AES 4 - P2

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AES 4 – P2 – Intoxicações – Sinalização	Celular MED 2º. Semestre – THAMY SOLIGO 
RELATIVOS	À	CÉLULA:	Sinalização;	Transporte;	Receptor;	Ligante. 
 
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PALAVRAS-CHAVES (relativas à CÉLULA): Sinalização; Transporte; Receptor; Ligante. 
 
1.Como funciona a sinalização e a transdução de sinal celular? 
2.Quais são os componentes da membrana celular associados à sinalização? 
3.Como funciona o mecanismo entre o receptor celular e seu ligante? 
 
Objetivos: 
1.(Sinalização X Transdução). Definir sinalização e transdução de sinal. 
2.(Componentes da membrana X Sinalização celular). Identificar os componentes da membrana associados à 
sinalização celular. 
3.(Receptor-Ligante). Conhecer a relação entre receptor e ligante celular. 
4.(Botulismo). Entender o que é o Botulismo. 
 
1.Como funciona a sinalização e a transdução de sinal celular? 
(Sinalização X Transdução). Definir sinalização e transdução de sinal. 
 
Sinalização celular: trata-se de um sistema de comunicação entre as células, que governa e 
coordena as atividades e funções celulares. Envolve a transmissão de um sinal de uma célula 
emissora para uma célula receptora. 
Transdução de sinal celular: é a capacidade da célula fazer a conversão, ou interpretação, dos 
sinais recebidos. “É o processo pelo qual um tipo de sinal é convertido em outro” 
 
São sinônimos: molécula de sinal, sinalizador, ligante, mensageiro. 
 
Organismos multicelulares: troca de informações entre as células, por meio de moléculas (que são 
sinais/mensageiros químicos/ligantes) começa na fase embrionária, e é o principal meio de comunicação 
entre as células. O desenvolvimento de um organismo se dá pelo correto processo de sinalização. 
 
É a partir da recepção destes sinais e da transdução dos mesmos que a célula determina o seu 
comportamento: viver, proliferar, dividir, especializar, morrer. 
Uma célula pode receber múltiplos sinais simultaneamente. Isso vai determinar como ela vai se comportar. 
 
A maioria das células animais envia e recebe sinais: atuam tanto como sinalizadoras como receptoras. As 
células-alvo têm proteínas receptoras (na membrana ou mesmo no citoplasma) que reconhecem e 
respondem especificamente à molécula-sinal. 
MOLÉCULA-SINAL pode ser: proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, 
derivados de ácidos graxos e até mesmo gases dissolvidos. 
 
àNem sempre o estímulo será de uma substância. Pode até ser alguma mudança eletroquímica. 
 
A sinalização em etapas: Uma célula sinalizadora libera molécula; Esta é transportada até 
a célula-alvo; Célula-alvo reconhece a molécula por meio de receptores; Molécula se liga ao 
receptor; Receptor é ativado e dá início às vias de sinalização intracelular; (proteína 1 
altera proteína 2, que altera a 3 e assim sucessivamente) até a ativação da Proteína 
Efetora, que vai, efetivamente, alterar alguma função celular. 
 
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RELATIVOS	À	CÉLULA:	Sinalização;	Transporte;	Receptor;	Ligante. 
 
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TIPOS DE SINALIZAÇÃO – se dá pela distância, basicamente 
 
Autócrina: célula responde a sinal que ela mesma produziu. 
Intracina: sinais são produzidos e atuam no interior da própria célula. 
Parácrina: células vizinhas (tecidos diferentes). 
Neural: é uma parácrina especializada – neurônio na célula alvo (neurotransmissão). 
Endócrina: sinalizador é enviado via corrente sanguínea. É de longa distância. (hormônios) 
Neuroendócrina: hormônio (neurormonios) no sangue – longa distância. 
Dependente de contato: uma molécula sinalizadora da membrana de uma célula se liga a proteína da 
membrana de outra. 
 
