitar suas ações ● Estimular os linfócitos – Imunidade adquirida ● Restaurar a integridade funcional e histológica do tecido. ● Neutrófilos: células fagocíticas encontrados na corrente sanguínea que podem sair quando há uma invasão nos tecidos (diapedese) - podem realizar lise intracelular, inflamação e dano tecidual - Vivem cerca de 6 horas (ele não se multiplica no tecido) - Possui grânulos pré formados (pode liberar enzimas como lisosima, colagenase e elastase que podem auxiliar na movimentação em tecidos conjuntivos, ajuda na passagem de fibras, por exemplo) Obs: Pus: o que gera a coloração amarela/esverdeada são os neutrófilos que morreram ali, chegam em grande quantidade e morrem junto com o microrganismo, já que eles não se multiplicam no tecido e tem uma vida curta ● Macrófagos: derivados dos monócitos - células fagocíticas, fagocitam e destroem o microorganismo - fazem a apresentação do antígeno para a resposta adaptativa - Reparo tecidual - realiza a morte de patógeno que estão intra e extra-célular (dentro e fora da célula). Obs: todo monócito se transforma em um macrófago, mas nem todo macrófago se origina de um monócito. Existe o macrófago originado dos monócitos, mas também existe os macrófagos teciduais, que são os que já nascemos com eles no tecido. Mesmo tendo origem diferentes eles possuem mesma função e ação. ● Células dendríticas: Apresentação do antígeno ● Células natural killer (NK): Associadas a infecções virais, reconhecem e eliminam células infectadas ou células tumorais (mata a célula hospedeira). - Produz citocinas que vão coordenar as respostas. A citocina interferon é a mais importante porque ela tem a função de ativar o macrófago. O contrário também ocorre: o macrófago produz citocina que ativa a células NK - Induz a morte por apoptose de células infectadas - Ativação das células NK: em células infectadas o vírus inibe a expressão da molécula chamada MHC classe I, que é o sinal inibidor da ação das células NK, isso gera a ativação das células NK causando a destruição dessa célula infectada, ou seja, ela é atividade pela falta desse inibidor ● Eusinófilo:Age em alergia e em parasitoses, contém grânulos contendo enzimas que provocam destruição ● Basófilo: Associada a alergias, principalmente as mais tardias, gera um aumento de permeabilidade que ele gera nos vasos que provoca o aumento de líquido intersticial formando edemas ● Monócito: inicialmente está na corrente sanguínea com o neutrófilo, mas ele demora a sair, e chegando no tecido ele se transforma em macrófago ● Mastócito: libera moléculas inflamatórias (como a histamina) Obs: Todas as células da imunidade inata se comunicam através das citocinas, todas tem a habilidade de produzir citocinas (proteínas que vão ajudar na ativação ou na inibição delas, vai sinalizar o que uma célula que tem que fazer) Obs: Fagocitose ● Micróbios se ligam aos receptores (receptores de reconhecimento padrão) dos fagócitos ● A membrana do fagócito se fecha (muda seu formato com o citoesqueleto) em torno do micróbio e ingere no fagossomo ● Fagossomo: organela formada pela nova projeção que o fagócito gerou para ingerir o patógeno ● O fagossomo se funde com o lisossomo (organela que possui enzimas que provoca destruição) e forma fagolisossomo ● O fagolisossomo liberam enzimas lisossômicas que destroem o patógeno ● Além das enzimas lisossomais o fagócito também produz moléculas reativas tanto dióxido nítrico tanto moléculas reativas de oxigênio Células atípicas -não são encontradas frequentemente, mas podem aparecer ● Linfócito B1 (cavidade peritoneal e pleural) ● Linfócito T gama delta (Intra-epitelial, reconhecem glicolipídeos) ● Células NKT (misto de NK e linfócito T) ● Mastócitos Receptores de reconhecimento de padrões (PRR) ● Reconhecem padrões estruturais que se repetem nos patógenos. ● Chamadas de Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPS). ● Ex: LPS, CpG, RNA de dupla fita, Ácido lipoteicóico, etc. ● Receptores de reconhecimento padrão (PRRs) - são receptores do sistema imune inato que reconhecem padrões moleculares comuns na superfície dos patógenos. Receptores de