Bases moleculares e bioquímicas da patologia (1)

Prévia do material em texto

Bases moleculares e 
bioquímicas da 
patologia
Processos Saúde-Doença
Licenciatura em Enfermagem
Licenciatura em Biologia Humana
2024/2025
Ana Rodrigues Costa
Departamento de Ciências Médicas e da Saúde, Escola de Saúde e Desenvolvimento Humano
1. Proteínas e funções que desempenham
2. Relembrar a síntese de proteínas
• Transcrição/ tradução
3. Relembrar processos de maturação de proteínas
• Folding
• Tráfego intracelular
• Modificações pós-traducionais
4. Disfunções/ patologias associadas
Proteínas e funções que desempenham
Função de proteínas Ex.
Catalítica Muitas proteínas catalisam (aceleram) reações – enzimas. Amilase
Transporte Muitas substâncias têm que ser transportadas para dentro ou para fora de 
células, para dentro ou para fora de organelos, ou através dos organismos.
Hemoglobina (transporte de O2 e CO2);
Transportadores de membrana (ex. 
GLUT)
Armazenamento Algumas proteínas armazenam componentes celulares. Ferritina (armazena ferro)
Motilidade O movimentos nos organismos vivos deve-se à interação entre agragados 
organizados de proteínas.
Miosina e actina.
Estrutural Algumas proteínas fornecem suporte mecânico a células e tecidos. O 
citoesqueleto confere às células uma determinada forma. A elasticidade do 
tecido conjuntivo deve-se ainda a proteínas.
Tubulina (citosqueleto).
Colagénio e elastina (tecidos 
conjuntivo).
Defesa Nesta categoria estão os anticorpos, que reconhecem e neutralizam 
substâncias e células estranhas, protegendo-nos de invasores.
Anticorpos
Mensagem Os organismos multicelulares necessitam de comunicação entre células para 
se garantir uma ação conjunta. Algumas das substâncias que desempenham 
este papel – hormonas – são de natureza proteica
Insulina e glucagina
Recetores Os receptores ligam moléculas de sinalização (proteicas ou não). A ligação 
de um ligando ao seu receptor induz alterações conformacionais no mesmo, 
sendo desencadeado um processo de sinalização intracelular.
Recetor da insulina
Outras funções regulatórias Fatores de regulação genética
Os 20 aminoácidos “standard”
Grupos R não polares e alifáticos
Grupos R polares sem carga
Grupos R aromáticos
Grupos R carregados positivamente
Grupos R carregados negativamente
Glicina
Alanina Valina
Leucina
Metionina
Isoleucina
Serina
Treonina Cisteína
Prolina Asparagina
Glutamina
Fenilalanina Tirosina
Triptofano
Lisina
Arginina
Histidina
Aspartato
Glutamato 6
Estrutura secundária
Folha -pregueada 
paralela
Folha -pregueada 
antiparalela
Hélice 
7
Padrões estruturais repetidos:
• Hélice 
• Folha  (paralela e antiparalela)
aminotransferase AspB (NP_207418.1) from HELICOBACTER PYLORI Estrutura secundária sobreposta na 
sequência primária
Diagrama topológico da estrutura 
secundária
Estrutura terciária
Estrutura quaternária
(dímero)
8
Tipos de ligações e interações que 
estabilizam as estruturas 
secundárias/terciárias das proteínas.
Ligação persulfureto
(covalente)
Ligação iónica
Ligação por 
hidrogénio
Interacão 
hidrófoba
Esqueleto 
polipeptídico
Forças de Van der Waals
Forças de atração electrostáticas transientes 
e fracas. 
A núvem electrónica de 
um átomo pode flutuar, 
originando um dipolo 
eléctrico temporário. 
Este dipolo transiente pode 
induzir um dipolo 
complementar noutro átomo 
que esteja próximo. 
Ligação por 
hidrogénio
9
Uma só cadeia polipeptídica
Mais do que uma cadeia polipeptídica
citoplasmáticas
Associadas a membranas
Proteína funcional
Transcrição
A
l
Tradução
Enrolamento 
+ junção de subunidades 
+ adição de componentes não proteicos 
+ modificações pos-traducionais
Prior studies showed that AHSP (shown in red) inhibits ROS production and precipitation from excess αHb that accumulates in β
thalassemia. The current study demonstrates that AHSP (shown in blue) acts as a molecular chaperone to promote native folding and 
stability of apo-α-globin and αHb en route to HbA synthesis. The brown circle indicates oxidized αHb.
