CELULA CANCERÍGENA

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A Célula Cancerosa 293 As células que constituem o corpo dos organismos multice- A célula cancerosa prolifera muito, perde a capacidade lulares formam uma comunidade de tecidos altamente secreta enzimas que atacam a matriz extracelular, invade zados e regulados por controles internos e externos ao tecido, os tecidos vizinhos (Fig. 16.1), penetra nos vasos e como hormônios e fatores de linfáticos e se espalha pelo organismo, estabelecendo-se e proli- Na sua formação, os órgãos só crescem até atingirem certo ferando em locais distantes de sua origem, onde tamanho, pois suas células obedecem aos sinais recebidos para secundários: as metástases (Fig. 16.2). As células malignas se- entrar na fase G-zero do ciclo celular e interromper a prolifera- cretam que estimulam o crescimento dos vasos san- ção. Um controle rígido sobre a proliferação celular também é güíneos capilares, promovendo uma angiogênese (neoformação exercido nos órgãos que se regeneram após uma lesão. As célu- vascular). las se multiplicam apenas o suficiente para reconstituir órgão com aproximadamente o mesmo tamanho que apresentava an- tes da Enquanto as células dos organismos unicelulares competem umas com as outras, predominando as mais eficientes, nos orga- Os tumores malignos (cânceres) nismos multicelulares não existe competição, mas colaboração originam metástases; os entre as células, o que é essencial para a sobrevivência de um benignos permanecem organismo multicelular As células cancerosas, no localizados entanto, não se submetem a esse esquema de cooperação. São células com o DNA danificado e que, por isso, escapam dos mecanismos de controle do ciclo celular. Inicialmente se chamava de tumor a qualquer aumento de vo- câncer surge de uma única célula que sofreu mutação, lume localizado em um órgão (inchaço), independentemente da multiplicou-se por mitoses e suas descendentes foram acumu- causa. Amiúde, a inchação resulta de um processo inflamatório. lando outras mutações, até darem origem a uma célula cancero- Porém, atualmente, o termo é empregado para designar a proli- sa. acúmulo de mutações por uma célula e suas descendentes feração celular anormal, cuja denominação correta é neoplasia é um processo lento, e isso, provavelmente, explica a maior in (novo crescimento). Geralmente se chama de câncer aos tumo- cidência de câncer nas pessoas idosas. res malignos, para distingui-los dos tumores benignos. No tu- benigno (Fig. 16.2), as células permanecem localizadas, pre- judicando apenas o órgão onde se originou o tumor e os tecidos vizinhos, que podem ser comprimidos. Assim, os tumores be- nignos geralmente são curados facilmente pela cirurgia. Já o tra- tamento cirúrgico dos tumores malignos só é eficaz se realizado antes das Dependendo do tumor, as metástases mostram preferência por determinados tecidos Nem todas as células que se separam do tumor e caem no sangue ou na linfa conseguirão completar com sucesso sua vi- agem para formar A maioria delas é destruída por diversos processos, como ruptura na travessia da parede dos vasos, ataque pelas da defesa imunitária e fagocito- se por macrófagos. Ao atingirem os tecidos e depois de proli- ferarem para formar um pequeno tumor, as metástases estimu- Basal lam a formação de novos capilares para garantir o suprimento de nutrientes, fatores de crescimento e e ter uma via de eliminação dos refugos do metabolismo, que são levados pelo sangue para os órgãos de excreção. Não se for- mam metástases nos tecidos que não oferecem condições para Conjuntivo subjacente o estabelecimento de uma circulação como a carti- lagem, por Porém, há órgãos muito ricamente vascu- larizados, com abundantes capilares como o baço e o tecido muscular estriado, que só muito raramente são sede de Fig. 16.1 Micrografia eletrônica da interface de uma célula cance- Muitos tumores originam metástases preferencialmente em rosa (carcinoma espinocelular) com tecido conjuntivo subjacen- certos tecidos, o que indica nem sempre se tratar de um proces- Observe extensões atravessando a basal (setas) ao há cinco carcinomas os tumores de iniciando assim a invasão do tecido conjuntivo. Essa capacidade in- rim, tireóide, pulmão, mama e próstata que, quase sempre, vasiva é característica dos tumores fazem metástases no tecido ósseo.294 Biologia Celular e Molecular DE TUMOR BENIGNO QUE CRESCEM SEM INVADIR os TECIDOS VIZINHOS CLONE BENIGNO CÉLULAS DE CÉLULA NORMAL CÂNCER DA ESTIMULADA PELE INVADINDO POR AGENTE TECIDO CANCERIGENO SUBJACENTE E COMECA A INSINUANDO-SE SE DIVIDIR ENTRE CÉLULAS INDEPENDENTE NORMAIS DO CONTROLE CLONE MALIGNO DO ORGANISMO CÉLULAS CANCEROSAS INVADINDO VASOS E LINFÁTICOS, INDO COLONIZAR ÓRGÃOS A DISTÂNCIA (METÁSTASES) LINFÁTICO CLONE MALIGNO Fig. 16.2 Desenhos esquemáticos mostrando algumas diferenças entre o tumor benigno (desenho do alto) e os tumores malignos (de- senhos de baixo). Observe que o tamanho das células e dos núcleos é mais regular no tumor benigno. A variabilidade nuclear e a capa- cidade de invadir os tecidos vizinhos e de se propagar pelos vasos e linfáticos, gerando metástases, são