Química Medicinal

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QUÍMICA MEDICINAL: INTRODUÇÃO, 
PRINCÍPIOS E ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS 
FÁRMACOS
Dr. Wagner André Vieira da Silva
2023
• Ilíada (Homero), escrito entre 750 a.C. e 725 a.C. 
Ciência médica com caráter puramente 
evocativo do espírito
• Homero, o Príncipe de Tesália
“ A saúde do ser humano pode ser 
restaurada através da medicina 
horacular”.
Sangue, muco (fleuma), bile amarela e a 
negra = balanceadores da saúde de uma 
pessoa
Observação individualizada da pessoa
Galeno (131 a 200 d.c)
Seções púplicas de dissecação 
de animais
15 séculos de equívocos
Museum Gustavianum Uppsala- Suécia 
Paracelsus (1493 – 1541)
• Cada doença tem sua própria etiologia
• Uso de substâncias químicas com finalidade 
terapêutica.
• Fundador da Química medicinal (iatroquímica) 
• Nomeava as doenças de acordo com o remédio 
que usava.
• Pai da farmacologia
1498 = publicado em florença o 
“Reciptario” = primeira farmacopéia
Quimioterapia  uso de agentes químicos para combater um organismo invasor 
sem prejudicar o hospedeiro”.
Pioneiros de correlação entre estrutura e atividade farmacológica
Química Medicinal
Missão:
 o planejamento, descoberta, invenção, identificação e preparação de
compostos biologicamente ativos;
 o estudo do metabolismo, interpretação do mecanismo de ação a nível
molecular;
 a construção das relações entre estrutura química e a atividade
farmacológica.
IUPAC : http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/
É uma disciplina baseada na Química,
envolvendo aspectos das ciências
biológica, médica e farmacêutica
(IUPAC).
Segundo a IUPAC:
As fases do desenvolvimento de fármacos são:
•Descoberta – estabelecimento do protótipo
Molécula alvo
•Otimização
•Desenvolvimento
Fármaco remédio
IUPAC : http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/
InterdisciplinaridadeDesenvolvimento
Inovação
Trabalho 
em Equipe
QUÍMICA MEDICINAL MODERNA: 
DESAFIOS E CONTRIBUIÇÃO 
BRASILEIRA
Lídia M. Lima
Quim. Nova, Vol. 30, No. 6, 1456-1468, 
2007
~90 artigos 
1960-2007
(Local onde o fármaco deve chegar)
20
AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA
Afinidade: medida da força de ligação de uma droga com o seu receptor;
Eficácia: medida do efeito biológico máximo que uma droga pode produzir
como resultado da ligação ao receptor;
Potência: quantidade requerida para que uma droga alcance um determinado
efeito biológico.
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Antiviral Saquinavir interagindo com aminoácidos do sítio ativo da protease do HIV-1
Ligação de Hidrogênio
36
37
Ligação Covalente
Ação = bloqueio da biossintese de prostaglandinas inflamatogênicas e pró analgésicas 
devido a inibição da enzima Prostaglandina Endoperóxido Sintetase (PGHS).
44
Fatores estereoquímicos e conformacionais envolvidos no 
reconhecimento molecular: Ligante/sítio receptor
Apesar do modelo chave-fechadura ser útil na compreensão dos eventos envolvidos
no reconhecimento molecular ligante-receptor, caracteriza-se como uma representação
parcial da realidade, uma vez que as interações entre a biomacromolécula (receptor) e
a micromolécula (fármaco) apresentam características tridimensionais dinâmicas. Dessa
forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial
entre os grupamentos farmacofóricos compõem aspectos fundamentais na compreensão
das diferenças na interação fármaco-receptor.
*Redução do colesterol
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Flexibilidade conformacional de proteínas e 
ligantes: Teoria de encaixe induzido
Propõe que o acomodamento
conformacional recíproco no
sítio de interação constitui
aspecto fundamental na
compreensão de diferenças na
interação fármaco-receptor
(aspectos dinâmicos governam
o reconhecimento molecular).
* 1° fármaco aprovado contra o Mal
de Alzheimer
*Inibidores da acetilcolinesterase
61
Configuração absoluta e atividade biológica
Configuração absoluta e atividade biológica
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Eutômero Distômero
Anomalias de formação causadas pelo enantiômero (S)-Talidomida.
