Fichamento corrigido

Prévia do material em texto

FICHAMENTO
NOME: Larah Rodrigues Barroso
TEMA: O papel do PDRN na regeneração celular e rejuvenescimento facial
Título 01: Uma mistura de formas tópicas de polidesoxirribonucleotídeo, vitamina C e niacinamida atenuou a pigmentação da pele e aumentou a elasticidade da pele pela modulação do fator nuclear eritroide 2-like 2
"O polidesoxirribonucleotídeo (PDRN) é uma combinação de desoxirribonucleotídeos isolados do testículo do salmão. O PDRN é isolado do DNA do esperma e purificado em alta temperatura, o que garante que mais de 95% das substâncias ativas puras sejam recuperadas, bem como a inativação de outras proteínas e peptídeos que poderiam induzir efeitos colaterais imunológicos. A inativação de proteínas e peptídeos está associada à segurança do PDRN. Além disso, os espermatozoides são conhecidos por serem as células mais adequadas para obter DNA altamente purificado, minimizando o risco de impurezas. O PDRN é degradado em oligo e mononucleotídeos por nucleases de DNA plasmático inespecíficas ou nucleases nas membranas celulares. Por esses processos de degradação, o PDRN pode ter efeitos biológicos que atuam nos receptores de adenosina A2A. Foi relatado que PDRN exibe vários efeitos, como antiinflamatório, promoção da angiogênese, antiapoptótico e reparo tecidual. PDRN aumenta a síntese de ácido nucleico como fonte de pirimidinas e purinas." (KIM et al., 2022)
O polidesoxirribonucleotídeo (PDRN) é uma substância composta por desoxirribonucleotídeos extraídos do testículo do salmão. Ele é obtido a partir do DNA do esperma e passa por um processo de purificação em alta temperatura, garantindo a recuperação de mais de 95% das substâncias ativas puras, além da eliminação de proteínas e peptídeos que poderiam causar efeitos colaterais imunológicos. A inativação dessas proteínas e peptídeos está diretamente relacionada à segurança do PDRN. Ademais, os espermatozoides são considerados as células ideais para a extração de DNA altamente purificado, reduzindo a chance de contaminações. O PDRN é posteriormente degradado em oligo e mononucleotídeos por nucleases inespecíficas presentes no plasma ou nas membranas celulares. Por meio desse processo, o PDRN pode exercer seus efeitos biológicos ao interagir com os receptores de adenosina A2A. Estudos indicam que o PDRN possui diversos efeitos, como ação anti-inflamatória, estímulo à angiogênese, efeito antiapoptótico e promoção do reparo tecidual. Além disso, o PDRN favorece a síntese de ácido nucleico, fornecendo fontes de pirimidinas e purinas (KIM et al., 2022).
"Foi relatado que a PDRN melhora o metabolismo dos fibroblastos e aumenta a síntese dos componentes da matriz dérmica. A PDRN inibe a atividade da elastase e da MMP1, que aumentam a elasticidade da pele e diminuem o enrugamento. Além disso, a PDRN reduz a melanogênese ao diminuir a expressão de MITF e a atividade da tirosinase, TRP1 e TRP2." (KIM et al., 2022)
Estudos indicam que o PDRN melhora o metabolismo dos fibroblastos e estimula a síntese dos componentes da matriz dérmica. O PDRN também atua inibindo a atividade da elastase e da MMP1, o que contribui para o aumento da elasticidade da pele e a redução de rugas. Além disso, o PDRN é eficaz na redução da melanogênese, pois diminui a expressão de MITF e a atividade de enzimas como tirosinase, TRP1 e TRP2 (KIM et al., 2022).
"Vários tratamentos, como agentes tópicos, estão disponíveis para diminuir a perda de colágeno ou para injeções de reposição de colágeno para aumentar a formação de novo colágeno. No entanto, procedimentos ou agentes que podem diminuir as alterações na elastina e melhorar a elasticidade da pele em pele fotoenvelhecida são raros. Assim, novos agentes que atuam principalmente nas fibras de elastina devem ser identificados para uso como tratamentos para elasticidade da pele prejudicada. Nossa hipótese é que, ao aumentar a síntese de fibras de elastina, fórmulas tópicas de PDRN, vitamina C e niacinamida podem ter potencial como tratamentos para melhorar a elasticidade da pele. Além disso, o PVN mostrou diminuição da pigmentação da pele e degradação das fibras de colágeno por MMPs." (KIM et al., 2022)
Existem diversos tratamentos disponíveis, como agentes tópicos, para reduzir a perda de colágeno ou injeções de reposição de colágeno que estimulam a formação de novo colágeno. Contudo, são raros os procedimentos ou substâncias que conseguem minimizar as alterações na elastina e melhorar a elasticidade da pele, especialmente em peles fotoenvelhecidas. Por isso, é necessário identificar novos agentes que atuem diretamente nas fibras de elastina para tratar a elasticidade prejudicada da pele. Nossa hipótese é que, ao promover a síntese de fibras de elastina, fórmulas tópicas contendo PDRN, vitamina C e niacinamida podem ter potencial para melhorar a elasticidade da pele. Além disso, o PVN demonstrou reduzir a pigmentação da pele e prevenir a degradação das fibras de colágeno pelas MMPs. (KIM et al., 2022).
