Fletcher - Risco - Capítulo 4 - 53-65

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Capítulo 4 Risco: princípios básicos A lição... é que um grande número de pessoas de baixo risco pode originar mais casos de doença do que um pequeno número de pessoas de alto risco. Geoffrey Rose 1985 PALAVRAS-CHAVE vezes de forma drástica. Por exemplo, pesquisas que levaram à compreensão de que o tabagismo, a hipertensão e a dislipidemia aumentam o ris- Risco Estratificação do CO para doenças cardiovasculares ajudaram a di- Fator de risco risco minuir a mortalidade cardiovascular nos Estados Exposição Calibração Período de latência Discriminação Unidos em mais da metade ao longo das últi- Causas imediatas Estatística de mas décadas. Causas distais concordância As pessoas em geral têm grande interesse em Marcador Estatística-C entender melhor seu risco de contrair doenças, e Modelo de predição Sensibilidade isso se reflete nas manchetes na televisão e nos jor- de risco Especificidade nais, em várias páginas na internet e em livros po- Ferramenta de Curva ROC predição de risco pulares sobre como reduzir os riscos. o risco de câncer de mama e de próstata, de doença ca e AVC, de doença de Alzheimer, de autismo e Risco geralmente se refere à probabilidade de al- de osteoporose são exemplos de tópicos de gran- gum evento não desejado. Na medicina, os clíni- de interesse popular. paciente esclarecido quer cos lidam com probabilidades em quase todos os saber quais são seus riscos individuais e como re- encontros com os pacientes. Eles trabalham com duzi-los. os princípios básicos do risco, seja diagnostican- Neste capítulo, vamos nos concentrar na com- do uma queixa, descrevendo um prognóstico, de- preensão dos princípios inerentes ao risco, que são cidindo sobre um tratamento ou discutindo com importantes, independentemente de onde o risco o paciente sobre questões preventivas. As consul- aparece ao longo do espectro do cuidado. Sem- tas com os pacientes hoje não tratam mais somen- pre que possível, vamos tratar de conceitos em vez te das suas queixas, mas cada vez mais envolvem de terminologia e deixando a aborda- buscar fatores de risco que podem levar a uma gem dessas outras questões importantes para ca- saúde ruim no futuro. Na pesquisa médica, mais pítulos posteriores. Os Capítulos 5 e 6 tratam dos e mais esforços são empregados para elucidar os riscos de efeitos adversos à saúde no futuro dis- fatores de risco das doenças. Uma das principais tante, muitas vezes anos ou décadas depois. Eles justificativas para o Projeto do Genoma Humano descrevem métodos científicos utilizados para in- é predizer doenças que se manifestarão durante a dicar a probabilidade de as pessoas expostas a cer- vida de uma pessoa. As revistas médicas publicam tos "fatores de risco" desenvolverem subsequente- estudos epidemiológicos que investigam possíveis mente uma doença específica ou um desfecho de riscos à saúde. Todo esse esforço melhorou nos- saúde ruim com maior frequência do que pessoas SO entendimento sobre riscos à saúde e sobre co- semelhantes que não foram expostas. Em cenários mo estudá-los, assim como ajudou a melhorar de cuidados agudos, como centros de tratamento a saúde dos pacientes e da população, algumas intensivo, salas de emergência e unidades de in- 5354 Epidemiologia clínica: elementos essenciais ternação hospitalar, a preocupação é com os riscos maior dose, dose cumulativa total, anos de expo- que os pacientes com doenças conhecidas podem sição, anos desde a primeira exposição, e assim ou não correr, denominados prognósticos (Capi- por diante. Embora as diversas medidas de dose tulo 7); o tempo envolvido no prognóstico pode tendam a estar relacionadas umas com as outras, variar de minutos e horas a meses e anos, depen- algumas podem demonstrar uma relação expo- dendo do estudo. Os Capítulos 8, 9 e 10 voltam a sição-doença, enquanto outras, não. Por exem- abordar o risco, focando em sua relação com diag- plo, as doses cumulativas de exposição ao sol nóstico, tratamento e prevenção. Em cada caso, constituem um fator de risco de câncer de pe- a abordagem para avaliar o risco é um tanto di- le não melanoma, enquanto episódios de quei- ferente. No entanto, os princípios fundamentais madura solar grave são um melhor preditor para para determinar os riscos à saúde são semelhantes. o melanoma. Se a medida correta não for esco- lhida, uma associação entre um fator de risco e uma doença pode não ficar evidente. A escolha FATORES DE RISCO de uma medida apropriada de exposição a um fa- tor de risco geralmente se baseia em tudo que se As características associadas com maior risco de sabe sobre os efeitos clínicos e biológicos da ex- ficar doente são chamadas de fatores de risco. Al- posição, na fisiopatologia da doença e em quais- gumas são herdadas. Por exemplo, ter o haplótipo quer estudos epidemiológicos. HLA-B27 aumenta muito o risco de se adquirir espondilartropatias. Projeto do Genoma Hu- mano já identificou muitas outras doenças para RECONHECENDO RISCO as quais genes específicos são fatores de risco, in- cluindo câncer de colo e de mama, a osteoporo- Qualquer pessoa pode reconhecer com facilidade se e a esclerose lateral amiotrófica. Outros fatores os grandes riscos associados com efeitos que ocor- de risco, como agentes infecciosos, drogas e toxi- rem logo após