Daniel R. F. Ferreira, nascido em 04/04/1990
Obra: O velho Xico
“Pintores com as bocas e os pés”
www.apbp.com.br
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Exemplos de fármacos comercializados opticamente puros.
Fármaco Nome na farmácia Classe terapêutica Vendas mundiais
(milhões, US$)
Amoxicilina Amoxil®, Novocilin® antibiótico 2000
Ampicilina Binotal® antibiótico 1800
Captopril Capoten® controle de pressão 1520
Enalapril Renitec® controle de pressão 1500
Ibuprofeno Motrin® antiinflamatório 1400
Naproxen Naprosyn® antiinflamatório 950
Cefalexina Keflex® antibiótico 900
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Importância da configuração relativa – isômeros
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Importância da configuração relativa – isômeros
Importância da configuração relativa – isômeros cis/trans
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Importância da configuração relativa – isômeros cis/trans
Conformação e atividade biológica
Conformação e atividade biológica
*(1980) Último recurso
terapêutico para tratamento de
infecções por bactérias
resistentes a penicilina.
*Utilizadas no tratamento de úlceras
Propriedades 
Físico-Químicas
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77
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Lipofilicidade ou coeficiente de partição
80
*Utilizado no tratamento
de insuficiência cardíaca
congestiva
*Cálculo teórico x experimental: 
Uso da equação de Hansch
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Constante de ionização PKa
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*Indicado para o tratamento de 
hipertensão arterial
Metabolismo de Fármacos
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Metabolismo de Fármacos
O metabolismo dos fármacos compreende os processos enzimaticamente
catalisados capazes de produzir modificações estruturais no fármaco. Williams
(1959), denominou biotransformação a 1º fase do metabolismo de um fármaco
na biofase e a fase 2 do metabolismo compreende a etapa de conjugação.
Mais recentemente, foi incluída nessa classificação o metabolismo de fase 3,
representado por proteínas transportadoras de efluxo 2 (p. ex., glicoproteína-P;
proteínas associadas à resistência a multifármacos e polipeptídeo
transportador de ânions orgânicos), que auxiliam no processo de
detoxificação, exportando ou transferindo para circulação sistêmica fármacos e
seus metabólitos para posterior eliminação renal ou biliar (Figura 2.2).
Metabolismo de Fármacos
Um fármaco tem sua utilidade terapêutica medida em função da ação
benéfica que exerce sobre um dado sistema biológico. Esta, por sua vez,
depende da quantidade do fármaco administrado capaz de atingir, na
concentração necessária, o sítio de ação desejado. Portanto, o estudo do
metabolismo dos fármacos se torna essencial para o completo
conhecimento de fatores farmacocinéticos relevantes ao seu uso
adequado e seguro.
Metabolismo de Fármacos
Metabolismo dos fármacos/destino de um fármaco
Fármaco inativo (pró-fármaco) Metabólito ativo (bioativação)
Fármaco ativo Metabólito ativo (estrutura similar, 
mesma atividade ou não) (toxicidade)
Fármaco ativo Metabólito inativo (bioinativação)
Metabolismo de Fármacos
Metabolismo dos xenobióticos (fármacos)
96
97
Biotransformação Conjugação
100
Citoplasma
Citocromo P450
101
O principal sistema enzimático envolvido no
metabolismo de fármacos é o sistema das enzimas
microssomais hepáticas que compreende o
citocromo P450 e uma flavoproteína NADPH-
citocromo-C redutase, que associada a lipídeos,
formam o sistema de oxidades de função mista MFO.
102
A primeira etapa do metabolismo de
medicamentos – fase 1 – caracteriza-se
por envolver reações redox ou
hidrolíticas, responsáveis pela conversão
do fármaco lipofílico em um primeiro
metabólito mais polar. Na maioria das
vezes essa etapa envolve o CYP450
hepático e compreende, basicamente, a
inserção de um átomo de oxigênio,
originário de uma molécula de O2 em sua
estrutura.
Exemplos de Fármacos metabolizados pelo conjunto de enzimas do CYP450
Exemplos de Fármacos metabolizados pelo conjunto de enzimas do CYP450
105
106
*Enzimas não microssomais (álcool desidrogenase, monoaminoxidase-
MAO, aldeído desidrogenase).
