Apresentação LENACAVIR

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<p>UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ</p><p>INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS</p><p>BIOLOGIA DE AGENTES INFECCIOSOS E PARASITARIOS</p><p>Inibição do capsídeo com lenacapavir</p><p>na infecção por HIV-1 multirresistente</p><p>Discentes: Dilengi del Carmen Chavez Vielma</p><p>Gabrielle do nascimento lima</p><p>Docente: Dra. Rosimar N. M. Feitosa</p><p>BELÉM - PARÁ</p><p>2024</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Alguns pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) apresentam múltiplas falhas no tratamento devido à resistência viral ou efeitos colaterais da medicação e não têm supressão viral durável.</p><p>Lenacapavir:</p><p>Inibidor de primeira classe da função do capsídeo do HIV-1.</p><p>In vitro, tem atividade antiviral contra mutações virais resistentes às principais classes de medicamentos antirretrovirais.</p><p>Pode ser administrado de forma prolongada (a cada 6 meses por via subcutânea ou semanalmente por via oral).</p><p>No estudo de fase 3 CAPELLA em andamento, avaliamos a eficácia e a segurança do lenacapavir em pacientes com infecção por HIV-1 multirresistente.</p><p>MÉTODOS</p><p>Pacientes: De novembro de 2019 a janeiro de 2021, rastreados e inscritos em 42 locais em 11 países. Tinham 12 anos ou mais.</p><p>Recebido uma terapia medicamentosa estável e com falha (nível de RNA do HIV-1 de ≥400 cópias por mililitro) por pelo menos 8 semanas, com resistência documentada a dois antirretrovirais de pelo menos três das quatro principais classes**, e não mais que dois medicamentos totalmente ativos das 4 classes principais que poderiam ser efetivamente combinados.</p><p>** 1. inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos, 2. inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, 3. inibidores da protease, e 4. inibidores da transferência de cadeia da integrase.</p><p>Desenho e regimes do ensaio</p><p>O desenho do ensaio exigiu a inscrição de pacientes em uma de duas coortes, de acordo com a mudança no nível de RNA do HIV-1 no plasma entre as visitas de triagem e seleção de coorte ocorrendo com intervalo de 14 a 30 dias.</p><p>COORTE 1</p><p>Projetada para incluir 36 pacientes que tiveram:</p><p>Esses pacientes iniciaram monoterapia funcional após terem sido submetidos à randomização em uma proporção de 2:1.</p><p>Os investigadores, pacientes e pessoal do estudo não estavam cientes das designações randomizadas durante o período de monoterapia.</p><p>redução de menos de 0,5 log10 cópias por mililitro (ou seja, viremia estável confirmando falta de resposta à terapia com falha),</p><p>nível de RNA do HIV-1 de 400 cópias ou mais por mililitro.</p><p>GRUPOS</p><p>DIAS</p><p>1, 2</p><p>8</p><p>15, 16</p><p>22</p><p>PLACEBO</p><p>LENACAPAVIR</p><p>600 mg</p><p>(L. oral)</p><p>+ terapia com falha</p><p>300 mg</p><p>(L. oral)</p><p>927 mg</p><p>(L. Subcutâneo)</p><p>- 2 injeções de 1,5 ml no abdomen) -</p><p>+</p><p>TBO</p><p>Placebo direto observado</p><p>+</p><p>Terapia com falha</p><p>600 mg</p><p>(L. oral)</p><p>300 mg (L. oral)</p><p>Seguido por L. subcutâneo + TBO</p><p>L.: Lenacapavir</p><p>TBO.: Terapia de Base Otimizada</p><p>L. subcutâneo: administrado uma dose uma vez a cada 6 meses</p><p>COORTE 1</p><p>COORTE 2</p><p>Incluiu pacientes que tiveram:</p><p>Todos pacientes de coorte 2 receberam:</p><p>Lenacapavir oral (600 mg nos dias 15 e 16 e 300 mg no dia 22),</p><p>Seguido por lenacapavir subcutâneo, com terapia de base otimizada no dia 1,</p><p>E começaram a receber lenacapavir subcutâneo uma vez a cada 6 meses no dia 15.</p><p>redução de pelo menos 0,5 log10 cópias por mililitro entre as visitas de triagem e seleção de coorte,</p><p>uma carga viral de menos de 400 cópias por mililitro,</p><p>ambos,</p><p>elegíveis para coorte 1, mas já tinham encerrado as inscrições.</p><p>Desenho e regimes do ensaio</p><p>Pontos Finais e Avaliações</p><p>Os pontos finais de eficácia primários e secundários foram avaliados na coorte 1.