características dos tumores malignos. Nos tumores malignos, as células perdem a capacidade de aderência mútua, invadem os vasos e são levadas pelo san- gue e pela linfa, indo colonizar órgãos distantes Diferentes agentes podem causar câncer estudo de células cultivadas in vitro tem esclarecido muitos aspectos da A transformação da célula normal em cancerosa se dá por alteração de seu DNA, com a participação de vírus, substâncias biologia molecular do ciclo químicas do ambiente. ou da alimentação e agentes físicos como celular normal e de suas alterações certos tipos de radiação. no câncer A primeira indicação sobre a existência de substâncias cancerígenas (causadoras de câncer) foi observada em 1775, câncer é formado por células com defeito no ciclo mitóti- quando se atribuiu à fuligem a alta incidência de câncer da pele o que pode ser estudado mais facilmente em células cultiva- nos limpadores de chaminés. Atualmente são conhecidas mais das do que nos tumores do corpo de um animal. de 200 moléculas a maioria constituída de hidro- Esses estudos geralmente são feitos a partir de células nor- carbonetos policíclicos. mais transformadas em cancerosas nas culturas, pela ação de A única propriedade comum a todos os cancerígenos é a ca- moléculas cancerígenas, de radiação ou de vírus causadores de pacidade de causar dano ao genoma celular. Mas a indução ini- tumores. As células normais cultivadas se dividem apenas um cial, que danifica o DNA da célula, é complementada por outros certo número de vezes, geralmente 50-60 vezes, mas as células agentes, geralmente estimuladores da multiplicação celular, que transformadas são "imortais" e se multiplicam aumenta a probabilidade de novos danos ao DNA durante as nu- processo que leva uma célula normal cultivada a se tornar merosas replicações. imortal e apresentar características de célula cancerosa se cha-A Célula Cancerosa 295 ma transformação (não confundir com a transformação das originam tumores com mais do que outras, como, por células bacterianas, explicada no Cap. 14). exemplo, as células que normalmente se dividem muito. Quanto As células normais exibem o fenômeno de inibição por con- mais vezes o DNA se replica, maior a possibilidade de mutações, tato, isto é, elas proliferam até formar uma camada de apenas por falhas no processo de síntese da nova molécula de DNA e uma célula de espessura sobre a superfície do frasco de cultivo, na reparação do DNA defeituoso. Muitos tumores são origina- quando entram na fase G-zero do ciclo celular. Isso mostra que dos dos tecidos epiteliais, cujas células geralmente se renovam elas obedecem aos sinais recebidos das células adjacentes. Por com No adulto, cerca da 90% dos tumores derivam sua vez, as células cancerosas proliferam umas sobre as outras e de epitélios. Além de sua renovação constante, as células epite- não em camada liais que revestem o corpo e as cavidades internas, como boca, As células transformadas se multiplicam facilmente em sus- vias respiratórias, esôfago e estômago, estão mais sujeitas à ação pensão num meio de cultura constituído por um gel fluido, e dos agentes cancerígenos presentes nos alimentos e no ambien- continuam proliferando mesmo quando seu número é muito ele- te. No caso do revestimento epitelial da superfície do corpo (epi- vado no meio de cultura. Células não transformadas geralmente derme), um fator cancerígeno adicional é a radiação ultravioleta só proliferam aderidas a um substrato sólido, como uma lamínula da luz solar, que tem atividade mutagênica e, portanto, ou a parede do frasco de cultivo. cancerígena. As células epiteliais da epiderme contêm quantidade Além das células transformadas nas culturas, podem-se cul- variável do pigmento melanina, colocada como um capuz sobre tivar também células cancerosas obtidas diretamente de tumo- o lado do núcleo celular que está voltado para o exterior, de onde res. Porém, os tumores são constituídos por uma população ce- vem a radiação ultravioleta (Fig. 16.3). Esse capuz protetor do lular muito heterogênea, enquanto as células transformadas in DNA influi na incidência de câncer da epiderme, que é muito vitro constituem uma população mais homogênea, o que facilita maior nas pessoas de pele clara, cujas células epidérmicas con- o estudo de sua biologia molecular. têm pouca melanina, do que nas pessoas com pele escura, rica em melanina. Tumores malignos originados células epiteliais de reves- timento são geralmente chamados de carcinomas (Fig. 16.4). Os tipo celular originário influi muito nas tumores originados das células epiteliais secretoras recebem o características dos diversos tumores nome de adenomas, são benignos, chamando-se adeno- carcinomas, quando malignos. Quase todos os tipos celulares do organismo podem gerar Os tumores originados de tecido conjuntivo são raros nos tumores. Como existem muitos tipos diferentes de células nor- adultos, sendo mais comuns nas crianças e adolescentes. Quase mais, existem também muitos tipos de células cancerosas, pro- sempre, o nome dos tumores de tecido conjuntivo se forma pela duzindo tumores que diferem acentuadamente quanto ao grau de terminação -oma ao nome da célula