a exposição. Dessa forma, não é di- nas, são encontrados no ambiente físico. Mas há fícil ver a relação entre a exposição e condições outros, ainda, que fazem parte do ambiente so- médicas como queimadura solar e overdose de as- cial. Por exemplo, já foi demonstrado que sen- pirina ou o prognóstico ruim de hipotensão no timento de perda após a morte de um cônjuge, as início de infarto do miocárdio, uma vez que essas mudanças na rotina diária e as aglomerações au- condições ocorrem logo após a exposição e têm mentam as taxas de doença não apenas doenças efeitos óbvios. emocionais, mas também físicas. Alguns dos fato- O aumento repentino de uma doença rara ou res de risco mais importantes são comportamen- a apresentação clínica drástica de uma nova doen- tais: fumo, alcoolismo, dirigir sem cinto de segu- ça também são fáceis de reconhecer, além de ins- rança, não praticar sexo seguro, comer em excesso tigar os esforços para descobrir uma causa. A aids e fazer pouco exercício. era uma síndrome tão incomum que o apareci- A exposição a um fator de risco significa que mento de somente alguns casos levantou a sus- uma pessoa, antes de ficar enferma, entrou em peita de que algum novo agente (como se veri- contato com ou manifestou fator em questão. ficou, um retrovírus) poderia ser o responsável. A exposição pode ocorrer em um único ponto no Essa suspeita se confirmou relativamente rápido tempo, como quando uma comunidade é expos- após os primeiros casos da doença. Um corona- ta à radiação durante um acidente nuclear. Com vírus sem identificação prévia foi confirmado co- maior frequência, porém, o contato com fatores mo a causa da síndrome respiratória aguda grave de risco para doenças crônicas ocorre durante um (SARS), apenas algumas semanas após os primei- período maior de tempo. O hábito de fumar ci- ros casos relatados de uma infecção altamente le- garros, a hipertensão, a promiscuidade sexual e a tal em 2003. De forma semelhante, algumas dé- exposição ao sol são exemplos de fatores de risco cadas atrás, os médicos rapidamente perceberam cuja maior probabilidade de desenvolvimento de o surgimento de diversos casos de carcinoma de doença se dá com a exposição prolongada. vagina, uma condição muito rara. Foi realizada Existem diversas formas de caracterizar a in- uma busca cuidadosa por uma explicação e desco- tensidade da exposição ou do contato com um su- briu-se que a exposição materna a dietilestilbestrol posto fator de risco: ter sido exposto, dose atual, (um hormônio utilizado para estabilizar a gravi-Capítulo 4: Risco: princípios básicos 55 dez em mulheres com história de aborto espontâ- se tornaram tão comuns nas sociedades ocidentais neo) estava relacionada. que por muitos anos foi difícil discernir seus pe- Entretanto, grande parte da morbimortalida- rigos. Somente pela comparação dos padrões de de é causada por doenças crônicas para as quais a doença entre pessoas com e sem esses fatores de relação entre a exposição e a doença é bem me- risco, utilizando estudos com dados de vários pa- nos óbvia. Geralmente é impossível para os clíni- íses ou investigando subgrupos especiais mór- cos, mesmo para os mais perspicazes, reconhecer mons, por exemplo, que não fumam, ou vegeta- os fatores de risco das doenças crônicas com base rianos, que consomem dietas pobres em colesterol em sua própria experiência com os pacientes. Isso é que foi, de fato, identificada a grande impor- é verdade por diversas razões que serão discutidas tância desses riscos. Está claro, agora, que cerca da nas seções a seguir. metade das pessoas que fumam a vida inteira mor- rerá em decorrência de seus hábitos; se o padrão Latência longa de fumantes persistir, prevê-se que no século XXI mais de um bilhão de mortes serão atribuídas ao Muitas doenças crônicas têm longos períodos de tabagismo globalmente (1). latência entre a exposição a um fator de risco e as Uma relação entre a posição de dormir dos be- primeiras manifestações da doença. A exposição à bês e a ocorrência da síndrome de morte súbita radiação na infância, por exemplo, aumenta ris- do lactente (SMSL) é um outro exemplo de uma CO de câncer de tireoide em adultos décadas de- exposição comum a um fator de risco e o drásti- pois. Do mesmo modo, a hipertensão precede em CO efeito associado com sua frequência, uma as- décadas as doenças cardíacas, e a ingestão de cál- sociação que permaneceu desconhecida até pou- cio em mulheres jovens e na meia-idade afeta a os- CO tempo. teoporose e as taxas de fraturas na velhice. Quan- do os pacientes experimentam as consequências da exposição a um fator de risco anos mais tarde, a exposição original pode ter sido esquecida, e a sua ligação com a doença, obscurecida. EXEMPLO A síndrome de morte súbita do lactente (SMSL), a Causas imediatas morte súbita e inexplicada de um lactente com me- versus causas distais nos de 1 ano de idade, é a principal causa de mor- talidade infantil. Os estudos sugerem que existem A busca por fatores de risco geralmente é uma bus- muitos fatores que contribuem para isso. No final da ca por causas de doenças. Na medicina clínica, os década de 1980 e ao longo da década de 1990, di- versos pesquisadores descobriram que os bebês que médicos estão mais interessados nas causas imedia- eram colocados em decúbito ventral em seus berços tas da doença agentes infecciosos