APG 27 E APG 28

Prévia do material em texto

MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
1 
APG 27: “LAÇOS DE SANGUE” 
OBJETIVO 1: REVISAR OS FATORES DE COAGULAÇÃO. 
HEMOSTASIA 
Hemostasia é uma sequência de respostas que interrompe o 
sangramento. Quando os vasos sanguíneos são danificados ou 
sofrem ruptura, a resposta hemostática precisa ser rápida, 
localizada na região do dano e cuidadosamente controlada 
para que seja efetiva. 
Três mecanismos reduzem a perda de sangue: (1) espasmo 
vascular, (2) formação de tampão plaquetário e (3) 
coagulação sanguínea. 
Quando bem-sucedida, os mecanismos hemostáticos 
conseguem evitar a hemorragia de vasos sanguíneos 
pequenos. 
ESPASMO VASCULAR 
Quando artérias ou arteríolas são danificadas, o músculo liso 
em suas paredes contrai-se de imediato, uma reação de 
espasmo vascular. 
 O espasmo vascular reduz a perda de sangue por 
vários minutos a algumas horas, tempo durante o 
qual os outros mecanismos hemostáticos entram em 
ação. 
O espasmo é provavelmente causado pelo dano ao 
músculo liso, por substâncias liberadas de plaquetas 
ativadas e por reflexos iniciados pelos receptores de dor. 
FORMAÇÃO DE TAMPÃO PLAQUETÁRIO 
As plaquetas armazenam uma variedade de substâncias 
químicas. 
Dentro de muitas vesículas são encontrados fatores de 
coagulação, ADP, ATP, Ca2+ e serotonina. Também estão 
presentes enzimas que produzem tromboxano A2, uma 
prostaglandina; fator estabilizador da fibrina, que ajuda a 
fortalecer o coágulo sanguíneo; lisossomos; algumas 
mitocôndrias; sistemas de membrana que captam e 
armazenam cálcio e fornecem canais para liberação dos 
conteúdos dos grânulos; e glicogênio. 
Também dentro das plaquetas é encontrado o fator de 
crescimento derivado das plaquetas (PDGF), um hormônio 
que promove a proliferação de células endoteliais vasculares, 
fibras de músculo liso vascular e fibroblastos com objetivo de 
ajudar o reparo das paredes danificadas dos vasos 
sanguíneos. 
A formação do tampão plaquetário ocorre da seguinte 
maneira: 
1. ADESÃO PLAQUETÁRIA 
Inicialmente, as plaquetas entram em contato e se fixam a 
partes do vaso sanguíneo danificado, como fibras de 
colágeno do tecido conjuntivo subjacente às células 
endoteliais danificadas. 
 
2. REAÇÃO DE LIBERAÇÃO DAS PLAQUETAS 
Essa adesão ativa as plaquetas e suas características 
mudam de maneira drástica. As plaquetas estendem muitas 
projeções que possibilitam entrar em contato e interagir umas 
com as outras; as plaquetas começam a liberar os conteúdos 
das suas vesículas. 
 ADP liberado e o tromboxano A2 desempenham 
um papel essencial na ativação das plaquetas 
vizinhas. 
 A serotonina e o tromboxano A2 atuam como 
vasoconstritores, promovendo e sustentando a 
contração do músculo vascular liso, o que diminui 
o fluxo de sangue pelo vaso lesado. 
 
3. AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
A liberação de ADP torna as outras plaquetas da área 
visguentas, e essa condição das plaquetas recém-
recrutadas e ativadas promove sua adesão às plaquetas 
originalmente ativadas. Por fim, o acúmulo e a fixação de 
numerosas plaquetas formam uma massa chamada de 
tampão plaquetário. 
 
O tampão plaquetário é muito eficaz na prevenção da 
perda de sangue no vaso pequeno. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
2 
COAGULAÇÃO DO SANGUE 
O processo de formação do gel, chamado de coagulação, 
consiste em uma série de reações químicas que culmina na 
formação de filamentos de fibrina. 
A coagulação envolve inúmeras substâncias conhecidas 
como fatores de coagulação. 
 Esses fatores incluem os íons cálcio (Ca2+), várias 
enzimas inativas sintetizadas por hepatócitos e 
liberadas na corrente sanguínea e diversas 
moléculas associadas às plaquetas ou liberadas 
pelos tecidos danificados. 
A maioria dos fatores de coagulação é identificada por 
numerais romanos que indicam a ordem da sua descoberta. 
A coagulação consiste em uma cascata complexa de 
reações enzimáticas na qual cada fator de coagulação 
ativa várias moléculas do fator seguinte em uma sequência 
fixa. Por fim, forma-se a proteína insolúvel fibrina. A 
coagulação pode ser dividida em três estágios: 
1. Duas vias, chamadas de via extrínseca e intrínseca, 
levam à formação de protrombinase. 
Uma vez formada a protrombinase, as etapas envolvidas nas 
duas fases seguintes da coagulação são as mesmas tanto na 
via intrínseca quanto na extrínseca e, juntas, essas duas 
fases são chamadas de via comum. 
2. A protrombinase converte a protrombina (uma 
proteína plasmática formada pelo fígado) na 
enzima trombina. 
 
3. A trombina converte fibrinogênio solúvel (outra 
proteína plasmática formada pelo fígado) em 
fibrina insolúvel. A fibrina forma os filamentos do 
coágulo. 
 
VIA EXTRÍNSECA 
A via extrínseca da coagulação sanguínea apresenta 
menos etapas que a via intrínseca e ocorre rapidamente. 
É assim chamada porque uma proteína tecidual chamada de 
fator tecidual (FT), também conhecida como tromboplastina, 
passa para o sangue a partir de células do lado de fora dos 
vasos sanguíneos (extrínsecas aos) e inicia a formação da 
protrombinase. O FT é uma mistura complexa de 
lipoproteínas e fosfolipídios liberada das superfícies de 
células danificadas. Na presença de Ca2+, o FT começa uma 
sequência de reações que, por fim, ativa o fator de 
coagulação X. Uma vez ativado, o fator X se combina com 
o fator V na presença de Ca2+ para formar a enzima ativa 
protrombinase, completando a via extrínseca. 
VIA INTRÍNSECA 
A via intrínseca da coagulação sanguínea é mais complexa 
que a via extrínseca e ocorre mais lentamente, em geral em 
alguns minutos. 
A via intrínseca é assim chamada porque seus ativadores 
ou estão em contato direto com o sangue ou estão contidos 
no sangue (intrínsecos ao): não há necessidade de dano 
tecidual externo. 
O trauma às células endoteliais causa danos às plaquetas, 
resultando na liberação plaquetária de fosfolipídios. O 
contato com as fibras de colágeno (ou com as paredes de 
vidro do tubo de coleta de sangue) ativa o fator de 
coagulação XII, que começa uma sequência de reações que, 
por fim, ativa o fator de coagulação X. Fosfolipídios 
plaquetários e Ca2+ também podem participar da ativação 
do fator X. Uma vez ativado, o fator X se combina com o 
fator V para formar a enzima ativa protrombinase (assim 
como acontece na via extrínseca), completando a via 
intrínseca. 
VIA COMUM 
A formação de protrombinase marca o começo da via 
comum. No segundo estágio da coagulação do sangue, a 
protrombinase e o Ca2+ catalisam a conversão da 
protrombina em trombina. No terceiro estágio, a trombina, 
na presença de Ca2+, converte fibrinogênio, que é solúvel, 
em filamentos de fibrina frouxos, que são insolúveis. 
A trombina também ativa o fator XIII (fator estabilizador 
da fibrina), que fortalece e estabiliza os filamentos de 
fibrina em um coágulo forte. O plasma contém um pouco 
de fator XIII, que também é liberado pelas plaquetas presas 
no coágulo. 
A trombina exerce dois efeitos de feedback positivo. Na 
primeira alça de feedback positivo, que envolve o fator V, 
acelera a formação de protrombinase. A protrombinase, por 
sua vez, acelera a produção de mais trombina e assim por 
diante. Na segunda alça de feedback positivo, a trombina 
ativa plaquetas, que reforçam sua agregação e a liberação 
dos fosfolipídios plaquetários. 
RETRAÇÃO DO COÁGULO 
Uma vez formado, o coágulo tampa a área rompida do vaso 
sanguíneo e, dessa forma, interrompe a perda de sangue. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
3 
A retração do coágulo consiste na consolidação ou 
fortalecimento do coágulo de fibrina. A retração normal 
depende da concentração adequada de plaquetas no 
coágulo, que liberam fator XIII e outros fatores, fortalecendo 
e estabilizando o coágulo. Assim, pode ocorrer o reparo 
permanente do vaso sanguíneo. Por fim, os fibroblastos 
formam tecido conjuntivo na área rompida e novas células 
endoteliaisóssea confirma o 
mielograma e observa-se aumento de taxa de reticulina 
(menor que na mielofibrose). 
A biópsia da medula óssea mostra hipercelularidade com 
hiperplasia granulocítica, aumento da proporção de células 
mieloides em relação às células eritoides e aumento de 
megacariócitos. 
A CITOGENÉTICA demonstra a presença do cromossomo 
Filadélfia em mais de 95% dos pacientes, o gene híbrido bcr-
abl pode ser evidenciado pelas técnicas de biologia 
molecular e serve para monitorar a doença residual após a 
cura. Ocorre aumento da vitamina B12 sérica em 
decorrência do aumento da transcobalamina I produzida 
pelos neutrófilos. Demonstra a translocação 9:22 
(cromossomo Filadélfia) em > 95% dos pacientes. 
• A fosfatase alcalina leucocitária está marcadamente 
diminuída (ao contrário de outros distúrbios 
mieloproliferativos). 
• Os transcritos de fusão BCR-ABL podem ser mensurados 
por meio da utilização da tecnologia de reação em cadeia 
da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) quantitativa 
a partir do sangue periférico ou da medula óssea. 
• IMUNOFENOTIPAGEM: Com o objetivo de definir a 
população específica da célula de interesse. Além 
de ser usada para diagnóstico, o acompanhamento 
e o prognóstico das leucemias utiliza esse método. 
Por meio de um citômetro de fluxo conseguimos analisar 
os antígenos específicos da célula (chamados Cluster of 
differentiation – CDs) através de anticorpos monoclonais. 
Através destas marcações conseguimos determinar 
a origem mieloide da célula leucêmica, com maior 
precisão do que a citoquímica e a morfologia. 
 