PAMPs. ● Padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) - são padrões moleculares comuns presentes nas superfície de patógenos. Se ligam aos PRRs. ● Padrões moleculares associados ao dano (DAMPs) - podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas eles também podem indicar lesão estéril às células causada por qualquer das inúmeras razões, tais como toxinas químicas, queimaduras, trauma ou redução no suprimento sanguíneo Obs: Receptores do tipo toll (TLRs) : proteínas transmembranares que atuam na imunidade inata, detectando padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e a danos celulares (DAMPs) para iniciar respostas. Possui uma coletânea de receptores que são específicos para moléculas do patógeno. *Cada célula da imunidade inata tem uma diversidade de receptores de padrão para reconhecer o patógeno Processo inflamatório ● Inflamação: Resposta tecidual á presença de microrganismos ou a uma lesão. É um mecanismo protetor vital Reação inflamatória ● Fase aguda - Curta duração - Dilatação dos vasos - Maior permeabilidade vascular ● Fase crônica - longa duração - Presença de macrofagos e linfócitos - Proliferação de vasos e tecido conjuntivo Sinais da inflamação ● Rubor (vermelhidão do local devido a vasodilatação) ● Edema (inchaço pelo acúmulo excessivo de líquido nos tecidos do corpo) ● Calor (por conta da alta atividade metabólica) ● Dor (devido a mediadores inflamatórios liberados no local) ● Perda de função Proteínas envolvidas na imunidade inata Citocinas: proteínas produzidas por vários tipos de células imunológicas ou não. Suas funções são: sinalização e comunicação celular, elas podem ativar ou inibir a ação de várias células - Elas agem de maneira parácrina, uma célula produz e outra percebe, e autócrina, liberada na própria célula que produziu - São muito utilizadas como biomarcadores (indicam e monitoram a doença) -Proteínas C Reativa (PCR): umas das principais proteínas de fase ajuda - Produzida no fígado e presente em pequenas quantidades em uma pessoa saudável - Em episódios de inflamação ou infecção ajuda, sua concentração pode aumentar até mil vezes - Ela pode se fixar em bactérias e marcar para que os macrófagos venham e realizem a fagocitose - Níveis elevados dessa proteínas estão associados a ataques cardíacos e a derrames - Útil no diagnóstico clínico e seguimento de doenças - Sistema complemento: conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas através de uma reação em cascata, isto é, cada componente ativado é capaz de ativar o outro componente do sistema complemento. - Nomenclatura: letra c seguida do número (Ex: C1, C2, C3…C9) - Quando elas são quebradas é produzido dois fragmento ( Fragmento A (menores) e Fragmento B (maiores) ) Ex: C4B ou C4A - C3: a mais importante, dividida em dois fragmentos A e B. O fragmento A, o menor, tem função quimiotática, ou seja, atração química, promove a inflamação e ativa fagócitos, já o fragmento b, o maior, pode se fixar na parede do microorganismo, sozinho ele pode agir provocando fagocitose, papel de sinalização, provoca a quebra de outra proteína do complemento (ação em cascata), ele quebra o C5 em C5a e C5b - São ativadas por 3 vias: Via alternativa: o microorganismo por si só é capaz de ativar as proteínas complemento Via clássica: dependente de anticorpo Via da lectina: ela é específica para bactéria e fungos com um açúcar chamado manose Perguntas da aula: 1. Explique a habilidade dos mecanismos da imunidade inata de reconhecerem os microrganismos, mas não células dos mamíferos. A imunidade inata reconhece padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), como lipopolissacarídeos bacterianos, peptidoglicanos, flagelina e RNA viral de dupla fita. Esses padrões são detectados por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs, como TLRs, NLRs e RLRs). Essas estruturas microbianas são essenciais para a sobrevivência do microrganismo e não estão presentes em células de mamíferos, o que garante especificidade contra o invasor e evita autoagressão. 