Tolerância Imunológica, imunorregulação e autoimunidade

Prévia do material em texto

<p>TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA,</p><p>IMUNORREGULAÇÃO</p><p>E AUTOIMUNIDADE</p><p>Marielly Rocha</p><p>Bacharelado em Ciências Fundamentais para a Saúde - ICB USP</p><p>Tolerância imunológica</p><p>Não responsividade a um antígeno, induzida pela exposição prévia a esse</p><p>mesmo antígeno.</p><p>Um mesmo antígeno pode ser imunogênico e tolerogênico.</p><p>Falha na autotolerância leva à autoimunidade.</p><p>Indivíduos herdam os mesmos segmentos gênicos do receptor</p><p>antigênico, que se recombinam e são expressos pelos linfócitos. Alguns</p><p>linfócitos podem expressar receptores capazes de reconhecer</p><p>autoantígenos.</p><p>Tolerância central:</p><p>Órgãos linfoides primários</p><p>Timo e medula óssea</p><p>Tolerância periférica:</p><p>Tecidos periféricos</p><p>Órgãos linfoides secundários</p><p>e tecidos não linfoides</p><p>Linfócitos imaturos</p><p>Linfócitos maduros</p><p>Indução de tolerância</p><p>Estratégia terapêutica para o tratamento de doenças</p><p>autoimunes e alérgicas e para prevenir a rejeição em</p><p>transplantes.</p><p>Tolerância oral</p><p>Vacinas</p><p>Exemplos:</p><p>Tolerância central de células T</p><p>Antígenos ubíquos</p><p>Proteínas circulantes</p><p>Proteínas associadas a</p><p>células encontradas em</p><p>diversos tecidos</p><p>Proteínas presentes em</p><p>tecidos periféricos</p><p>Antígenos de tecidos periféricos</p><p>Produção controlada pela proteína</p><p>reguladora autoimune (AIRE)</p><p>Produzidos por células epiteliais</p><p>medulares tímicas (MTECs)</p><p>Mutações em AIRE: Síndrome</p><p>poliendócrina autoimune tipo 1</p><p>(APS1) e autoanticorpos contra IL-17</p><p>Tolerância periférica de células T</p><p>(não responsividade funcional)</p><p>Anergia</p><p>Mecanismos de tolerância:</p><p>Supressão pelas Tregs</p><p>(morte celular)</p><p>Deleção</p><p>Tolerância periférica de células T: anergia</p><p>Ausência de coestimuladores</p><p>Anergia</p><p>Bloqueio da sinalização</p><p>Mecanismos de indução e manutenção</p><p>do estado anérgico:</p><p>Ubiquitinação de proteínas</p><p>Ativação de receptores inibitórios</p><p>Resposta imune</p><p>Regulação negativa</p><p>da resposta</p><p>Equilíbrio</p><p>Regulação negativa</p><p>da resposta</p><p>Resposta imune</p><p>Câncer</p><p>Resposta imune</p><p>Regulação negativa</p><p>da resposta</p><p>Autoimunidade</p><p>Receptores inibitórios</p><p>Receptores inibitórios</p><p>CTLA-4</p><p>Efeitos adversos imunorelacionados</p><p>Bloqueio de CTLA-4 por anticorpos:</p><p>Imunoterapia antitumoral</p><p>órgãos linfoides secundários</p><p>Sítio de ação:</p><p>Etapa inibida: ativação</p><p>Células inibidas: CD4+ e CD8+</p><p>Tregs e células T ativadas</p><p>Expresso por:</p><p>PD-1</p><p>Inibe sinais de CD28 e TCR</p><p>dependentes de quinase</p><p>tecidos periféricos</p><p>Sítio de ação:</p><p>Etapa inibida: fase efetora</p><p>Células inibidas: CD8+ > CD4+</p><p>Células T ativadas</p><p>Expresso por:</p><p>Efeitos adversos imunorelacionados</p><p>Bloqueio de PD-1 e PDL-1 por anticorpos:</p><p>Imunoterapia antitumoral</p><p>Tolerância periférica de células T: supressão por Tregs</p><p>Subpopulação de células T CD4+</p><p>cuja função é suprimir as</p><p>respostas imunes e manter a</p><p>autotolerância.</p><p>Expressam o receptor de IL-2</p><p>(CD25) e o fator FoxP3.</p><p>Mutações no gene FOXP3:</p><p>síndrome de IPEX</p><p>IL-2 = expressão de FoxP3 e</p><p>proliferação de Treg</p><p>TGF-β = expressão de FoxP3</p><p>Supressão por Tregs</p><p>O TGF-β:</p><p>Inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e a ativação dos macrófagos;</p><p>Regula a diferenciação de subpopulações funcionalmente distintas de Tregs;</p><p>Estimula a produção de imunoglobulina A (IgA).