AHSP stabilizes multiple forms of α-globin at different stages of HbA synthesis and homeostasis.
https://doi.org/10.1172/JCI31664
https://doi.org/10.1172/JCI31664
Processamento de proteínas no Retículo Endoplasmático
• clivagem proteolítica
• “folding”
• “assembly”
• formações de ligações persulfureto
• passos iniciais de glicosilação
• adição de âncoras glicolipídicas 
Aproximadamente 1/3 das proteínas descodificadas 
entra para o Retículo Endoplasmático, o que demonstra 
a importância deste organelo na maturação de 
proteínas. 
Vias de tráfego intracelular proteíco
Proteínas destinadas a ser incorporadas na membrana 
plasmática ou nas membranas do RE, Golgi ou 
lisossomas, são inicialmente inseridas na membrana 
do RE.
A partir da membrana do RE, seguem até ao seu 
destino final por uma via comum à via de secreção:
ER → Golgi → membrana plasmática ou lisossoma
Estas preoteínas são transportadas nesta via como 
componentes da membrana, e não como proteínas 
solúveis.
NOTA: O lúmen do RE é topologicamente equivalente 
ao exterior da célula
ER → Golgi Tanto proteínas como lípidos são 
transportados pela via secretora em 
vesículas de transporte, que se formam 
num organelo e fundem no seguinte. 
Assim, as vesículas formadas no RE 
fundem inicialmente com o 
compartimento intermediário entre o 
RE e o Golgi (ERGIC). Ocorre 
subsequentemente transporte vesicular 
entre os vários compartimentos.
As proteínas que no RE estão expostas 
no lado citosólico, mantêm-se com a 
mesma exposição no Golgi e vice-versa 
Enquanto que muitas proteínas viajam do ER para o Golgi, outras há que ficam retidas no RE, por exemplo, 
aquelas cujo local de acção é o próprio RE (ex. Peptidases sinal, proteína dissulfito isomerase, etc.). Tem que 
existir então triagem (“sorting”) , não só no RE, mas em todas as etapas subsequentes da via secretora.
Triagem (“sorting”) ER / Golgi 
Proteínas destinadas a permanecer 
no lúmen do RE são marcadas pela 
sequência Lys-Asp-Glu-Leu (KDEL) no 
C-terminal. 
A retenção de algumas proteínas de 
membrana no RE é, de forma similar, 
ditada pela existência de uma 
sequência no C-terminal que contém 
dois resíduos de Lys (KKXX).
Estas proteínas podem ainda ser 
exportadas para o Golgi, no fluxo não 
selectivo RE → Golgi, mas são 
reconhecidas por um receptor no 
ERGIC ou no Golgi, sendo 
selectivamente enviadas no sentido 
inverso ao da via secretora (via de 
reciclagem).
Vias de secreção:
- constitutiva (existe em todas as células)
- regulada (existe apenas nalgumas células)
- lisossomal
Processos patológicos
relacionados com tráfego de 
proteínas
doi: 10.1242/dmm.043448
https://doi.org/10.1242%2Fdmm.043448
Processos patológicos
relacionados com 
enrolamento incorreto
Figure 1 Protein chains populate a range of interconvertible conformations during initial folding and throughout their lifetime in the cell. Molecular chaperones are key players 
in the cellular proteostasis network and serve to maintain proteome balance. They promote the folding of newly synthesized proteins, maintain proteins in their native 
conformations, and prevent the formation of toxic aggregates. Chaperones also cooperate with protein degradation machineries (the proteasome system and autophagy) in 
removing misfolded and aggregated proteins. 
https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-biochem-061516-044518
https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-biochem-061516-044518
Proteínas que sofrem um enrolamento incorreto, que se propaga infinitamente formando agregados moleculares de 
elevada massa molecular são uma característica de várias patologias, aparentemente não relacionadas:
- Doença de Parkinson
- Doença de Huntington
- Doença de Alzheimer
- Doença priónicas
Patologia Exemplos de estruturas formadas por 
depósitos amiloides.