originária, quan- malignidade e à resposta ao tratamento. Todavia, certas células do são benignos, como o fibroma (originado de fibroblasto), o RAIOS ULTRAVIOLETA RAIOS ULTRAVIOLETA ULTRAVIOLETA CÉLULAS CÉLULAS EPITELIAIS EPITELIAIS Gránulos de melanina Grânulos MELANÓCITO MELANÓCITO MELANÓCITO de melanina MB MB MB PELE ESCURA PELE CLARA PELE SEM MELANINA (ALBINO) Fig. 16.3 Desenho esquemático ilustrando a proteção exercida pelo pigmento melanina contra a ação deletéria dos raios ultravioleta da luz do sol sobre as células da epiderme, camada mais superficial da pele. Os grânulos de melanina se localizam preferencialmente na região supranuclear, formando um capuz protetor para o DNA. Os raios ultravioleta podem lesar DNA, levando a mutações que acabam cancerizando a célula. desenho da esquerda representa a pele escura, onde a proteção oferecida pela melanina é máxima. As pessoas de pele como mostra o desenho do centro, menos melanina e epiderme mais sensível aos raios ultravioleta. No albinismo, ocorre total de melanina em todas as células (desenho da direita), que torna a pele dos albinos muito sensível ao sol. Em a incidência de câncer da pele é baixa nas pessoas de pele escura, maior nas de pele clara e alta nos albinos. Nos três desenhos, MB indica a membrana basal que separa a epiderme da segunda camada da pele, a não representada no desenho.296 Molecular um mesmo tumor apresenta núcleos de diversos tama- nhos (Fig. 16.5) com alteração da relação núcleo/citoplasma. De modo geral, há variações do volume e número de aparecimento de maior número de cromossomos e aberrações da forma nuclear. Esses núcleos com se coram fortemen- te, aparecendo escuros nos cortes histológicos. No entanto, dis- tinguem-se também alguns núcleos com aspecto vesiculoso, com cromatina frouxa e Células binucleadas ou polinucleadas também são frequentes e as mitoses são abundan- tes (com alta de mitoses anômalas). Além das frequentes alterações no número de cromossomos, a maioria das células cancerosas apresentam modificações na forma e tamanho de certos cromossomos e alterações nas ban- das cromossômicas. Porém, embora o câncer seja decorrente de alterações no DNA, nem sempre as alterações cromossômicas são visíveis no microscópio. Por exemplo, as mutações punctiformes que ativam os oncogenes ras ou inativam o gene RB (sobre esses genes, ver adiante neste capítulo) são modifica- ções tão pequenas que não podem ser detectadas no sendo evidenciadas pelas técnicas de biologia molecular. Como se multiplicam muito, as células cancerosas geralmente têm o citoplasma basófilo, devido à riqueza em ribossomos, 0 que acontece com todas as células em proliferação. o retículo endoplasmático e o complexo de Golgi são usualmente muito pouco desenvolvidos, e as mitocôndrias e lisossomos, pouco numerosos. 16.4 Fotomicrografia de um carcinoma da epiderme invadin- do o tecido da derme. Normalmente, tecido epitelial da epiderme estaria claramente separado do conjuntivo subjacen- Esse poder invasivo é uma caracteristica dos tumores malignos Aumento médio. osteoma (originado de osteoblasto) e (originado de células da Os tumores malignos dos tecidos conjun- chamados sarcomas. osteossarcoma (originado de osteoblasto) e condrossarcoma (originado de células da cartilagem). Características morfológicas, moleculares e funcionais da célula cancerosa Existem muitas diferenças morfológicas, moleculares e fun- cionais entre uma cancerosa e uma célula normal. Toda- via, do mesmo modo que há grandes diferenças entre os diver- tipos de células normais, existem muitas diferenças entre as células Outra dificuldade separar as carac- terísticas fenotípicas da célula cancerosa que são responsáveis por sua das que são secundárias, resultantes de características Uma das características que chama a atenção é polimorfis- mo das células Num mesmo tumor, as células diferem muito em forma Em são mais volumosas do Fig. 16.5 Fotomicrografia de corte de um tumor por que as normais que The deram muitas são células indiferenciadas, de difícil diagnóstico. Observar a diversida- isto uma quantidade que não de na forma, tamanho e colorabilidade dos núcleos Au- E do Devido mento médio.A Célula Cancerosa 297 As maiores alterações citoplasmáticas das células cancerosas a mesma malignidade, porém as mais malignas tendem a predo- acontecem no citoesqueleto. As células normais têm minar, por serem mais aptas e vencerem no processo competiti- los, filamentos intermediários e filamentos de actina bem orga- com as outras células do mesmo clone. nizados por todo o citoplasma, mas, nas células cancerosas, o Os genes que participam da formação de tumores são princi- citoesqueleto é reduzido ou completamente desorganizado, com palmente os que, nas células normais, estão envolvidos com a concentração dos e filamentos intermediários nas controle do ciclo celular, reparação do DNA danificado e apop- proximidades do núcleo, enquanto os filamentos de actina se tose (ver Cap. 9). localizam principalmente na região cortical do citoplasma, sob a membrana celular. Esses filamentos de actina devem partici- par do aumento da motilidade e da facilidade de migração que