</p><p>Produção das citocinas imunossupressoras TGF-β e IL-10</p><p>A IL-10:</p><p>Inibe a produção de IL-12 por células dendríticas e macrófagos ativados;</p><p>Inibe a expressão de coestimuladores e de moléculas de MHC classe II em células</p><p>dendríticas e macrófagos.</p><p>Reduz a capacidade de APCs estimularem células T</p><p>Interação entre CTLA-4 e B7</p><p>Alto consumo do fator de crescimento IL-2</p><p>Expressão constitutiva de CD25 (cadeia que confere alta afinidade ao receptor de IL-2)</p><p>Tolerância periférica de células T: deleção por apoptose</p><p>Bax e Bak se ligam à Bim, a mitocôndria</p><p>extravasa citocromo c para o citosol e</p><p>enzimas caspases são ativadas,</p><p>induzindo a morte apoptótica.</p><p>Via mitocondrial :</p><p>Via do receptor de morte:</p><p>Fas (CD95) se liga ao FasL, clivagem e</p><p>ativação de caspases resulta na</p><p>apoptose. A ativação da proteína Bid, que</p><p>se liga à Bax e à Bak, induz apoptose pela</p><p>via mitocondrial.</p><p>Determinantes da Imunogenicidade e Tolerogenicidade de Antígenos</p><p>Tolerância central de linfócitos B</p><p>Mantém a não responsividade aos</p><p>autoantígenos timo-independentes,</p><p>como polissacarídeos e lipídeos, mas</p><p>também participa da prevenção de</p><p>respostas dos anticorpos a antígenos</p><p>proteicos.</p><p>Tolerância periférica de linfócitos B</p><p>Anergia: células continuamente estimuladas</p><p>por autoantígenos. Exigem níveis elevados de</p><p>BAFF para sobrevivência.</p><p>Mecanismos de tolerância</p><p>Deleção: ligação com alta avidez a</p><p>autoantígenos leva à apoptose pela via</p><p>mitocondrial.</p><p>Sinalização por receptores de inibição como</p><p>CD22.</p><p>Mecanismos de autoimunidade</p><p>Desenvolvimento da autoimunidade por</p><p>suscetibilidade genética e desencadeadores</p><p>ambientais, como infecções e lesão tecidual</p><p>local.</p><p>Doenças sistêmicas ou órgão-específicas.</p><p>Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade</p><p>Defeitos na seleção negativa de linfócitos T e B, defeitos na edição de receptor</p><p>de linfócitos B, defeitos nos números ou funções de Tregs, apoptose</p><p>defeituosa, função inadequada de receptores de inibição.</p><p>Autotolerância defeituosa:</p><p>Exibição anormal de autoantígenos.</p><p>Inflamação ou uma resposta imune inata inicial.</p><p>Bases genéticas da autoimunidade</p><p>A maioria das doenças autoimunes é decorrente de polimorfismos genéticos</p><p>múltiplos que contribuem para a suscetibilidade à doença em conjunto com os</p><p>fatores ambientais.</p><p>Ex: Esclerose múltipla associada ao alelo de HLA DRB1 1501</p><p>Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, as associações mais</p><p>fortes são com os genes do MHC.</p><p>+ +</p><p>Polimorfismos em genes não HLA associados à autoimunidade</p><p>A maior parte dos polimorfismos associados a doenças localizam-se em regiões</p><p>não codificadoras dos genes. Isso sugere que podem afetar a expressão de</p><p>proteínas codificadas.</p><p>CD25: associados à esclerose múltipla, T1D e outras doenças autoimunes,</p><p>provavelmente afetam a geração ou função das Tregs.</p><p>CTLA-4: associados à artrite reumatóide e T1D, provavelmente afetam a</p><p>inibição de células T e a função das Tregs.</p><p>Exemplos:</p><p>Anormalidades mendelianas que causam autoimunidade</p><p>Mutações raras, mas com alta penetrância: maioria dos portadores</p><p>são afetados.</p><p>AIRE: falha na tolerância central</p><p>CTLA-4: falha na anergia de células T</p><p>Fas/FasL: deleção defeituosa de células B e T CD4+</p><p>FoxP3: deficiência de Tregs funcionais</p><p>Exemplos:</p><p>Papel das infecções no desenvolvimento da autoimunidade</p><p>Algumas infecções podem proteger</p><p>contra o desenvolvimento da</p><p>autoimunidade.</p><p>de doenças autoimunes.</p><p>O microbioma intestinal e cutâneo</p><p>pode influenciar o desenvolvimento</p><p>Dúvidas?</p><p>Exercícios 7 e 8 sobre esse conteúdo</p><p>Marielly Rocha</p><p>Bacharelado em Ciências Fundamentais para a Saúde - ICB USP</p>