Anemia hemolítica

Prévia do material em texto

<p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>1</p><p>Anemia hemolítica</p><p>Hemólise</p><p>Hemólise é a destruição prematura das</p><p>hemácias. Esse processo diminui sua vida</p><p>média habitual de 120 dias e pode</p><p>desencadear um quadro de anemia se</p><p>superar a capacidade da medula óssea em</p><p>repor os eritrócitos perdidos.</p><p>Na maioria dos casos, a hemólise é mediada</p><p>pelos macrófagos do sistema</p><p>reticuloendotelial (baço, fígado e medula</p><p>óssea), constituindo o que chamamos de</p><p>hemólise extravascular. Outras condições,</p><p>entretanto, podem levar à hemólise</p><p>intravascular, isto é, à destruição das</p><p>hemácias na própria circulação, o que rompe</p><p>sua membrana celular e leva à liberação de</p><p>seu conteúdo citoplasmático.</p><p>Quadro clínico laboratorial</p><p>Tanto a hemólise intravascular quanto a</p><p>extravascular levam a algumas alterações</p><p>características, que são, em geral,</p><p>decorrentes da liberação do conteúdo</p><p>citoplasmático das hemácias com sua</p><p>destruição. A desidrogenase lática (DHL), por</p><p>exemplo, é uma enzima intracelular,</p><p>abundante no citoplasma de todas as células,</p><p>que terá seus níveis séricos aumentados em</p><p>quadros hemolíticos.</p><p>A liberação da hemoglobina, por sua vez,</p><p>levará a diversos eventos, como o consumo</p><p>da haptoglobina.</p><p>Nesse caso, qualquer quantidade de</p><p>hemoglobina livre no plasma prontamente se</p><p>ligará à haptoglobina para evitar que ela cause</p><p>danos oxidativos ou para que seja filtrada</p><p>pelos rins e eliminada na urina, o que</p><p>ocasionaria perda de ferro ao organismo.</p><p>Por ser muito grande para ser filtrado pelos</p><p>rins, o complexo haptoglobina-hemoglobina é</p><p>retirado da circulação pelos macrófagos do</p><p>sistema reticuloendotelial, os quais</p><p>metabolizarão a hemoglobina em seus</p><p>componentes básicos: protoporfirina, ferro e</p><p>globinas.</p><p>Enquanto o ferro será reutilizado para a</p><p>produção de novas moléculas de</p><p>hemoglobina, a globina é degradada em</p><p>aminoácidos e a protoporfirina dará origem à</p><p>bilirrubina indireta ou não conjugada. Assim,</p><p>estados hemolíticos são caracterizados tanto</p><p>pela diminuição dos níveis de haptoglobina</p><p>quanto pela icterícia às custas de bilirrubina</p><p>indireta.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>2</p><p>É por essa hiperbilirrubinemia indireta que</p><p>condições hemolíticas crônicas cursarão com</p><p>litíase biliar: a bilirrubina indireta é convertida</p><p>em bilirrubina direta pelo fígado e eliminada na</p><p>bile, levando à formação de cálculos biliares</p><p>pigmentados.</p><p>Outra alteração esperada é a reticulocitose. A</p><p>destruição das hemácias faz com que a</p><p>medula reaja aumentando a produção de</p><p>novas hemácias, liberadas na circulação na</p><p>forma de reticulócitos.</p><p>É por essas contagens reticulocitárias</p><p>aumentadas que anemias hemolíticas podem</p><p>ser macrocíticas: os reticulócitos são maiores</p><p>que as hemácias maduras, ocasionando a</p><p>elevação do volume corpuscular médio</p><p>(VCM).</p><p>No entanto, na maioria dos casos, as anemias</p><p>hemolíticas serão normocíticas, com a</p><p>exceção das talassemias, tipicamente</p><p>microcíticas. O esfregaço de sangue periférico</p><p>também pode nos ajudar a identificar quadros</p><p>hemolíticos. A presença de esferócitos e de</p><p>microesferócitos, por exemplo, pode ocorrer</p><p>em qualquer anemia hemolítica, já que esses</p><p>são eritrócitos que não foram destruídos, mas</p><p>perderam parte de sua superfície de</p><p>membrana, deixando seu formato bicôncavo</p><p>habitual, adquirindo, assim, uma forma</p><p>esférica.</p><p>Outras alterações são mais específicas de</p><p>uma ou outra condição, como os leptócitos</p><p>(hemácias em alvos), vistos nas</p><p>hemoglobinopatias (anemia falciforme,</p><p>talassemia, hemoglobinopatia SC); os</p><p>esquizócitos (hemácias fragmentadas),</p><p>típicos das anemias hemolíticas</p><p>microangiopáticas; e os drepanócitos</p><p>(hemácias em foice), associados à doença</p><p>falciforme.