 
MECANISMOS SINALIZADORES 
à Proteínas da membrana plasmática: atuam por meio da proteína G; 
à Receptores tirosina-cinases; 
à Receptores guanilil-ciclases: atuam por meio de proteínas-cinases; 
à Canais iônico com portões; 
à Receptores de adesão: que transmitem informação entre a matriz extracelular e o citoesqueleto; 
à Receptores nucleares: que ligam esteroides e alteram a expressão gênica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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VELOCIDADE DA SINALIZAÇÃO CELULAR 
 
Pode acontecer de forma mais rápida: movimentação, secreção e alteração do metabolismo da própria 
células, por exemplo. A recepção do sinal gera alteração em proteínas que já existem no ambiente 
intracelular (por isso a resposta e mais rápida). Acontece diretamente no citoplasma. 
 
Mais lento: resulta em, por exemplo, crescimento e divisão celular. Isso porque a recepção do sinal vai 
induzir uma resposta nuclear (envolve transcrição, tradução). Acontece no núcleo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Comum entre os Leucócitos. 
 
 
Específica das células nervosas 
(entre duas nervosas ou entre 
neurônio e célula final que vai 
executar função, como musculares). 
 
 
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NATUREZA QUÍMICA DOS SINALIZADORES/LIGANTES 
 
 
 
 
 
Temos na MP algumas proteínas que 
funcionam como receptores – RECEPTORES DE 
SUPERFICIE ou EXTRACELULARES. 
 
Sinalizador lipossolúvel = atravessa livremente 
a membrana plasmática (difusão simples). 
Então precisa ser reconhecido no interior da 
célula – pelos RECEPTORES INTRACELULARES. 
 
Sinalizador hidrossolúvel = não vai atravessar, 
precisa ser reconhecido por RECEPTORES DE 
SUPERFÍCIE. Existem três família de receptores 
de superfície (detalhamento na pergunta 2): 
- Associados a canais iônicos; 
- Associados a proteína G; 
- Enzimáticos. 
 
 
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Um mesmo sinalizador, em células diferentes promove respostas diferentes. 
A resposta depende do conjunto: receptores, molécula sinalizada, proteínas efetoras. 
 
 
 
 
CIRCUITOS DE RETROALIMENTACÃO NA SINALIZAÇÀO INTRACELULAR 
 
A célula pode responder a um estímulo e gerar a resposta A, essa a induz um mediador B, que responde com 
A, que induz B.... um ciclo de retroalimentação positiva. 
 
Retroalimentação negativa: o estímulo B, ao invés de gerar A, cessa o processo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2.Quais são os componentes da membrana celular associados à sinalização? 
(Componentes da membrana X Sinalização celular). Identificar os componentes da membrana associados à 
sinalização celular. 
 
 
 
RECEPTORES ASSOCIADOS A CANAISIONICOS: 
Muito comum na sinalização sináptica (neurônios): converte sinais químicos em sinais elétricos. 
Resposta muito rápida (milissegundo). 
Canal iônico so faz transporte a favor do gradiente de concentração (ou seja: transporte passivo). Molécula 
se liga e abre o canal para passagem do soluto. 
 
RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEINA G 
Há categoria de receptor intimamente ligado a proteína G. Quando receptor recebe sinal, ativa a proteína G, 
que pode ativar canal iônico ou uma enzima (por exemplo: Adenilciclase responsável pela síntese de AMP 
Cíclico; Fosfolipase C que tem ação em diversas moléculas sinalizadoras no meio intracelular). 
Resposta é mais demorada (segundos). 
 
 
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Proteína G fica inativa (tem ligação ao GDP), mas quando o receptor reconhece a molécula sinal, ele induz a 
substituição do GDP pelo GTP = com isso a proteína G passa a ter atividade enzimática e passa a ativar outra 
proteína e começa o processo intracelular de sinalização. 
 
 
RECEPTORES ASSOCIADOS A ENZIMAS 
O próprio receptor tem atividade enzimática e pode fazer a estimulação direta. 
Normalmente, esses receptores trabalham em conjunto (dois associados). 
Tempo maior (de minutos a horas). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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3.Como funciona o mecanismo entre o receptor celular e seu ligante? 
(Receptor-Ligante). Conhecer a relação entre receptor e ligante celular. 
 
 
A molécula sinalizadora extracelular é o PRIMEIRO MENSAGEIRO. As moléculas intracelulares formam um 
SISTEMA DE SEGUNDO MENSAGEIRO. Um transdutor é um dispositivo que converte um sinal. O sinal original 
não é apenas transformado, mas também amplificado. 
 