Doença de Alzheimer Depósitos de fibrilhas (placas amiloides) 
e emaranhados neurofibrilares 
(neurofibrillary tangles )
Doença de Parkinson Corpos de Lewy
Doença deHuntington Inclusões nucleares
FIGURE: (A) Schematic view of the aggregation Aβ process. Only the main steps of the process are shown. 
Intensities of the fluorescence dye used as a probe of β-sheet content are shown by the yellow stars for the 
species formed. Several species are in equilibrium between each primary step: (B) monomeric conformers, 
(C) oligomers, and (D) fibrillary architectures.
DOI: 10.4103/0972-2327.144284
Doença priónica – Ex. Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) 
(encefalopatia espongiforme subaguda)
A partícula infetante: prião é definido como sendo a mais pequena partícula infetante conhecida, descrita em 
1982, desprovida de ADN e RNA. Estas partículas são resistentes à radiação, que por definição modifica os ácidos 
nucleicos, e aos processos celulares normais de degradação possuindo também capacidade de modificar outras 
proteínas, tornando-as cópias da proteína anormal. 
Todas as formas conhecidas de Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (TSE) (infeciosa, esporádica e hereditária) podem ser 
explicadas desta forma: 
Infecciosas: PrPSc exógeno chega ao cérebro e actua como um modelo para promover a conversão do PrP* em PrPSc; 
Esporádicas: A acumulação de PrP* leva à acumulação de PrPSc suficiente para desencadear o processo patológico; 
Hereditárias: Mutações do gene PRNP levam a que seja herdada uma forma de PrPc menos estável com uma taxa superior de 
formação de PrP* e consequentemente mais PrPSc. 
Processos patológicos
relacionados com 
modificação pós-traducional
de proteínas (PTM)
As modificações pós-traducionais de proteínas (PTMs) 
• referem-se à quebra ou geração de ligações covalentes na cadeia principal ou cadeias laterais de 
aminoácidos de proteínas;
• Permitem expandir a diversidade de proteínas, o que fornece a base para o surgimento de maior 
complexidade nos organismo. 
• Até à data, mais de 650 tipos de modificações de proteínas estão descritos:
• fosforilação – a mais conhecida, 
• ubiquitinação, 
• glicosilação,
• metilação, 
• SUMOilação, 
• modificações da acilação de cadeia curta e de cadeia longa;
• modificações redox
• Modificações irreversíveis
• …..
Ao alterar a conformação proteica, a localização, atividade, estabilidade, cargas e interações com outras 
biomoléculas, as PTMs em última análise alteram os fenótipos e processos biológicos das células.
Tipos de MPTs
1. Modificadores 
Podem acontecer pela a adição de pequenas substâncias químicas e biomoléculas complexas às cadeias laterais de 
aminoácido, como pequenos produtos químicos (grupos fosfato, açúcar, metilo e acetilo) são geralmente eletrofílicos. 
As cadeias laterais de aminoácidos que recebem os modificadores são geralmente ricos em eletrões e atuam como 
nucleófilos durante o processo de modificação, como é o caso das cadeias laterais de lisina e cisteína.
2. Alterações químicas
Podem ocorrer alterações químicas nos aminoácidos que lhes afectam as propriedades, tais como desaminação, 
desamidação, citrulinação e oxidação.
Modificações redox podem ainda acontecer pela ligação de pequenas substâncias químicas na cadeia lateral da cisteína, 
tais como: S-nitrosilação (SNO) e S-glutationilação.
3. Clivagem proteolítica
A clivagem da cadeia polipeptídica pode ocorrer por catálise enzimática ou por autocatálise proteica. 
O processo de clivagem controla a localização da proteína dentro ou ao redor da célula, a atividade proteica e o 
turnover proteico.
A maioria dos PTMs são dinamicamente reversíveis e a adição e remoção destes PTMs são regulados 
enzimaticamente.
As proteínas podem ser modificadas imediatamente após a síntese, para que resulte uma proteína 
funcionalmente ativa, mas podem também ser modificadas por estímulos regulatórios, desencadeados ou 
bloqueados por vias de transdução de sinal.