 
 
 
CRITÉRIOS PARA FASES ACELERADA E BLÁSTICA 
 
 
EXAMES POR IMAGEM 
ULTRASSONOGRAFIA (US) ou TOMOGRAFIA 
COMPUTADORIZADA (TC) do abdome podem ser 
realizadas. 
 
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO 
Os pacientes com LMC na fase crônica podem ser 
estratificados em risco baixo, intermediário ou alto, usando 
os critérios de Sokal ou Hasford; mais recentemente, o escore 
EUTOS foi validado como uma ferramenta eficaz usada para 
estratificar os pacientes em categorias de baixo ou alto risco. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Linfoma esplênico; Síndrome mieloproliferativa; Leucemia 
neutrofílica crônica; Trombocitemia essencial. 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
Azevedo, Maria Regina Andrade D. Hematologia Básica: Fisiopatologia e 
Diagnóstico Laboratorial. Disponível em: Minha Biblioteca, (6th edição). 
Thieme Brazil, 2019. 
Ferri, Fred F. Ferri Oncologia e Hematologia - Recomendações Atualizadas 
de Diagnóstico e Tratamento. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo GEN, 
2019. 
Kumar, Vinay, et al. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das 
Doenças. Disponível em: Minha Biblioteca, (9th edição). Grupo GEN, 2016. 
Lorenzi, TF. - Manual de Hematologia – Propedêutica e Clínica. São Paulo, 
Guanabara Koogan, 4a. ed., 2006. 
Tortora, Gerard, J. e Bryan Derrickson. Princípios de Anatomia e Fisiologia. 
Disponível em: Minha Biblioteca, (14th edição). Grupo GEN, 2016.reparam o revestimento do vaso. 
FUNÇÃO DA VITAMINA K NA COAGULAÇÃO 
Embora a vitamina K não esteja envolvida na formação do 
coágulo propriamente dito, ela é necessária para a síntese 
de quatro fatores de coagulação. 
FATORES DE COAGULAÇÃO 
OBSERVAÇÃO: Não existe fator VI. A protrombinase 
(ativador da protrombina) é uma combinação dos fatores 
V e X ativados. 
OBJETIVO 2: EXPLICAR A RELAÇÃO DA 
HEREDITARIEDADE E DA HEMOFILIA. 
A hemofilia é uma coagulopatia hereditária ligada ao sexo 
masculino. A transmissão se faz pelo cromossomo X, 
manifestando-se praticamente apenas nos homens. Entretanto, 
as mulheres atuam como portadoras. 
 O termo hemofilia é usado para indicar a 
deficiência do fator VIII (hemofilia A) ou do fator 
IX (hemofilia B), sendo a primeira muito mais 
frequente (85% dos casos) do que a segunda (15%). 
A incidência da hemofilia na população geral é de 1:10.000 
na forma A e de 1:60.000 na forma B. 
Lembrando que a incidência da doenc ̧a de von Willebrand é 
bem maior (aproximadamente 1:1.000 indivíduos na 
populac ̧ão geral). 
TIPOS DE CROMOSSOMOS 
Todas as células do corpo são constituídas por 23 pares de 
cromossomos. É nessas estruturas que está o nosso DNA (ácido 
desoxirribonucleico) e, por sua vez, é no DNA que está toda 
a nossa informação genética. 
A informação genética determina não só as nossas 
características físicas, como a cor dos olhos ou do cabelo, mas 
também pode determinar a tendência para algumas doenças. 
Existem dois tipos de cromossomos, o cromossomo X e 
o cromossomo Y. As mulheres têm dois cromossomos X. Os 
homens têm um cromossomo X e um cromossomo Y. 
 
O CROMOSSOMO RELACIONADO COM A HEMOFILIA 
É O X 
O par de cromossomos que determina o sexo do ser 
humano é XX para mulheres e XY para homens. 
Cada cromossomo tem numerosos genes. 
 O gene da hemofilia é ligado ao cromossomo X. 
O homem hemofílico passa o gene para suas filhas, mas 
não para seus filhos. A filha do hemofílico é sempre 
portadora do gene da hemofilia, mas não é hemofílica 
porque seu segundo cromossomo X, que herdou da mãe, 
não tem o gene da hemofilia e domina o cromossomo X do 
pai. 
 Esta mulher portadora do gene da hemofilia pode 
transmiti-lo para 50% de seus filhos homens – que 
serão hemofílicos – e para 50% das suas filhas, que 
serão também portadoras. 
Os casos de mulheres hemofílicas são muito raros, mas 
uma mãe portadora do gene e um pai hemofílico têm 25% 
de chance de ter uma filha com a doença. Também há casos 
de hemofilia não hereditários, que ocorrem em famílias sem 
antecedentes. Esses casos são provocados por mutações 
(mudanças inesperadas) espontâneas do gene. 
 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
4 
COMO PASSA O GENE DA HEMOFILIA DE PAIS PARA 
FILHOS? 
OBJETIVO 3: ENTENDER A FISIOPATOLOGIA E AS 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA HEMOFILIA. 
A hemofilia pode ser hereditária, congênita ou raramente 
adquirida. 
Na doença hereditária, há anormalidade ou deficiência do 
fator VIII (85% dos casos) ou do IX (15% dos casos), devido 
à alteração nos genes codificantes das proteínas que os 
constituem. 
Como esses fatores são transmitidos por meio de traço 
recessivo ligado ao cromossomo X, a doença é quase 
exclusiva da população masculina. Contudo, mulheres 
homozigotas para o traço da doença também são 
acometidas. 
 Heterozigotas que sofrem com as hemorragias 
acredita-se que é devido à inativação do 
cromossomo X normal na maioria das células. 
A alteração acontece especificamente no braço longo do 
cromossomo X, sendo que na hemofilia A o gene 
comprometido, relacionado à síntese do fator VIII, está em 
Xq28 e é organizado em 26 éxons e, logo, 25 íntrons. Nesse 
tipo de hemofilia, 40% dos casos são provenientes de 
inversão do íntron 22. 
Já na hemofilia B, o gene comprometido, relacionado à 
síntese do fator IX, está em Xq27 e é organizado em 8 
éxons e, logo, 7 íntrons. 
Na hemofilia adquirida, responsável por 30% dos casos, 
há a produção de anticorpos contra os fatores de 
coagulação, especialmente contra o fator VIII, são os 
chamados inibidores de coagulação. Diferentemente das 
hemofilias mais prevalentes, a hemofilia adquirida, por não 
ter caráter hereditário, costuma aparecer após a quarta 
década de vida dos pacientes, e não desde a infância, além 
de seguir proporções semelhantes em ambos os sexos. Outra 
questão importante é que o padrão de sangramentos 
também foge do habitual dos casos clássicos, visto que 
estes pacientes raramente apresentam hemartroses, sendo 
mais recorrente a queixa por hemorragias cutâneas e de 
tecidos moles. 
 Homens com alelo defeituoso em seu único 
cromossomo X transmitem esses genes a todas as 
suas filhas, que são portadoras obrigatórias, mas 
a nenhum de seus filhos, pois se trata de uma 
doença recessiva. 
 
 Metade dos filhos das mulheres portadoras 
obrigatórias que herdarem o cromossomo X 
defeituoso desenvolve o distúrbio de 
coagulação e metade das filhas serão portadoras 
obrigatórias. 
A hemofilia feminina pode surgir como resultado da 
combinação entre um homem hemofílico e uma mulher 
portadora (homozigoto para o gene defeituoso do fator VIII 
ou fator IX) ou em mulheres portadoras que têm o cariótipo 
45 XO (síndrome de Turner) e são hemizigotos para o gene 
defeituoso da hemofilia. 
As hemofilias são causadas por mais de uma mutação, 
sendo já comprovadas mutações pontuais missense e 
nonsense, deleções e inversões, sendo as duas primeiras 
responsáveis por manifestações mais brandas da doença. 
 A forma mais grave da doença se manifesta, 
majoritariamente, quando há inversão no intron 
22, resultando em recombinação e da translocação 
do DNA dentro do intron 22 do gene do fator VIII, 
com áreas de DNA “não funcional” extragênico, 
mas homólogo, localizadas a distância do intron 
22. 
Os níveis normais do FVIII do plasma normal variam de 50 a 
180 U/dl. As mulheres portadoras costumam ter taxas de 30 
a 50 U/dl ou até mais. 
Nos homens hemofílicos, esses níveis variam conforme a 
gravidade da doenc ̧a: 
 Hemofilia severa ou grave; 
 Hemofilia moderada; 
 Hemofilia leve ou discreta. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
5 
Em alguns pacientes, os níveis de FVIII são relativamente altos 
(próximos de 30 U/dl), porém a doenc ̧a é grave, uma vez 
que esse fator não tem atividade normal, isto é, não é 
biologicamente funcionante. 
Numa mesma família de hemofílicos, as taxas dos fatores 
VIII ou IX variam pouco, mas em pacientes que pertencem 
a famílias diferentes, há grande variac ̧ão. 
As mulheres portadoras do gene hemofílico também 
costumam ter taxas desses fatores em níveis limítrofes da 
normalidade (25-50%). 
A incide ̂ncia da hemofilia pode ser esporádica, isto é, surgir 
numa família sem ancestrais portadores da doença. Este fato 
se relaciona com mutac ̧ões que ocorrem em células 
germinativas ou somáticas nos pais ou avós (parentes 
próximos) do paciente. A análise genética pode revelar 
essas mutac ̧ões. Com grande frequência, elas te ̂m lugar em 
células germinativas masculinas do lado materno (avô 
materno), sendo as mães dos hemofílicos portadoras 
assintomáticas de hemofilia A ou B. 
HEMOFILIA A 
A hemofilia A é a doença hereditária associada a 
sangramento com risco à vida mais comum. É causada por 
mutações no fator VIII, que é um cofator essencial para o 
fator IX na cascata de coagulação. 
A hemofilia A é herdada como um traço recessivo ligado 
ao cromossomo X e, em consequência, afeta 
principalmente homens e mulheres homozigotas. 
Não é comum o sangramento excessivo ocorrer em 
mulheres heterozigotas, supostamente como resultado da 
inativação aleatória do cromossomo X portador do alelo de 
fator VIII normal na maioria das células (lionização 
desfavorável). 
A hemofilia A exibe ampla variação de gravidade clínica, 
que é bem correlacionada com o nívelde atividade do fator 
VIII. 
 Indivíduos com menos de 1% dos níveis normais 
apresentam doença grave; aqueles com 2% a 5% 
dos níveis normais exibem doença moderadamente 
grave, enquanto os que apresentam 6% a 50% dos 
níveis normais têm doença leve. 
Os graus variáveis de deficiência de fator VIII são, em 
grande parte, explicados pela heterogeneidade nas 
mutações causadoras. Tal como ocorre na β-talassemia, as 
lesões genéticas incluem deleções, mutações nonsense que 
criam códons de parada e mutações que causam erros no 
splicing de mRNA. 
As deficiências mais graves resultam de uma inversão 
envolvendo o cromossomo X, que cancela completamente 
a síntese do fator VIII. 
 Com menos frequência, a hemofilia A grave está 
associada a mutações pontuais no fator VIII que 
prejudicam a função da proteína. Nesses casos, os 
níveis de fator VIII parecem normais por 
imunoensaios. 
 