2. Quais são os mecanismos pelos quais o epitélio da pele previne a entrada de microrganismos? O epitélio da pele atua como barreira física, química e imunológica: ● Camada de queratina: impede invasão física. ● Ácidos graxos e pH ácido: inibem crescimento bacteriano. ● Produção de peptídeos antimicrobianos (defensinas, catelicidinas). ● Microbiota comensal: compete com microrganismos patogênicos. ● Células imunes residentes (células de Langerhans) prontas para iniciar resposta imune adaptativa. 3. Como os fagócitos ingerem e destroem os microrganismos? ● Reconhecimento: receptores de fagócitos (PRRs) se ligam a patógenos. ● Englobamento: a membrana do fagócito se deforma e envolve o microrganismo, formando o fagossomo. ● Fusão: fagossomo se funde a lisossomos → forma o fagolisossomo. ● Destruição: ocorre por: Radicais de oxigênio (estouro respiratório), Radicais de nitrogênio e Enzimas lisossômicas e proteínas antimicrobianas. 4. Qual o papel das moléculas do MHC no reconhecimento das células infectadas pelas células NK e qual o significado fisiológico deste reconhecimento? As células NK possuem receptores inibitórios que reconhecem moléculas de MHC classe I. Células saudáveis expressam MHC I normalmente → NK não as destroem. Vírus e alguns tumores reduzem a expressão de MHC I para escapar dos linfócitos T CD8⁺. → Isso ativa as NK (“hipótese da falta de MHC I”). Significado fisiológico: as NK funcionam como linha de defesa contra células infectadas outumorais que tentam “se esconder” da imunidade adaptativa. 5. O que é inflamação? Como ocorre o processo de extravasamento de leucócitos da circulação sanguínea para os tecidos durante o processo inflamatório? Inflamação: resposta local dos tecidos à infecção ou lesão, caracterizada por rubor, calor, dor, edema e perda de função. O extravasamento leucocitário (diapedese): ● Rolagem: selectinas no endotélio interagem com carboidratos dos leucócitos → células rolam na parede vascular. ● Ativação: quimiocinas no endotélio ativam integrinas dos leucócitos. ● Adesão firme: integrinas ativadas (ex.: LFA-1) ligam-se fortemente a moléculas de adesão no endotélio (ICAM-1, VCAM-1). ● Migração transendotelial: leucócitos atravessam o endotélio em direção ao gradiente de quimiocinas no tecido. O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) e Processamento de antígenos (AULA 4) Rotas de entrada de antígenos: -pele -trato gastrointestinal -trato respiratório - Após a entrada do antígeno, ele vai ser reconhecido ou pelos fagocitos ou pelas células dendríticas que podem já estar no local invadido >>> ele vai ser processado por essas células e levado até o órgão linfoide secundário mais próximo, nos quais as células T circulam constantemente (ex: para linfonodos via vasos linfáticos) e ali é realizado o encontro do antígeno com os linfócitos T. Obs: Os linfócitos T para serem estimulados eles precisam encontrar esse antígeno -Outra entrada possível do antígeno é pela corrente sanguínea, nesse caso será uma apresentação via baço, porque é no baço que ocorre a apresentação de antígenos presentes no sangue Obs: Os linfócitos precisam de uma apresentação do antígeno, já os linfócitos B não necessitam de apresentação, eles reconhecem diretamente o microorganismo ou o produto dele, ou seja, eles possuem uma forma de ativação diferente mesmo eles sendo encontrados no mesmo local (órgãos linfoides secundários) -As células que capturam antígenos e os exibem aos linfócitos T são chamadas células apresentadoras de antígeno (APCs): -São células que tem capacidade de estimular os linfócitos T Obs: Quando o linfócito T não for estimulado, não estar ativado, ele é considerado naive, uma célula virgem, que não encontrou o antígeno. Quando ela encontra com antígeno e é ativada ela se torna uma célula efetora Obs: Após a sua ativação ocorre uma expansão clonal, ela vai se multiplicar, e terá vários clones de uma célula T específica para um determinado tipo antígeno gerando células efetoras e uma população de células T de memória (irão ficar circulando mesmo depois da extinção daquele antígeno) Células dendríticas: é a principal célula apresentadora de antígeno, localizadas principalmente nos tecidos (quando um microrganismo