ou alterações fi- tinham uma probabilidade 3 a 9 vezes maior de mor- siológicas ou anatômicas que levam à enfermida- rer de SMSL do que aqueles que eram colocados em decúbito dorsal. Em 1992, a Academia Americana de de, como um coronavírus causando SARS ou uma Pediatria emitiu uma recomendação para colocar os hipocalcemia levando a convulsões. No entanto, bebês em decúbito dorsal durante sono, mas indi- as causas distais, mais afastadas de uma condição caram que colocá-los de lado também era uma alter- clínica, podem ser importantes na via causal. Por nativa aceitável. A porcentagem de bebês colocados na posição prona para dormir caiu de em 1992, exemplo, a baixa escolaridade materna é um fator para 24% em 1996, com uma queda concomitante de de risco para lactentes com baixo peso ao nascer. 40% no número de casos de SMSL (2). Pesquisas sub- Outros fatores relacionados à escolaridade, como sequentes levaram a evidências de que colocar os be- desnutrição, falta de cuidados pré-natais, tabagis- bês para dormir de lado também aumentava o ris- CO de SMSL (3), e a Academia Americana de Pediatria mo e assim por diante, são causas mais diretas do atualizou suas recomendações em 2005 para deixar baixo peso ao nascer. Entretanto, estudos na claro que essa posição não era mais recomendada. demonstraram que o aumento da escolaridade ma- terna diminui a mortalidade infantil. Exposição comum a fatores de risco Baixa incidência de doenças Muitos fatores de risco, como fumar cigarros ou A incidência da maioria das doenças, mesmo as ingerir uma dieta rica em açúcar, sal e gordura, já que são consideradas "comuns", é, na verdade, in-56 Epidemiologia clínica: elementos essenciais comum. Dessa forma, embora o câncer de pul- FATORES DE RISCO mão seja a causa mais comum de morte por cân- cer entre os norte-americanos, e as pessoas que fumam têm probabilidade 20 vezes maior de de- Hipercolesterolemia senvolver a doença do que aqueles que não fu- Histórico familiar positivo mam, a incidência anual, mesmo entre pessoas Deficiência de tiomina que fumam constantemente há 30 anos, é de 2 a Doença vascular Infecção viral 3 em 1.000. Na prática clínica da maioria dos mé- Fumo dicos, podem se passar muitos anos entre apare- Diabetes cimento de cada um dos novos casos desse tipo de Álcool câncer. É difícil para clínico chegar a conclusões sobre os riscos de eventos tão pouco frequentes. Insuficiência Hipertensão cardíaca Risco pequeno congestiva Os efeitos de muitos dos fatores de risco para do- enças crônicas são pequenos. Para detectar esse DOENÇAS risco, um grande número de pessoas precisa ser estudado para se observar uma diferença nas taxas Aterosclerose coronária AVC de doença entre os indivíduos expostos e os não Insuficiência renal expostos. Por exemplo, já se sabia que a ingestão Infarto do miocárdio de bebida alcoólica aumenta risco de câncer de mama, mas ainda não estava claro se um pequeno consumo, como beber apenas uma taça de vinho FIGURA 4.1 Relação entre fatores de risco e do- ou seu equivalente por dia, trazia riscos. Um es- ença: hipertensão e insuficiência cardíaca congesti- tudo com 2.400.000 mulheres-ano foi necessário va. A hipertensão causa muitas doenças, incluindo para descobrir que as mulheres que ingeriam, em a insuficiência cardíaca congestiva, que tem muitas média, uma taça por dia aumentavam sua chance causas, incluindo a hipertensão. de desenvolver câncer de mama em 15% (4). Por causa do grande número de mulheres-ano no es- so, muitas pessoas que não têm hipertensão de- tudo, o acaso não é uma explicação provável para senvolvem ICC, pois existem várias outras causas. resultado, mas, mesmo assim, um efeito tão pe- Também é difícil estabelecer a relação do motivo queno pode ser em decorrência de viés. Em con- pelo qual a hipertensão causa diversas outras do- traste, não há controvérsia quanto à infecção por enças além de ICC. Dessa forma, embora a hiper- hepatite B ser um fator de risco para hepatocarci- tensão seja a terceira principal causa de insufici- noma, uma vez que as pessoas com determinados ência cardíaca congestiva, os médicos não tinham tipos de evidencias serológicas de infecção por he- consciência dessa relação até a década de 1970, patite B têm uma probabilidade 60 vezes (e não quando surgiram evidências adequadas, após somente 1,15 vezes) maior de desenvolver câncer cuidadoso estudo de um grande número de pes- hepático do que aquelas sem a infecção. soas ao longo de muitos anos. Causas e efeitos múltiplos Os fatores de risco podem ou não ser causais Não há, geralmente, uma relação estrita, um pa- ra um, entre um fator de risco e uma determina- Só porque os fatores de risco predizem uma doen- da doença. Um determinado fator de risco pode ça não quer dizer necessariamente que eles cau- contribuir para muitas doenças, e uma doença po- sem a doença. Um fator de risco pode predizer um de ter múltiplas causas. A relação entre hiperten- desfecho de doença de modo indireto, por meio são e insuficiência cardíaca congestiva é um exem- da associação com alguma outra variável que seja, plo (Figura 4.1). Algumas pessoas que sofrem de de fato, um determinante da doença. Isto é, fa- hipertensão desenvolvem insuficiência cardíaca tor de risco é confundido com um fator realmen- congestiva (ICC), e muitas outras, não. Além dis- te causal.Capítulo 