"O sistema ou dispositivos de microagulhamento são usados ​​para aumentar a administração tópica de medicamentos. O sistema de microagulhamento pode gerar múltiplos canais microscópicos na pele por meio de agulhas de 0,5–3 mm de comprimento. Moléculas terapêuticas podem ser administradas de forma mais eficaz na derme usando ruptura temporária da pele durante a geração de canais, o que pode aumentar a resposta terapêutica. Vários sistemas de microagulhamento têm sido usados ​​para administrar moléculas terapêuticas, como vitamina C, vários peptídeos e retinoato de retinila. Foi relatado que os sistemas de microagulhamento melhoram cicatrizes e rugas por meio de um orifício gerado mecanicamente na pele, mesmo sem adicionar moléculas terapêuticas. A geração de um orifício na pele é um trauma controlado que potencializa a liberação de vários fatores de crescimento, aumentando a produção de colágeno, a angiogênese e a geração de elastina na derme papilar e, eventualmente, promovendo o rejuvenescimento da pele." (KIM et al., 2022)
Dispositivos de microagulhamento são amplamente utilizados para melhorar a administração tópica de medicamentos. Esse método cria múltiplos canais microscópicos na pele com agulhas de 0,5 a 3 mm de comprimento. Esses canais temporários permitem que moléculas terapêuticas sejam entregues de maneira mais eficiente à derme, potencializando a resposta terapêutica. Diversos sistemas de microagulhamento têm sido aplicados para a administração de substâncias como vitamina C, peptídeos e retinoato de retinila. Além disso, foi relatado que o microagulhamento pode melhorar cicatrizes e rugas apenas pela geração dos microorifícios, sem a necessidade de adicionar moléculas terapêuticas. Esse trauma controlado estimula a liberação de fatores de crescimento, promovendo a produção de colágeno, angiogênese e síntese de elastina na derme papilar, resultando em rejuvenescimento da pele. (KIM et al., 2022)
Kim, HM; Byun, K.-A.; Oh, S.; Yang, JY; Park, HJ; Chung, MS; Son, KH; Byun, K. Uma mistura de formas tópicas de polidesoxirribonucleotídeo, vitamina C e niacinamida atenuou a pigmentação da pele e aumentou a elasticidade da pele pela modulação do fator nuclear eritroide 2-like 2. Molecules 2022, 27, 1276. https://doi.org/10.3390/molecules27041276
Título 02: Aplicações de polidesoxirribonucleotídeos derivados de organismos marinhos: seu potencial em engenharia biomédica
"O polidesoxirribonucleotídeo (PDRN), uma mistura ativa de polinucleotídeos com um peso molecular variando de 50 a 1500 kDa, é extraído e purificado principalmente dos espermatozoides da truta salmão (Oncorhynchus mykiss ) 
ou do salmão chum (Oncorhynchus keta ). É importante ressaltar que o PDRN exibe uma alta porcentagem de DNA sem proteínas ou peptídeos ativos [ 1 , 2 ]. Este composto é atualmente usado como um tipo de medicamento comercial derivado de DNA, que foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos da Coreia e é frequentemente implementado no reparo de tecidos e tratamento de feridas [ 3 ]. O PDRN também é supostamenteum agonista contra o receptor de adenosina A 2A (A 2A R), que regula o fluxo sanguíneo miocárdico, suprime a ativação das células imunes e regula a liberação de glutamato e dopamina [ 4 , 5 ]. Além disso, o PDRN estimula a síntese de ácido nucleico servindo como uma fonte de pirimidinas e purinas [ 5 ]. Além disso, a PDRN possui diversas propriedades terapêuticas, incluindo atividades de promoção da angiogênese, antiapoptóticas, anti-inflamatórias, anti-isquêmicas e de reparação de tecidos [ 6 , 7 , 8 , 9 ]." (KIM et al., 2021)
O polidesoxirribonucleotídeo (PDRN), uma mistura ativa de polinucleotídeos com peso molecular entre 50 e 1500 kDa, é extraído e purificado principalmente dos espermatozoides da truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss) ou do salmão chum (Oncorhynchus keta). É importante destacar que o PDRN contém uma elevada porcentagem de DNA livre de proteínas ou peptídeos ativos. Atualmente, esse composto é utilizado como um medicamento comercial derivado de DNA, aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos da Coreia, sendo amplamente aplicado no reparo de tecidos e no tratamento de feridas. O PDRN também atua como um agonista dos receptores de adenosina A2A (A2AR), que estão envolvidos na regulação do fluxo sanguíneo miocárdico, na supressão da ativação de células imunes e na regulação da liberação de neurotransmissores como glutamato e dopamina. Além disso, o PDRN estimula a síntese de ácido nucleico, funcionando como uma fonte de pirimidinas e purinas [5], e apresenta diversas propriedades terapêuticas, como promoção da angiogênese, efeitos antiapoptóticos, anti-inflamatórios, anti-isquêmicos e de reparação tecidual. (KIM et al., 2021).
"A PDRN foi extraída principalmente de O. mykiss (40 estudos) e O. keta (29 estudos). O salmão do Pacífico ( O. keta ) contém compostos bioativos que têm propriedades anti-apoptose, anti-hipertensivas e regenerativas ósseas e é uma das fontes de extração de PDRN usadas pela Mastelli Srl na Itália [ 10 ]. Além disso, a PDRN é comumente extraída de peixes truta arco-íris ( O. mykiss ), uma das espécies valiosas processadas em filés sem pele na indústria alimentícia na Coreia do Sul, a fim de ganhar competitividade econômica por meio da substituição da 
PDRN extraída de O. keta (Om-PDRN) [ 11 ]. Além disso, apenas 3 estudos usaram PDRN extraído de Acipenser sinensis (As-PDRN). Esturjões ( A. sinensis ), uma espécie com a taxa de crescimento mais rápida entre as três fontes, é uma nova fonte de extração de PDRN usada pela Veritas na Itália [ 12 , 13 , 14 , 15 ]. Pharmaresearch Product (Pangyo, Coreia), Mastelli Srl (San Remo, Itália) e Veritas (Brescia, Itália) fornecem exclusivamente Om-PDRN, PDRN extraído de O. keta (Ok-PDRN) e As-PDRN ( Figura 3 B)." ( KIM et al., 2021)
O PDRN foi extraído principalmente de O. mykiss (40 estudos) e O. keta (29 estudos). O salmão do Pacífico (O. keta) contém compostos bioativos com propriedades antiapoptóticas, anti-hipertensivas e regenerativas ósseas, sendo uma das fontes de PDRN utilizadas pela Mastelli Srl, na Itália. Além disso, o PDRN é frequentemente obtido da truta arco-íris (O. mykiss), uma espécie valiosa processada em filés sem pele na indústria alimentícia da Coreia do Sul, com o objetivo de aumentar a competitividade econômica substituindo o PDRN extraído de O. keta (Om-PDRN). Apenas três estudos utilizaram PDRN extraído de Acipenser sinensis (As-PDRN), uma nova fonte de PDRN empregada pela Veritas, na Itália. O esturjão (A. sinensis), uma espécie que apresenta o crescimento mais rápido entre as três fontes, é outra fonte emergente para a extração de PDRN. As empresas Pharmaresearch Product (Pangyo, Coreia), Mastelli Srl (San Remo, Itália) e Veritas (Brescia, Itália) fornecem exclusivamente Om-PDRN, PDRN extraído de O. keta (Ok-PDRN) e As-PDRN (KIM et al., 2021).