se observa nas células Principais genes que participam da Também ocorrem muitas modificações na superfície celular, formação de tumores com o aparecimento de novas, principalmente prote- Por exemplo, as células cancerosas geralmente apresentam, Os mais estudados são os genes supressores de tumores ou em suas membranas plasmáticas, maior quantidade de proteínas antioncogenes e os oncogenes. transportadoras de glicose para o citoplasma. Também aparecem Não se conhece o mecanismo de ação de todos os genes su- antígenos fetais, o que é considerado indício de desdiferen- pressores de tumores, porém alguns codificam proteínas que ciação da célula tumoral. Foi demonstrado que, nas células can- mantêm as células em G-zero, portanto fora do ciclo mitótico e cerosas, as proteínas da membrana têm maior mobilidade, que incapazes de se tornarem malignas. As primeiras indicações da pode ser devido a uma menor fixação pelo citoesqueleto. Como existência desses genes foram obtidas em culturas de células, seria de esperar, pelo seu comportamento, as células cancerosas quando se observou que muitas vezes a fusão de uma célula são deficientes em estruturas juncionais (estudadas no Cap. 5). maligna com uma célula normal gera uma célula híbrida, sem A maioria das células normais apresenta um sistema molecu- malignidade. Essa observação mostrou que a célula normal pro- lar de superfície favorecendo, durante o desenvolvimento em- duz moléculas que eliminam a malignidade. Posteriormente, foi brionário, que a célula reconheça seu microambiente e fixe suas observado que, em certos tipos de tumores, faltam pequenos moléculas de adesão às de outras células ou à matriz extracelu- segmentos específicos de determinados cromossomos e foram lar. Se a célula normal falha nesses tipos de adesão, ela automa- estudadas as proteínas produzidas por esses segmentos nas cé- ticamente segue a via da morte celular programada, sendo eli- lulas normais. Essas proteínas se mostraram supressoras de tu- minada. Isso não acontece nas células cancerosas, onde o pro- mores. Os genes supressores de tumores são recessivos, isto é, grama de auto-eliminação, em caso de erro grave, geralmente está efeito cancerígeno só aparece quando eles estão ausentes ou são desativado. defeituosos nos dois cromossomos do genoma. Nos tumores malignos, embora as células se multipliquem Os oncogenes codificam proteínas que promovem a multipli- muito, o processo de diferenciação celular geralmente é inter- cação desordenada das células, que se convertem em malignas. rompido, e a célula deixa de fabricar as proteínas típicas de sua Foram descobertos pelo estudo de tumores malignos produzidos equivalente normal. Já nos tumores benignos, a proliferação ce- por vírus com genoma de RNA. Esses vírus possuem a enzima lular é seguida de diferenciação. Por isso, muitos tumores benig- transcriptase reversa, que copia seu RNA em filamentos duplos nos originados de glândulas endócrinas secretam grandes quan- de DNA, o qual é incorporado ao genoma da célula hospedeira. tidades de hormônios, o que pode causar sérios distúrbios no Certos vírus de RNA levam oncogenes que transformam a célu- organismo. la normal em célula maligna. Porém, logo foi descoberto que Geralmente, ritmo de crescimento dos tumores se relaciona esses genes de RNA transportados pelos vírus na realidade são com seu grau de diferenciação, Quanto mais indiferenciada a cópias, muitas vezes defeituosas, de genes (DNA) celulares, que célula cancerosa, maior sua malignidade, sendo mais se incorporaram ao genoma (RNA) viral em infecções passadas. difícil às vezes, impossível identificar tecido de Em condições normais, eles participam do controle da prolife- ração celular para constituir os tecidos normais do organismo. Quando atuam nos momentos certos e de modo controlado, es- ses genes são chamados proto-oncogenes. Quando estão altera- Cada tumor é um clone celular anormal dos e entram em atividade codificando suas proteínas nas oca- que se formou por sucessivas alterações no siões em que não são necessárias, ou quando formam proteínas DNA modificadas, originam tumores e passam a ser denominados oncogenes. A designação de proto-oncogene para um gene nor- Como já foi mencionado anteriormente, a célula cancerosa é mal e essencial para os organismos não parece ser a melhor, mas proveniente de uma única célula normal que sofreu uma muta- se explica porque eles foram descobertos depois de conhecidas ção inicial e formou um clone de células que foram acumulando suas cópias defeituosas, os oncogenes. outras mutações, até se tornarem malignas. Os oncogenes, ao contrário dos genes supressores de tuino- tumor se forma progressivamente, por etapas, através de res, são dominantes. Basta uma cópia do oncogene no genoma mutações que tornam as células do clone cada vez menos para causar a transformação da célula normal em célula cance- veis aos estímulos reguladores recebidos do organismo e cada rosa, encaminhando-a na direção de formar um tumor, mesmo vez mais aptas para invadir outros tecidos. Embora descenden- quando a outra cópia do gene é normal. tes de uma célula ancestral grandes diferenças morfo- A