invadir ela já vai estar vai estar no tecido realizando sua função). Essas células terão outras moléculas que são consideradas co-estimuladoras, que são importantes para ativar o linfócito T. Macrófago: pode já estar no tecido ou vem no monócito, processa via fagocitose e migra e chega até o linfócito. Quando o macrófago se encontra com o linfócito T, ele pode se tornar mais fagocítico e mais processador de microorganismo (o linfócito T promove uma maior ação do macrófago) Linfócito B: a partir da endocitose O microorganismo pode chegar inteiro no linfonodo, via vasos linfáticos, e pode ser endocitado pela célula B, processado e apresentado para a célula T. Umas das funções desse contato é transformar a célula T em uma célula ativa e produtora de anticorpos. MHC -conjunto de genes relacionados à compatibilidade tecidual -função principal: realizar a apresentação dos antígenos aos linfáticos T e ativar a imunidade adaptativa. Obs: A descoberta do MHC foi feita em camundongos através de experiências com órgãos transplantados, o organismo reconhece como um agente estranho tudo que não é geneticamente idêntico, o sistema imunológico vai agir contra esse tecido. MHC: é o locus do genoma onde encontra-se genes extremamente importantes para o sistema imune, auto-imunidade e para o sucesso reprodutivo Obs: Molécula que se associa ao antígeno e isso vai ser apresentado a um receptor no linfócito T Obs: nos seres humanos ele está no cromossomo 6 e eles possuem a mesma função em todos os mamíferos. características: -altamente poligênicos (muitos genes relacionados a essa resposta imunológica) >>> mais de 240 genes -altamente polimórficos (muitos genes que sofrem alteração variações nos indivíduos) Ex: 649 alelos no Locus A, 1029 alelos no Locus B Obs: Por isso é tão difícil encontrar alguém com o MHC muito similar ao seu >>>>> por isso é tão difícil encontrar um doador nos transplantes>>> a chance de rejeição é alta. -alelos co-dominantes (compartilham dominância, todos são dominantes) função: os genes precisam codificar proteínas de superfície que reconhecem e apresentar antígenos próprios ou externos para o nosso sistema imune adaptativo. Obs: a proteína seria a “mão” da célula apresentadora de antígeno Função dos linfócitos T: auxiliares: produz citocinas T citolítico: destroem células infectadas/tumorais Obs: só podem ser estimulados por antígenos proteicos, ou seja, apenas proteínas vão se ligar ao MHC. Somente reconhecem antígenos apresentados por outras células, diferente das células B que reconhecem diretamente o patógeno Função dos linfócitos B: Obs: diferente dos linfócitos T, eles são estimulados por qualquer classe de moléculas e reconhecem diretamente o patógeno, não é preciso nenhuma célula apresentar Tipos de MHC: cada MHC vai ser específico para um receptor de célula T MHC classe I: ativam os linfócitos T citolíticos (CD8)>>>maior afinidade. -pode ser expresso por todas as células nucleadas MHC classe II: só irá ativar linfócitos T auxiliares (CD4)>> maior afinidade. -ele será expresso somente em APCs, só as células apresentadoras de antígenos são capazes de expressar o MHC de classe II Obs: isso garante uma grande especificidade de ativação dessas células Obs: O MHC possui uma especificidade muito ampla a ligação de antígenos, a fenda pode acomodar diferentes tipos de antígenos - “A imunidade adaptativa possui especificidade” >>> é o receptor da célula T que tem especificidade -A única fenda do MHC (I ou II) é capaz de ligar um peptídeo por vez e pode acomodar peptídeos diferentes Obs: o MHC não discrimina antígenos estranhos ou próprios, os linfócitos que discriminam >>> isso se deve a uma capacitação/maturação que é feita no linfócito T quando ele ainda está no timo. Antígenos extracelulares:Via endocítica (MHC II) Antígenos intracelulares: Via citosólica (MHC I) Via endocítica: -endocitose de antígenos (internaliza esse microorganismo) -associada a MHC II - processamento dentro do fagolisossomo feito por APCs Via citosólica: -associado ao MHC de classe I -intracelular (endógenos-vírus) -as células possuem no citosol um complexo