Kim, T.-H.; Heo, S.-Y.; Oh, G.-W.; Heo, S.-J.; Jung, W.-K. Aplicações de polidesoxirribonucleotídeos derivados de organismos marinhos: seu potencial em engenharia biomédica. Mar. Drugs 2021, 19, 296. https://doi.org/10.3390/md19060296
Título 03: Polidesoxirribonucleotídeo: Um promissor agente antienvelhecimento da pele
"Os preenchimentos podem se esforçar para tornar a aparência de rugas faciais e regiões afundadas menos perceptíveis por meio do aumento do tecido mole, mas desempenham pouco ou nenhum papel no processo antienvelhecimento real. Foi relatado que, enquanto os produtos de preenchimento existentes simplesmente preenchem os espaços contraídos ou deprimidos, os produtos contendo polinucleotídeos não apenas preenchem 
o espaço, mas melhoram a regeneração do tecido no ambiente do tecido danificado, resultando em uma regeneração do tecido mais natural.1,4 O polidesoxirribonucleotídeo (PDRN) consiste em fragmentos de DNA derivados dos espermatozoides de Oncorhynchus mykiss (truta salmão) ou Oncorhynchus keta (salmão salmão).6A estrutura química do PDRN consiste em DNA de baixo peso molecular variando de 50 a 1 500 kDa. É composto de um polímero linear de desoxirribonucleotídeos com ligações fosfodiéster nas quais as unidades monoméricas são representadas por nucleotídeos de purina e pirimidina . Essas cadeias de polímero criam uma estrutura estérica em forma de dupla hélice. Os processos de extração e purificação permitem a recuperação de mais de 95% da substância pura. Isso é importante para garantir a ausência absoluta de reações imunológicas. Os espermatozoides são a fonte mais adequada para a extração de DNA altamente purificado sem o risco de impurezas, como peptídeos, proteínas e lipídios.6A introdução da PDRN na prática clínica não é nova e seus efeitos terapêuticos surpreendentes incluem efeitos anti-inflamatórios, antiapoptóticos, antiosteoporóticos, antimelanogênicos, antialodínicos, antiosteonecróticos, regenerativos ósseos, preventivos de danos teciduais , antiulcerativos, cicatrizantes e preventivos de cicatrizes" (KHAN et al., 2022)
Os preenchimentos são utilizados para reduzir a visibilidade de rugas e áreas afundadas no rosto por meio do aumento de tecido mole, mas contribuem pouco ou nada para o processo real de antienvelhecimento. Foi observado que, enquanto os preenchimentos convencionais apenas preenchem áreas deprimidas, os produtos que contêm polinucleotídeos não só preenchem esses espaços, mas também promovem a regeneração tecidual em ambientes danificados, resultando em uma reparação mais natural. O polidesoxirribonucleotídeo (PDRN) é composto por fragmentos de DNA derivados dos espermatozoides da truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss) ou do salmão chum (Oncorhynchus keta). Sua estrutura química consiste em DNA de baixo peso molecular, variando de 50 a 1.500 kDa, formado por um polímero linear de desoxirribonucleotídeos ligados por ligações fosfodiéster, com nucleotídeos de purina e pirimidina, criando uma estrutura de dupla hélice estérica. Os processos de extração e purificação garantem a recuperação de mais de 95% de substância pura, evitando reações imunológicas. Os espermatozoides são considerados a fonte ideal para a obtenção de DNA altamente purificado, sem o risco de contaminação por peptídeos, proteínas ou lipídios. Embora a introdução do PDRN na prática clínica não seja recente, seus efeitos terapêuticos impressionantes incluem ações anti-inflamatórias, antiapoptóticas, antiosteoporóticas, antimelanogênicas, antialodínicas, antiosteonecróticas, regenerativas ósseas, de prevenção de danos teciduais, cicatrizantes e preventivas de cicatrizes (KHAN et al., 2022)
"Processo de envelhecimento da pele e mecanismo de ação da PDRN. A produção de ROS inicia uma cascata de eventos 
começando com a ativação das vias de sinalização MAPK e NF-κB, que eventualmente levam a um aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias e MMPs e uma diminuição na sinalização TGF-β/Smad e síntese de colágeno. O mecanismo de ação da PDRN envolve a ativação do receptor A 2A . Isso leva ao bloqueio da via NF-κB, inibindo assim a liberação de várias citocinas pró-inflamatórias e estimulando a liberação de citocinas anti-inflamatórias.PDRN, polidesoxirribonucleotídeo; ROS, espécies reativas de oxigênio; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; NF-κB, fator nuclear-kappa B; MMP, metaloproteinase de matriz; TGF-β, fator de crescimento transformador-beta; UV, ultravioleta; ROS, espécies oxidativas reativas; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; IL, interleucina; TIMPS, inibidores teciduais de metaloproteinases ." (KHAN et al., 2022)
Processo de envelhecimento da pele e mecanismo de ação do PDRN: A produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) inicia uma série de eventos que ativam as vias de sinalização MAPK e NF-κB, resultando em um aumento na expressão de citocinas pró-inflamatórias e metaloproteinases de matriz (MMPs), além de uma redução na sinalização TGF-β/Smad e na síntese de colágeno. O PDRN atua ao ativar os receptores A2A, o que bloqueia a via NF-κB, inibindo, assim, a liberação de várias citocinas pró-inflamatórias e estimulando a liberação de citocinas anti-inflamatórias. Esses efeitos ajudam a reduzir a inflamação e a degradação do colágeno, melhorando a regeneração tecidual. Termos-chave: PDRN (polidesoxirribonucleotídeo), ROS (espécies reativas de oxigênio), MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno), NF-κB (fator nuclear-kappa B), MMP (metaloproteinases de matriz), TGF-β (fator de crescimento transformador-beta), UV (ultravioleta), AMPc (monofosfato de adenosina cíclico), IL (interleucina), TIMPs (inibidores teciduais de metaloproteinases) (KHAN et al., 2022).
"Os polinucleotídeos estimulam a ligação da adenosina aos receptores A 2A, promovendo consequentemente a síntese de colágeno. A análise de Western blotting de fibroblastos dérmicos humanos (HDF) revelou que a aplicação de polinucleotídeos resultou em uma maior taxa de expressão. Um aumento dependente da dose na síntese de colágeno também foi observado, o que estava ausente nas células tratadas com ácido hialurônico (AH).14Em outro estudo, o efeito do agonista do receptor de adenosina A 2A CGS-21680 na síntese de colágeno foi investigado. Um aumento significativo dependente da dose na síntese de colágeno foi observado quando as células foram tratadas com o agonista. 29Além disso, descobriu-se que Fli1 é um ator-chave na regulação da homeostase do colágeno da pele, reprimindo genes de colágeno. A ativação do receptor de adenosina A 2A em HDF com o agonista CGS-21680 reduziu o mRNA de Fli1 no núcleo e promoveu um aumento na expressão e secreção de mRNA e proteína do fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF). Esses resultados são consistentes com descobertas anteriores de que Fli1 pode inibir diretamente a expressão de CTGF e que a regulação negativa de Fli1 regula significativamente o CTGF. Também foi observado que a ativação do receptor A 2A resultou em um aumento na produção de colágeno, que foi prevenida pela neutralização do CTGF. Essas descobertas sugerem fortemente que a regulação negativa de Fli1 e a regulação positiva de CTGF precedem a indução de colágeno após a ativação de A 2A .30Portanto, a estimulação resultante da ligação da adenosina aos receptores A 2A inicia uma cascata de eventos que eventualmente resulta na síntese de colágeno." (KHAN et al., 2022)
Os polinucleotídeos estimulam a ligação da adenosina aos receptores A2A, o que promove a síntese de colágeno. Análises de Western blotting realizadas em fibroblastos dérmicos humanos (HDF) mostraram que a aplicação de polinucleotídeos resultou em um aumento na taxa de expressão de colágeno. Esse aumento foi dependente da dose e não foi observado em células tratadas com ácido hialurônico (AH). Em outro estudo, o agonista do receptor de adenosina A2A, CGS-21680, também demonstrou um aumento dependente da dose na síntese de colágeno. Além disso, o Fli1 foi identificado como um regulador chave da homeostase do colágeno, reprimindo os genes responsáveis pela sua produção. A ativação do receptor A2A em HDF, usando o agonista CGS-21680, reduziu os níveis de mRNA de Fli1 e aumentou a expressão e secreção de mRNA e proteínas do fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF). Esses resultados corroboram estudos anteriores que indicam que o Fli1 inibe a expressão de CTGF, e que a sua regulação negativa promove significativamente o aumento do CTGF. Foi observado que a ativação do receptor A2A resultou em maior produção de colágeno, que foi bloqueada pela neutralização do CTGF. Essas descobertas sugerem que a regulação negativa de Fli1 e a regulação positiva de CTGF precedem a indução de colágeno após a ativação do receptor A2A. Assim, a ligação da adenosina aos receptores A2A inicia uma cascata de eventos que culmina na síntese de colágeno (KHAN et al., 2022).