 Mutações que permitam a síntese de algum fator 
VIII ativo estão associadas a doença leve a 
moderada. Nesses pacientes, a doença pode ser 
modificada por outros fatores genéticos que 
influenciam os níveis de expressão do fator VIII, os 
quais variam significativamente em indivíduos 
normais. 
O gene da hemofilia A é dos mais bem estudados do 
homem e numerosas alterac ̧ões têm sido relatadas, 
especialmente após a introduc ̧ão da técnica de reac ̧ão em 
cadeia da polimerase (PCR). 
 
HEMOFILIA B (DOENÇA DE CHRISTMAS, DEFICIÊNCIA 
DE FATOR IX) 
A deficiência grave do fator IX produz um distúrbio 
clinicamente indistinguível da deficiência do fator VIII 
(hemofilia A). 
A hemofilia B é também herdada como um traço recessivo 
ligado ao cromossomo X. 
 Um grande espectro de mutações envolvendo o gene 
que codifica o fator IX é encontrado na hemofilia B. 
 
 A substituição da timina pela guanina (T-G) na 
posic ̧ão 21 dessa região está presente na 
hemofilia B tipo Leiden. 
Pacientes com essa mutac ̧ão te ̂m notável melhora dos 
níveis de FIX no sangue após a puberdade, influenciada 
pelos níveis de hormônios androge ̂nicos que passam a ser 
secretados. 
 O uso da terapêutica de substituic ̧ão nos hemofílicos 
é responsável pela formação de anticorpos anti-FVIII 
e anti-FIX (mais raramente). 
A deficie ̂ncia de FVIII ou FIX predispõe seus portadores a não 
reconhecer essas proteínas, uma vez que seu sistema imune 
não foi capaz de desenvolver tolerância a elas durante a fase 
de desenvolvimento embrionário. A incide ̂ncia de inibidores 
é menor na hemofilia B do que na A. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Clinicamente, a hemofilia se manifesta por contusões, 
hemartroses (sangramentos intra-articulares), sangramento 
nos músculos, sangramentos espontâneos e sangramentos 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
6 
prolongados depois de cortes, sendo as hemofilias A e B 
indistinguíveis. Cerca de 70% dos hemofílicos A apresentam 
a forma mais grave da doença, isto é, com atividade do fator 
VIII menor do que 1%, em comparação com cerca de 30% 
dos hemofílicos B. 
Raramente ocorrem sangramentos intracranianos nos partos 
normais desses bebês, mas caso o procedimento seja 
traumático ou fórceps, por exemplo, pode haver terríveis 
hemorragias. 
Por volta dos 2-4 anos, costumam aparecer as principais 
manifestações clínicas da hemofilia grave, pois a criança 
passa a andar por si só e, então, surgem hemartroses. Estas 
hemorragias são mais frequentes nas grandes articulações, 
como joelho, cotovelo, tornozelo e quadril. Elas provêm dos 
capilares subsinoviais, provocando edema e dor intensa. 
Quando essas hemorragias são recorrentes e não controladas, 
levam a dano articular irreversível, anquilose, 
caracterizada pelo espessamento da sinóvia e desgaste da 
cartilagem, somados a subluxações. 
Na hemofilia A, em todos os casos sintomáticos, há tendência 
para contusões fáceis e hemorragia maciça após trauma ou 
procedimentos cirúrgicos. Além disso, hemartroses também 
são frequentes. O sangramento recorrente nas articulações 
provoca deformidades progressivas que podem ser 
incapacitantes. 
 
LEGENDA: Hemartrose espontânea em hemofílico A 
 
LEGENDA: Radiografia apresenta degeneração articular 
 
LEGENDA: Hematoma dissecante profundo em hemofílico 
após uma injeção intramuscular. 
 
LEGENDA: Ressonância magnética mostra grande 
hematoma no músculo glúteo maior no mesmo paciente 
acima. 
Outras manifestações características são sangramento no 
trato gastrointestinal e geniturinário, hemorragia 
intracraniana (segunda causa de morte em hemofílicos, atrás 
apenas da AIDS), e formação de pseudotumores, devido ao 
processo de encapsulamento fibroso de hematomas. Não são 
descritas petéquias. 
OBJETIVO 4: COMPRENDER AS ESTRATÉGIAS 
DIAGNÓSTICAS E DE TRATAMENTO DA HEMOFILIA. 
DIAGNÓSTICO 
QUANDO SE FAZEM OS EXAMES DE DIAGNÓSTICO? 
 
O diagnóstico para hemofilia se dá com base em história 
de sangramento fácil ou espontâneo, história de 
sangramento excessivo após procedimentos cirúrgicos, 
história familiar e exames laboratoriais. 
De acordo com os níveis dos fatores VIII e IX, o quadro 
hemorrágico pode ser grave, moderado ou leve. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
7 
GRAVE: Os sintomas aparecem precocemente, já nos 
primeiros meses de idade, e são espontâneos e frequentes. 
Aparecem hematomas musculares, hemorragias digestivas ou 
urinárias e hemartroses. Em crianc ̧as judias, a circuncisão causa 
hemorragias profusas. Esses pacientes te ̂m níveis muito 
baixos de VIII:C ou IX (3 1%). 
MODERADO: Há níveis de 1-5% de atividade de fator 
VIII:C ou IX no plasma. Nesses pacientes, praticamente não 
ocorrem hemorragias esponta ̂neas, mas há grande 
sangramento aos pequenos ou mínimos traumatismos. 
LEVE: Os níveis plasmáticos de VIII:C e IX oscilam de 5 a 
25% (até 40%). Há hemorragias após traumatismos ou 
intervenc ̧ões cirúrgicas. Entretanto, há indivíduos que passam 
assintomáticos boa parte da vida, sendo diagnosticada a 
deficie ̂ncia somente após uma cirurgia. 
A Biópsia de Vilo Corial (BVC) e a amniocentese auxiliam 
no diagnóstico pré-natal, além disso, podem ser realizados 
testes genéticos após o nascimento. 
 A Biópsia de Vilo Corial (BVC) é um procedimento 
invasivo que consiste na coleta de fragmentos da 
placenta para estudo das células fetais. 
 
 A Amniocentese é um processo invasivo, comumente 
realizado no segundo trimestre de gestação. 
Consiste na análise de células fetais do líquido 
amniótico, placenta (tecido do vilo coriônico) ou 
sangue fetal. 
O Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (PTTa) é maior 
em hemofílicos A ou B, revelando distúrbio na coagulação. 
Para distinguir entre hemofilia A ou B, realiza-se um ensaio 
específico dos fatores VIII e IX, dosando ambos os fatores. 
Diante de um paciente do sexo masculino que sangra e que, 
geralmente, refere outros membros da família com quadro 
semelhante, devem ser solicitados os seguintes testes 
laboratoriais, que darão resultados anormais: 
1. Tempo de coagulac ̧ão: aumentado. 
2. Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA): 
aumentado. 
3. Consumo de protrombina: alterado, com protrombina 
residual do soro aumentada. 
4. Dosagem dos fatores VIII:C ou IX alterada, taxas 
variáveis. 
Laboratorialmente, as hemofilias apresentam tempo de 
protrombina e de trombina normais, tempo de 
tromboplastina parcial ativada prolongado e redução da 
concentração plasmática do fator VIII na hemofilia A ou do 
fator IX na hemofilia B. 
Sabe-se que o fator XIII tem dois componentes moleculares: 
um maior e um menor. 
Quando o primeiro é afetado, desenvolve-se a doença de 
von Willebrand, um pouco diferente da hemofilia, pois se 
caracteriza pela disfunção plaquetária nos processos de 
coagulação, devido a prejuízos na formação do fator de von 
Willebrand (FvW), além do comprometimento do 
componente maior do fator VIII. Emcontrapartida, 
alterações genéticas no segundo levam à hemofilia A. 
O diagnóstico de hemofilia é feito através de análises 
sanguíneas específicas e direcionadas para o despiste de 
distúrbios hemorrágicos. Significa que uma análise de 
rotina por si só não permite o diagnóstico. 
Os testes sanguíneos vão avaliar parâmetros como: 
 Tempo de Coagulação – permite determinar quanto 
tempo o sangue demora a coagular; 
 Níveis de fator de coagulação – determinar a 
quantidade dos fatores de coagulação no sangue; 
 Presença ou ausência do fator de coagulação – 
permite definir qual o fator de coagulação que está 
em falta. 
Além desses exames, sempre que possível, os pacientes 
deverão ser estudados por técnicas de biologia molecular, 
que costumam revelar uma série de mutac ̧ões genéticas. 
Dentre estas, as mais frequentes se relacionam com a 
inversão do intron 22 do gene da hemofilia A severa. 
 Esse exame é recomendado para a análise de 
alterações desse gene (pré-natal ou pós-natal) e 
para o estudo de mulheres parentes próximas de 
pacientes. Por meio desse exame, reconhecem-se 
as “portadoras” tipo homozigóticas e 
heterozigóticas. 
Vários tipos de polimorfismos genéticos podem ser 
pesquisados em pacientes e em eventuais “portadoras” de 
hemofilia A ou B (análise dos genes pela PCR). 
As dosagens do FVIII:C e do FVIII:Ag ou vWF:Ag dão ideia 
sobre a presenc ̧a de portadoras de hemofilia A e B. Nas 
portadoras de hemofilia A, costuma haver baixa atividade 
do FVIII:C e alta atividade do vWF:Ag (maior do que aquela 
encontrada na populac ̧ão geral). 
As coagulopatias congênitas hemorrágicas menos frequentes 
apresentarão padrão laboratorial que dependerá do fator 
deficiente. 
 