</p><p>Por fim, é importante lembrar que temos</p><p>algumas características que são particulares à</p><p>hemólise intravascular. Nesses casos, a</p><p>quantidade de hemoglobina liberada no</p><p>plasma é tão grande que supera a capacidade</p><p>da haptoglobina em contê-la, fazendo que</p><p>ocorra grande hemoglobinemia.</p><p>Essa hemoglobina excedente é, então, filtrada</p><p>pelos rins e eliminada na urina, o que leva à</p><p>hemoglobinúria e à hemossiderinúria (siderina</p><p>é uma forma degradada do ferro), dois</p><p>achados muito específicos de hemólise</p><p>intravascular.</p><p>Classificação das anemias</p><p>hemolíticas</p><p>A principal forma de classificar as anemias</p><p>hemolíticas é a divisão quanto ao sítio</p><p>predominante da hemólise. Essa divisão</p><p>separa as anemias hemolíticas de acordo com</p><p>a presença de destruição das hemácias no</p><p>leito vascular ou no baço.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>3</p><p>A classificação mais abordada pelas provas,</p><p>contudo, é aquela em que dividimos as</p><p>etiologias de hemólise de acordo com sua</p><p>relação com as hemácias: defeitos</p><p>eritrocitários intrínsecos ou extrínsecos.</p><p>As decorrentes de defeitos inerentes à</p><p>hemácia são desordens de algum dos</p><p>componentes eritrocitários, seja da molécula</p><p>de hemoglobina, da membrana celular ou das</p><p>enzimas citoplasmáticas. Em geral, são</p><p>condições congênitas.</p><p>Por outro lado, fatores exteriores às hemácias,</p><p>normalmente, são adquiridos, como é o caso</p><p>de presença de autoanticorpos.</p><p>Por fim, podemos classificar as anemias</p><p>hemolíticas em congênitas ou adquiridas.</p><p>1. Anemia falciforme</p><p>As síndromes falcêmicas são, na verdade, um</p><p>espectro clínico de condições marcadas pela</p><p>presença de uma hemoglobina anômala</p><p>chamada HbS.</p><p>A anemia falciforme é classificada como uma</p><p>hemoglobinopatia qualitativa porque há uma</p><p>alteração da natureza da molécula de</p><p>hemoglobina. Daí também a outra</p><p>denominação que damos à anemia falciforme:</p><p>hemoglobinopatia SS.</p><p>Lembre-se de que a hemoglobina normal do</p><p>adulto (HbA) é composta por duas cadeias de</p><p>alfaglobina e duas cadeias de beta-globina,</p><p>ligadas cada uma a um grupo heme (ferro +</p><p>protoporfirina).</p><p>Na anemia falciforme, uma mutação pontual</p><p>substitui o ácido glutâmico pela valina como</p><p>sexto aminoácido na beta-globina, alterando a</p><p>HbA e gerando a HbS, hemoglobina anômala</p><p>que, quando não ligada ao oxigênio, perde</p><p>solubilidade e forma longas fibras no interior</p><p>das hemácias. Essa capacidade de se</p><p>polimerizar quando desoxigenada faz com</p><p>que a HbS altere o formato bicôncavo habitual</p><p>da membrana eritrocitária, dando-lhe uma</p><p>característica aparência de foice ou de meia-</p><p>lua, como podemos ver no esquema abaixo.</p><p>Essas hemácias em foice também são</p><p>chamadas de drepanócitos.</p><p>Por serem menos deformáveis que as</p><p>hemácias normais, os drepanócitos sofrem</p><p>destruição precoce (hemólise) e obstruem a</p><p>microcirculação de órgãos e de tecidos por</p><p>onde passam, acarretando episódios</p><p>repetidos de vaso-oclusões. Assim, o quadro</p><p>clínico dos portadores da anemia falciforme é</p><p>marcado por uma anemia hemolítica</p><p>acompanhada de inúmeros eventos vaso-</p><p>oclusivos agudos e crônicos.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>4</p><p>Em resumo, a anemia falciforme é uma</p><p>hemoglobinopatia qualitativa congênita</p><p>resultante da mutação que substitui o ácido</p><p>glutâmico pela valina na molécula de beta-</p><p>globina, gerando a HbS. Essa hemoglobina</p><p>anômala é capaz de se polimerizar, criando as</p><p>hemácias em foice ou drepanócitos, que, por</p><p>possuírem deformabilidade diminuída, levarão</p><p>ao quadro típico da anemia falciforme,</p><p>caracterizado por hemólise e por eventos</p><p>vaso-oclusivos. Entretanto, nem todo portador</p><p>da mutação da HbS desenvolverá anemia</p><p>falciforme.