Alterando a conformação, atividade, carga e estabilidade proteicas, bem como interações com DNA, RNA e com 
outras proteínas, dentro e entre células, os PTMs acabam por alterar fenótipos e funções biológicas das células e 
participam na regulação de inúmeros processos celulares:
- ciclo celular,
- diferenciação celular,
- regulação transcricional
- metabolismo celular,
- imunidade,
- transdução de sinal,
- autofagia.
fosforilação transdução do sinal celular 
ciclo celular
acetilação e metilação regulação transcricional 
metabolismo celular
glicosilação enrolamento proteico
adesão celular
ubiquitinação degradação e localização proteica
Hiperfosforilação da proteína Tau (tubulin-associated 
unit), originando oligomerização e agregação.
doenças neurodegenerativas, como a doença de 
Alzheimer
Baixa palmitoilação da huntingtina mutante (HTT) no 
sistema nervoso resulta em aumento neurotoxicidade e 
maior suscetibilidade à formação de agregados
doença de Huntington
A ubiquitinação contínua de proteínas supressoras 
tumorais causam degradação proteica e perda 
funcional
desenvolvimento de vários tumores
Mau funcionamento de enzimas chave causado por 
malonilação
desregulação do metabolismo da glicose e lípidos
na diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) 
Exemplos de patologias associadas a MPTs de proteínas
A. The percentage of different PTM super types that are associated with 
diseases. In PTMD, 23 types of PTMs were classified into 9 supertypes.
B. The percentage of different super-types of diseases in PTMD. In total, 
275 types of diseases are classified into 26 super-types
based on the tissue information.
C. The number of disease associations within each type of disease-
associated PTMs. 
D. The number of disease associations within each type of PDAs for each 
PTM super-type. Blocks with different colors represent different types of 
PDAs, while the block length represents the number of PDAs for each 
PTMs. 
U and D indicate that the PTM level is upregulated and downregulated in 
diseases, respectively; 
P and A indicate that the presence and absence of a PTM event is 
associated with disease progression, respectively. 
C indicates that a mutation event (single amino acid or indel mutations) 
creates one or multiple PTM sites or increases the
protein PTM level in diseases, whereas N indicates that a mutation event 
disrupts one or multiple PTM sites or reduces the protein PTM levels in 
diseases. 
PTM, posttranslational modification; 
PDA, PTM–disease association.
The data in the PTMD database
https://doi.org/10.1016/j.gpb.2018.06.004
https://doi.org/10.1016/j.gpb.2018.06.004
Distúrbios Genéticos
Mutações em 
praticamente todas as 
classes funcionais de 
proteínas podem levar a 
distúrbios genéticos. Exemplos das classes de 
proteínas associadas a doenças 
com um forte componente 
genético (a maioria é 
monogênica), e a parte da célula 
em que as referidas proteínas 
funcionam normalmente. 
CFTR- regulador transmembranar 
da fibrose cística; 
FMRP - proteína do retardo 
mental X frágil; 
HLA - antígeno leucocitário
humano; 
LDL, lipoproteína de baixa 
densidade; 
MELAS - encefalomiopatia 
mitocondrial com acidose lática e 
episódios semelhantes a 
derrames; 
PKU - fenilcetonúria.
Relembrar diferentes tipos de mutação genética …
Duas classes gerais com base no padrão de expressão de proteínas: 
❑ proteínas de manutenção - estão presentes em praticamente todas as 
células e têm papéis fundamentais na manutenção da estrutura e 
função celulares;
❑ proteínas tecido-específicas - são produzidas em apenas um tipo 
celular ou em um número limitado de tipos celulares e têm funções 
únicas que contribuem para a individualidade das células em que são 
expressas. 
A maioria dos tipos celulares em humanos expressa de 10.000 a 15.000 genes codificantes de proteínas. 
O conhecimento sobre os tecidos em que uma proteína é expressa, particularmente em níveis elevados, 
é muitas vezes útil para a compreensão da patogénese de uma doença.
Sobre a relação entre o local de expressão de uma proteína e o local da doença
• Uma mutação numa proteína tecido-específica frequentemente produz uma doença restritaa este tecido; 
• Pode haver efeitos secundários sobre outros tecidos;
• Nalguns casos, mutações em proteínas tecido-específicas podem causar anomalias essencialmente em órgãos que 
não expressam a proteína de qualquer modo; ironicamente, o tecido que expressa a proteína mutante pode não ser 
acometido pelo processo patológico. 