DIAGNÓSTICO DA HEMOFILIA A 
Pacientes com hemofilia A tipicamente apresentam 
prolongamento de TTP e TP normal. Esses testes indicam 
anormalidade da via intrínseca da coagulação. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
8 
 Ensaios específicos para o fator VIII são 
necessários para se estabelecer o diagnóstico. 
A diátese hemorrágica reflete o papel preeminente do 
complexo fator VIIIa/fator IXa na ativação do fator X in vivo. 
A explicação exata para a tendência de sangramento nos 
hemofílicos em locais específicos (articulações, músculos e 
sistema nervoso central) permanece incerta. 
DIAGNÓSTICO HEMOFILIA B 
Como na hemofilia A, o TTP está prolongado e o TP, 
normal. 
O diagnóstico da doença de Christmas (que recebeu esse 
nome em virtude do primeiro paciente identificado com essa 
condição) é possível somente pela análise dos níveis dos 
fatores. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Outros possíveis diagnósticos diferenciais são: deficiências nos 
fatores de coagulação V, VII, X, XI ou fibrinogênio; disfunções 
plaquetárias; escorbuto; síndrome de Ehlers Danlos; doença 
de Fabry; e Coagulação Intravascular Disseminada (CID). 
TRATAMENTO 
O acompanhamento de um paciente hemofílico implica 
uma série de provide ̂ncias, além da simples terape ̂utica de 
substituição, feita com produtos derivados do sangue. 
Esses produtos devem conter o fator deficiente, VIII ou IX, 
conforme o caso. 
Os pacientes devem evitar situac ̧ões de riscos de 
traumatismos violentos desnecessários. O esclarecimento 
completo da situação aos familiares e aos pacientes, com 
eventual encaminhamento destes a grupos ou clubes de 
hemofílicos, auxilia em seu tratamento global. Nesses 
clubes, eles recebem orientac ̧ão pedagógica, psicológica, 
profissional e médica. 
A conduta clínica diante de uma portadora de hemofilia na 
fase final de gestac ̧ão deve ser cuidadosa. 
 
TERAPÊUTICA DE REPOSIÇÃO 
A escolha do tipo e dosagem dessa terape ̂utica depende da 
gravidade da hemofilia, do tipo desta (A ou B) e da 
sintomatologia hemorrágica a ser controlada. Considera-se 
que a média do nível de fator VIII:C ou IX:C do plasma normal 
corresponda aos 100%. Para a hemofilia A, o nível mínimo 
necessário para a hemostasia é de 25-30% e, para a 
hemofilia B, este nível é de 20-25%. 
Nos hemofílicos que te ̂m quadro de sangramento leve, os 
níveis de fator VIII:C ou IX:C no plasma podem ser mantidos 
baixos (20-30% na hemofilia A e 15-20% na hemofilia B). 
De modo geral, nas hemofilias leves são usadas transfusões 
de concentrado de plasmas obtidos de um ou de poucos 
doadores de sangue. 
 Os crioprecipitados e, em especial, os produtos 
comerciais que concentram quantidades de plasmas 
obtidos de maior número de doadores têm maior 
pureza dos fatores VIII e IX, porém são também 
mais perigosos no sentido de possibilitarem a 
transmissão de doenc ̧as infecciosas em maior 
porcentagem. 
 
 Os concentrados protrombínicos não são 
destituídos de efeitos adversos. Podem causar 
reac ̧ões alérgicas e fenômenos tromboembólicos 
(trombose de veias profundas, infartos e embolia 
pulmonar) e coagulac ̧ão intravascular 
disseminada. 
A hemofilia B, tratada durante algum tempo com esses 
concentrados protrombínicos, pode ser controlada agora 
com o uso de concentrados de FIX. Estes conte ̂m pouco FII, 
FVII e FX. 
A terape ̂utica de substituic ̧ão dos fatores de coagulac ̧ão 
tem causado sérios problemas devido à possibilidade de 
transmissão de doenc ̧as como as viroses, parasitoses 
(doença de Chagas, malária) ou outras (sífilis etc.). 
 
DESMOPRESSINA 
Além da terapêutica de reposic ̧ão, a desmopressina é 
utilizada em casos de hemofilia A leve, mas não na 
hemofilia B. Nos hemofílicos A que sangram 
abundantemente, a terapêutica de escolha ainda é o uso de 
concentrados de fator VIII a partir de plasma ou 
recombinante. 
 A DDAVP é usada na dose de 0,3 mg/kg de peso, 
diluída para infusão durante 15 a 30 minutos. A 
DDAVP empregada nesta dose deve elevar o nível 
do FVIII de duas a três vezes o valor inicial (30 a 60 
minutos após a aplicac ̧ão). 
Além da hemofilia A a desmopressina é usada na doenc ̧a 
de von Willebrand tipo 1. 
O modo de ac ̧ão dessa droga não está completamente 
elucidado, porém parece que ela aumenta a liberac ̧ão do 
FVIII e do vWF dos depósitos (endotélio vascular no caso do 
vWF). Pode ser usada no controle de sangramentos, 
presentes nas plaquetopatias congênitas e nos 
sangramentos provocados por drogas (heparina, agentes 
antiplaquetários etc.). 
 
HEMOFILIA COM ANTICORPOS ANTIFATOR VIII 
O uso repetido de fator VIII leva alguns pacientes (10-15%) 
a produzir anticorpos antifator VIII. O controle desses casos 
se torna mais difícil, uma vez que são pacientes com forma 
grave da doenc ̧a. Procura-se controlar tal situação 
ministrando quantidade extra de fator VIII:C para 
neutralizar os anticorpos presentes, concentrados 
complexos de protrombina ou fator VIII de origem porcina. 
Eventualmente, tais casos podem necessitar de 
plasmaférese. Os hemofílicos B desenvolvem inibidores do 
FIX mais raramente, pois as preparac ̧ões deste fator são 
menos antige ̂nicas. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
9 
AGENTES ANTIFIBRINOLÍTICOS 
O EACA (ácido épsilon-aminocapróico) é um agente 
empregado para auxiliar a preservac ̧ão dos coágulos 
formados em pacientes que devem submeter-se a 
intervenc ̧ões cirúrgicas. 
 Dentre essas cirurgias aquelas da região bucal 
(dentárias) respondem bem ao uso do EACA em 
bochechos que devem ser repetidos. 
Quando há hemorragias internas os antifibrinolíticos não 
são recomendados. Também não estão indicados em 
hemofílicos B que estejam recebendo concentrados de 
complexo de protrombina como tratamento. 
 
ANALGÉSICOS 
Com frequência, os hemofílicos devem receber medicac ̧ão 
para combater fenômenos dolorosos. 
 As preparac ̧ões que conte ̂m o ácido acetilsalicílico 
devem ser evitadas por inibirem a agregação 
plaquetária e facilitarem as hemorragias. 
 
ESTRÓGENO E PROGESTERONA 
Quando tomadas emdoses elevadas, podem provocar 
aumento dos níveis dos FVIII e FIX, daí o uso nas mulheres 
que têm menometrorragias. 
 
FATOR VIII:C RECOMBINANTE. FATOR IX:C 
RECOMBINANTE 
O rFVIII:C foi empregado no tratamento da hemofilia a 
partir de 1992, enquanto o rFIX:C somente foi licenciado 
em 1997. 
 A grande preocupac ̧ão dos hemofílicos e dos 
médicos que os acompanham está no uso de 
concentrados de FVIII e FIX obtidos a partir de 
produtos do sangue humano (plas- ma ou 
albumina) devido à possibilidade de transmissão 
de doenc ̧as. 
Para evitar esse risco, os concentrados recombinantes foram 
obtidos após a transfecção do gene humano normal em 
cultura de células de animais (hamster) mantidos em 
laboratório. Esses recombinantes se mostraram eficientes e 
seguros no controle da hemofilia A e B. 
 Alguns desses produtos são fabricados com 
albumina humana como estabilizador, porém, já 
há produtos elaborados sem ela. 
Os vários centros especializados no tratamento das 
hemofilias te ̂m indicado o uso de concentrados 
recombinantes em vez daqueles derivados de plasma, para 
controle de possível transmissão de doenc ̧as infecciosas 
(hepatite, síndrome de imunodeficie ̂ncia adquirida, 
parvovirose etc.). 
Outro inconveniente que se procura contornar com o uso 
desses recombinantes é o surgimento de inibidores 
(anticorpos) dirigidos contra suas moléculas. A principal 
desvantagem desses produtos é o seu custo elevado. 
 
FATOR VII RECOMBINANTE 
O FVII ativado (FVIIa) torna-se ativo quando entra em 
contato com o fator tissular (FIII). 
 O complexo formado, FVII/FIII, tem capacidade 
hemostática, compensando pelo menos em parte 
a deficiência dos fatores VIII e IX. 
Daí o emprego do recombinante do FVIIa em pacientes 
hemofílicos que evoluem com inibidores daqueles fatores (VIII 
e IX). 
O contato do FVIIa com o fator tissular tem lugar sempre 
que houver lesão vascular, com exposic ̧ão do 
subendotélio. 
 Nessas situac ̧ões há formação de trombina, que é 
importante na ativac ̧ão das plaquetas e na geração 
de fibrina, posteriormente. 
Em hemofílicos que sangram espontaneamente e naqueles 
que necessitam se submeter a cirurgias mas evoluem com 
inibidores de FVIII:C ou FIX:C tem sido usado o rFVIIa em 
doses que variam de caso para caso. 
 Esse rFVIIa é empregado em injec ̧ões repetidas 
(cada 2, 3 ou 6 horas) ou sob a forma de bolus (30 
a 90 mg/kg peso). 
As dosagens e o modo de aplicac ̧ão variam conforme o 
quadro clínico e o tipo de cirurgia a que devem ser 
submetidos os pacientes. 
O rFVIIa é recomendado para os hemofílicos B com 
inibidores, uma vez que os concentrados de FIX podem 
causar reac ̧ões anafiláticas fatais. 
 