maioria dos tumores têm mutações em oncogenes lógicas e moleculares entre as células de um mesmo tumor. Elas como em genes supressores de tumores e, provavelmente, em apresentam também diferenças entre seus genes, e nem todas têm outros genes também.298 Biologia Celular e Molecular também tendência para outros tumores, como osteossarcoma, Genes supressores de tumores um tumor maligno de osteoblastos (células do tecido ósseo) mais frequente em pessoas jovens. Praticamente todos os tumores malignos conhecidos são cons- Outro gene supressor muito estudado é o p53, assim denomi- tituídos por células com mutações em diversos genes supresso- nado porque codifica uma proteína com peso molecular de 53 res de tumores, ou completa desses genes. A Tabela 16.1 kD A ausência de um alelo desse gene determina apresenta os principais exemplos conhecidos desses genes. síndrome de Li-Fraumeni, cujas vítimas apresentam uma inci- primeiro a ser estudado foi o gene do retinoblastoma, um dência muito alta de certos tipos de câncer, incluindo o câncer tumor maligno da retina que acomete crianças, pois, nos adul- das glândulas mamárias (cancer do seio) e leucemias. As leuce- tos, as células que originam esse tumor não mais proliferam (es- mias são neoplasias malignas de glóbulos brancos do sangue. tão em G-zero). Estudos epidemiológicos mostraram que o Como acontece com o retinoblastoma hereditário, as pessoas com retinoblastoma é muito raro na população em geral, porém ocorre a síndrome de Li-Fraumeni herdam apenas uma cópia anormal com alguma nas crianças de certas famílias, indican- do gene supressor p53 e, portanto, são muito sujeitas a tumores do a herança de uma tendência para esse tumor. o gene relacio- malignos pela mutação que afete o único gene p53 normal res- nado com o retinoblastoma foi chamado RB. Em todas as célu- tante. Foi demonstrado, experimentalmente, que camundongos las do corpo (não apenas nas da retina) das crianças com sem as duas cópias do gene p53 se desenvolvem normalmente retinoblastoma hereditário, foi observada a falta de pequeno na vida embrionária e nascem aparentemente normais, porém pedaço de um cromossomo 13, enquanto o outro cromossomo logo morrem vitimados por uma grande variedade de tumores, 13 do par estava intacto. Se a herança fosse dominante, todas as lembrando o que acontece em humanos portadores do fenótipo crianças com deleção (remoção de um ou vários nucleotídeos do multicâncer que caracteriza a síndrome de Li-Fraumeni. DNA do cromossomo) no cromossomo 13 teriam o tumor. Isso Aproximadamente 50% de todos os tumores malignos huma- não acontece porque o cromossomo intacto produz quantidade nos apresentam mutação ou deleção do gene p53, que mostra suficiente do fator supressor de tumor, a proteína codificada pelo a importância desse gene supressor. Além disso, esses tumores gene RB, designada como pRB (Fig. 16.6). Mas essas crianças com p53 defeituoso são mais invasivos e fazem muitas metásta- têm uma grande tendência para o retinoblastoma porque nelas ses, o que indica maior gravidade da doença. Já foram identifi- basta a mutação em um cromossomo para que o tumor apareça, cadas cerca de mil mutações diferentes no gene p53 de células enquanto, nas pessoas da população normal (dois cromossomos tumorais humanas, uma indicação de que a atividade da 13 sem deleção), é preciso que ocorram mutações nos dois ge- na codificada pelo gene p53 é muito sensível a qualquer peque- nes. Portanto, na população normal o retinoblastoma é extrema- na modificação que ocorra em sua de aminoácidos. mente raro e, quando ocorre, geralmente tem lugar apenas em gene p53 normal suprime a formação do câncer através de uma retina, afetando apenas um globo ocular. Isso acontece por- diversos mecanismos, como impedindo, com a ajuda de proteí- que a probabilidade de mutações nos dois genes RB e nas duas nas intermediárias, que as células que sofreram danos no DNA retinas é muito pequena. Nas crianças com um cromossomo 13 entrem na fase S do ciclo mitótico, até que o DNA seja corrigi- já defeituoso, basta uma modificação no cromossomo normal do; é possível também que a proteína p53 auxilie de algum modo para causar o tumor. Por isso, o retinoblastoma incide em 10% na correção do DNA; outra função desse gene relaciona-se com das crianças das famílias com deleção em um cromossomo 13, e sua capacidade de desencadear os mecanismos de apoptose quan- geralmente tem lugar nas duas retinas, porque defeito cromos- do existe dano no DNA. o gene p53 é considerado uma espécie sômico hereditário está presente em todas as células do organis- de defensor permanente do DNA. Seu papel como gene supressor mo. Nesses casos, uma deleção ou mutação encontra outro de câncer decorre de sua atividade sobre as células com DNA cromossomo já defeituoso e, portanto, meio caminho já está defeituoso, que é o caso de todas as células cancerosas. andado. Uma vez que é capaz de provocar apoptose, gene As pessoas que herdam um cromossomo 13 com deleção do sempenha um papel central no tratamento do pela radio- gene RB, além da propensão para retinoblastoma na infância, têm terapia, que ataca de preferência as células