4: Risco: princípios básicos 57 Um fator de risco que não seja uma causa de PREDIZENDO RISCO doença é chamado de marcador de doença, pois "marca" a probabilidade aumentada para uma Um único e poderoso fator de risco pode ser bas- condição. Não ser a causa não diminui o valor de tante útil clinicamente, como no caso da hepati- um fator de risco como forma de predizer a pro- te B e sua associação com hepatocarcinoma. En- babilidade da doença, mas implica que a remo- tretanto, a maioria dos fatores de risco não são ção dele pode não remover o excesso de risco as- fortes. Se tomar uma taça de vinho por dia, au- sociado a ele. menta o risco de câncer de mama em 15%, e o risco médio em dez anos para desenvolver câncer de mama em mulheres com 40-49 anos é de 1 em 69 (ou 1,45%), tomar uma taça de vinho com o EXEMPLO jantar aumentaria o risco em dez anos para 1 em 60 (ou 1,67%). Algumas mulheres podem pensar A homocistinúria, uma doença pediátrica rara causa- que tal diferença no risco para o câncer de mama da por genes autossômicos recessivos e caracterizada não é relevante. por níveis muito elevados do aminoácido homociste- ína, está associada a aterosclerose prematura grave. A possibilidade de que níveis levemente elevados de Combinando múltiplos homocisteína pudessem ser também um fator de ris- CO para doença coronariana em adultos foi investi- fatores para predizer risco gada. Múltiplos estudos descobriram que há uma relação: cada aumento de 5 umol/L nos níveis de ho- Uma vez que a maioria das doenças crônicas é mocisteína aumenta risco de doença coronariana causada por diversos fatores de risco relativamen- em 20% (5). Em decorrência dessa relação, estudos te fracos agindo em conjunto, combinar seus efei- clínicos foram conduzidos para determinar se a redu- tos por meios estatísticos pode produzir uma pre- ção nos níveis de homocisteína com ácido fólico, bem como com as vitaminas B6 e B12 reduziria o risco pa- dição mais poderosa do risco do que considerar ra eventos cardiovasculares importantes entre indiví- um fator isolado por vez. Combinar fatores de ris- duos com doença coronariana conhecida ou diabetes. CO por meios estatísticos produz um modelo de De forma surpreendente, diversos estudos de grande predição de riscos ou uma ferramenta de predição porte mostraram que, embora os níveis de homocis- teína tenham diminuído, a suplementação vitamínica de riscos (também chamada algumas vezes de fer- não protegeu esses pacientes contra futuros eventos ramenta de predição clínica ou ferramenta de ava- cardiovasculares (6). Assim, embora níveis elevados liação de riscos). As ferramentas de predição de de homocisteína tenham sido um marcador para o desenvolvimento futuro de doenças cardiovasculares riscos são cada vez mais comuns na prática clínica. em adultos, ela não parece ser um fator causal, pelo Modelos conhecidos usados para predições a lon- menos em pacientes com doença cardiovascular co- go prazo incluem o Escore de Risco de Framin- ou com diabetes. gham, para predizer eventos cardiovasculares, e a Ferramenta de Avaliação de Risco para Câncer de Mama, do National Cancer Institute, para predi- zer a ocorrência de câncer de mama. As ferramen- Existem diversas formas de decidir se um fa- tas para predição do risco hospitalar a curto prazo tor de risco é uma causa ou um mero marcador da incluem o Patient at Risk of Readmission Sco- doença. Elas são abordadas no Capítulo 5. re (PAAR) e o Critical Care Early Warning Sco- Por todas essas razões, os clínicos raramente re. Existem também ferramentas de predição que estão em uma posição de reconhecer, quanto mais combinam resultados de testes diagnósticos, por confirmar, as associações entre exposição a fato- exemplo, para diagnosticar infarto agudo do mio- res de risco e doenças crônicas. Eles podem per- cárdio quando um paciente apresenta dor toráci- ceber uma associação quando uma doença ocorre ca ou para diagnosticar a ocorrência de embolia rapidamente após uma exposição incomum, mas pulmonar. Os métodos estatísticos utilizados para a maioria das doenças e exposições não obedecem combinar múltiplos fatores de risco serão discuti- a esse padrão. Para obterem informações acura- dos no Capítulo 11. das sobre risco, os clínicos precisam buscar na li- Os modelos de predição de risco auxiliam em teratura médica, sobretudo em estudos cuidado- duas importantes atividades clínicas. Primeiro, samente construídos que envolvam um grande um bom modelo de predição de risco ajuda na número de pacientes. estratificação do risco, dividindo grupos de pes-58 Epidemiologia clínica: elementos essenciais soas em subgrupos, com diferentes níveis de ris- CO (por exemplo, baixo, médio e alto). O uso des- mático para inflamação a proteína reativa. Uma síntese dos estudos sobre a proteína C reativa mos- sa abordagem também pode ajudar a determinar trou que adicioná-la aos modelos de predição de ris- se o acréscimo de um novo fator de risco propos- CO melhora a estratificação para doenças cardiovascu- to para uma doença melhora a habilidade de pre- lares (7). A Figura 4.2 ilustra como a incorporação dos dizê-la, isto é, melhora a estratificação do risco. resultados do teste da proteína reativa melhorou a estratificação de uma ferramenta de predição de ris- CO para doenças cardiovasculares em mulheres, ao re- classificá-las