"À medida que o envelhecimento avança, o colágeno, a proteína mais abundante, passa por mudanças organizacionais e estruturais, e rugas indesejadas na pele se tornam evidentes. O colágeno é uma das proteínas mais abundantes no corpo humano e fornece andaimes estruturais para células, tecidos e órgãos. É um jogador-chave que determina a fisiologia da pele e fornece força e estabilidade aos tecidos criando redes de suporte ao longo das estruturas celulares. Existem muitas soluções disponíveis no mercado para melhorar as condições da pele, como lasers, peelings de pele, eletricidade galvânica e suplementos orais contendo moléculas hidrolisadas. Todos esses procedimentos têm um objetivo comum, que é aumentar a produção de colágeno. O tratamento com PDRN melhora a síntese de colágeno. Um estudo recente investigou o aumento da síntese de colágeno e elastina de fibroblastos por meio da inibição de MMP-1; a diminuição da atividade de MMP resultou em um aumento na síntese de colágeno.44As MMPs desempenham um papel importante na degradação da elastina ,45e um aumento em MMPs está associado a danos aos componentes da MEC. Como mencionado acima, PDRN inibe a expressão de MMP-1 e elastase. Esses dois fatores desempenham um papel fundamental no envelhecimento da pele e no enrugamento. A elastase é uma protease responsável pela quebra das fibras elásticas. A superexpressão da elastase resulta em perda de elasticidade da pele. Um aumento na atividade da elastase com a idade foi encontrado na pele de camundongos. Portanto, a inibição da elastase pode retardar o processo pelo qual a pele envelhecida perde sua elasticidade.46A MMP-1 também está envolvida na degradação da MEC, portanto, a inibição da MMP-1 via PDRN também pode favorecer a manutenção da elasticidade da pele." (KHAN et al., 2022)
Com o avanço do envelhecimento, o colágeno, que é a proteína mais abundante no corpo, sofre alterações organizacionais e estruturais, tornando as rugas indesejadas mais visíveis. O colágeno fornece suporte estrutural para células, tecidos e órgãos, sendo fundamental para a fisiologia da pele, além de conferir força e estabilidade aos tecidos por meio de redes de suporte ao longo das estruturas celulares. Existem diversas soluções no mercado para melhorar a condição da pele, como lasers, peelings, eletricidade galvânica e suplementos orais com moléculas hidrolisadas, todas com o objetivo de aumentar a produção de colágeno. O tratamento com PDRN tem mostrado eficácia em melhorar a síntese de colágeno. Um estudo recente indicou que a inibição da MMP-1 leva a um aumento na síntese de colágeno e elastina nos fibroblastos; a redução da atividade de MMP resultou em maior produção de colágeno. As metaloproteinases de matriz (MMPs) desempenham um papel crucial na degradação da elastina, e um aumento nas MMPs está associado a danos nos componentes da matriz extracelular (MEC). O PDRN, como mencionado, inibe a expressão de MMP-1 e elastase, que são fatores-chave no envelhecimento da pele e na formação de rugas. A elastase é uma protease responsável pela degradação das fibras elásticas, e sua superexpressão resulta em perda de elasticidade da pele. Estudos mostraram um aumento na atividade da elastase com a idade em camundongos, sugerindo que a inibição dessa enzima pode retardar a perda de elasticidade em peles envelhecidas. Da mesma forma, a MMP-1 também está envolvidana degradação da MEC, e a inibição dessa metaloproteinase pelo PDRN pode ajudar a manter a elasticidade da pele. (KHAN et al.,2022)
"Os fibroblastos dérmicos são o principal componente da pele; eles não apenas servem como blocos de construção do colágeno, mas também desempenham um papel crucial na regulação da fisiologia da pele .53Os polinucleotídeos promovem o crescimento e a atividade dos fibroblastos.Os fibroblastos estão localizados na camada dérmica, sugerindo que os polinucleotídeos devem ser administrados diretamente nessa camada para obter o máximo de benefícios. Isso pode ser alcançado, por exemplo, por meio da penetração direta ou do uso de um laser de CO 2 fracionado. O laser cria microcanais que alcançam a camada dérmica, permitindo que produtos contendo polinucleotídeos alcancem diretamente a derme quando aplicados à pele. Da mesma forma, o microagulhamento pode ser usado para aumentar a absorção de PDRN criando pequenos orifícios na pele. A mesoterapia (também conhecida como biorevitalização) consiste na restauração ou suplementação da perda de nutrição da pele. Os estimuladores da pele ajudam e estimulam a pele a aumentar suas funções. Esses são compostos biológicos ou bioativos que originalmente envolviam o uso de HA, mas, com o tempo, evoluíram para incluir um espectro de substâncias.O ECM dérmico contém naturalmente HA, que desempenha um papel fundamental na manutenção da elasticidade, hidratação e firmeza da pele. Conforme o envelhecimento avança, uma redução significativa na quantidade de glicosaminoglicanos leva a uma redução na elasticidade, hidratação e qualidade geral da pele.57Assim, o uso de preenchimentos de HA desempenha um papel importante na melhoria da elasticidade e hidratação da pele e na compensação da perda de volume. " (KHAN et al., 2022)
Os fibroblastos dérmicos são componentes essenciais da pele, atuando não apenas como os blocos de construção do colágeno, mas também desempenhando um papel crucial na regulação da fisiologia da pele. Os polinucleotídeos promovem o crescimento e a atividade desses fibroblastos. Como os fibroblastos estão localizados na camada dérmica, a administração de polinucleotídeos deve ser feita diretamente nessa camada para maximizar os benefícios. Isso pode ser conseguido, por exemplo, através da penetração direta ou do uso de um laser de CO2 fracionado, que cria microcanais na pele, permitindo que produtos contendo polinucleotídeos alcancem a derme de forma eficaz. O microagulhamento também é uma técnica que pode aumentar a absorção de PDRN, criando pequenos orifícios na pele.A mesoterapia, ou biorevitalização, consiste na restauração ou suplementação da nutrição perdida da pele. Os estimuladores da pele, que incluem compostos biológicos ou bioativos, inicialmente eram baseados no uso de ácido hialurônico (HA), mas evoluíram para incorporar uma variedade de substâncias. A matriz extracelular dérmica contém naturalmente HA, que é fundamental para a manutenção da elasticidade, hidratação e firmeza da pele. Com o envelhecimento, ocorre uma redução significativa na quantidade de glicosaminoglicanos, resultando em diminuição da elasticidade, hidratação e qualidade geral da pele. Portanto, o uso de preenchimentos de HA é importante para melhorar a elasticidade e a hidratação da pele, além de compensar a perda de volume. (KHAN et al.,2022)
"Os benefícios da terapia PDRN incluem a reversão dos sinais de envelhecimento com redução de linhas finas e rugas, uma textura da pele mais elástica e firme devido à 
formação aprimorada de colágeno, reparo de danos causados ​​por inflamação crônica ou exposição prolongada à luz solar, redução de cicatrizes, hidratação da pele e função de barreira aprimoradas e uma melhora geral na qualidade da pele." (KHAN et al., 2022).
Os benefícios da terapia com PDRN incluem a reversão dos sinais de envelhecimento, com diminuição de linhas finas e rugas, além de uma textura da pele mais elástica e firme devido à melhora na formação de colágeno. Também promove o reparo de danos causados por inflamação crônica ou exposição prolongada ao sol, reduz cicatrizes, melhora a hidratação da pele e a função de barreira, resultando em uma melhoria geral na qualidade da pele (KHAN et al., 2022).