cancerosas, embora as células normais também sejam afetadas, principalmente as que se renovam constantemente. Durante muito tempo se acreditou que as células cancerosas são mais sensíveis ao tratamento mé- dico pela radiação apenas porque se dividem muito, porém di- Tabela 16.1 Alguns exemplos de genes versos estudos mostraram que as células normais são mais re- supressores de tumores sistentes, porque interrompem o ciclo celular até a correção com- Genes Detectados com mutações nos tumores pleta do seu DNA danificado pelo tratamento com radiação. As células cancerosas, ao contrário, têm mecanismos de restaura- malignos* ção do DNA menos eficientes. Assim, quando seu DNA é dani- RB Retinoblastoma ficado pela radiação, desde que o gene p53 esteja funcional, elas p53 50% da totalidade dos tumores podem seguir a via da apoptose e serem eliminadas. Isso explica p16 adenocarcinoma do pâncreas e muitos outros tumores por que as células cancerosas com o gene p53 danificado são tão BRCA 1 tumores da mama (frequentes) e do ovário (raros) resistentes ao tratamento pela radioterapia, enquanto as células BRCA 2 tumores da mama cancerosas com p53 intacto são muito mais sensíveis. APC carcinoma do cólon (intestino grosso) carcinoma do rim, hemangioblastoma (tumor de vaso Outros exemplos de genes supressores são os genes VHL e BRCA2 (BReast Cancer ou câncer do seio), que as mulheres aos tumores das glândulas mamárias. o gene BRCAI possível que pesquisas mais amplas mostrem alterações desses genes em também predispõe ao câncer do um tumor pouco comum outros tumores, além dos citados nesta Tabela. porém de alta BRCA2 parece tambémA Célula Cancerosa 299 1A 2A fator de transcrição fator de transcrição E2F E2F LIBERADO 1B 2B E2F DNA DNA INATIVO ATIVO Fig. necessários para andamento do cido celular (1A e 1B, nos desenhos). A fosforilação da pRB modifica sua configuração, 16.6 Quando não está fosforilada, a proteína (pRB) do gene RB se liga a um fator de transcrição e impede que o DNA transcreva os genes libera fator de transcrição que ativa o DNA (2A e 2B) e a multiplicação celular. Se a proteína pRB estiver alterada, por mutação, pode a deixar fase S. de ficam se ligar permanentemente ao fator de transcrição, ativados, e os causando genes cujas a proliferação proteínas fazem celular as anormal células (tumor). no ciclo celular, passando da fase G, para aos tumores do pâncreas. Camundongos cujos genes BRCAI e possibilidade de o pólipo se transformar em um tumor maligno, BRCA2 foram eliminados por engenharia genética não sobrevi- provavelmente pelo acúmulo de outras mutações, favorecidas vem além das fases iniciais da vida embrionária, o que indica a pelo fato de que as células do pólipo normalmente se multipli- importância desses genes para o desenvolvimento normal. Esta- cam muito para sua própria renovação. tísticas dos Estados Unidos mostraram que 0,5% das mulheres têm mutação em uma cópia do gene BRCAI, sendo muito sus- cetíveis ao câncer da mama pela possível mutação no único gene BRCAI normal. Oncogenes Muitas pessoas herdam uma doença que consiste na presen- ça de múltiplos pólipos no cólon (intestino grosso). Esses póli- Os oncogenes codificam proteínas que promovem a perda do pos são adenomas pré-malignos, conhecidos pela sigla APC controle sobre o ciclo mitótico e levam as células a se tornarem (Adenomatous Polyposis Coli ou polipose adenomatosa do có- cancerosas. Esses genes resultam de mutações somáticas, são originados das células epiteliais secretoras que revestem o dominantes ao contrário dos genes supressores, que são re- cólon. Se não forem removidos por cirurgia, esses pólipos fre- cessivos - e não são hereditários. Mutação somática é um de- quentemente se transformam em tumores malignos. As células feito no DNA de célula somática durante a vida do desses doentes apresentam deleção de um pequeno segmento do Nas doenças hereditárias, o defeito está no DNA dos zigotos. Os cromossomo 5, onde foi identificado um gene supressor de tu- oncogenes não causam predisposição para o câncer, mas sim mores que recebeu o nome de gene APC. As pessoas com dele- próprio Seus equivalentes normais, os proto-oncogenes, ção de um gene APC estão na mesma situação das que têm dele- têm importante papel no desenvolvimento embrionário, ativan- ção de um gene RB. Basta a mutação do único gene normal para do a proliferação das células do embrião e do feto, momen- que cesse o efeito protetor dos genes APC e aumente muito a tos corretos, para que se forme um organismo normal. Desem-300 Biologia Celular Molecular penham também importante papel na regeneração dos tecidos Em resposta a fatores de certos proto-onco- destruídos por acidente ou doença. genes codificam proteínas que atuam como fatores nucle- A Tabela 16.2 apresenta alguns proto-oncogenes e os tumo- ares de transcrição do DNA, promovendo a proliferação res que eles podem causar quando sofrem mutação e se tornam das células normais. Os oncogenes desses proto-oncoge- nes funcionam de modo resultando em um estí- mais encontrado nos cânceres mulo excessivo e constante para a proliferação celular humanos é o oncogene ras (há variantes, como K-ras