proteassoma, complexo proteico enzimático que consegue funcionar como um “liquidificador” processando microorganismos ou proteínas estranhas -O vírus caí nesse complexo e é processado e picotado em peptídeos, - o ponto de encontro do peptídeo e o MHC I vai ser no retículo Obs: na via endocítica, o MHC vai ao encontro dos antígenos no fagolisossoma e quando eles são processados no citosol, o antígeno que vai encontrar o MHC e vai até o retículo. Obs: porque o MHC é importante na visão clínica médica: Muitos distúrbios, como a diabetes, doenças autoimunes que estão associadas com alterações nos alelos do gene MHC -alterações no MHC podem estar relacionadas com doenças autoimunes - doença autoimune: falha no reconhecimento de algoque é próprio e estimula os linfócitos a destruir o que é próprio MHC e reconhecimento materno -células do trofoblasto falham em expressar moléculas do MHC paterno , ou seja, há uma redução de expressão de MHC no embrião, o que ajuda a não rejeição do feto pelo o organismo da mãe. - muitos abortos poderiam ser causados por essa rejeição com uma expressão de MHC paterno no embrião (estudos mostram isso) MHC e Reconhecimento sexual -opostos se atraem -MHC similares: maior dificuldade em engravidar e aborto espontâneo -Quanto mais diferentes os MHC entre os parceiros maior a diversidade da prole e sucesso reprodutivo da espécie ANTICORPOS E ANTÍGENOS (AULA 5) -moléculas relacionadas à resposta imunológica Anticorpos: proteínas produzidas em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos -Eles são produzidos pelos linfócitos B -Os anticorpos podem ser encontrados na corrente sanguínea (plasma), no líquido intersticial dos tecidos, na mucosa, entre outros -Eles mediam a imunidade humoral -Eles são diversos e específicos na capacidade de reconhecer estruturas estranhas -Existem dois tipos de anticorpos: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B que atuam como receptores antígenos e anticorpos secretados que atuam na proteção contra microorganismos Funções dos anticorpos - Se ligam a toxinas produzidas por bactérias (ex: toxina botulínica e toxina da difteria) e neutralizar/ impedir a ação dessas toxinas bacterianas - Se ligam a superfícies de microorganismos (bactérias, vírus) e evitar a disseminação deles nos tecidos - Aglutinação: os anticorpos unem-se a vários antígenos ao mesmo tempo, formando um “aglomerado” (um aglutinado) de partículas estranhas - Colaboram na ativação da resposta imunológica inata - Opsonização: o microorganismo é marcado com anticorpo>> deixa mais visível para a ação da imunidade inata >>> significa "marcação" do microrganismo para facilitar sua eliminação pelos fagócitos (macrófagos e neutrófilos) - Ativação do sistema complemento Obs: Quando um anticorpo se liga a uma bactéria ele marca ela e deixa ela mais evidente para imunidade inata (ex: para os macrófagos) Obs: Os anticorpos estão relacionados a doenças autoimunes >>> você pode produzir muitos anticorpos específicos para proteínas de antígenos próprios e desencadear uma resposta inflamatória (o que está relacionado a esse efeito é sua função de ativar a imunidade inata) Obs: a maioria dos anticorpos são secretados >> muito utilizados para diagnóstico clínico >> teste de anticorpos (ex: COVID) >> o teste vai conter os anticorpos específicos dos antígenos do vírus). Na gravidez, no teste temos o anticorpo específico para o Beta HCG. Eles também podem ser usados para tratamento >> anticorpos específicos para neutralizar a ação de uma doença Os anticorpos podem ser - Secretados >> produzidos pelos os linfócitos B e liberados no ambiente por eles - Ou podem estar na membrana dos linfócitos B >> com a função de receptor, ou seja o receptor do linfócito B (BCR) é um anticorpo Obs: Todo linfócito B é capaz de produzir anticorpos se ele for estimulado, independente do local que ele esteja >>> essa capacidade depende do estímulo >>>se ele não encontrar o antígeno ele não vai ser estimulado e não vai produzir anticorpos específicos durante sua meia vida Curiosidade: Recombinação somática: processo de diversidade dos receptores >> só acontece em linfócito