</p><p>Herança genética</p><p>Nem todo paciente produtor de HbS terá</p><p>anemia falciforme. Isso ocorre porque a</p><p>capacidade de polimerização da HbS</p><p>depende diretamente de sua concentração:</p><p>indivíduos homozigotos terão ambos os genes</p><p>mutados, sendo incapazes de produzir HbA.</p><p>Isso provoca elevadas concentrações de HbS</p><p>em suas hemácias, levando à falcização e à</p><p>anemia falciforme.</p><p>Já heterozigotos apresentam o chamado traço</p><p>falcêmico: uma vez que possuem um gene</p><p>mutado, produtor de HbS, e um gene normal,</p><p>produtor de HbA, esses indivíduos terão baixa</p><p>concentração da hemoglobina anômala em</p><p>suas hemácias, fazendo com que não sofram</p><p>falcizações e, portanto, sejam assintomáticos.</p><p>A herança da anemia falciforme é, portanto,</p><p>autossômica recessiva: apenas pacientes</p><p>homozigotos apresentam o quadro franco da</p><p>doença !!!</p><p>Pacientes com traço falcêmico não</p><p>apresentam um quadro clínico notável, exceto</p><p>por eventuais episódios de icterícia e</p><p>hematúria decorrente de falcizações no</p><p>ambiente relativamente hipóxico da medula</p><p>renal. Esses indivíduos não possuem nem</p><p>mesmo anemia.</p><p>Desse modo, a única conduta diante de um</p><p>portador de traço falciforme é a orientação</p><p>genética: por possuírem um alelo mutado para</p><p>a HbS, esses indivíduos possuem 25% de</p><p>chance de ter filhos com anemia falciforme,</p><p>caso seu parceiro também possua traço, ou</p><p>50% de chance, se o parceiro tiver diagnóstico</p><p>de anemia falciforme.</p><p>Normalmente, não fazemos diagnóstico do</p><p>traço falcêmico, já que esses indivíduos são</p><p>assintomáticos. Entretanto, os testes de</p><p>triagem neonatal, implementados em todo o</p><p>Brasil, podem fazer com que muitos desses</p><p>indivíduos sejam identificados logo ao</p><p>nascimento.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>5</p><p>Triagem neonatal</p><p>A maior importância do teste do pezinho é a</p><p>identificação precoce dos pacientes com</p><p>anemia falciforme, para que, dessa forma,</p><p>sejam instituídas medidas que diminuam a</p><p>mortalidade dessa população. Entretanto,</p><p>outras hemoglobinopatias, como as</p><p>talassemias e a hemoglobinopatia C, D e E,</p><p>podem ser diagnosticadas.</p><p>O exame identifica as hemoglobinas no</p><p>sangue do neonato e as relata em ordem</p><p>decrescente através de uma sequência de</p><p>letras, ou seja, a hemoglobina em mais</p><p>quantidade primeiro, seguida da segunda e da</p><p>terceira hemoglobinas mais comuns na</p><p>amostra.</p><p>Desse modo, indivíduos normais possuem o</p><p>padrão FA, já que, ao nascimento, a</p><p>hemoglobina mais presente é a HbF, seguida</p><p>pela HbA. Em pacientes falcêmicos, não há</p><p>produção de HbA, sendo FS o padrão</p><p>esperado no teste do pezinho. Por fim,</p><p>pacientes com traço falcêmico possuirão as</p><p>três hemoglobinas, apresentando o padrão</p><p>FAS.</p><p>Quadro laboratorial</p><p>Enquanto a maioria das manifestações</p><p>clínicas de pacientes falcêmicos decorrem de</p><p>complicações agudas e crônicas, secundárias</p><p>às vaso-oclusões a que estão sujeitos, as</p><p>alterações laboratoriais esperadas estão</p><p>primariamente relacionadas à destruição</p><p>precoce dos drepanócitos, a hemólise.</p><p>Cursa, portanto, com anemia normo/normo,</p><p>elevação de DHL e bilirrubina indireta, além de</p><p>consumo de haptoglobina. Litíase biliar é</p><p>frequente, muitas vezes com necessidade de</p><p>colecistectomia.</p><p>É na avaliação do esfregaço de sangue</p><p>periférico que surgem alterações já mais</p><p>específicas à doença falcêmica. É</p><p>característica a presença dos drepanócitos,</p><p>as chamadas hemácias em foice.