1. Uma molécula sinalizadora extracelular liga-se e ativa uma proteína ou glicoproteína receptora da 
membrana. 
2. O receptor de membrana ativado aciona a sua proteína associada. Esta proteína pode: 
- Ativar proteínas cinases, que são ENZIMAS que transferem um grupo fosfato do ATP para uma 
proteína. 
- Ativar enzimas amplificadoras que geram segundos mensageiros intracelulares. 
3. Os segundos mensageiros: 
- Alteram abertura dos canais iônicos (abrem ou fecham). 
- Aumetnam cálcio intracelular (ligação de cálcio às proteínas modifica sua função). 
- Fosforilação ou desfosforilação de uma proteína. 
4. As proteínas modificadas pela ligação do cálcio e pela fosforilação controlam uma ou mais: 
- enzimas metabólicas; 
- proteínas motoras da contração muscular e do movimento do citoesqueleto; 
- proteínas que regulam a atividade de genes e a síntese proteica; 
- proteínas receptoras e transportadoras de membrana. 
 
 
 
 
 
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4.Botulismo. 
(Botulismo). Entender o que é o Botulismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Detalhamento receptores: 
 
 
PROTEÍNA G 
 
São uma grande família de receptores de membrana plasmática que compartilham uma estrutura e um 
método de sinalização. 
 
Todos os receptores de membrana associados a proteína G têm 7 segmentos de proteínas que atravessam a 
membrana (hélices) e que transmitem sinais para o interior da célula através da proteína G. 
A proteína G é composta por 3 unidades: alfa, beta e gama = heterotrimérica. 
GPCRs são heterogêneos e se ligam a diversos tipos de ligantes. 
Quando conectada a um receptor inativo, estão desativadas (ligadas a GDP). Quando ativas, possuem 
GTP. 
Quando o ligante se conecta aos receptores de membrana, a proteína G é ativada. 
Na versão ativada, a subunidade alfa se liga ao GTP. 
Neste processo, a subunidade alfa se separa da unidade maior e se liga a uma proteína efetora (enzima) e 
pode ativá-la ou inativa-la. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CANAIS IÔNICOS 
 
Canais iônicos dependentes de ligantes são canais iônicos que podem abrir em resposta à ligação de um 
ligante. Para formar um canal, este tipo de receptor de membrana celular tem uma região intramembranal 
com um canal hidrofílico (atraído pela água) no meio dele. O canal permite que íons atravessem a membrana 
sem precisar tocar o núcleo hidrofóbico da camada fosfolipídica. 
 
Quando um ligante se liga à região extracelular do canal, a estrutura da proteína se modifica de uma forma tal 
que íons de um tipo específico, tais como Ca2+ ou Cl- podem passar. Em alguns casos, o inverso é verdade: o 
canal é normalmente aberto, e a ligação com o ligante faz com que ele feche. Alterações nos níveis de íons 
dentro da célula podem mudar a atividade de outras moléculas, como enzimas de ligação iônica e canais 
sensíveis à voltagem, para produzir uma resposta. Neurônios, ou células nervosas, possuem canais 
dependentes de ligantes que são ligados por neurotransmissores. 
 
EXEMPLO: 
 
Quando a epinefrina/adrenalina se liga a seu receptor 
(acomplano a proteína G) em uma célula, dispara uma cascata 
de sinalização envolvendo a produção do segundo 
mensageiro AMP cíclico (cAMP). Esta cascata leva à 
fosforilação de duas enzimas metabólicas - isto é, adição de um 
grupo fosfato, causando uma mudança no comportamento da 
enzima. 
 
A primeira enzima é a glicogênio fosforilase (GP). O papel desta 
enzima é quebrar o glicogênio em glicose. Glicogênio é uma 
forma de armazenamento de glicose, e quando energia é 
necessária, glicogênio deve ser quebrado. Fosforilação ativa a 
glicogênio fosforilase, provocando a liberação de muita glicose. 
 
A segunda enzima que é fosforilada é a glicogênio sintase (GS). 
Esta enzima está envolvida na formação do glicogênio, e a 
fosforilação inibe sua atividade. Isto garante que nenhuma 
molécula nova de glicogênio seja produzida quando há 
necessidade de que glicogênio seja quebrado. 
Através da regulação destas enzimas, a célula obtém 
rapidamente uma grande quantidade disponível de moléculas 
de glicose. 
 