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A biotransformação oxidativa da cafeína
é mediada por diferentes isoformas de
CYP450 (CYP 1A2 e 3A). A isoforma
1A2 é responsável pela formação da
paraxantina (2), enquanto a isoforma 3A
está envolvida com a oxidação da
posição 8, levando a formação do ácido
1,3,7-trimetil-telúrico (3).
108
Prostaglandinas: São
produzidas por quase
todas as células,
geralmente em locais
de dano tecidual ou
infecção, pois estão
envolvidos em lidar
com lesões e doenças.
Elas controlam os
processos, tais como a
inflamação, o fluxo de
sangue, a formação de
coágulos de sangue e a
indução do trabalho de
parto.
109
FASE 2 - Conjugação
De maneira geral, os metabólitos da fase 1 apresentam um coeficiente
de partição (P) inferior ao do fármaco original, dependendo do nível de
variação estrutural do fármaco, inclusive quanto ao peso molecular.
Entretanto, a maior polaridade desses metabólitos da fase 1 não é
suficiente para assegurar sua eliminação pela via principal de
excreção dos fármacos, a renal. Portanto, esses metabólitos sofrem
reações enzimáticas subsequentes, chamadas de conjugação,
formando conjugados mais hidrossolúveis, que são excretados na
urina, preferencialmente, ou na bile.
FASE 2 - Conjugação
111
A figura 14 ilustra as principais reações de conjugação envolvidas no
metabolismo dos fármacos
FASE 2 - Conjugação
O estudo do metabolismo das acetanilidas analgésicas e antipiréticas, tais como o
paracetamol, ilustra a importância do conhecimento das etapas de
biotransformação que um fármaco sofre na biofase, em relação aos efeitos
adversos que pode causar. O paracetamol causa agudas e graves necroses ao
tecido hepático, detectadas desde 1966, e integra a fórmula de cerca de 11
formulações farmacêuticas no Brasil.
A principal razão da toxicidade hepática do paracetamol reside no estresse
causado em relação aos hepatócitos, conduzindo a um significativo aumento das
reações de peroxidação lipídica e alteração da homeostase de ions Ca++ . Foi
observado ainda, que algumas enzimas envolvidas na regulação da concentração
de Ca++ intracelular pode reagir com a iminoquinona (30), formando adutos
irreversíveis que agravam a toxicidade deste fármaco.
113
A importância terapêutica do estudo do metabolismo dos fármacos
O estudo do metabolismo dos fármacos evidenciou que podem ocorrer certos
desvios metabólitos devido às variações diversas da função dentre os indivíduos,
dependendo do estado de saúde de cada paciente. Dessa forma, em determinadas
infecções ou infestações que causam comprometimento da função hepática, o uso
de quimioterápicos com baixo índice terapêutico deve ser feito criteriosamente, de
forma a prevenir o agravamento do comprometimento da função hepática do
paciente.
A importância terapêutica do estudo do metabolismo dos fármacos
Por outro lado, o emprego continuado de medicamentos, estratégia
terapêutica comum no controle de diversos quadros patológicos crônicos,
pode induzir alterações da função hepática de determinado paciente,
resultando em respostas de indução enzimática, em que a atividade
metabólica torna-se exacerbada, ou, contrariamente, de inibição da função
enzimática hepática. Ambas as possibilidades resultam em efeitos
indesejáveis, visto que alterarem a fisiologia hepática, podendo modificar a
capacidade de produção de hormônios estereoidais.
A importância terapêutica do estudo do metabolismo dos fármacos
O estudo do metabolismo dos fármacos é parte essencial à completa
compreensão das razões moleculares de suas ações. Segundo a
concepção mais atual da Química Medicinal, a chave para o sucesso no
desenvolvimento de um novo fármaco consiste em minimizar os fatores
imprevisíveis desta molécula, tentando predizer seu comportamento ao
longo da biofase, incluindo interações com outros xenobióticos que
eventualmente possam coexistir durante o emprego terapêutico.
A importância terapêutica do estudo do metabolismo dos fármacos
Nesse âmbito, cresce a necessidade de se investigar as propriedades
ADMET nas etapas mais iniciais do processo de descoberta e
caracterização do perfil farmacológico de um novo protótipo candidato a
fármaco, de modo a antecipar eventuais limitações de cunho
farmacocinético e de toxicidade e aumentar a previsibilidade de seu futuro
emprego terapêutico.
119
Fenilbutirolactona, responsável pela intoxicação de pacientes
pelo uso continuado do fenobarbital.