T e B >> é gerado uma infinidade de receptores e é o que gera toda essa diversidade Obs: Os linfócitos T e B geram receptores diversificados e ao longo da vida podemos encontrar ou não esses antígenos e estimular as células Imunoglobulina (Ig) : são as proteínas dos anticorpos. Anticorpo e imunoglobulina são sinônimos Estrutura do anticorpo Obs: Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam extraordinária variabilidade nas regiões que se ligam ao antígeno -Cadeia leve e pesada: quantidade de aminoácidos >> a leve tem menos aminoácidos e a pesada tem mais >> 4 cadeias (2 leves e 2 pesadas) Obs: As cadeias (leve e pesada) são conectadas por ligações químicas chamadas pontes dissulfeto Obs: região variável (os anticorpos várias nessa área e está relacionado com a interação da molécula com o antígeno que pode variar muito, vários antígenos diferentes e ela está presente na cadeia leve e na cadeia pesada) e a região constante (regiões conservadas dos anticorpos que não irão variar muito) Obs: o antígeno se liga na região variável >> temos duas regiões que vão se ligar ao antígenos>> variável leve e variável pesada do lado direito e variável leve e variável pesada do lado esquerdo Obs: a região variável possui tem microrregiões hipervariáveis que variam ainda entre os anticorpos de mesmo tipo: -ex: IgG: eles se diferenciam na região hipervariável>>> IgG para toxoplasmose, para hepatite, entre outros -É chamado de imunoglobulina porque na estrutura tridimensional o anticorpo tem estruturas globosas: Regiões observadas na imagem acima: Região FAB: região que interage com o antígeno Região FC: região constante que não interage diretamente com antígeno >> ele tem uma função de ativador efetora da imunidade inata >> ela pode mediar a interação do macrófago com a bactéria Ex: Na alergia, a região Fc do IgE é essencial porque se liga aos receptores de alta afinidade em mastócitos e basófilos, permitindo que essas células fiquem sensibilizadas. Quando o alérgeno é novamente reconhecido pela região Fab do IgE, o sinal é transmitido pela região Fc, desencadeando a liberação de histamina e outros mediadores responsáveis pelos sintomas alérgicos. Em resumo: ● Fab = parte que se liga especificamente ao antígeno (ex: pólen, ácaro, proteína do amendoim). ● Fc = parte constante do anticorpo, que não se liga ao antígeno, mas que se conecta a receptores nas células do sistema imune (mastócitos, basófilos, macrófagos etc.). Obs: região de dobradiça: - localizada entre as regiões Fab e Fc. - Ela funciona como uma - “articulação” flexível, permitindo que os braços Fab se movam e se ajustem para ligar-se a antígenos que estão em diferentes posições ou distâncias. - Essa flexibilidade é importante porque aumenta a capacidade do anticorpo de agarrar múltiplos antígenos ao mesmo tempo e facilita a formação de complexos antígeno-anticorpo. Classes de anticorpos: IgG: ● É a imunoglobulina mais abundante no sangue e nos fluidos extracelulares. ● Associado a memória ● Atua na neutralização de toxinas e vírus, opsonização (marca patógenos para fagocitose), aglutinação de antígeno e ativação do complemento. ● Consegue atravessar a placenta, protegendo o feto (imunidade passiva). IgM: ● Primeiro anticorpo produzido na resposta imune inicial. ● Forma pentâmeros, o que o torna muito eficiente na ativação do complemento >> pode se ligar a vários antígenos ao mesmo tempo (10 antígenos) >>> mas ao mesmo tempo isso ganha peso molecular >> pode se depositar em vasos sanguíneos e desencadear uma resposta inflamatória exacerbada ● Excelente marcador de infecção aguda (recente) >> será produzido em maior quantidade se ocorrer uma infecção em curso>>> é o primeiro anticorpo produzido pelos linfócitos B IgA: ● Presente principalmente nas mucosas (saliva, lágrimas, leite materno, secreções respiratórias e intestinais). ● Estrutura com dois monômetros ligados (4 antígenos ao mesmo tempo) ● Protege as superfícies mucosas contra a invasão de microrganismos. ● Ele não consegue ativar inflamação via sistema complemento ● Neutraliza vírus e bactérias ● No leite materno,garante proteção imunológica