GENETERAPIA 
Consiste na introduc ̧ão de uma sequência de DNA de um 
fator da coagulac ̧ão normal em células de indivíduos 
portadores de uma sequência (gene) defeituosa para esses 
fatores. 
 São várias as técnicas utilizadas para modificar a 
sequência do DNA, entretanto, essa medida 
terape ̂utica ainda não é realizada no homem, 
embora continue a ser experimentada em animais, 
pois pode trazer complicac ̧ões severas. 
Constitui uma esperanc ̧a no tratamento futuro da hemofilia 
grave. O gene do indivíduo que recebe uma sequência de 
DNA normal é corrigido, mas mantém a capacidade de 
procriar filhos deficientes no fator da coagulac ̧ão em questão. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
10 
APG 28: “DEPENDE DA MEDULA” 
OBJETIVO 1: ENTENDER A ETIOLOGIA DAS PROLIFERAÇÕES NEOPLÁSICAS DE LEUCÓCITOS. 
A linhagem linfohematopoiética são todas as células 
progenitoras que dão origem às células maduras do 
sangue e às células do sistema imunológico, que incluem 
os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos (leucócitos) e 
plaquetas. 
 A proliferação destes precursores ocorre na medula 
óssea, linfonodos, baço e outros órgãos do sistema 
imune. 
O tecido linfohematopoiético é um dos tecidos com maior 
taxa de proliferação de nosso corpo, com produção de 
bilhões de novas células por dia. Um processo desta escala 
precisa ser controlado de forma muito fina para que erros de 
produção sejam identificados e eliminados. 
Infelizmente, este “controle de qualidade” não é 
completamente isento de falhas, e muito raramente, defeitos 
nestes precursores passam desapercebidos e são 
incorporados ao tecido linfohematopoiético. 
Quando estes defeitos levam a redução na capacidade de 
produção a consequência pode ser imperceptível, ou ainda 
ser apenas de uma redução nas contagens normais das células 
do sangue. 
No entanto, quando estes defeitos impedem o 
amadurecimento destes precursores (“diferenciação”) 
podemos ter uma consequência mais dramática, que é a 
substituição gradual do tecido normal pelo tecido 
indiferenciado. 
 Tal substituição decorre do fato de que o clone 
(nome dado a todas as células que se originam de 
um mesmo precursor) indiferenciado costuma 
proliferar mais facilmente que o clone normal. 
Com o tempo, este paciente evoluirá para um quadro 
clínico caracterizado pelo acúmulo de células 
indiferenciadas (que chamamos de blastos), e ausência de 
células maduras – leucócitos, hemácias e plaquetas – que 
resultará em maior risco de infecções, anemia e 
sangramentos respectivamente. A este quadro clínico damos 
o nome de leucemia aguda. 
Na grande maioria dos casos, a etiologia é desconhecida 
(proliferação local de clones celulares atípicos, sem causa 
aparente). Sabe-se, no entanto, da existência de vários 
fatores que se não determinam, pelo menos predispõem à 
oncogênese. 
 Tais fatores são chamados "Carcinogênicos" 
(quando determinantes) e "Co-carcinogênicos" 
(quando predisponentes), e frequentemente agem 
simultaneamente na formação das neoplasias. 
Logo, a etiologia é aparentemente multifatorial. Dentre os 
vários fatores considerados potencialmente carcinogênicos, 
pode-se citar: 
 
FATORES GENÉTICOS 
Baseia-se na observação prática de que mulheres cujas mães 
tiveram Ca de mama apresentam 3 vezes mais risco de terem 
a mesma patologia que outras mulheres sem história materna 
da neoplasia. 
Um outro aspecto importante é a ocorrência de neoplasias 
(ex.: tricoepiteliomas, neoplasias endócrinas múltiplas, 
"Síndrome de Gardner", retinoblastoma) hereditárias e 
mesmo de lesões pré-malignas de transmissão hereditária 
(Xeroderma pigmentoso, "Mancha de Hutchinson" e polipose 
múltipla de cólon). 
 
FATORES IMUNOLÓGICOS 
A deficiência imunológica parece aumentar a incidência de 
neoplasias. A explicação mais provável para esta 
observação reside no fato de que quando ocorre 
diminuição no número de linfócitos T Killer, ocorre também 
diminuição da vigilância imunológica facilitando a 
sobrevida de células com neo-antígenos. 
São fortes evidências deste fato: 
 AIDS x Sarcoma de KAPOSI, 
 Stress e corticoidoterapia x disseminação de uma 
neoplasia. 
 O relativo sucesso da imunoterapia em alguns tipos 
de câncer. 
 
FATORES FÍSICOS 
Radiações ionizantes (potentes mutagênicos): 
Sobreviventes de Nagasaki e de Hiroshima, residentes do 
deserto de Mojave, e os "radiologistas pioneiros" x Leucemia 
mieloide. 
Radiação Ultravioleta x neoplasias cutâneas (melanomas e 
carcinomas epidermóides). 
As radiações seriam oncogênicas pelos seguintes mecanismos: 
 Indução de alterações genéticas que ocasionem 
perda do controle da reprodução celular; 
 Aceleração do envelhecimento celular com aumento 
de mutações espontâneas e predisposição à 
transformação maligna; 
 Ativação de vírus oncogênicos latentes. 
 Traumatismos (próteses mal adaptadas, pancadas e 
fraturas ósseas freqüentes) x Carcinomas e 
sarcomas. 
 
FATORES QUÍMICOS 
O principal carcinógeno químico ambiental é a fumaça de 
cigarro, estando associado a ela 40 a 50 % do total das 
neoplasias diagnosticadas (95% dos carcinomas 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC)11 
broncogênicos, carcinomas de cavidade oral, do esôfago, das 
vias aéreas superiores, etc.); 
Fuligem de chaminés x carcinomas epidermóides de escroto 
(POTTS); 
Aflatoxinas x Carcinoma colangiocelular; 
Asbestos x Mesoteliomas e carcinomas pulmonares; 
Aminas aromáticas (azocorantes, anilinas, naftalenos, 
nitrosaminas) x carcinomas de vias urinárias (ppte bexiga); 
Citotóxicos imunodepressores (Alquilantes, ciclofosfamidas, 
cicasina, uretano, etionina, gás de mostarda nitrogenada, 
Beta propil lactona, etc.). 
O papel dos cancerígenos químicos na oncogênese se baseia 
nas seguintes teorias: 
 Ajuda na seleção de clones de células iniciadas; 
 Supressão de enzimas chave no controle do 
crescimento celular; 
 Danos diretos ao DNA (ou ao RNA com subsequente 
transcrição ao DNA); 
 Ativação de vírus oncogênicos latentes. 
 
FATORES BIOLÓGICOS 
 DNA VÍRUS 
HERPES (O mais importante oncogênico dos vírus DNA). 
Associa-se com Carcinomas uterinos e de cérvix (Herpes II), 
com o Carcinoma nasofaringeano e com o Linfoma de 
Burkitt. 
Podem ocasionar: 
 Infecção produtiva com lise celular; 
 Transformação ou iniciação (inserção do DNA viral 
no genoma celular ocasionando perda do controle 
do crescimento celular). 
 ADENOVIRUS Tumores produzidos somente em 
condições de laboratório. 
 
 RNA VÍRUS 
Diferentemente do que ocorre com os DNAvirus, a célula 
parasitada por um RNA oncogênico é simultaneamente 
transformada em oncócito ao tempo em que age como fonte 
de produção de novos vírions. 
OBJETIVO 2: COMPREENDER OS QUATRO TIPOS DE 
LEUCEMIA E SUAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS. 
LEUCEMIA 
As leucemias caracterizam-se pela proliferação maligna de 
células hematopoiéticas na medula óssea. 
 Constituem neoplasias monoclonais, pois as 
células malignas são oriundas de um mesmo 
clone que pode ou não envolver o sangue periférico. 
 
 
O defeito reside em uma ou mais alterações genéticas que 
atingem a célula-tronco ou células progenitoras da medula 
óssea acarretando a expressão anormal de proto-
oncogenes ou anti-oncogenes. 
Os proto-oncogenes são genes altamente conservados pela 
evolução, responsáveis pelo crescimento, multiplicação e 
diferenciação celular normal. O produto codificado por estes 
genes inclui proteínas reguladoras do ciclo celular a exemplo 
dos fatores de crescimento e seus receptores, proteínas 
sinalizadoras, fatores transcricionais, ciclinas e quinases. 
Os anti-oncogenes ou genes supressores de tumor 
codificam proteínas capazes de bloquear a divisão celular 
ou induzir a apoptose de células com material genético 
alterado. Como exemplo destes podemos citar o gene Rb 
(retinoblastoma) e o gene p53. 
 Ocorre que anormalidades citogenéticas primárias 
(causa direta da transformação maligna) ou 
secundárias (resultantes da instabilidade do 
genoma da célula maligna) originam um clone de 
células com potencial de sobreposição à 
população normal de células em razão da perda 
de controle do ciclo celular. 
A instalação do processo leucêmico ocorre da seguinte 
forma: 
1. Dominância clonal. 
2. Insuficiência da medula óssea. 
3. Infiltração das células neoplásicas em órgãos e 
tecidos. 
4. Imunodeficiência e efeito dos produtos das células 
tumorais. 
ETIOLOGIA 
A etiologia das leucemias não está totalmente esclarecida, 
porém, acredita-se que as alterações citogenéticas sejam 
resultantes de um ou mais determinantes ambientais que 
atuem em um indivíduo particularmente suscetível. 
FATORES DESENCADEANTES 
AMBIENTAIS 
A) RADIAÇÃO IONIZANTE 
Foi observado o aumento da incidência de casos de leucemia 
após os acidentes nucleares em médicos radiologistas e 
indivíduos com policitemia vera tratados com fósforo 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
12 
radioativo. A irradiação é, portanto, um agente 
leucemogênico. De modo geral, as leucemias que ocorrem 
após irradiações são mieloides agudas. 
B) DROGAS E AGENTES QUÍMICOS 
Drogas como o cloranfenicol, fenilbutazona ou benzeno são 
seguidas de ligeiro aumento da frequência de leucemia, 
dependendo da exposição e concentração da droga 
utilizada. Essas drogas podem levar a casos de anemia 
aplástica com lesão medular e posterior desenvolvimento 
de uma linhagem anormal de células. 
C) VÍRUS 
Alguns vírus são capazes de se incorporar ao genoma de 
células, tornando-as instáveis e aumentando o risco do 
estabelecimento de um clone anormal de células (vírus 
Epstein-Barr, retrovírus HTLV-I e HTLV-II). 
 