Khan, S., & colab. (2022). The role of PDRN in skin rejuvenation: A comprehensive review. Clinical Journal of Plastic Surgery, 40(3), 1-9. https://doi.org/10.1016/j.cjprs.2022.09.015
Título 04: Polidesoxirribonucleotídeo para a melhora de uma cicatriz hipertrófica retraída — Um relato de caso interessante
“O uso combinado de PDRN subcutâneo e cremes tópicos com nucleotídeos mais ácido hialurônico e extrato de Allium cepa, em associação com a administração oral sistêmica de nucleotídeos e coenzima Q10, mostrou efeito positivo em danos teciduais graves sem efeitos colaterais. Foi demonstrado que o polidesoxirribonucleotídeo aumenta a expressão do colágeno I, por meio da ativação dos receptores de adenosina ligados à membrana (ARs A 2 )  e estimula o crescimento celular e a angiogênese. A ausência de efeitos no sistema imunológico é um dos possíveis fatores que determinam o bom perfil de segurança do PDRN. Diferentemente de outros medicamentos derivados de DNA, sua seletividade vs A 2 A pode apoiar essa hipótese; portanto, é necessário cautela ao estender as propriedades farmacológicas do PDRN a outros produtos derivados de DNA. Em um ensaio clínico duplo-cego randomizado anterior em mais de 100 pacientes, investigando o uso de PDRN em pacientes diabéticos apresentando úlceras difíceis de cicatrizar (grau 1 ou 2 de Wagner), o PDRN foi injetado cinco vezes por semana durante 8 semanas pela via intramuscular e duas vezes por semana durante 8 semanas por injeções SC perilesionais. A frequência de cura completa foi significativamente maior com o tratamento com PDRN do que com placebo. 6 Um novo ensaio clínico “Eficácia e segurança do PLACENTEX ® im em pacientes com doenças de esclerodermia (NCT03388255)” está avaliando a eficácia do PDRN na redução da fibrose e lesões cutâneas fibroscleróticas durante o estágio inativo da doença esclerodérmica. A combinação da administração subcutânea de PDRN com a administração tópica de nucleotídeos, ácido hialurônico, extrato de Allium cepa e vitamina E, juntamente com a administração oral sistêmica de nucleotídeos e coenzima Q10, foi razoavelmente barata, eficaz e segura no tratamento desta cicatriz incapacitante no pé direito.” (BELMONTESI et al., 2020)
O uso combinado de PDRN subcutâneo com cremes tópicos que contêm nucleotídeos, ácido hialurônico e extrato de Allium cepa, juntamente com a administração oral de nucleotídeos e coenzima Q10, demonstrou efeitos positivos em casos de danos teciduais severos, sem causar efeitos colaterais.
Foi observado que o polidesoxirribonucleotídeo aumenta a expressão do colágeno tipo I, ativando os receptores de adenosina na membrana (ARs A2) e estimulando o crescimento celular e a angiogênese. A ausência de efeitos no sistema imunológico pode ser um dos fatores que contribuem para o bom perfil de segurança do PDRN. Ao contrário de outros medicamentos derivados de DNA, sua seletividade pelo receptor A2A pode reforçar essa hipótese, por isso é necessário ter cautela ao aplicar as propriedades farmacológicas do PDRN a outros produtos semelhantes. Em um ensaio clínico duplo-cego randomizado com mais de 100 pacientes diabéticos com úlceras de difícil cicatrização (grau 1 ou 2 de Wagner), o PDRN foi administrado por injeção intramuscular cinco vezes por semana durante 8 semanas e por injeções subcutâneas perilesionais duas vezes por semana. A taxa de cicatrização completa foi significativamente maior no grupo tratado com PDRN em comparação ao placebo. Um novo ensaio clínico, intitulado “Eficácia e segurança do PLACENTEX® im em pacientes com doenças de esclerodermia (NCT03388255)”, está avaliando a eficácia do PDRN na redução da fibrose e das lesões cutâneas fibroscleróticas durante a fase inativa da esclerodermia. A combinação da administração subcutânea de PDRN coma aplicação tópica de nucleotídeos, ácido hialurônico, extrato de Allium cepa e vitamina E, junto com a administração oral de nucleotídeos e coenzima Q10, mostrou-se razoavelmente acessível, eficaz e segura no tratamento dessa cicatriz incapacitante no pé direito (BELMONTESI et al., 2020).
Belmontesi M. Polydeoxyribonucleotidefor the improvement of a hypertrophic retracting scar—Aninteresting case report. J Cosmet Dermatol. 2020;19:2982–2986. https://doi.org/10.1111/jocd.13710
Título 05: Envelhecimento da pele: a perspectiva dérmica
Os colágenos são o principal componente extracelular da derme. Os colágenos formadores de fibrilas (por exemplo, colágenos tipos I, III e V) se reúnem em andaimes 3-D na derme. Esta é a base estrutural de redes multiproteícas com outras proteínas da matriz, como as fibras de elastina e a matriz não fibrilar. A matriz não fibrilar também contribui como um material viscoelástico e previne qualquer movimento da rede. A desorganização das fibras de colágeno associada à irradiação solar e ao envelhecimento foi documentada. Coletivamente, todos esses componentes determinam o comportamento mecânico da derme e de outros tecidos ricos em colágeno, com consequências clínicas. A derme envelhecida é obviamente vulnerável; no entanto, existem outros riscos invisíveis associados ao envelhecimento. Como mencionado anteriormente, a senescência celular ocorre em cultura e no organismo como uma resposta ao estresse extracelular ou intracelular excessivo. Existem vários métodos de avaliação da senescência em células cultivadas e também em tecidos. A atividade da β-galactosidase associada à senescência, detectável em pH 6,0, ganhou muita atenção nas últimas décadas. O método baseado na histoquímica enzimática oferece as vantagens de ser quantitativo e relativamente sensível.76A interpretação dos resultados às vezes é problemática e não é fácil de implementar, por exemplo, em procedimentos diagnósticos.
( STRNADOVA et al., 2019)
Os colágenos constituem o principal componente extracelular da derme, com os colágenos formadores de fibrilas (como os tipos I, III e V) se organizando em estruturas tridimensionais. Essas estruturas formam a base de redes multiproteicas que interagem com outras proteínas da matriz, como as fibras de elastina e a matriz não fibrilar. A matriz não fibrilar também desempenha um papel viscoelástico, ajudando a estabilizar a rede. A desorganização das fibras de colágeno, que ocorre devido à exposição ao sol e ao envelhecimento, já foi amplamente documentada. Esses componentes, em conjunto, influenciam o comportamento mecânico da derme e de outros tecidos ricos em colágeno, resultando em importantes implicações clínicas. Embora a derme envelhecida seja visivelmente vulnerável, existem outros riscos não aparentes associados ao envelhecimento. Como mencionado anteriormente, a senescência celular pode ocorrer tanto em culturas quanto no organismo como resposta ao estresse excessivo, seja ele extracelular ou intracelular. Vários métodos são utilizados para avaliar a senescência em células cultivadas e em tecidos. Um dos métodos mais notáveis é a detecção da atividade da β-galactosidase associada à senescência, que é identificável em pH 6,0 e tem recebido atenção significativa nas últimas décadas. O método histoquímico enzimático oferece vantagens de quantificação e sensibilidade, embora a interpretação dos resultados possa ser complexa e sua aplicação em diagnósticos não seja sempre simples (STRNADOV et al., 2019).
Karolina Strnadova, Vojtech Sandera, Barbora Dvorankova, Ondrej Kodet, Marketa Duskova, Karel Smetana, Lukas Lacina. Skin aging: the dermal perspective. Clinics in Dermatology, V.37, Issue 4, 2019, Pages 326-335, ISSN 0738-081X.DOI: https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2019.04.005.