em risco alto ou baixo, correspondendo mais acuradamente às taxas de doenças cardiovascu- EXEMPLO lares durante um período de dez anos (8). As doenças cardiovasculares são a causa mais comum de morte no mundo. Nos Estados Unidos, apesar da redução na incidência, elas são responsáveis por um Mesmo que um fator de risco melhore o mo- terço de todas as mortes. Nos últimos 50 anos, foram delo de predição, é necessário conduzir um en- identificados diversos fatores de risco, incluindo hi- pertensão, hipercolesterolemia, tabagismo, diabetes saio clínico para demonstrar que a redução ou melito, obesidade, falta de atividade física e história remoção de um fator de risco protege, de fato, familiar. Quando utilizados nas ferramentas de predi- o paciente. No caso da proteína C reativa, ain- ção de risco, esses fatores ajudam a predizer o risco da não há relatos de tal ensaio clínico, de forma de doenças cardiovasculares. Na prática clínica, a pre- dição de risco é mais útil quando as pessoas estão es- que é possível que a proteína seja um marcador tratificadas em risco baixo ou alto - de forma que os em vez de um fator causal para doenças cardio- pacientes e médicos se sentem confortáveis ao sim- vasculares. plesmente acompanhar a evolução da doença ou ao intervir. Não fica muito claro que fazer com as pes- soas identificadas pela ferramenta de predição clínica Predição de risco em pacientes como tendo risco moderado para doenças cardiovas- culares. Foram empreendidos esforços para aprimo- individuais e em grupos rar as ferramentas de predição de risco para as doen- ças cardiovasculares, adicionando novos fatores que As ferramentas de predição de risco frequente- permitam reclassificar as pessoas inicialmente identi- mente são utilizadas para predizer o futuro para ficadas como de risco moderado, para risco alto ou um determinado indivíduo, com a esperança de baixo. Um dos fatores de risco é um marcador plas- que cada pessoa vai conhecer seu risco individu- al; essa esperança pode ser resumida pelo termo 100 FIGURA 4.2 Efeito da adição Com a proteína C reativa de um novo fator de risco a um modelo de predição de riscos. Sem a proteína 80 C reativa Comparação dos modelos de predição para doenças cardio- vasculares, durante dez anos, em 7.911 mulheres não diabéticas, 60 com e sem a proteína reativa como um fator de risco. A adição da proteína reativa ao modelo 40 de risco melhorou a estratifica- ção das mulheres, especialmente para os estratos em risco mais al- to segundo modelo sem a pro- 20 teína C reativa. (Dados a partir de Ridker PM, Buring JE, Rifal N et al. Development and valida- 0 tion of improved algorithms for Risco cardiovascular aCapítulo 4: Risco: princípios básicos 59 "medicina personalizada". Como exemplo, a Ta- um indivíduo tenha alta probabilidade de desen- bela 4.1 resume as informações utilizadas na Fer- volver a doença. Como indicado antes neste capí- ramenta de Avaliação de Risco para Câncer de tulo, muitos anos de tabagismo podem aumentar Mama, do National Cancer Institute (NCI). Uma em até 20 vezes o risco do fumante ter câncer de mulher ou seu médico insere as informações, e a pulmão, em comparação com um não fumante. ferramenta calcula risco em cinco anos e para a Ainda assim, o fumante tem uma chance em dez vida toda (até os 90 anos de idade) de desenvolver de desenvolver a doença nos próximos dez anos. câncer de mama. Entretanto, é muito mais difícil A maioria dos fatores de risco (e ferramentas de predizer que vai acontecer a um único indivíduo predição de risco) para grande parte das doenças é do que fazer essa predição para um grupo de pes- muito mais fraca do que risco de câncer de pul- soas semelhantes. mão associado ao tabagismo. Em primeiro lugar, uma vez que as predições são expressas como probabilidades de eventos fu- turos, há uma incompatibilidade básica entre a in- AVALIAÇÃO DAS FERRAMENTAS cidência de uma doença durante um período de DE PREDIÇÃO DE RISCO cinco anos (digamos, 15%) em um grupo de pes- soas e a probabilidade de um indivíduo contrair Pode-se avaliar se uma determinada ferramenta de essa doença. Qualquer pessoa desenvolverá a en- predição de risco funciona bem fazendo duas per- fermidade ou não. (Você não pode ficar "um pou- guntas: (i) qual a acurácia da ferramenta para pre- CO grávida".) Então, de uma certa forma, o valor dizer a proporção dos diferentes grupos de pessoas médio do grupo está sempre errado para um indi- que irão desenvolver a doença (calibração), e (ii) víduo, pois os valores do grupo e do indivíduo são com que acurácia ela identifica os indivíduos que expressos em termos diferentes: probabilidade de- irão ou não desenvolver a doença (discriminação)? terminada pelo que aconteceu a um grupo no pas- Para responder a essas perguntas, a ferramenta é sado versus predição sobre a presença ou ausência testada em um grande grupo de pessoas acompa- de doença em um indivíduo. nhado por vários anos (algumas vezes, décadas) Segundo, até mesmo a presença de um fator com monitoração dos desfechos da doença para de risco forte não significa necessariamente que cada pessoa no grupo. Calibração TABELA 4.1 A calibração avalia se a ferramenta prediz correta- Exemplo de ferramenta de predição de risco: mente a proporção de um grupo que irá desenvol- a Ferramenta de Avaliação de Risco para ver uma doença e é