Ex. Fenilcetonúria
 A fenilcetonúria é causada pela ausência de atividade da 
fenilalanina hidroxilase (PAH) no fígado, mas é o cérebro 
(que expressa muito pouco dessa enzima), e não o fígado, 
que é danificado pelos níveis sanguíneos elevados de 
fenilalanina resultantes da falta de PAH hepática. 
• Por conseguinte, não se pode inferir que a doença num órgão necessariamente resulta de uma mutação 
em um gene expresso principal ou exclusivamente neste órgão, ou neste órgão de qualquer modo.
• Embora as proteínas de manutenção sejam expressas na maioria ou em todos os tecidos, os efeitos 
clínicos de mutações nas proteínas de manutenção são frequentemente limitados a um ou a poucos 
tecidos, por pelo menos duas razões. 
• Na maioria de tais casos, um único ou poucos tecidos podem ser afetados, pois a proteína de 
manutenção em questão é normalmente expressa abundantemente lá e possui uma função especial 
nesse tecido. 
 ex. Doença de Tay-Sachs,
A enzima mutante nesse distúrbio é a hexosaminidase A, que é expressa em praticamente todas as 
células, mas a sua ausência leva a uma neurodegeneração fatal, deixando os tipos de células não 
neuronais ilesos. 
• Noutros casos, outra proteína com atividade biológica sobreposta pode também ser expressa no tecido 
não afetado, diminuindo assim o impacto da perda de função do gene mutante, uma situação conhecida 
como redundância genética. 
• Inesperadamente, mesmo mutações em genes que podem ser considerados como essenciais para 
todas as células, tais como o da actina, podem resultar em descendência viável.
Enzimopatias
• O genoma humano contém mais de 5.000 genes que 
codificam enzimas, e há centenas de doenças humanas 
associadas a enzimas – enzimopatias.
Ex. Fenilcetonúria (PKU) 
Deficiência no enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) que leva a um aumento do nível sanguíneo de fenilalanina;
Faz parte das Hiperfenilalaninémias.
BH4 - tetrahidrobiopterina;
4αOHBH4 - 4 α–hidroxitetrahidrobiopterina;
qBH 2 – dihidrobiopterina quinonoide (o produto 
oxidado das reações de hidroxilação, que é reduzido 
a BH4 pela dihidropteridina redutase (DHPR); PCD - 
pterina 4αcarbinolamina desidratase;
 fen - fenilalanina; 
Tir - tirosina; 
Trp - triptofano; 
GTP - trifosfato de guanosina;
DHNP - trifosfato de dihidroneopterina;
6PT – 6 piruvoiltetrahidropterina;
Ldopa - Ldihidroxifenilalanina;
NE - norepinefrina; 
E - epinefrina; 
5OH Trp – 5 hidroxitriptofano.
Vias bioquímicas afetadas nas hiperfenilalaninemias.
A descoberta da fenilcetonúria (PKU) em 1934 marcou a primeira demonstração de uma alteração 
genética causadora de deficiência intelectual.
 Uma vez que os pacientes com PKU não podem degradar a fenilalanina, ela acumula-se em 
fluidos corporais e danifica o sistema nervoso central em desenvolvimento na primeira infância. 
Uma pequena fração de fenilalanina é metabolizada para produzir quantidades aumentadas de 
ácido fenilpirúvico, o cetoácido responsável pelo nome da doença. Ironicamente, embora o 
defeito enzimático seja conhecido há muitas décadas, o(s) mecanismo(s) patogénico(s) preciso(s), 
pelo(s) qual(ais) o aumento da fenilalanina danifica o cérebro é(são) ainda incerto(s). 
É importante salientar que o dano neurológico é evitado através da redução da ingestão de 
fenilalanina na dieta. 
O controle da PKU é um paradigma do tratamento de muitas doenças metabólicas, cujo efeito 
pode ser melhorado pela prevenção da acumulação do substrato da enzima e de seus derivados
BH4 - Tetrahidrobiopterina;
DHPR - dihidropteridina
redutase; 
GTPCH - trifosfato de 
guanosina ciclohidrolase;
5HT - 5hidroxitriptofano;
PAH – fenilalanina 
hidroxilase; 
PCD - pterina 4α-
carbinolamina
desidratase; 
PKU - fenilcetonúria; 
6PTS – 6 
piruvoiltetrahidropterina
sintase.