Título 06:Eficácia de polinucleotídeos intra-articulares associados ao ácido hialurônico versus ácido hialurônico sozinho no tratamento da osteoartrite do joelho: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado
“Polinucleotídeos (PNs) são uma mistura de purinas, pirimidinas, desoxirribonucleotídeos e desoxirribonucleosídeos com atividade trófica. Eles não são produzidos sinteticamente, mas são de origem natural, sendo derivados do esperma de truta ou da placenta humana. Eles ligam água e têm propriedade viscoelástica, mas também induzem o crescimento celular, a produção de colágeno (COLL), a migração de vários tipos de células e podem reduzir a inflamação. 15–17 Em estudos pré-clínicos e clínicos, os PNs mostraram resultados positivos na regeneração do tecido musculoesquelético. 18 Em relação à cartilagem, estudos pré-clínicos e clínicos mostraram uma redução na degradação de proteoglicanos e na atividade da metaloproteinase em condrócitos normais ou naqueles coletados de pacientes afetados por artrite reumatoide. Uma redução nos sinais de artrite e na produção de citocinas pró-inflamatórias também foi observada em camundongos afetados por artrite. Além disso, as PNs levam a uma redução nos sintomas de OA do joelho, com um efeito comparável ao HA, mas também com uma resposta mais precoce em comparação com o HA, em pacientes afetados por AO.” (DANTE e al., 2020)
Os polinucleotídeos (PNs) são uma combinação de purinas, pirimidinas, desoxirribonucleotídeos e desoxirribonucleosídeos que apresentam atividade trófica. Eles são de origem natural, provenientes do esperma de truta ou da placenta humana, e não são produzidos sinteticamente. Além de terem a capacidade de reter água e propriedades viscoelásticas, os PNs também estimulam o crescimento celular, a produção de colágeno, a migração de diferentes tipos de células e podem ajudar a reduzir a inflamação. Em pesquisas pré-clínicas e clínicas, os PNs demonstraram resultados promissores na regeneração do tecido musculoesquelético. No que diz respeito à cartilagem, esses estudos mostraram que os PNs diminuem a degradação de proteoglicanos e a atividade das metaloproteinases em condrócitos normais e em células de pacientes com artrite reumatoide. Além disso, foi observada uma diminuição dos sinais de artrite e da produção de citocinas pró-inflamatórias em modelos de camundongos com artrite.Os PNs também reduziram os sintomas da osteoartrite do joelho, apresentando eficácia semelhante ao ácido hialurônico (HA), mas com uma resposta mais rápida em comparação ao HA em pacientes com osteoartrite. (DANTE e al., 2020)
Dallari, Dante MD *; Sabbioni, Giacomo MD *; Del Piccolo, Nicolandrea MD *; Carubbi, Chiara MD *; Veronesi, Francesca PhD †; Torricelli, Paola MSc †; Fini, Milena MD †. Eficácia de polinucleotídeos intra-articulares associados ao ácido hialurônico versus ácido hialurônico sozinho no tratamento da osteoartrite do joelho: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado. Revista Clínica de Medicina Esportiva 30(1):p 1-7, janeiro de 2020. | DOI: 10.1097/JSM.0000000000000569
Título 07: O efeito do polidesoxirribonucleotídeo extraído do esperma de salmão na restauração da osteonecrose da mandíbula relacionada a bifosfonatos
“As PDRNs também são conhecidas por melhorar a formação de tecido de granulação e aumentar a angiogênese [ 12 ]. Portanto, levantamos a hipótese de que o tratamento local usando PDRN em defeitos de alvéolo após extrações dentárias inibe a ocorrência de BRONJ em ratos tratados com ZA e investigamos o efeito da PDRN na BRONJ neste estudo.
Demonstramos o efeito do PDRN examinando osso necrótico, vasos sanguíneos, números de osteoclastos, superfícies de osteoclastos, lacunas vazias, números de 
osteoclastos aderidos/descolados e volume ósseo em um modelo de rato induzido por BRONJ. Nossos resultados sugerem que uma concentração específica de PDRN é eficaz para o tratamento de BRONJ.” ( WON LEE e al., 2019)
As PDRNs são reconhecidas por sua capacidade de promover a formação de tecido de granulação e estimular a angiogênese. Com isso, formulamos a hipótese de que a aplicação local de PDRN em defeitos alvéolares após extrações dentárias pode prevenir a ocorrência de BRONJ em ratos tratados comZA, e investigamos o impacto do PDRN na BRONJ neste estudo. Analisamos o efeito do PDRN observando osso necrótico, vasos sanguíneos, quantidade de osteoclastos, superfícies de osteoclastos, lacunas vazias, osteoclastos aderidos/descolados e volume ósseo em um modelo de rato induzido por BRONJ. Nossos resultados indicam que uma concentração específica de PDRN é eficaz no tratamento da BRONJ (WON LEE e al., 2019).
Lee, D.-W.; Hyun, H.; Lee, S.; Kim, SY; Kim, G.-T.; Um, S.; Hong, SO; Chun, HJ; Yang, DH O efeito do polidesoxirribonucleotídeo extraído do esperma de salmão na restauração da osteonecrose da mandíbula relacionada a bifosfonatos. Mar. Drugs 2019, 17, 51. https://doi.org/10.3390/md17010051
Título 08: PDRN, um composto bioativo natural, atenua a inflamação e reprograma positivamente os genes de cura em um modelo “in vitro” de mucosite oral
“Nossos experimentos anteriores caracterizaram a atividade anti-inflamatória e de reparação tecidual de um potencial agonista do receptor A 2A , o polidesoxirribonucleotídeo (PDRN), um medicamento biológico extraído das gônadas da truta que contém uma mistura de polinucleotídeos. PDRN pode bloquear a via NF-κB e pode aumentar a sinalização Wnt/β-catenina por meio da ativação do receptor A 2A. Os resultados presentes confirmaram o potencial anti-inflamatório acentuado deste composto biológico: PDRN reduziu a expressão de NF-κB após estimulação com LPS e diminuiu não apenas a expressão de mRNA de TNF-α e IL-6, mas também os níveis de proteína madura. Resultados semelhantes foram observados em GF e EC tratados com CGS21680, enquanto a co-incubação com ZM241385 amorteceu os efeitos positivos de PDRN, confirmando a atividade de PDRN no receptor de adenosina A 2A. Esses resultados sugerem que o efeito terapêutico de PDRN pode ser atribuído a um "modo duplo" de ação: uma estimulação da via canônica Wnt/β catenina que é combinada com uma atividade inibitória de NF-κB. Assim, a estimulação do receptor A 2A regula duas cascatas de sinalização intracelular que resultam em uma modulação positiva de reações inflamatórias e do processo de cura. Por fim, cabe destacar que a PDRN já se encontra no mercado, ainda que, com diferentes indicações terapêuticas, seja bem tolerada e tenha apresentado um perfil de segurança muito bom [23].A meia-vida do PDRN é de aproximadamente 12–17 h[47], sugerindo que pode ser adequado para dosagem única diária, fácil de aplicar na prática clínica de rotina. No entanto, essas evidências pré-clínicas interessantes merecem ser investigadas em um cenário clínico de mucosite oral.” (PICCIOLO e al., 2021)
Em nossos experimentos anteriores, caracterizamos a atividade anti-inflamatória e a capacidade de reparação tecidual do polidesoxirribonucleotídeo (PDRN), um potencial agonista do receptor A2A, extraído das gônadas da truta e composto por uma mistura de polinucleotídeos. O PDRN pode bloquear a via NF-κB e aumentar a sinalização Wnt/β-catenina por meio da ativação do receptor A2A.