conceitual e operacionalmente Câncer de Mama do simples. Ela é medida comparando-se número de pessoas em um grupo que se prevê ou estima Fatores de risco incluídos no modelob (E) que desenvolverá a doença com o número de 1. Qual é a idade da mulher? pessoas observadas (O) como tendo desenvolvido 2. Com que idade a mulher teve sua primeira menstruação? a doença. Uma razão E/O próxima de 1,0 signifi- 3. Com que idade a mulher fez primeiro parto de ca que a ferramenta de risco está bem calibrada uma criança viva? ela prediz uma proporção de pessoas que é muito 4. Quantas familiares de primeiro grau da mulher próxima da proporção verdadeira que desenvolve mãe, irmãs, filhas tiveram câncer de mama? 5. A mulher já fez biópsia de mama? a doença. Avaliações da Ferramenta de Avaliação a. Quantas biópsias de mama (positivas ou do Risco de Câncer de Mama do NCI confirma- negativas) a mulher já fez? ram a alta acurácia na predição da proporção de b. A mulher fez alguma biópsia de mama com hiperplasia atípica? mulheres em um grupo que irão desenvolver cân- 6. Qual é a raça/etnia da mulher? cer de mama nos próximos cinco anos, com razão a. Qual é a sub-raça/subetnia da mulher? E/O próxima a 1,0. A ferramenta de avaliação de risco não serve para mulheres com história de câncer de mama, carcinoma ductal in situ, ou carcinoma lobular in situ. Discriminação b A mulher (ou seu médico) escolhe as respostas para cada ques- tão a partir de um menu. Discriminar entre os indivíduos em um grupo Disponível em aqueles que irão ou não desenvolver a doença é60 Epidemiologia clínica: elementos essenciais difícil, mesmo para ferramentas de risco bem ca- A 0,25 Mulheres que não Mulheres que libradas. O método mais comum utilizado pa- desenvolveram desenvolveram câncer de mama câncer de mama ra medir a acurácia da discriminação é calcular 0,20 uma estatística de concordância (frequentemen- te abreviada como estatística-C). Ela estima 0,15 com que frequência, em pares de indivíduos es- colhidos aleatoriamente, em que um desenvol- 0,10 veu a doença de interesse, e o outro, não, es- core de predição de risco foi mais alto para o 0,05 indivíduo que desenvolveu a doença. Se a ferra- menta de predição de risco não tiver melhora- 0,00 do a predição, a estimativa resultante será como Baixo X Alto risco risco jogar uma moeda para cima e a estatística-C se- rá de 0,50. Se a ferramenta de predição de risco Risco para diagnóstico de câncer de mama em 5 anos tiver funcionado perfeitamente, de forma que, em cada par, o indivíduo com a doença tem um escore mais elevado que o indivíduo sem a do- B 0,25 ença, a estatística-C será de 1,0. Em um dos Não desenvolveram câncer de mama estudos que avaliava a discriminação da ferra- 0,20 menta de risco para câncer de mama do NCI, a estatística-C foi calculada como 0,58 (9). Fica 0,15 claro que essa não é uma estatística-C alta, mas é difícil entender clinicamente o que significa 0,10 um valor entre 0,5 e 1,0. Desenvolveram câncer de mama O método mais claro (embora o menos co- 0,05 mum) para entender a capacidade de discrimina- ção de um modelo de predição de risco é compa- 0,00 rar visualmente as predições para os indivíduos 0 0,025 0,05 0,075 0,1 com os resultados observados para todas as pes- Risco estimado em 5 anos para soas no estudo. A Figura 4.3A ilustra uma dis- diagnóstico de câncer de mama criminação perfeita por uma ferramenta hipoté- usando o modelo de Gail et al. tica de risco, que separa por completo as pessoas destinadas a desenvolver a doença daquelas que FIGURA 4.3 A. A capacidade de uma ferramenta não irão desenvolvê-la. A Figura 4.3B ilustra a de predição de risco de câncer de mama hipoteti- camente perfeita para discriminar entre as mulhe- capacidade da Ferramenta de Predição de Ris- res que desenvolveram e as que não desenvol- CO para Câncer de Mama, do NCI, de fazer a veram câncer de mama. grupo à esquerda tem discriminação entre mulheres que subsequente- escores para baixo risco e não desenvolveram cân- mente desenvolveram e as que não desenvolve- cer de mama, enquanto grupo à direita tem es- ram a condição em um período de cinco anos, cores mais altos e desenvolveram câncer de mama. além de mostrar visualmente o que significa uma Não há uma sobreposição dos dois grupos, e a es- estatística-C de 0,58. Embora os escores de ris- tatística-C seria 1,0. (Redesenhada com a permissão de Elmore JA, Fletcher SW. The risk of cancer risk CO médios estejam pouco mais elevados para as prediction: "What is my risk of getting breast can- mulheres que desenvolveram câncer de mama e cer?" J Natl Cancer Inst 2006;98:1673-1675.). B. A suas curvas no gráfico estejam posicionadas um capacidade de uma ferramenta real de predição de pouco mais à direita daquelas que não desenvol- risco de câncer de mama para fazer a discrimina- veram a condição, os escores de predição do ris- ção entre mulheres que desenvolveram e não de- CO individual para os dois grupos se senvolveram câncer de mama durante um período de modo substancial. Não há nenhum ponto ao de cinco anos. Os escores de risco dos dois grupos se sobrepõem significativamente, sem nenhum ponto longo do eixo X que separe as mulheres entre os ao longo do eixo X que separe as mulheres que de- grupos que desenvolveram e não desenvolveram senvolveram câncer de mama das que não desen- a doença. Isso