Fármaco anticonvulsivo (epilepsia)
O ópio é obtido a partir da
planta Papaver somniferum,
sendo composto por mais de
20 alcalóides. Os principais
alcalóides são a morfina,
codeína, papaverina e a
tebaína.
A heroína é sintetizada a
partir da morfina.
ÓPIO
Planta em uso há mais de 6.000 anos.
Algumas drogas
Drogas opiácias
Apresentam efeito sobre o SNC.
• Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas 
renais,...)
• Sedação (pré-medicamento antes de 
anestésicos e cirugias)
• Depressão respiratória (edema pulmonar 
agudo)
• Supressão da tosse
MORFINA
A base moderna da
farmacologia foi estabelecida
por Sertümer, que isolou em
1803 a morfina da papoula.
Morfina: homenagem a
Morfeu, o deus dos sonhos na
mitologia grega.
Analgésico, hipnótico e
antitussígeno.
http://www.geocities.com/eilatan9uk/morphine.pdb
http://www.geocities.com/eilatan9uk/morphine.pdb
CODEÍNA
Antitussígeno (xaropes).
CH3
http://www.geocities.com/eilatan9uk/morphine.pdb
http://www.geocities.com/eilatan9uk/morphine.pdb
HEROÍNA
Sintetizada a partir da 
morfina (1989). 
(3,6 diacetil morfina)
Atravessa a barreira
hematoencefálica
muito mais
rapidamente que a
morfina.
LIPOFILICIDADE
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
• A maior parte dos fármacos são ácidos ou 
bases fracas.
Felix Hoffmann - 1897
"Uma mistura preparada com 50
partes de ácido salicílico e 75
partes de anidrido acético é
aquecida por cerca de 2 horas a
cerca de 500 oC num balão de
refluxo. Um líquido claro é obtido
do qual, quando resfriado, é
extraído uma massa cristalina,
que é o ácido acetilsalicílico. O
excesso deanidrido acético é
extraído por pressão e o ác.
acetilsalicílico é recristalizado em
clorofórmio seco."
Estima-se que já tenha sido consumido
1 x 1012 tabletes de aspirina.
Antiinflamatório, analgésico, antipirético
AAS
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Ácido orgânico fraco, pKa 3,5
Rapidamente absorvido no estômago.
Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinização da urina aumenta a 
eliminação de salicilato.
HASac + H2O = ASac- + H3O
+
Inibe a biossíntese das prostaglandinas
Fármacos básicos
Anestésicos locais
pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao
longo dos axônios dos nervos e outras membranas
excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio
de geração de potenciais de ação.
Xilocaína
http://www.m-ww.de/krankheiten/zahnerkrankungen/index.html?gfx=0
http://www.m-ww.de/krankheiten/zahnerkrankungen/index.html?gfx=0
Anestésicos locais
São bases fracas e são apresentados geralmente na
forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.
Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico
há uma fração maior da forma catiônica presente nos
líquidos corporais.
A forma catiônica é que tem atividade no local
receptor, embora a forma não ionizada é muito
importante para a penetração rápida de membranas
biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da
membrana.
Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco
efeito.
Cocaína
Foi isolada por Nieman em 1860 e
introduzida no uso clínico em 1884 por
Koller.
1905 - procaína cocaína
H2N -
(CH2)2 – N – (C2H5)2
Stevia - Natural
6º Exemplo
Referências
Livro: Química Medicinal – As bases moleculares da ação dos fármacos, Eliezer J. Barreiro; 
Carlos Alberto Manssour Fraga, 2° edição, Porto Alegre, 2008. 
Artigo: QUÍMICA MEDICINAL MODERNA: DESAFIOS E CONTRIBUIÇÃO BRASILEIRA, Lídia M. Lima, 
UniversidadeFederal do Rio de Janeiro, Quim. Nova, Vol. 30, No. 6, 1456-1468, 2007.
Artigo: A evolução da química medicinal no brasil: avanços nos 40 anos da sociedade brasileira 
de química, Antonia Tavares do Amaral et al, Quim. Nova, Vol. 40, No. 6, 694-700, 2017.
Aula em ppt: Ação de compostos químicos no organismo, Profa. Susane Rath, UNICAMP.
Aula em ppt: Química Inorgânica Medicinal, UFPR.
Aula em pdf: Aspectos Químicos da Interação Fármaco-Receptor, Laís Flávia.
Fim!