 
 
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Os anestésicos locais bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal, impedindo a neurotransmissão 
do potencial de ação. A forma ionizada do anestésico local liga-sede modo específico aos canais de sódio , inativando-
os e impedindo a propagação da despolarização celular. Porém a ligação específica ocorre no meio intracelular, por isso 
é necessário que o anestésico local em sua forma molecular ultrapasse a membrana plasmática para então bloquear os 
canais de sódio. 
É provável que exista um segundo mecanismo de ação dos AL, que envolve inativação dos canais de sódio pela 
incorporação de moléculas de AL na membrana plasmática. Esse mecanismo de ação seria gerado pela forma não 
ionizada dos anestésicos locais, atuando de fora para dentro. 
 
GUANILIL-CICLASE 
As guanilil-ciclases são enzimas receptoras que, quando ativadas, convertem GTP no segundo mensageiro 
monofosfato cíclico de 3’,5’-guanosina (GMP cíclico, cGMP). O GMP cíclico transmite diferentes mensagens 
em diferentes tecidos. Nos rins e no intestino, leva a alterações no transporte de íons e retenção de água; no 
músculo cardíaco (tipo de músculo liso), ele sinaliza relaxamento; no cérebro, ele pode estar envolvido no 
desenvolvimento e na função cerebral em adultos. 
Diversos sinais, incluindo o fator natriurético atrial (rins e hipertensão) e a guanilina (regula a secreção de Cl- 
no intestino), agem por meio de receptores enzimáticos com atividade de guanilil-ciclase. O cGMP produzido 
dessa maneira é um segundo mensageiro que ativa a proteína-cinase dependente de cGMP (PKG). Essa 
enzima altera o metabolismo por meio da fosforilação de enzimas-alvo específicas. 
O óxido nítrico (produzido a partir de arginina pela enzima NO-sintase dependente de Ca2+, presente em 
muitos tecidos de mamíferos, difundindo-se da célula de origem para as células próximas) é um mensageiro 
de vida curta que estimula uma guanilil-ciclase solúvel, elevando a [cGMP] e ativando a PKG. 
 
 
 
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TIROSINA-CINASE 
O receptor de insulina, INSR, é o protótipo dos receptores enzimáticos com atividade Tyr-cinásica. Quando a 
insulina se liga, cada unidade ab do INSR fosforila a subunidade beta da unidade associada, ativando a função 
Tyr-cinásica do receptor. A cinase catalisa a fosforilação de resíduos de Tyr em outras proteínas, como IRS-1. 
Os resíduos de fosfotirosina em IRS-1 servem como sítios de ligação para proteínas contendo domínios SH2. 
Algumas dessas proteínas, como a Grb2, têm dois ou mais domínios de ligação a proteínas e podem atuar 
como adaptadores que aproximam outras proteínas. 
A Sos ligada à Grb2 catalisa a troca GDP-GTP na Ras (uma proteína G pequena), a qual, por sua vez, ativa uma 
cascata de MAPK que termina com a fosforilação de proteínas-alvo no citosol e no núcleo. O resultado são 
mudanças metabólicas específicas e alterações na expressão gênica. 
A enzima PI3K, ativada pela interação com IRS-1, converte o lipídio de membrana PIP2 em PIP3, tornando-o 
um ponto de nucleação para proteínas e ramificando a rota de sinalização da insulina. 
No sistema de sinalização via JAK-STAT, uma proteína Tyr-cinase solúvel (JAK) é ativada pela associação com 
um receptor, e então fosforila o fator de transcrição STAT, que entra no núcleo e altera a expressão de um 
conjunto de genes. (ERITROPOETINA). 
 
Existem extensas interconexões entre as rotas de sinalização, possibilitando a integração e a regulagem exata 
de múltiplos efeitos hormonais. 
LEUCEMIA MIELOIDE E TIROSINA-CINASE 
As células da leucemia mieloide crônica contêm um oncogene (BCR-ABL) que não é encontrado nas células normais. 
Este gene produz uma proteína a BCR-ABL, que faz com que as células da leucemia mieloide crônica cresçam e se 
reproduzam fora de controle. A BCR-ABL é um tipo de proteína conhecida como uma tirosina quinase. Os 
medicamentos que têm como alvo o BCR-ABL, conhecidos como inibidores da tirosina quinase, tornaram-se o 
tratamento padrão para a leucemia mieloide crônica. 
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