e Alguns oncogenes codificam proteínas que inibem a apop- N-ras) que codifica a proteína Ras. A proteína Ras normal é uma tose, um mecanismo importante para defesa contra defei- proteína G (família de proteínas da membrana celular) que é ati- tos no assim. células cujo DNA sofreu vada por estímulos extracelulares. sendo desativada facilmente tornando-se cancerosas e que, por isso, deveriam ser eli- depois de desencadear, no interior da célula. uma resposta à in- minadas por apoptose, continuam a formação recebida. Mas a proteína Ras defeituosa (codificada por gene que sofreu mutação) permanece ativada de modo perma- nente, enviando sinais constantes para a célula se De um modo geral, os diferentes oncogenes agem por diver- Tumores causados por mecanismos, dos quais os mais estudados serão menciona- dos a seguir. Tanto vírus com genoma de DNA como vírus com genoma de RNA podem causar tumores benignos e malignos. Normalmente, os genes (proto-oncogenes) que codificam Os vírus com genoma de DNA causadores de tumores possu- fatores de crescimento são controlados muito rigidamen- em genes que codificam proteínas com a função de remover 0 te, produzindo esses fatores nos momentos certos e nas bloqueio para que as células entrem no ciclo mitótico, e quantidades adequadas para atender às necessidades de nas que paralisam o check-point principal do ciclo, onde a proli- multiplicação das células normais. Os oncogenes deriva- feração celular inapropriada seria dos desses proto-oncogenes codificam fatores de cresci- Os vírus com genoma de RNA podem conter oncogenes que mento em grande quantidade e quando eles não são neces- são cópias, geralmente defeituosas, de proto-oncogenes existen- causando uma proliferação celular o tes nas células e adquiridos por esses vírus em infecções anteri- oncogene pode codificar o fator de crescimento diretamen- ores. te ou, então, codificar uma proteína que estimula a expres- Embora o estudo experimental dos vírus causadores de tu- são do gene para o fator de crescimento. mores tenha sido muito importante para a elucidação do papel Alguns oncogenes se expressam através da síntese de re- dos genes na formação dos tumores e dos mecanismos molecu- ceptores defeituosos, que emitem sinais constantes para a lares o número de tumores humanos causados por célula se dividir, mesmo sem receber qualquer estímulo do vírus é muito pequeno. Os mais estudados são os seguintes: ví- meio Algumas vezes pode haver uma super- rus da hepatite tipos B e C, SV40 (Simian Vírus), vírus do produção dos receptores defeituosos, o que é ainda pior. polioma, vírus do papiloma e vírus de Epstein-Barr. Há oncogenes que codificam proteínas que ficam no cito- plasma e estimulam a proliferação como se o receptor lo- calizado na superfície da célula tivesse sido As- sim, uma via que normalmente depende de uma molécula Observações finais sobre a complexidade externa sinalizadora de proliferação é ativada, mesmo sem receber o sinal. do câncer São muitos os fatores que dificultam compreender inteiramen- te a biologia celular do câncer, diagnosticar um tumor o mais cedo possível e erradicá-lo a tempo de salvar a vida do doente. Consi- derando o significado humano das pesquisas sobre o al- Tabela 16.2 Alguns exemplos de proto-oncogenes, gumas dessas dificuldades serão enfatizadas. genes normais que, por mutação, originam oncogenes Os tumores malignos diferem imensamente uns dos de maneira que, sob a designação de estão incluídas do- Detectados com mutações enças muito diferentes. Uma grande diferença entre os tumores Proto-oncogenes nos tumores e que influi muito na malignidade diz respeito à tendência para constituir Por exemplo, o carcinoma basocelular é new adenocarcinoma da mama, ovário e estômago um tumor maligno da epiderme que raramente forma metásta- N-myc neuroblastoma, carcinoma do pulmão ses, enquanto melanoma da pele, outro tumor maligno, origi- (carcinoma de pequenas células) L-myc na metástases com grande rapidez. Assim, embora localizados carcinoma do pulmão H-ras na pele por isso, podendo ser detectados muito precocemente, carcinoma do cólon, pulmão e melanoma esses dois tumores diferem muito na malignidade, sendo o me- N-ras carcinoma das vias adenocarci- lanoma um dos tumores humanos mais agressivos. A remoção noma da melanoma cirúrgica do carcinoma basocelular geralmente leva à cura com- src carcinoma do cólon (intestino grosso) pleta, porém, quando o melanoma é extirpado trk adenocarcinoma da tireóide pela cirurgia, já formou metástases em outros tecidos, dificul- gip carcinoma do ovário, adenocarcinoma da tando a cura. Muitas um melanoma com menos de mm glândula adrenal já originou Assim, o carcinoma basocelular é umaA Célula Cancerosa 301 doença de pequena gravidade, enquanto o melanoma é uma do- um processo lento, aparecimento de células cance- ença muito grave. rosas é mais comum em pessoas idosas. Também quanto aos sintomas, as variações são muito gran- Todos os agentes radiação, certos vírus) que al- des. Alguns tumores pouco diferenciados podem produzir mo- teram genoma (DNA) celular são potencialmente cancerígenos léculas, como hormônios, por exemplo, que causam