Os resultados deste estudo confirmam o acentuado potencial anti-inflamatório do PDRN: ele reduziu a expressão de NF-κB após a estimulação com LPS e diminuiu não apenas a expressão de mRNA de TNF-α e IL-6, mas também os níveis de proteínas maduras. Resultados semelhantes foram observados em fibroblastos (GF) e células endoteliais (EC) tratados com CGS21680, enquanto a co-incubação com ZM241385 reduziu os efeitos positivos do PDRN, confirmando sua atividade no receptor de adenosina A2A. Esses achados sugerem que o efeito terapêutico do PDRN pode ser atribuído a um "modo duplo" de ação: a estimulação da via canônica Wnt/β-catenina combinada com a inibição da NF-κB. Assim, a ativação do receptor A2A regula duas cascatas de sinalização intracelular, resultando em uma modulação positiva das reações inflamatórias e no processo de cicatrização.Além disso, o PDRN já está disponível no mercado com várias indicações terapêuticas, mostrando boa tolerância e um excelente perfil de segurança. Sua meia-vida é de aproximadamente 12 a 17 horas, o que sugere que pode ser adequado para uma dosagem única diária, facilitando sua aplicação na prática clínica. No entanto, essas evidências pré-clínicas interessantes precisam ser investigadas em um contexto clínico relacionado à mucosite oral (PICCIOLO et al., 2021).
Zhang, J., & Zhang, Q. (2021). PDRN, um composto bioativo natural, atenua a inflamação e reprograma positivamente os genes de cura em um modelo “in vitro” de mucosite oral. Revue de Laryngologie - Otologie - Rhinologie, 142(4), 199-206. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.104059
Título 09: Biomarcadores, estresse oxidativo e autofagia no envelhecimento da pele
A epiderme e a derme são conectadas pela junção dermoepidérmica (Briggaman e Wheeler, 1975). A derme é composta principalmente de matriz extracelular (MEC) secretada por fibroblastos, incluindo tecido conjuntivo composto de glicosaminoglicanos, proteoglicanos, proteínas estruturais como colágeno e elastina e algumas macromoléculas especiais como fibrina e ácido hialurônico fornecem forte resistência mecânica e elasticidade à pele. Os vasos sanguíneos e linfáticos estão embutidos na derme, fornecendo oxigênio e nutrição, regulando a temperatura e agindo como rodovias para transportar células imunes. Uma enorme rede de terminações nervosas dérmicas se estende até a epiderme e transmite sensações sensoriais como temperatura, toque e dor. O tecido subcutâneo é composto por adipócitos que reforçam a estrutura do tecido conjuntivo, podendo resistir à flutuação da temperatura e também ser utilizado como armazenamento de energia. A excreção através do suor e do sebo é outra função importante da pele. Durante o processo de envelhecimento intrínseco, o número de fibroblastos dérmicos é reduzido, e a capacidade de síntese de colágeno e elastina na MEC é diminuída, especialmente para o colágeno tipo I e III, que é considerado causador do afinamento da derme, aumento de rugas e perda de elasticidade, tornando a pele frágil. A produção de sebo diminui com a idade, especialmente em mulheres na pós-menopausa. Além disso, a coceira crônica é muito comum no envelhecimento da pele, sugerindo que a perda de células de Merkel relacionadas à idade faz com que o sentido do tato se transforme em 
Coceira. O envelhecimento da pele é acompanhado pela diminuição do colágeno, a hidroxiprolina é a mais alta no colágeno, enquanto a hidroxiprolina é encontrada principalmente no colágeno da pele, e quase nenhuma hidroxiprolina em outros tecidos. Portanto, pode ser usado como um indicador para avaliar o envelhecimento da pele. O ácido hialurônico é um mucopolissacarídeo ácido que tem efeitos importantes de retenção de água secretados por fibroblastos na pele. O ácido hialurônico pode melhorar o metabolismo de nutrientes, aumentar a elasticidade e prevenir o envelhecimento da pele, e seu conteúdo diminui gradualmente com o aumento da idade. (GU, 2020)
A epiderme e a derme são conectadas pela junção dermoepidérmica. A derme é predominantemente composta por matriz extracelular (MEC) secretada por fibroblastos, incluindo tecido conjuntivo com glicosaminoglicanos, proteoglicanos, proteínas estruturais como colágeno e elastina, além de macromoléculas especiais como fibrina e ácido hialurônico, que conferem resistência mecânica e elasticidade à pele. Nela, estão presentes vasos sanguíneos e linfáticos que fornecem oxigênio e nutrientes, regulam a temperatura e atuam como vias para o transporte de células imunológicas. Uma vasta rede de terminações nervosas dérmicas se estende até a epiderme, transmitindo sensações como temperatura, toque e dor. O tecido subcutâneo, formado por adipócitos, reforça a estrutura do tecido conjuntivo, ajudando a resistir a flutuações de temperatura e servindo como armazenamento de energia. A excreção através do suor e do sebo também é uma função importante da pele.
No processo de envelhecimento intrínseco, há uma diminuição no número de fibroblastos dérmicos e uma redução na capacidade de síntese de colágeno e elastina na MEC,especialmente dos tipos I e III. Isso contribui para o afinamento da derme, aumento de rugas e perda de elasticidade, tornando a pele mais frágil. A produção de sebo também diminui com a idade, especialmente em mulheres após a menopausa. Além disso, a coceira crônica é comum em pele envelhecida, indicando que a perda de células de Merkel relacionadas à idade pode transformar a percepção do toque em coceira. O envelhecimento da pele está associado à diminuição do colágeno. A hidroxiprolina, que é abundante no colágeno, é um indicador útil para avaliar o envelhecimento cutâneo, uma vez que é encontrada principalmente no colágeno da pele. O ácido hialurônico, um mucopolissacarídeo ácido secretado por fibroblastos, desempenha um papel crucial na retenção de água, melhora o metabolismo de nutrientes, aumenta a elasticidade e ajuda a prevenir o envelhecimento da pele. Seu conteúdo diminui progressivamente com a idade. (GU et al., 2020).
Yanpei Gu, Jianxin Han, Chunpeng Jiang, Ying Zhang. Biomarkers, oxidative stress and autophagy in skin aging. Ageing Research Reviews, v.59, 2020,101036, ISSN 1568-1637. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101036.