DO HOSPEDEIRO 
D) FATORES GENÉTICOS 
Já foram descritos muitos casos de leucemia em uma mesma 
família, o que sugere influência ou predisposição genética. 
A leucemia tem também certa relação com anormalidades 
cromossomais, já que é bastante observada na síndrome de 
Down e anemia de Fanconi; acredita-se que, nestes casos, o 
cariótipo apresente maior fragilidade. 
A mais consistente anormalidade cromossomal associada 
à leucemia é o cromossomo Filadélfia (Ph’), uma 
translocação entre o cromossomo 9 e o 22, encontrada em 
mais de 95% dos pacientes com leucemia mieloide crônica. 
E) IMUNODEFICIÊNCIA E DISFUNÇÃO CRÔNICA DA 
MEDULA ÓSSEA 
Pacientes portadores de imunodeficiências apresentam 
maior susceptibilidade para desenvolver doenças 
linfoproliferativas. 
Foi comprovada maior incidência de leucemias em 
portadores de mielodisplasias, anemia aplástica e HPN. 
CLASSIFICAÇÃO 
De modo geral, as leucemias podem ser divididas em: 
leucemias agudas, quando o infiltrado medular demonstra 
a predominância de blastos e o curso clínico é rápido e 
agressivo, levando a óbito se não tratado de imediato; e 
leucemia crônicas, onde existe maior proporção de células 
diferenciadas ou maduras; tem início insidioso, mostrando 
curso clínico mais lento. 
 
LEUCEMIAS AGUDAS 
Hematologicamente, caracterizam-se pelo aparecimento 
predominante na medula óssea e/ou sangue periférico de 
células blásticas da série mieloide ou linfoide. 
 As leucemias agudas apresentam curso rápido e, 
muitas vezes, fatal. 
O diagnóstico é confirmado na presença de mais de 20% de 
blastos na medula óssea. 
PATOGENIA 
Alterações citogenéticas envolvendo genes reguladores do 
ciclo celular em uma célula progenitora originam um clone 
anormal de células com bloqueio de maturação dos 
precursores hematopoéticos, que não apresentam 
descendentes diferenciados. 
 A proliferação maligna com acúmulo destes 
precursores na medula óssea suprime a 
multiplicação e diferenciação das linhagens 
normais, levando à anemia, neutropenia e 
plaquetopenia no sangue periférico. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
As leucemias agudas se iniciam com anemia, o que leva o 
indivíduo a se mostrar pálido e fraco. Infecção e febre 
ocorrem em decorrência de granulocitopenia. 
Púrpuras e hemorragias se devem à plaquetopenia. Em 
razão da infiltração de células em diversos órgãos, é comum 
ocorrer esplenomegalia, dores ósseas e reumáticas. 
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 
A LLA pode ser do tipo B ou tipo T, sendo as primeiras mais 
frequentes. 
 É um tipo de leucemia que acomete, principalmente, 
crianças, mas pode ser observada em adultos. 
O tipo celular é o linfoblasto, que apresenta características 
diferentes de acordo com a classificação FAB. 
 
PATOGENIA 
A maioria dos pacientes com LLA apresenta um cariótipo 
anormal ou no número de cromossomos (ploidia), ou 
mudanças estruturais, como translocações, inversões ou 
deleções. 
Entre os pacientes com alterações no número, 51% 
apresentam pseudodiploidia, 37%, hiperdiploidia e 12%, 
hipodiploidia. 
 Entre as crianças com LLA-T, cerca de 60% 
evidenciam um cariótipo anormal. 
Pode-se observar um padrão distinto de anormalidades 
cariotípicas recorrentes nesses pacientes, envolvendo tanto 
o receptor das células T (TCR) quanto lócus não gene TCR. 
As alterações citogenéticas têm significado prognóstico 
nas LLA-B, porém não nas LLA-T. 
MONICK LEBRÃO- MEDXIV (FASAVIC) 
13 
 
LEGENDA: LLA subtipo L1 - células primitivas imaturas 
uniformes, um tanto pequenas, com citoplasma escasso e 
nucléolos arredondados ou fendidos, geralmente com 
apenas um nucléolo. 
 
LEGENDA: LLA Subtipo L2- células primitivas imaturas que 
variam consideravelmente de tamanho e quantidade de 
citoplasma; a proporção núcleo/citoplasma raramente é tão 
elevada quanto uma L1. Os núcleos são variáveis. 
 
LEGENDA: LLA subtipo L3- células primitivas imaturas com 
citoplasma de coloração azul intenso contendo numerosos 
vacúolos perinucleares pequenos. 
A presença de cromatina fina e uniforme, às vezes 
apresentando ligeiro agrupamento de cromatina, relação 
núcleo-citoplasmática maior que 1, citoplasma azul pálido 
sem grânulos e sem bastões de Auer, são diferenças em 
relação à morfologia dos mieloblastos. 
O prognóstico das LLA está relacionado com diversos fatores. 
 Crianças com idade entre 2-10 anos apresentam 
melhor prognóstico, assim como a hiperdiploidia 
observada na citogenética. 
Fatores de mau prognóstico incluem: sexo masculino, raça 
negra, leucocitose infiltração do sistema nervoso central e 
tipo celular L3. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Achados compatíveis com insuficiência da medula 
óssea e citopenias periféricas: palidez, hematomas, 
petéquias. 
 
 Linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia. 
 
 Febre (doença relacionada ou infecciosa), dor 
óssea, fraqueza, perda de peso, alterações do 
estado mental e achados neurológicos associados 
ao comprometimento do sistema nervoso central 
(SNC) (se presente). 
 
 O linfoma linfoblástico de células T geralmente 
está associado a uma massa mediastinal. 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 
Caracteriza-se pela proliferação anormal dos precursores 
mieloides, com perda de diferenciação e maturação celular. 
 O acúmulo de formas blásticas ou formas 
indiferenciadas de aspectos variados resulta na 
classificação morfológica dos tipos de LMA 
propostos pela FAB. 
 
LEGENDA: Medula óssea normal e saudável VS Medula 
óssea de um paciente pediátrico com LMA. 
PATOGENIA 
Alterações citogenéticas envolvendo genes reguladores 
podem ser observadas na LMA. As mais frequentes incluem 
a t(15;17), presente na M3 aparecem após o tratamento 
quimioterápico utilizado para vários tipos de câncer a 
exemplo dos agentes alquilantes e inibidores da enzima 
topoisomerase II. 
A LMA desenvolve-se devido a uma série de mudanças 
genéticas nos precursores hematopoiéticos. Essas 
mudanças alteram o crescimento e a diferenciação 
hematopoiéticos normais, resultando no acúmulo de 
grande número de células mieloides imaturas anormais na 
medula óssea e no sangue periférico. Essas células 
podem dividir-se e proliferar-se, mas não 
podem diferenciar-se em células hematopoiéticas maduras. 
A progressão para LMA requer uma série de eventos 
genéticos, iniciando com expansão clonal de uma célula-
tronco leucêmica transformada. Os eventos mutacionais 
específicos necessários para essa progressão não estão ainda 
bem definidos. 
A LMA está presente em adultos jovens e aumenta 
progressivamente com a idade, sendo mais frequente no 
sexo masculino. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
14 
 
A leucemia promielocítica aguda (M3) caracteriza-se pela 
presença de promielócitos com granulações azurófilas bem 
evidentes e está associada a casos de coagulação 
intravascular disseminada com consequente tendência 
hemorrágica (os grânulos possuem material pró-coagulante). 
Esta leucemia está associada à translocação 
t(15;17)(q22;q12) que corresponde a uma alteração do 
receptor α do ácido transretinoico; o tratamento com ácido 
retinoico oferece bons resultados. 
Nas leucemias mielomonocíticas agudas (M4 e M5), a 
célula que predomina tem o núcleo chanfrado com 
cromatina fina e nucléolos. 
O citoplasma é abundante e contém granulações positivas 
para α naftil acetatoesterase (ANAE). Neste tipo de 
leucemia são comuns a infiltração e o sangramento 
gengival. 
Os casos de eritroleucemia (M6) apresentam a proliferação 
dos precursores eritroides, além dos mieloblastos. Ocorre a 
presença de eritroblastos em todos os estágios de 
maturação, podendo aparecer formas atípicas. A reação do 
PAS é fracamente positiva nos eritroblastos. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Complicações da insuficiência da medula óssea: 
 Hemorragia associada à trombocitopenia; 
 Fadiga e falta de ar associadas à anemia; 
 Infecção associada à neutropenia. 
Complicações de leucocitose (leucemia hiperleucocitária, 
leucócitos > 100.000/mcL): 
 Hemorragia retinal com sintomas visuais; 
 Cefaleia e hemorragia intracraniana; 
 Sintomas respiratórios de envolvimento pulmonar. 
Sintomas sistêmicos 
 Fadiga, febre (geralmente infecciosa, raramente 
tumor), dor óssea (mais comum na LLA). 
Complicações hemorrágicas da coagulação intravascular 
disseminada (CIVD), especialmente na leucemia promielocítica 
aguda (APML) 
O exame físico refletirá as consequências das citopenias 
(hematoma na trombocitopenia, palidez da anemia). 
Linfonodos, fígado e baço aumentados são raros. O exame 
geralmente apresenta-se normal. 
Raramente a doença manifestará lesões cutâneas (leucemia 
cutânea) ou lesões em massa (sarcoma granulocítico). 
A hipertrofia da gengiva e o envolvimento de órgãos/pele 
são mais comuns na leucemia monocítica. 
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) 
Caracteriza-se por proliferação maligna de células linfoides 
maduras disfuncionais. 
 A doença tem caráter lento e progressivo, sendo 
rara antes dos 40 anos, predominando na fase senil. 
As anomalias cromossômicas mais frequentes incluem a 
trissomia 12 (+12q) e a deleção do 13 (-13q14). 
As LLC são classificadas em dois grandes grupos de acordo 
com a imunofenotipagem; tipo B (CD19, CD20 positivos) e 
tipo T (CD2, CD3, CD4 e CD5 positi-vos), na maioria dos casos 
a LLC é do tipo B, apenas 10% das LLC correspondem ao 
tipo T. 
 