aconteceu apesar de a calibração volveram. (Redesenhada com permissão de Rockhill do modelo ser muito boa. Levine B.)Capítulo 4: Risco: princípios básicos 61 Sensibilidade e especificidade de uma menta, porém pode não afetar drasticamente sua ferramenta de predição de riscos capacidade de discriminação. Por exemplo, exa- Outra forma de avaliar a capacidade de uma ferra- minando a Figura 4.2, a ferramenta de risco que incluiu a proteína C reativa classificou correta- menta de predição de risco para distinguir quem mente 99% das 6.965 mulheres que pertenciam vai e quem não vai desenvolver a doença é deter- ao estrato de menor risco (62 Epidemiologia clínica: elementos essenciais escore alto, porque (ainda bem), na maioria dos os resultados de um eletrocardiograma, são os pri- grupos de mulheres, há relativamente poucas com meiros passos para determinar se paciente está escores altos. frendo um infarto agudo do miocárdio (13). Em resumo, os modelos de predição de risco A falta de um fator de risco muito forte pode são uma forma importante de combinar fatores de ajudar a descartar uma doença. Dessa forma, é ra- risco individuais para melhor atingir uma estrati- zoável considerar o mesotelioma no diagnóstico ficação das pessoas em grupos de risco graduados, diferencial de uma massa pleural em um paciente como ilustrado na Figura 4.2. É importante para que trabalha com asbestos. No entanto, mesote- o paciente e médico entender para qual grupo lioma é um diagnóstico muito menos provável pa- de risco um modelo de risco bem construído de- ra um paciente que nunca foi exposto a asbestos. signa paciente, mas as limitações dessa classifica- ção também precisam ser entendidas. Além disso, Usando os fatores de risco é importante ter em mente o fato contraintuitivo para escolher tratamento de que, para a maioria das doenças, a maior par- te das pessoas que irão desenvolvê-las não está no Os fatores de risco são utilizados há muito tempo grupo de alto risco. para escolher (e desenvolver) tratamentos. Pacien- tes com doença coronariana que também apresen- tam colesterol elevado são tratados com estatinas USOS CLÍNICOS DOS FATORES ou outras medicações para reduzir os lipídeos. Os DE RISCO E DAS FERRAMENTAS tratamentos específicos para dislipidemia e hiper- DE PREDIÇÃO DE RISCO tensão são altamente eficazes para pacientes dia- béticos com essas condições. Na oncologia, tera- Fatores de risco e probabilidade pias-alvo foram desenvolvidas para determinados pré-teste para testes diagnósticos tipos de O conhecimento do risco pode ser utilizado no processo diagnóstico, uma vez que a presença de um fator de risco aumenta a probabilidade de EXEMPLO uma doença. Entretanto, a maioria dos fatores de risco (e até mesmo as ferramentas de predição receptor HER2 é um receptor do fator de cresci- de risco) é limitada em sua capacidade de predi- mento epidérmico que é superexpresso em aproxi- zer doenças em pacientes sintomáticos, pois geral- madamente 20% dos cânceres de mama. câncer de mente não é preditor tão forte quanto os achados mama positivo para HER2 está associado a um prog- nóstico pion que o câncer negativo para HER2. Um clínicos da fase inicial da doença. Como Geoffrey anticorpo monoclonal para a proteína HER2 foi de- Rose (11) disse: senvolvido e testado em diversos ensaios clínicos, en- volvendo mulheres com câncer de mama positivo para HER2. As mulheres que receberam tanto trata- Muitas vezes, o melhor preditor de futuras doenças mento padrão quanto os anticorpos monoclonais ti- maiores é a presença de uma doença menor. Uma veram metade dos eventos relacionados ao câncer de função ventilatória deficiente atualmente é melhor mama em comparação com aquelas que receberam preditor de sua taxa de A pressão arterial somente tratamento padrão (14, 15). o teste pa- elevada hoje é o melhor preditor de sua taxa de ele- ra a proteína HER2 agora é um procedimento padrão vação futura. A doença coronariana inicial é melhor para ajudar a determinar melhor tratamento para câncer de mama. do que qualquer outro fator de risco como preditor de futura doença fatal. Como exemplo da citação de Rose, embora Estratificação de risco em idade, sexo masculino, tabagismo, hipertensão, programas de rastreamento dislipidemia e diabetes sejam importantes predi- O conhecimento dos fatores de risco às vezes po- tores para doença arterial coronariana, são bem de ser utilizado para aperfeiçoar a eficácia dos menos importantes quando se avalia um paciente programas de rastreamento pela seleção de sub- que chega na emergência do hospital apresentan- grupos de pacientes com risco muito aumen- do dor torácica (12). As especificidades da situação tado. Embora risco de câncer de mama em clínica, como a presença e tipo de dor torácica e decorrência de mutações genéticas deletérias se-Capítulo 4: Risco: princípios básicos 63 ja muito baixo na população em geral, é mui- pode ocorrer mesmo que não se conheça o meca- to mais alto em mulheres com parentes próxi- nismo por meio do qual a doença se desenvolve. mos que desenvolveram a doença relativamente Alguns dos sucessos clássicos na história da epide- jovens; os exames de sangue para rastreamen- miologia ilustram esse ponto. Antes de as bacté- to de mutações genéticas são em geral reservados rias serem identificadas, John Snow observou em para mulheres cuja