ao recém-nascido. IgD: ● Encontrada em baixíssima concentração no sangue. ● Receptor de membrana ● Atua principalmente como receptor de antígeno na superfície de linfócitos B imaturos. ● Participa da ativação dos linfócitos B. IgE: ● Presente em baixíssima concentração no sangue. ● Relacionada a reações alérgicas (atua ligando-se a mastócitos e basófilos, liberando histamina). ● Importante na defesa contra parasitas, como helmintos. Curiosidade: o IgM é a única que pode ser presente na membrana (funcionar como receptor) e ser secretada >> quando secretada ela assume outra forma >> forma pentamérica (semelhante a uma estrela) Obs: Cadeia J: conecta, no IgM e no IgA, as estruturas monométricas Antígeno: qualquer substância que pode se ligar especificamente a uma molécula de anticorpo ou receptor de célula T. Obs: Anticorpos podem reconhecer como antígeno quase todas as moléculas biológicas, como por exemplo, proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos, lipídeos etc... Enquanto células T só reconhecem peptídeos. - Somente as macromoléculas podem estimular os linfócitos B - Imunógenos: são todas as moléculas capazes de induzir uma resposta imune >> antígeno que ativou célula T e B Ex: vacina contém imunógenos >> antígenos que eu sei que vão ativar imunidade adaptativa Obs: região específica que o antígeno interage com o anticorpo: Epítopo Obs: dependendo do tipo de anticorpo pode existir uma interação diferente com o antígeno >>>> exemplo: o IgG apenas um “braço” se conecta ao antígeno, sendo que ele pode se ligar a dois, essa intenção vai ter baixa avidez, ou seja, não vai ser uma ligação tão estável Quando os dois se ligam>> alta avidez Por isso os anticorpos IgM tem essa vantagem, conseguem interagir com muitos antígenos ao mesmo tempo >> alta avidez Aplicação clínica: uso de anticorpos no tratamento de doenças >> exemplo de imunoterapia>> anticorpos monoclonais >> específicos para regiões específicas do antígeno Obs: o camundongo é vacinado com o antígeno da doença, seus linfócitos B passam a produzir anticorpos específicos contra esse antígeno. Esses linfócitos B então são isolados do animal e fundidos com células de mieloma (um tipo de célula tumoral de origem em plasmócito). Essa fusão gera os chamados hibridomas, células híbridas que têm a capacidade de se multiplicar indefinidamente (graças às características tumorais do mieloma) e ao mesmo tempo secretar grandes quantidades de anticorpos específicos (graças ao linfócito B). Seleção e cultivo → produção de anticorpos monoclonais Aplicação clínica → imunoterapia direcionada contra câncer, doenças autoimunes, infecções etc. REVISÃO N1 (ESTUDOS DE CASOS) Caso 1 – João Bittencourt (ausência de anticorpos) Resumo: Criança com infecções respiratórias e de pele recorrentes, níveis extremamente baixos de IgG, IgA e IgM, ausência de linfócitos B (CD19–). Diagnóstico: imunodeficiência humoral grave (agamaglobulinemia ligada ao X). Resposta: A) As imunoglobulinas são fundamentais para a defesa contra microrganismos: ● IgG → principal anticorpo circulante, neutraliza toxinas e vírus, ativa o complemento e faz opsonização. ● IgA → protege mucosas respiratórias, gastrointestinais e geniturinárias, impedindo adesão de microrganismos. Ele vai neutralizar o antígeno. ● IgM → primeiro anticorpo produzido na resposta imune, eficiente na aglutinação e ativação do complemento. Sem essas imunoglobulinas, o paciente fica altamente suscetível a infecções repetidas e graves. Aglutinar e neutralizar B) Os linfócitos B são responsáveis por produzir anticorpos e formar células de memória. Sua ausência impede a resposta adaptativa humoral, levando a uma imunidade extremamente deficiente e maior risco de infecções oportunistas. Caso 2 – Ana Maria (falhas nas barreiras imunológicas) Resumo: Paciente adulta com infecções recorrentes, pele seca, fissuras, dermatite e feridas de cicatrização lenta, mas com níveis normais de anticorpos. Diagnóstico: fragilidade nas barreiras inatas (pele e mucosas). Resposta: A pele e as mucosas são a primeira linha de defesa inata, funcionando como barreira física e química