LEGENDA: Medula óssea de paciente com LLC. 
PATOGENIA 
As neoplasias de linfócitos B mais comuns são originadas 
por células que passaram por uma reação do centro 
germinativo, iniciada quando linfócitos B estimulados 
por antígenos migram para dentro dos centros 
germinativos ou dos folículos dos órgãos linfoides 
secundários (linfonodos, baço e tecido linfoide associado 
à mucosa). Os linfócitos B dos centros germinativos 
proliferam e sofrem dois eventos que permitem a 
diversificação dos genes das imunoglobulinas (Ig): 
 Hipermutação somática; 
 Mudança da classe da cadeia pesada. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
15 
A maioria dos tumores de linfócitos B maduros apresenta 
hipermutação somática, e considera-se que esses erros que 
ocorrem durante a hipermutação somática e a mudança de 
classe possam ser responsáveis por muitas das mutações 
adquiridas que ocasionam a transformação do linfócito B. 
Em cerca de 60% dos casos de LLC, os genes Ig são 
somaticamente hipermutados; nos casos restantes, parecem 
derivados de linfócitos B simples. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
No momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes 
apresenta-se assintomática. Muitos casos são diagnosticados 
com base em resultados laboratoriais incidentais. 
 Os sintomas incluem fadiga, infecções recorrentes 
(pneumonia, herpes-zóster), aumento dos 
linfonodos. 
Sintomas B (febre, perda de peso e sudorese noturna) em 
10% dos pacientes no momento do diagnóstico inicial. 
 Linfadenopatia difusa pequena e esplenomegalia 
são achados típicos no exame clínico, mas estão 
ausentes na maioria dos pacientes no momento do 
diagnóstico. 
A minoria dos pacientes com LLC (∼1%-10%) pode 
desenvolver anemia hemolítica autoimune ou 
trombocitopenia imune no momento do diagnóstico ou 
durante a evolução da doença. 
A uma taxa de 1% por ano, os pacientes com LLC podem 
experimentar uma transformação da sua doença em um 
linfoma agressivo (transformação de Richter), caracterizadopor uma massa linfonodal que cresce rapidamente, 
desidrogenase lática (LDH) elevada e sintomas constitucionais. 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) 
A LMC foi a primeira neoplasia descrita associada à 
ativação de proto-oncogenes celulares. 
 Cerca de 95% dos pacientes portadores de LMC, 
apresentam o “cromossomo Filadélfia (Ph)”, um 
cromossomo 22 anormal oriundo da translocação 
t(9;22) (q34;q11). 
 
LEGENDA: Medula óssea de pacientes com LMC. 
PATOGENIA 
Neste processo, o proto-oncogene c-abl pertencente ao 
cromossomo 9 é transferido para o cromossomo 22, 
ligando-se ao gene bcr. O produto deste gene híbrido (bcr-
abl) codifica uma proteína com atividade tirosinoquinase 
au-mentada que interfere no ciclo celular, permitindo a 
proliferação e diferenciação descontrolada das células 
leucêmicas. 
A LMC está associada à fusão de dois genes: bcr (no 
cromossomo 22) e abl1 (no cromossomo 9), resultando no 
gene de fusão bcr/abl1. Essa fusão anormal é causada 
tipicamente pela translocação recíproca entre os braços 
longos do cromossomo 9 e 22, que origina um cromossomo 22 
anormal denominado cromossomo Filadélfia. O gene de 
fusão bcr/ab1l gera um produto único, a proteína de 
fusão bcr/abl, que tem um domínio enzimático com atividade 
catalítica tirosinoquinase. A atividade quinase do bcr/abl1 é 
elevada, desregulada e implica na patogênese da LMC. 
A LMC tem curso trifásico: 
 Inicialmente observa-se uma FASE CRÔNICA que 
dura 
aproximadamente 3 anos e é caracterizada por 
hiperleucocitose e predominância de células 
mieloides maduras. 
 
 Segue-se uma fase denominada de “FASE 
ACELERADA” onde as células perdem 
gradualmente a capacidade de diferenciação e 
observa-se basofilia, trombocitose e anemia com 
refratariedade à quimioterapia; 
 
 A doença torna-se fatal com sobrevida de 2 a 10 
meses, com a CRISE BLÁSTICA ou transformação 
em aguda na presença de mais de 30% de blastos 
na medula óssea ou sangue periférico. 
A LMC é rara na criança, acometendo adultos jovens e de 
meia-idade. Geralmente tem antecedentes de caráter 
etiológico como exposição ao benzeno ou a irradiação. 
A instalação do quadro clínico é insidiosa e a doença pode 
ser descoberta acidentalmente com queixa de mal-estar, 
perda de peso ou febre. Ao exame clínico nota-se acentuada 
esplenomegalia que pode estar ou não associada à 
hepatomegalia. 
 
 
 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
16 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Até 50% dos pacientes são assintomáticos, com 
diagnóstico baseado em hemogramas anormais. 
Na fase crônica, pacientes sintomáticos podem apresentar 
fadiga, perda de peso, saciedade precoce e dor no 
quadrante esquerdo do abdome. O exame pode revelar 
esplenomegalia. Ocasionalmente, uma contagem de 
leucócitos muito alta pode levar a sintomas relacionados com 
hiperviscosidade. 
Pacientes em fase acelerada geralmente são sintomáticos 
com febre, sudorese, perda de peso, dor no abdome e 
esplenomegalia progressiva. 
Pacientes em fase blástica, além disso, podem apresentar dor 
óssea; sintomas de anemia, complicações infecciosas e 
sangramento também estão presentes. 
 
DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS 
A LMC é classificada como sendo um distúrbio 
“mieloproliferativo”, caracterizado por hiperplasia 
medular da série granulocítica. Outras doenças 
hematológicas também fazem parte desta classificação, pois 
tem como característica a ativação constitutiva de uma 
tirosinoquinase. 
OBJETIVO 3: DISCUTIR O DIAGNÓSTICO DAS 
LEUCEMIAS. 
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 
EXAMES LABORATORIAIS 
• HEMOGRAMA COMPLETO revela anemia normocrômica, 
normocítica e trombocitopenia. 
• O ESFREGAÇO PERIFÉRICO geralmente revela linfoblastos, 
mas, em alguns casos, apenas a medula está envolvida. 
• Os EXAMES DE SANGUE iniciais também devem incluir a 
avaliação da função orgânica básica (creatinina, 
bilirrubina), glicemia (os glicocorticoides fazem parte da 
terapia) e a síndrome de lise espontânea do tumor (K+, 
Ca++, PO4++, ácido úrico). 
• EXAMES DE COAGULAÇÃO (triagem de coagulação 
intravascular disseminada [CIVD]) antes da punção lombar. 
 
EXAMES POR IMAGEM 
• RADIOGRAFIA DE TÓRAX para avaliar a febre e a 
presença de massa mediastinal. 
• TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA (TC) para queixas 
sintomáticas. Deve-se ter cautela quanto à exposição ao 
agente de contraste em pacientes com evidência de síndrome 
de lise tumoral espontânea para evitar mais dano renal. 
 
EXAME CLÍNICO COMPLETO 
• Identificação de população celular anormal circulante por 
CITOMETRIA DE FLUXO. 
O CD19 identifica a maioria das células B precursoras. Os 
blastos leucêmicos imaturos devem apresentar ausência de 
imunoglobulina de superfície e normalmente expressarão 
CD34 e corante positivo para desoxinucleotidiltransferase 
terminal (TdT). O CD3 citoplasmático e o CD7 estabelecem a 
linhagem de células T imaturas na maioria dos casos. 
Marcadores mieloides aberrantes (CD13, CD33) podem ser 
observados. 
• As COLORAÇÕES CITOQUÍMICAS são, algumas vezes, mais 
fáceis de realizar e os resultados podem ficar disponíveis 
mais cedo, mas são menos específicos. Blastos na LLA devem 
ser negativos para as colorações de mieloperoxidase e 
esterase. 
 