A suplementação de BH4 pode aumentar a atividade da PAH de alguns pacientes em cada um desses três grupos.
Heterogeneidade de Locus nas Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonúria (PKU)
Os seguintes conceitos são fundamentais para a compreensão e tratamento das enzimopatias:
1. Padrões de herança cromossómica
✓ As enzimopatias são quase sempre recessivas ou ligadas ao X. 
✓ A maioria das enzimas é produzida em quantidades significativamente além das necessidades bioquímicas 
mínimas, de modo que os indivíduos heterozigóticos (normalmente com cerca de 50% de atividade residual) 
são clinicamente normais. 
✓ Muitas enzimas podem manter os níveis normais de substrato e de produtos com atividades de menos de 
10%, um ponto relevante para o delineamento de estratégias terapêuticas (p. ex., homocistinúria devido à 
deficiência de cistationina sintase).
✓ As enzimas da síntese da porfirina são exceções.
2. Acumulação de substrato ou deficiência de produto
Uma vez que a função de uma enzima é a de converter um substrato num produto, todas as consequências
fisiopatológicas das enzimopatias podem ser atribuídas à acumulação do substrato (como na PKU), ou à 
deficiência do produto (como na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, ou a alguma combinação dos 
dois processos.
Uma via metabólica modelo mostrando que os efeitos potenciais de uma deficiência de enzima incluem a acumulação de substrato (S), ou derivados 
do mesmo (S1, S2, S3) ou a deficiência do produto (P) ou compostos produzidos a partir dele (P1, P2). Em alguns casos, os derivados do substrato são 
pequenos metabolitos que podem ser formados a taxas aumentadas quando o substrato se acumula (p. ex., fenilpiruvato na fenilcetonúria).
3. Substratos difundíveis versus macromoleculares
Uma importante distinção pode ser feita entre os defeitos enzimáticos em que o substrato é uma molécula pequena 
(tal como a fenilalanina, que pode ser prontamente distribuída por todos os fluidos do corpo por difusão ou 
transporte), e defeitos nos quais o substrato é uma macromolécula (tal como um mucopolissacarídeo, que 
permanece preso no seu organelo ou célula). 
A alteração patológica das doenças macromoleculares, tais como a doença de Tay-Sachs, está confinada ao tecido 
em que o substrato se acumula. 
Em contraste, o local da doença nos distúrbios das moléculas pequenas é muitas vezes imprevisível, porque o 
substrato não metabolizado ou os seus derivados podem mover-se livremente ao longo do corpo, danificando 
células que podem normalmente não ter nenhuma relação com a enzima afetada, como na PKU.
4. Perda de múltiplas atividades enzimáticas
Um paciente com um defeito monogénico pode ter uma perda de função em mais de uma enzima. Existem vários 
mecanismos possíveis: 
a) as enzimas podem utilizar o mesmo cofator (p. ex., deficiência de BH4); 
b) as enzimas podem compartilhar uma subunidade comum ou uma proteína ativadora, de processamento, ou de 
estabilização (p. ex., as gangliosidoses GM2); 
c) as enzimas podem ser todas processadas por uma enzima modificadora comum, e na sua ausência, podem ser 
inativadas, ou a sua absorção num organelo pode estar diminuída (p. ex., doença de células I, na qual a falha ao 
adicionar a manose 6-fosfato a muitas enzimas ribossómicas anula a capacidade das células em reconhecer e 
importar as enzimas); 
d) um grupo de enzimas pode estar ausente ou ineficiente se o organelo em que ele é encontrado normalmente 
não é formado ou é anormal (p. ex., síndrome de Zellweger, um distúrbio da biogénese do peroxissoma).
5. Homologia fenotípica
As características patológicas e clínicas resultantes de um defeito enzimático são 
frequentemente partilhadas por doenças, devido a deficiências de outras enzimas que 
funcionam na mesma área do metabolismo (p. ex., as mucopolissacaridoses), bem como pelos 
diferentes fenótipos que podem resultar de defeitosparciais versus completos de
uma enzima. 