contra microrganismos. Quando a integridade dessas barreiras é comprometida (ressecamento, fissuras, inflamações), há aumento da colonização e invasão por bactérias e fungos, mesmo que a imunidade adaptativa esteja preservada. Assim, o paciente apresenta infecções recorrentes por falhas na proteção inicial. Caso 3 – Pedro Silva (resposta imunológica viral) Resumo: Jovem com febre, fadiga, adenopatia e linfocitose, quadro de infecção viral autolimitada. Resposta detalhada: A) A imunidade inata respondeu primeiramente com produção de interferons tipo I (IFN-α, IFN-β), que dificultam a replicação viral, além da ação de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF-α) que induziram febre e sintomas gerais. As células NK destruíram células infectadas para conter a disseminação inicial do vírus. B) A linfocitose se deve ao aumento de linfócitos T e B, especializados contra vírus. Os neutrófilos não aumentaramporque sua principal função é combater bactérias extracelulares. C) Após a fase aguda, formaram-se linfócitos T e B de memória, que permanecem circulando no organismo e conferem proteção rápida e eficaz contra futuras infecções pelo mesmo agente viral. Caso 4 – Susana e irmãos (asplenia congênita) Resumo: Crianças com infecções graves por bactérias encapsuladas, algumas sem baço confirmado em exames. Diagnóstico: asplenia congênita. Resposta: A) O baço é fundamental para resposta contra bactérias encapsuladas, pois nele ocorre a produção de anticorpos contra antígenos T-independentes (como polissacarídeos capsulares). A vacina tifóide contém antígenos proteicos T-dependentes, que podem ser respondidos por linfonodos e medula óssea, mantendo alguma imunidade. Já os eritrócitos de carneiro (antígenos T-independentes) dependem do baço, explicando a falha na resposta. B) Em adultos, a retirada do baço tem impacto menor porque o sistema imune já está maduro e outros órgãos linfoides (linfonodos, placas de Peyer) podem compensar parcialmente. Em crianças, a ausência do baço é mais grave, pois prejudica o desenvolvimento da imunidade contra bactérias encapsuladas. Caso 5 – Júlio (transplante renal e rejeição) Resumo: Jovem com insuficiência renal recebeu transplante. Apesar da compatibilidade parcial em HLA, houve rejeição aguda por reação dos linfócitos T. Resposta: A) O MHC classe I apresenta antígenos endógenos (ex.: virais, tumorais) para linfócitos T CD8+. Já o MHC classe IIapresenta antígenos exógenos para linfócitos T CD4+. Diferenças entre o HLA do doador e do receptor levam ao reconhecimento como “não próprio”, ativando linfócitos T e desencadeando rejeição. B) A reação cruzada ocorre quando linfócitos T do receptor reconhecem moléculas do doador como semelhantes a antígenos contra os quais já tinham sido sensibilizados, gerando ativação intensa. Mesmo com compatibilidade parcial, essa resposta pode inviabilizar o transplante. Caso 6 – Paulo (inflamação aguda após acidente) Resumo: Trabalhador rural com ferimento profundo e sinais clássicos de inflamação: dor, calor, rubor, edema e febre, além de neutrofilia. Diagnóstico: processo inflamatório agudo. Resposta: A) Os mediadores químicos da inflamação são responsáveis pelos sinais clínicos: ● Histamina → vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (rubor, calor, edema). ● Prostaglandinas → sensibilização da dor, febre e vasodilatação. ● Bradicinina → dor e aumento da permeabilidade vascular. ● Citocinas (IL-1, TNF-α) → febre, recrutamento de leucócitos, ativação da resposta inflamatória. B) Os neutrófilos são as primeiras células a chegarno local, realizando fagocitose de microrganismos e liberando enzimas e espécies reativas de oxigênio. Esses mecanismos ajudam a conter a infecção, mas também podem causar dano tecidual colateral. Outros leucócitos (como macrófagos) chegam em seguida, coordenando a resolução da inflamação e reparo tecidual. Caso 1 – João Bittencourt (ausência de anticorpos) Caso 2 – Ana Maria (falhas nas barreiras imunológicas) Caso 3 – Pedro Silva (resposta imunológica viral) Caso 5 – Júlio (transplante renal e rejeição) Caso 6 – Paulo (inflamação aguda após acidente)