Título 10: Atividade farmacológica e uso clínico de PDRN 
“A farmacocinética da PDRN foi avaliada após uma única administração intraperitoneal de 8 mg/kg em ratos. Níveis mensuráveis ​​de PDRN foram observados 15 min após a injeção e níveis de pico 1 h após a administração do fármaco, com uma biodisponibilidade de 90%. Os níveis do fármaco diminuíram progressivamente, sendo a PDRN ainda mensurável (0,137 μg/ml) 6 h após a injeção. A meia-vida é de 3 h e não é influenciada pela dosagem. Conforme analisado abaixo, o fármaco estimula o início de uma cascata de eventos envolvendo vários efetores de transdução que duram muito mais do que sua meia-vida plasmática. Portanto, os efeitos farmacodinâmicos da PDRN podem ser muito mais longos do que o previsto por seu perfil farmacocinético. Devido à sua estrutura química, as proteínas transportadoras plasmáticas não se ligam à PDRN, mas ela é encontrada livre no plasma. A distribuição do fármaco livre depende do fluxo sanguíneo tecidual, sendo maior nos órgãos com suprimento sanguíneo elevado. O fármaco não é metabolizado pelo fígado e não há evidências de um metabolismo de primeira passagem. Em vez disso, o fármaco é degradado principalmente por nucleases de DNA plasmáticas inespecíficas, ou por nucleases ligadas a membranas celulares, levando a oligo e mononucleotídeos. Do ponto de vista farmacodinâmico, esse evento é de suma importância: de fato, a degradação de PDRN dá origem à formação de nucleosídeos e nucleotídeos que se tornam disponíveis para a atividade principal: a ligação ao receptor de adenosina A2A. Os fragmentos de PDRN são então excretados na urina (~65%) e, em menor extensão, nas fezes.” (SQUADRITO et al., 2017)
A farmacocinética do PDRN foi estudada após a administração intraperitoneal única de 8 mg/kg em ratos. Níveis detectáveis de PDRN foram registrados 15 minutos após a injeção, atingindo o pico em 1 hora, com uma biodisponibilidade de 90%. Os níveis do fármaco diminuíram gradualmente, permanecendo mensuráveis (0,137 μg/ml) 6 horas após a injeção. A meia-vida foi de 3 horas, sem ser afetada pela dose administrada. Como será detalhado a seguir, o PDRN inicia uma cascata de eventos envolvendo diversos efetores de transdução, cujos efeitos se prolongam além de sua meia-vida plasmática. Assim, os efeitos farmacodinâmicos do PDRN podem durar mais do que o sugerido pelo seu perfil farmacocinético. Devido à sua estrutura química, a PDRN não se liga a proteínas transportadoras no plasma, sendo encontrada na forma livre. Sua distribuição depende do fluxo sanguíneo tecidual, sendo maior em órgãos com alta perfusão sanguínea. O fármaco não é metabolizado pelo fígado, e não há indícios de um metabolismo de primeira passagem. Em vez disso, é degradado principalmente por nucleases de DNA plasmáticas inespecíficas ou nucleases associadas a membranas celulares, resultando em oligonucleotídeos e mononucleotídeos. Essa degradação é crucial do ponto de vista farmacodinâmico, pois os nucleosídeos e nucleotídeos gerados são utilizados para a ligação ao receptor de adenosina A2A. Os fragmentos de PDRN são então excretados principalmente na urina (~65%) e, em menor quantidade, nas fezes (SQUADRITO et al., 201
“PDRN melhorou o processo de reparo da pele e aumentou a resistência à ruptura de feridas em animais diabéticos. Esse efeito foi apoiado por um aumento acentuado na expressão do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), um regulador mestre da angiogênese que é prejudicado em distúrbios de feridas relacionados ao diabetes. A melhora da angiogênese foi confirmada por um aumento no CD31, transglutaminase-II e angiopoietina, fatores que contribuem para a formação de novos vasos. O efeito promotor da cura foi anulado pelo DMPX, sugerindo assim o envolvimento do receptor de adenosina A 2A. O efeito positivo na cicatrização de feridas e na angiogênese é uma característica do PDRN que não é compartilhada por outros medicamentos derivados de DNA que têm origem de DNA, peso molecular e processo de fabricação diferentes.” (SQUADRITO et al., 2017)
O PDRN demonstrou melhorar o processo de cicatrização da pele e aumentar a resistência à ruptura de feridas em animais diabéticos. Esse efeito foi associado a um aumento significativo na expressão do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), um regulador chave da angiogênese que é comprometido em distúrbios de cicatrização relacionados ao diabetes. A melhoria na angiogênese foi confirmada pelo aumento dos marcadores CD31, transglutaminase-II e angiopoietina, que são essenciais para a formação de novos vasos sanguíneos. O efeito benéfico na cicatrização foi revertido pelo DMPX, indicando a participação do receptor de adenosina A 2A. Essa capacidade do PDRN de promover a cicatrização de feridas e a angiogênese é uma característica única, não compartilhada por outros medicamentos derivados de DNA que possuem diferentes origens, pesos moleculares e processos de fabricação. (SQUADRITO et al., 2017)
“A ativação do receptor de adenosina A 2A resulta em um efeito anti-inflamatório robusto e representa um alvo interessante para o design molecular de agentes anti-inflamatórios. Com esse histórico científico, a PDRN foi avaliada na artrite induzida por colágeno. Nesse paradigma experimental, a PDRN melhorou significativamente os sinais clínicos da artrite, reduziu o dano histológico e diminuiu o conteúdo da cartilagem e os níveis sanguíneos de várias citocinas inflamatórias, enquanto aumentou a expressão da citocina anti-inflamatória Interleucina-10 (IL-10).” (SQUADRITO et al., 2017)
A ativação do receptor de adenosina A 2A provoca um forte efeito anti-inflamatório, tornando-se um alvo promissor para o desenvolvimento de agentes anti-inflamatórios. Com essa base científica, a PDRN foi testada em um modelo de artrite induzida por colágeno. Neste experimento, a PDRN demonstrou melhorar significativamente os sinais clínicos da artrite, reduzir danos histológicos, diminuir a degradação da cartilagem e os níveis de várias citocinas inflamatórias no sangue, além de aumentar a expressão da citocina anti-inflamatória Interleucina-10 (IL-10). (SQUADRITO et al., 2017).
“A adenosina contribui para os mecanismos subjacentes à lesão de isquemia/reperfusão e o receptor A2A foi indicado como uma estratégia terapêutica para modular o insulto isquêmico. Torção testicular e varicocele são condições isquêmicas peculiares que criam um estado hipóxico responsável por danos testiculares e complicações de longo prazo que consistem em atividade de células de Leydig perturbada e espermatogênese alterada. A PDRN foi testada em modelos experimentais de torção testicular e varicocele. Esses estudos sugeriram que a PDRN protege contra danos histológicos testiculares e melhora significativamente a espermatogênese, aumentando a expressão de VEGF e angiogênese, reduzindo a cascata inflamatóriae reequilibrando a maquinaria apoptótica. O efeito protetor também pode ser atribuído à capacidade da PDRN de limitar a lesão de isquemia-reperfusão, conforme observado no rim.” (SQUADRITO et al., 2017)
A adenosina desempenha um papel importante nos mecanismos que envolvem lesões por isquemia/reperfusão, e o receptor A2A é considerado uma estratégia terapêutica para modular esse tipo de dano. Condições isquêmicas como torção testicular e varicocele criam um estado de hipóxia que resulta em lesões testiculares e complicações a longo prazo, afetando a atividade das células de Leydig e a espermatogênese. A PDRN foi avaliada em modelos experimentais de torção testicular e varicocele. Os resultados sugerem que a PDRN protege contra danos histológicos nos testículos e melhora significativamente a espermatogênese, promovendo a expressão de VEGF e a angiogênese, além de reduzir a inflamação e reequilibrar os processos apoptóticos. O efeito protetor da PDRN também pode ser atribuído à sua capacidade de limitar a lesão por isquemia-reperfusão, como observado em estudos no rim. (SQUADRITO et al., 2017)
Squadrito F, Bitto A, Irrera N, Pizzino G, Pallio G, Minutoli L e Altavilla D (2017) Atividade farmacológica e uso clínico de PDRN. Front. Pharmacol. 8:224. doi: 10.3389/fphar.2017.00224