Defeitos parciais geralmente apresentam anormalidades clínicas que são um subconjunto 
daqueles encontrados com a deficiência completa, embora a relação etiológica entre as duas 
doenças possa não ser imediatamente óbvia. 
 
 Por exemplo, a deficiência parcial da enzima purina hipoxantina guanina 
 fosforibosiltransferase provoca apenas hiperuricemia, ao passo que uma deficiência 
completa provoca hiperuricemia, assim como uma doença neurológica
 severa, a síndrome de Lesch-Nyhan, que se assemelha à paralisia cerebral.
Cancro
• Os tumores podem ser classificados como:
• Esporádicos – decorrem de alterações somáticas, durante a 
replicação do DNA na mitose num tecido e afeta consequentemente 
todas as células descendentes, não sendo transmitida à descendência, 
• Hereditários – as alterações estão presentes em células 
germinativas; ocorreram durante a replicação do DNA na meiose, 
afetando os gâmetas e todas as células deles descendentes.
Proto-oncogenes e genes supressores tumorais 
Oncogenes
Estes codificam proteínas que controlam a proliferação celular ou a apoptose. Estas proteínas classificam-se em seis tipos: fatores de 
transcrição, proteínas remodeladoras da estrutura da cromatina, fatores de crescimento, recetores de fatores de crescimento, transdutores 
de sinais (proteínas cinases) e reguladores da apoptose (ou morte celular programada) 
Proto-oncogenes 
Codificam proteínas que regulam processos biológicos essenciais ao funcionarem como fatores de crescimento, transdutores de sinais 
celulares e fatores de transcrição nuclear, controlando dessa forma a diferenciação celular normal e a proliferação. 
Quando alterados - por translocações cromossómicas, amplificação génica (aumento do número de cópias), mutações pontuais ou 
inserções virais –, podem converter-se em oncogenes. 
Genes supressores tumorais
São responsáveis pela inibição da proliferação celular e regulação da diferenciação celular, servindo como interruptores concebidos para 
induzir as células a cometer morte celular programada (apoptose) quando o DNA é alterado ou existe hipoxia. 
Os mecanismos possíveis para a sua mutação (e a consequente perda de função) são as mutações pontuais em ambos os alelos, a perda por 
deleção de uma cópia do gene, seguida de inativação de outra cópia por outro mecanismo. 
Assim, a perda de função dos genes supressores tumorais exige a perda de ambos os alelos normais: um alelo mutante herdado acompanha-
se obrigatoriamente de um segundo alelo inativado por um evento somático para que ocorra perda significativa de função. 
São exemplos de genes supressores tumorais os BRCA1/2 no cancro da mama e ovário – mulheres portadoras de mutação 
germinal 23 no BRCA1 têm até 80% de probabilidade de desenvolver cancro da mama e 60% de cancro do ovário. 
BRCA1
BRCA2
https://doi.org/10.1038/nrc3181
Os genes BRCA 1 e 2 codificam proteínas nucleares que participam na reparação de DNAs que, no processo de 
replicação, tenham sido modificados. 
https://doi.org/10.1038/nrc3181
	Slide 1: Bases moleculares e bioquímicas da patologia
	Slide 2
	Slide 3
	Slide 4
	Slide 5
	Slide 6
	Slide 7
	Slide 8
	Slide 9
	Slide 10
	Slide 11
	Slide 12
	Slide 13
	Slide 14
	Slide 15
	Slide 16
	Slide 17
	Slide 18: Vias de tráfego intracelular proteíco 
	Slide 19
	Slide 20
	Slide 21
	Slide 22
	Slide 23
	Slide 24
	Slide 25
	Slide 26
	Slide 27
	Slide 28
	Slide 29
	Slide 30
	Slide 31
	Slide 32
	Slide 33
	Slide 34
	Slide 35
	Slide 36
	Slide 37
	Slide 38
	Slide 39
	Slide 40
	Slide 41
	Slide 42
	Slide 43
	Slide 44
	Slide 45
	Slide 46
	Slide 47
	Slide 48
	Slide 49
	Slide 50
	Slide 51
	Slide 52
	Slide 53
	Slide 54
	Slide 55
	Slide 56
	Slide 57
	Slide 58
	Slide 59
	Slide 60
	Slide 61
	Slide 62
	Slide 63
	Slide 64
	Slide 65