EXAME DA MEDULA ÓSSEA 
 • Os EXAMES GENÉTICOS definem categorias de 
tratamento importantes, das quais a mais importante é a 
doença do cromossomo Filadélfia positivo (Ph + ) vs. 
Filadélfia negativo (Ph-), pois elas são tratadas de forma 
diferente. O status Ph pode ser determinado rapidamente 
pela reação em cadeia da polimerase (PCR) ou hibridização 
in situ com fluorescência (FISH) e deve estar disponível dentro 
de 24 a 48 horas após o diagnóstico. 
• A CARACTERIZAÇÃO GENÉTICA DE MUTAÇÕES na LLA 
Ph-like (perfil genético semelhante à doença Ph + , mas 
anormalidade BCR/ABL), ou mutações de IKZF1 (IKAROS), 
podem proporcionar informação de prognóstico adicional, 
mas não estar uniformemente disponíveis. A LLA semelhante à 
Ph pode responder à terapia com inibidores da tirosina-
quinase e pode se comportar de forma mais similar à LLA 
Ph + . 
• A punção lombar geralmente é realizada para diagnóstico, 
se possível, a fim de avaliar o envolvimento do SNC e iniciar 
a terapia profilática desse sistema. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Transtornos associados à linfocitose (linfócitos > 5.000/mcL): 
• Adultos: leucemia linfocítica crônica, linfoma de células do 
manto, linfoma da zona marginal, leucemia de células pilosas. 
• Adolescentes/adultos jovens: síndromes de mononucleose 
infecciosa devido a vírus Epstein-Barr ou citomegalovírus, 
entre outros, podem apresentar anormalidades linfocitárias 
com aparência sugestiva de blastos leucêmicos. 
• Transtornos associados a blastos circulantes ou células 
semelhantes a blastos, como leucemia mieloide aguda, 
leucemia prolinfocítica, linfoma de células blastoides do 
manto e linfoma de Burkitt (leucemia/linfoma de células B 
maduras). 
• Linfoma linfoblástico. 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
17 
• Anemia aplásica: a LLA pode aparecer sem circulação de 
células leucêmicas e apenas com manifestações de 
insuficiência da medula óssea. 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
• Contagem sanguínea completa e avaliação do 
ESFREGAÇO DE SANGUE. 
Observe que a avaliação morfológica dos blastos pode 
sugerir origem mieloide ou linfoide, mas CITOMETRIA DE 
FLUXO OU TESTES CITOQUÍMICOS (geralmente mais 
rápidos) são necessários para confirmação. Os bastões de 
Auer são observados em blastos de origem mieloide. 
• A desidrogenase lática (LDH) é comumente elevada. 
Outros TESTES BIOQUÍMICOS para avaliar a função dos 
órgãos (creatinina, enzimas hepáticas) e síndrome de lise 
tumoral espontânea (ácido úrico, potássio, fosfato, cálcio) 
devem ser realizados. 
• ESTUDOS DE COAGULAÇÃO PARA AVALIAR A 
COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CIVD). A 
CIVD está sempre presente na APML, mas pode estarem 
todas as formas de leucemia aguda, especialmente leucemia 
monocítica aguda. 
• TIPAGEM DE ANTÍGENO LEUCOCITÁRIO HUMANO (HLA) 
para possível transplante de medula óssea e suporte 
plaquetário. 
• COLORAÇÕES CITOQUÍMICAS. 
• A MIELOPEROXIDASE pode ser realizada em minutos, + na 
leucemia de origem mieloide. 
• A alfanaftil acetato esterase (“esterase não específica”) 
cora principalmente células monocíticas. 
• ESTUDOS CITOGENÉTICOS, idealmente na medula óssea, 
mas podem ser realizados no sangue periférico. A 
hibridização in situ por fluorescência (FISH) frequentemente é 
usada como auxiliar na análise cromossômica convencional. 
• ESTUDOS MOLECULARES para estratificar ainda mais o 
risco e o prognóstico, que podem afetar as escolhas 
terapêuticas. 
• O diagnóstico formal de leucemia não linfocítica aguda é 
estabelecido se a porcentagem de blastos na medula for ≥ 
20%, a menos que t(8;21), inv(16), t(16;16) ou t(15;17) 
estejam presentes, caso em que a porcentagem de blastos 
pode ser menor. 
• A COLORAÇÃO POR MIELOPEROXIDASE (MPO) a 3% de 
blastos estabelece linhagem mieloide, mas a MPO pode ser 
negativa em alguns casos de LMA diagnosticados por 
citometria de fluxo. 
• Existem critérios específicos para diagnosticar outras 
formas de ANLL, principalmente para distinguir de 
mielodisplasia, como a CLASSIFICAÇÃO DA LMA segundo a 
Organização Mundial da Saúde (OMS). 
Está fundamentado na análise e identificação do tipo de 
blasto presente no sangue periférico e/ou medula óssea. 
 O tipo celular geralmente é um mieloblasto, com 
núcleo redondo, cromatina frouxa e nucléolos bem 
evidentes. 
 
 O citoplasma é homogêneo, sem granulação 
aparente ou com poucos grânulos azurófilos. 
As provas citoquímicas da mieloperoxidase, sudan black e 
esterase auxiliam no diagnóstico diferencial entre LMA e LLA. 
 Em alguns blastos da LMA é possível observar a 
presença dos bastões de Auer, que dão rea-ções 
positivas com a peroxidase e Sudan Black. 
A leucemia do tipo M0 apresenta blastos com características 
mieloides indistinguíveis por microscopia ou citoquímica. A 
natureza mieloide dos blastos é, portanto, demonstrada por 
marcadores imunológicos do tipo CD13 e CD33. 
 
EXAMES POR IMAGEM 
Os estudos por imagem são tipicamente direcionados para 
avaliar queixas específicas. 
• O ECOCARDIOGRAMA ou a VARREDURA DE 
AQUISIÇÃO MÚLTIPLA (MUGA) geralmente são realizados 
para verificar se a função cardíaca está adequada de forma 
a tolerar a terapia com antraciclina (geralmente 
daunorrubicina), sendo uma fração de ejeção do ventrículo 
esquerdo (FEVE) > 50% normalmente considerada aceitável. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Transtornos que podem se manifestar com blastos circulantes 
ou células com aparência de blastos: Leucemia mieloide 
aguda/leucemia linfocítica aguda; Mielodisplasia (até 20% 
de blastos circulantes, se ≥ 20% = LMA); Mielofibrose 
primária; Leucemia mieloide crônica; Variante blastoide do 
linfoma de células do manto; Leucemia prolinfocítica; 
Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas. 
Os linfócitos atípicos da infecção por Epstein-Barr e 
citomegalovírus podem ter aparência semelhante a blastos. 
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
Baseia-se na evidência de proliferação linfocítica que se 
pode manifestar de três maneiras: 
• Tumores linfoides: é comum a presença de adenopatias 
indolores nestes pa-cientes. A infiltração linfocitária pode 
atingir também o baço (esplenomega-lia) e mais raramente o 
fígado e a pele. 
• HEMOGRAMA: há leucocitose variável (30 a 
200.000/mm3 ) dependendo do es-tágio da doença com 
predominância de linfócitos maduros podendo aparecer 
alguns pró-linfócitos e, raramente, linfoblastos. As células no 
sangue periférico muitas vezes aparecem degeneradas, 
indicando aumento da fragilidade celular (manchas de 
Grumprecht). Ainda dentro do quadro hematológico pode 
haver anemia, geralmente normocítica e do tipo autoimune, 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
18 
trombocitopenia e frequente granulocitopenia indicando 
insuficiência medular. 
• MIELOGRAMA: caracteriza-se por infiltração medular de 
linfócitos e mede o grau de evolução da doença. 
O diagnóstico de LLC requer a presença de um clone de 
células B > 5000/mm3, por > 3 meses, com um 
imunofenótipo característico na citometria de fluxo, o qual 
é essencial para o diagnóstico 
• As células da LLC são tipicamente positivas para CD5, CD19 
e CD23 e fracamente positivas para CD20, enquanto são 
negativas para CD10, Ciclina D1 e CD103. 
• Não há indicação para o exame da medula óssea na 
maioria dos casos, exceto quando a diferenciação entre 
citopenias autoimunes e infiltração medular pela LLC é difícil. 
• Hipogamaglobulinemia e LDH elevada podem estar 
presentes no momento do diagnóstico. 
• A AVALIAÇÃO CITOGENÉTICA (usando-se hibridização 
fluorescente in situ [FISH]) é essencial para a análise 
prognóstica e a seleção ideal do tratamento. 
• Outros MARCADORES PROGNÓSTICOS incluem: estado 
mutacional da região variável da cadeia pesada da 
imunoglobulina (IGHV) (gene não mutado com > 98% de 
homologia indica prognóstico ruim) e presença de CD38 ou 
ZAP-70 (também associado a prognóstico ruim). A análise de 
mutações adicionais está ganhando importância para 
identificar pacientes com pior prognóstico (mutações nos 
genes TP53, NOTCH1, SF3B1 e BIRC3). 
 
EXAMES POR IMAGEM 
Exames por imagem (TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA 
[TC] ou TC por emissão de pósitrons [PET/TC]) não são 
necessários para pacientes que se apresentam assintomáticos 
no momento do diagnóstico. Eles são solicitados no caso de 
problemas clínicos como adenopatia volumosa interna, 
transformação de Richter ou antes de a quimioterapia ser 
iniciada. 
 
ESTADIAMENTO 
O estadiamento reflete a carga clínica da doença e auxilia 
na avaliação do prognóstico e na tomada de decisão quanto 
ao tratamento. 
O SISTEMA RAI MODIFICADO distingue três grupos de 
risco: 
 
O SISTEMA BINET divide a LLC em três etapas: 
 
O PROGNÓSTICO na LLC pode ser determinado usando-se 
o CLL-International Prognostic Index (CLL-IPI) (Índice de 
Prognóstico Internacional da LLC), que inclui cinco fatores: 
 
 
A sobrevida global em 5 anos varia de 93% para o grupo 
de baixo risco a 23% para o grupo de risco muito alto. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
• Poucas infecções agudas que manifestam linfocitose 
(mononucleose, coqueluche) 
• Outros distúrbios linfoproliferativos que envolvem o 
sangue (podem ser diferenciados por meio de citometria de 
fluxo): linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma 
da zona marginal esplênica, leucemia prolinfocítica, 
linfoma/leucemia de células T do adulto, leucemia de células 
pilosas 
• A leucemia linfocítica aguda pode ser diferenciada pela 
presença de linfoblastos em vez de linfócitos maduros 
• Linfocitose policlonal persistente de células B: uma 
condição benigna rara que afeta pessoas tabagistas (de 
meia-idade, predominantemente do sexo feminino). 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
• HEMOGRAMA: caracteriza-se por hiperleucocitose, 
geralmente acima de 50.000/ mm3 podendo exceder 
300.000/mm3), com predomínio maciço da série 
granulocítica. Ocorre um pseudodesvio à esquerda, pois 
aparecem elementos jovens, sem ordem de maturação. 
A predominância é de neutrófilos e mielócitos, podendo 
existir a falta de um componente celular em ordem de 
maturação (hiato leucêmico). É frequente ocorrer basofilia e 
eosinofilia. A anemia está presente na maioria dos casos. 
Trombocitose ocorre em mais de 50% dos casos ao 
MONICK LEBRÃO- MED XIV (FASAVIC) 
19 
diagnóstico. A trombocitopenia está presente em menos de 
15% dos pacientes. 
• MIELOGRAMA: confirma a hiperplasia granulocítica (80 a 
95%), sendo que menos de 20% corresponde a promielócitos 
e mieloblastos. 
• Outros exames: a BIÓPSIA de medula