diversos (geradores de câncer). sintomas em outros órgãos ou em todo o organismo. Outras ve- a biologia das células cancerosas é estuda- zes, os sintomas decorrem da localização do câncer. Um da em células transformadas nos cultivos, onde adquirem carac- mesmo benigno, do sistema nervoso central pode causar sinto- terísticas de malignidade. Enquanto as células normais só se mas neurológicos graves, e pode ser de difícil acesso para o ci- dividem cerca de 50 a 60 vezes nos cultivos, as células transfor- rurgião, tornando difícil o tratamento cirúrgico. madas proliferam indefinidamente. A espécie humana vive num ambiente muito complexo, onde Nos cortes histológicos, as células geralmente são estão presentes numerosas substâncias cancerígenas, tanto na- mais volumosas, com núcleos também maiores e muito irregula- turais como artificiais, vírus e diversos tipos de radiação. Mui- res. ocorrendo muitas algumas anormais. Algumas des- tas ingeridas tornam-se cancerígenas depois de mo- sas células podem ser aneuplóides, isto é, apresentam número de dificadas pelos processos metabólicos de destruição de substân- cromossomos que não é um múltiplo do número de cias tóxicas, que falham nesses casos, produzindo moléculas na célula Como acontece com todas as células que se cancerígenas a partir de precursores que não têm essa proprie- multiplicam com geralmente citoplasma das célu- dade. sulfato de dimetila, ou DMS (DiMethil Sulfate) é um las cancerosas é rico em ribossomos e, portanto, basófilo. gás tóxico e cancerígeno que danifica o DNA diretamente, mas microscópio eletrônico mostrou que as células cancerosas o cloreto de usado na fabricação de plásticos, geralmente apresentam citoesqueleto desorganizado, com uma nico e cancerígeno depois de modificado no próprio organismo. concentração perinuclear dos e filamentos inter- As influências das moléculas presentes no an inspirado, na mediários, e concentração dos filamentos de actina na periferia água, nos alimentos, e as radiações provenientes do ambiente se do citoplasma, próximo à membrana plasmática. exercem sobre pessoas com distintas constituições genéticas e Os principais segmentos de DNA que participam do apare- que respondem de maneiras diferentes. Assim, a resposta às in- cimento de tumores são os genes supressores de tumores e os fluências externas depende muito dos fatores genéticos herda- oncogenes. Os primeiros codificam proteínas que mantêm as dos, como a falta de genes supressores de tumores, ou a presen- células em G-zero portanto, fora do ciclo celular. Um exem- ça de genes defeituosos que estarão presentes em todas as célu- plo é gene RB, que, quando alterado, pode causar o las somáticas, criando condições facilitadoras para o aparecimen- retinoblastoma, um tumor da retina. Os oncogenes são deriva- to de tumores. dos de genes normais denominados proto-oncogenes. A altera- Além dos estudos em cultivos de células, já mencionados, o ção do proto-oncogene faz aparecer oncogene, que leva a cé- uso de camundongos transgênicos tem auxiliado a entender o lula a perder controle sobre seu ciclo mitótico, dividindo-se câncer, mas nem sempre podem ser transpostos diretamente para Dentre os oncogenes, um dos mais estudados é humanos. Por exemplo, camundongos com deleção do gene do oncogene ras, com suas variantes H-ras, K-ras e N-ras. retinoblastoma (gene RB) têm outros tumores, porém nunca retinoblastoma, como acontece na espécie Bibliografia Sumário Bos, J.L. Ras oncogenes in human cancer: A review. Cancer Res. 49:4682, 1989. termo tumor a princípio foi usado para designar qualquer Cotran, R.S. et al. Robbins Patologia Estrutural e Funcional. Editora Guanabara, 1991. inchação, independentemente da causa. Porém, atualmente se Ellisen, L.W. Haber, D.A. Mechanisms of tumor suppressor genes. Sci. chama tumor a uma proliferação celular desordenada que de- & Medicine, 1998. veria ser chamada de neoplasia. tumor que permanece locali- Flug, M., P. The basement membrane and its involvement zado é chamado de benigno, reservando-se a designação de tu- in carcinoma cell invasion. Acta 152:69, 1995. maligno (câncer) para os tumores invasivos, dos quais cé- Koff, R.S. Hepatitis C. Sci. & 5 1998. lulas se desgarram, são levadas pelo sangue ou pela linfa e vão Liotta, L.A. Cancer cell invasion and metastasis. Sci. (Feb):34, estabelecer tumores a distância: as metástases. 1992. câncer, basicamente, é uma doença do DNA. Ele se forma Liotta, L.A., W.G. Tumor invasion and metastasis: An imbalance of positive and negative regulation. Cancer a partir de uma única célula que sofreu mutação, proliferou, e 1991. suas descendentes foram acumulando mais mutações, até que Raw. et Bases Moleculares da Câncer. Edusp/Atheneu, aparecem células que não mais obedecem aos mecanismos de 1992. controle do ciclo celular e se multiplicam continuamente. Além Rennie, Rusting, R. Making headway against cancer. Sci. de se multiplicarem intensamente, as células cancerosas perdem (Sept): 28, 1996. a capacidade de aderência a outras células e às macromolécu- Winkonkal, N.M., Brash, D.E. Squamous cell Sci. & las da matriz Como de mutações é, ge- Medicine, 5 (5):18 1998.