história familiar indique que 1854 que um aumento na taxa de cólera ocorreu elas estejam correndo alto De forma seme- entre as pessoas que beberam a água fornecida por lhante, recomenda-se o rastreamento para câncer uma empresa específica e que a epidemia enfra- de colo e reto para a população em geral a par- queceu depois que ele cortou aquele fornecimen- tir dos 50 anos de idade. Entretanto, as pessoas to. No processo, ele determinou que a cólera se com um parente de primeiro grau com história disseminava pelo fornecimento da água contami- de câncer de colo e reto correm maior risco de nada. Em tempos modernos, a mesma abordagem desenvolver a doença, e diversos grupos de espe- é utilizada para investigar epidemias de doenças cialistas sugerem que o rastreamento dessas pes- originadas por ingestão de alimentos, para iden- soas deveria começar aos 40 anos. tificar a fonte e tomar as medidas necessárias pa- ra interromper a epidemia. Hoje a causa biológica A remoção de fatores de também é rapidamente determinada e ajuda a lo- risco pode prevenir doenças calizar a fonte epidêmica. O conceito de causali- dade e a sua relação com a prevenção são discuti- Se um fator de risco também é uma causa de do- dos no Capítulo 12. ença, sua remoção pode preveni-la. A prevenção Questões de revisão Para as questões 4.1 a 4.10, selecione B. Quando a exposição ao fator de risco a melhor resposta. está associada com uma nova doença. 4.1 Na metade do século XX, toráci- C. Quando fator de risco é um mar- na Grá-Bretanha ficaram impressiona- cador em vez de uma causa de doen- dos por estarem fazendo cirurgias em mais ça. homens com câncer de pulmão, a maioria 4.3 Os modelos de predição de risco são úteis dos quais era fumante. Como as impressões para: do cirurgião de que o tabagismo era um fa- A. Predizer o início da doença. tor de risco para desenvolver câncer de pul- B. Diagnosticar a doença. mão poderiam estar erradas? C. Predizer o prognóstico. A. O tabagismo havia se tornado tão co- D. Todos os anteriores. mum que mais homens teriam uma 4.4 A Figura 4.2 mostra que: história de fumo, independentemente de estarem se submetendo a cirurgias A. O modelo de risco que incorporou os para câncer de pulmão. resultados da proteína C reativa classi- B. O câncer de pulmão é um câncer inco- ficou mulheres demais nos estratos de mum, mesmo entre fumantes. risco intermediário. C. O tabagismo confere baixo risco para B. O modelo de risco que incorporou os câncer de pulmão. resultados da proteína C reativa mais D. Há outros fatores de risco para câncer bem prediz quais mulheres desenvol- de pulmão. verão doenças cardiovasculares do que o modelo de risco sem os resultados da 4.2 Fatores de risco são mais fáceis de reconhe- proteína. cer: C. O número de mulheres que desenvol- A. Quando a exposição a um fator de risco vem doenças cardiovasculares duran- ocorre um longo tempo antes da doença. te um período de dez anos é prova-64 Epidemiologia clínica: elementos essenciais velmente mais alto no grupo com um B. A remoção do fator de risco pode aju- risco de dar a prevenir a doença. 4.5 Um modelo de risco para câncer de colo C. O fator de risco não confunde uma re- estima que um de seus pacientes tem uma lação causal verdadeira. chance de 2% de desenvolver câncer de co- Um fator de risco geralmente é menos útil lo e reto nos próximos cinco anos. Ao ex- para: plicar isso ao paciente, qual das afirmações abaixo é a mais correta? A. O processo de estratificação do B. Diagnosticar a queixa do paciente. A. Uma vez que o câncer de colo e reto é C. Prevenir a doença. o segundo tipo de câncer mais comum em homens (excluídos os cânceres de A Figura 4.3B mostra que: pele), ele deveria se preocupar. A. O modelo de risco está bem B. O modelo mostra que seu paciente B. O modelo de risco funciona bem pa- não desenvolverá câncer de colo e re- ra estratificar mulheres em diferentes to nos próximos cinco anos. grupos de risco. C. O modelo mostra que seu paciente é C. A maioria das mulheres que desen- membro de um grupo em que um nú- volveu câncer de mama em um perí- mero muito pequeno de indivíduos irá odo de cinco anos estava no grupo de desenvolver câncer de colo e reto nos maior risco. próximos cinco anos. D. O modelo de risco não faz muito bem 4.6 geral, as ferramentas de predição de ris- a discriminação. CO são melhores em: 4.10 É difícil para os modelos de risco determi- A. Predizer doença futura em um deter- nar quais indivíduos irão e não irão desen- minado paciente. volver a doença por todas as seguintes ra- B. Predizer doença futura em um grupo de pacientes. A. A combinação de fatores de risco não C. Predizer quais indivíduos desenvolve- está fortemente relacionada à doença. rão e quais não desenvolverão a doen- B. Os fatores de risco são comuns para ça. toda a população. 4.7 Quando um fator de risco é um marcador C. O modelo está bem calibrado. para futura doença: D. A maioria das pessoas destinadas a de- A. O fator de risco pode ajudar a identifi- senvolver a doença não está no grupo de maior risco. car os indivíduos com risco aumenta- do para desenvolver a doença. Respostas no Apêndice A. REFERÊNCIAS 1. Vineis P, Alavanja M, Buffler P, et al. Tobacco and 4. Chen WY, Rosner B, Hankinson SE, et al. Mo- cancer: recent epidemiological evidence. 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