</p><p>O ponto final de eficácia primário foi a porcentagem de pacientes que tiveram uma redução da linha de base de pelo menos 0,5 log10 cópias por mililitro na carga viral de RNA do HIV-1 no plasma, até o dia 15 (fim do período de monoterapia funcional).</p><p>Os pontos finais secundários foram a porcentagem de pacientes com carga viral menor que 50 cópias por mililitro e a porcentagem com carga viral menor que 200 cópias por mililitro na semana 26 após o início do lenacapavir subcutâneo.</p><p>Outros pontos finais importantes de eficácia incluíram alterações na carga viral e na contagem de CD4+.</p><p>Falha virológica para fins de análise de resistência foi definida como qualquer um dos seguintes: uma carga de RNA do HIV-1 de pelo menos 50 cópias por mililitro e uma diminuição de menos de 1 log10 cópia por mililitro na semana 4 após o início de lenacapavir oral.</p><p>Realizaram análise de resistência genotípica e fenotípica do capsídeo usando uma amostra obtida na visita inicial para a avaliação de potencial falha virológica; uma amostra obtida na visita de confirmação foi testada para resistência a inibidores de protease, transcriptase reversa e integrase.</p><p>Pontos Finais e Avaliações</p><p>Análise estatística</p><p>Calcularam que um tamanho de amostra de 36 pacientes (24 no grupo lenacapavir e 12 no grupo placebo) na coorte 1 forneceria um poder de mais de 90% para detectar uma diferença absoluta entre lenacapavir e placebo de 60 pontos percentuais na proporção de pacientes com uma redução de pelo menos 0,5 log10 cópias por mililitro no dia 15 (o ponto final de eficácia primária).</p><p>Usamos o método exato incondicional de Barnard para comparar a diferença entre grupos em proporções, com um nível alfa definido em 0,05 para avaliar a superioridade.</p><p>A estimativa pontual e o intervalo de confiança de 95% foram calculados com o uso do método de Chan e Zhang.</p><p>Supervisão</p><p>Aprovado pelo conselho de revisão institucional;</p><p>Comitê de ética de cada local;</p><p>Conduzido em conformidade com as leis e conformidades internacionais;</p><p>Todos os pacientes forneceram consentimento informado escrito;</p><p>O patrocinador Gilead Sciences projetou e conduziu o ensaio (colaboração com investigadores), coletou os dados, monitorou a conduta do ensaio e realizou as análises;</p><p>Resultados</p><p>Resultados</p><p>Linfoma de Hodkin</p><p>Nao adesão</p><p>nodulo</p><p>Resultados</p><p>Características dos Pacientes:</p><p>Três pacientes foram inscritos na coorte 2 porque não atendiam aos critérios de inclusão para a coorte 1, e 33 pacientes foram inscritos após o fechamento da coorte.</p><p>Os pacientes no grupo lenacapavir tiveram um valor mediano de RNA do HIV-1 menor do que aqueles no grupo placebo (4,2 log10 cópias vs. 4,9 log10 cópias por mililitro).</p><p>Embora a maioria dos pacientes tivesse imunodeficiência grave (75% com contagem de CD4+ de</p><p>carga viral de menos de 50 cópias por mililitro foi relatada 81% dos pacientes e na coorte 2, uma carga viral de menos de 50 cópias por mililitro foi relatada em 83% dos pacientes.</p><p>Resultados</p><p>Resultados</p><p>A alteração da média dos mínimos quadrados (±EP) na carga viral foi de −2,10±0,15 log10 cópias por mililitro no grupo lenacapavire 0,07±0,22 log10 cópias por mililitro no grupo placebo (diferença da média dos mínimos quadrados, −2,17; IC de 95%, −2,74 a −1,59)</p><p>Resultados</p><p>Resultados</p><p>Resultados</p><p>Enquanto os pacientes estavam recebendo lenacapavir, as contagens de CD4+ aumentaram na semana 26 por uma média de mínimos quadrados de 75 (IC de 95%, 40 a 110) na coorte 1 e 104 (IC de 95%, 69 a 139) na coorte 2</p><p>Resultados: falha virologica e resistência</p><p>19 pacientes</p><p>COORTE 1</p><p>11</p><p>COORTE 2</p><p>8</p><p>Substituições de capsídeo associadas ao lenacapavir desenvolveram-se</p><p>8</p><p>4</p><p>1</p><p>Lenacapavir</p><p>3</p><p>PLACEBO</p><p>4</p><p>6 M66I</p><p>1 Q67H+K70R</p><p>1 K70H</p><p>4 ressupressão de RNA (</p>