</p><p>Os leptócitos, ou hemácias em alvo, também</p><p>podem ser encontrados, apesar de menos</p><p>específicos, uma vez que podem ser vistos em</p><p>outras hemoglobinopatias, como as</p><p>talassemias e a hemoglobinopatia SC.</p><p>Não é pela hematoscopia, entretanto, que</p><p>podemos firmar o diagnóstico: é preciso</p><p>identificar a presença da HbS em grandes</p><p>quantidades por meio de exames específicos,</p><p>como a eletroforese de hemoglobinas, em que</p><p>separamos as hemoglobinas do paciente de</p><p>acordo com sua carga elétrica, ou a</p><p>cromatografia líquida de alta performance,</p><p>que usa sorventes para fazer essa separação.</p><p>O exame padrão-ouro para o diagnóstico da</p><p>anemia falciforme é a cromatografia líquida</p><p>de alta performance. O teste mais utilizado,</p><p>contudo, é a eletroforese de hemoglobinas,</p><p>menos custosa e mais disponível.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>6</p><p>Complicações agudas</p><p>A doença falciforme é uma anemia hemolítica</p><p>crônica marcada por inúmeros episódios de</p><p>vaso-oclusão que acometem diversos órgãos</p><p>e tecidos. No entanto, os pacientes costumam</p><p>ser assintomáticos até os seis meses de</p><p>idade. Isso porque, ao nascimento, a</p><p>hemoglobina mais produzida é a HbF (α2γ2),</p><p>não afetada pela mutação da HbS (α2βs2).</p><p>É só por volta da metade do primeiro ano de</p><p>vida que a produção de HbF (α2γ2) decai,</p><p>sendo substituída pela HbS (α2βs2), que</p><p>passa a ser a hemoglobina predominante. O</p><p>aumento da concentração da HbS fará, então,</p><p>que essa molécula anômala seja capaz de se</p><p>polimerizar, levando à falcização das</p><p>hemácias e aos quadros agudos que marcam</p><p>a hemoglobinopatia SS.</p><p>1. Crises álgicas</p><p>As crises dolorosas são a complicação mais</p><p>comum da anemia falciforme, além de</p><p>principal causa de internação nessa</p><p>população. Decorrentes da isquemia tecidual</p><p>secundária à obstrução do fluxo sanguíneo</p><p>pelas hemácias falcizadas no território de</p><p>ossos e músculos, esses eventos são</p><p>marcados por dor de intensidade e duração</p><p>variáveis, frequentemente generalizada,</p><p>podendo concentrar-se em membros,</p><p>abdômen ou dorso.</p><p>O ponto mais importante sobre as crises</p><p>álgicas é seu adequado manejo. Diante de um</p><p>paciente falcêmico em quadro doloroso</p><p>agudo, nossas principais medidas devem ser:</p><p>• Afastamento de desencadeantes.</p><p>• Hidratação vigorosa com soluções</p><p>hipotônicas (combinação de soro</p><p>fisiológico e de soro glicosado) com o</p><p>objetivo de atingir a euvolemia. Deve-se</p><p>evitar a hiper-hidratação.</p><p>• Analgesia imediata e adequada à dor do</p><p>paciente: usar combinações de</p><p>analgésicos e adjuvantes em doses de</p><p>horário fixo até controle da dor. Indica-se o</p><p>uso de analgésicos comuns, de opioides</p><p>fracos ou fortes, a depender da</p><p>intensidade da dor.</p><p>• Não há indicação de transfusão de</p><p>hemácias em crises álgicas simples! O</p><p>paciente falcêmico possui uma anemia</p><p>crônica e não deve ser exposto aos riscos</p><p>infecciosos e reacionais de uma</p><p>transfusão sem ter uma indicação</p><p>específica para tal.</p><p>A dactilite falcêmica é uma forma particular de</p><p>crise dolorosa que costuma ser a primeira</p><p>manifestação da anemia falciforme,</p><p>acometendo crianças de seis meses a dois</p><p>anos de idade. Decorre de vaso-oclusão nas</p><p>articulações e nos ossos de mãos e pés,</p><p>provocando dor intensa, edema e eritema</p><p>local.</p><p>Em adultos, a síndrome torácica aguda é o</p><p>principal evento de mortalidade, enquanto em</p><p>crianças esse título fica com as infecções por</p><p>bactérias encapsuladas, decorrentes do</p><p>estado de autoesplenectomia.</p><p>2. Autoesplenectomia</p><p>Ao longo da vida do paciente falcêmico, o</p><p>baço sofre inúmeras vaso-oclusões e</p><p>microinfartos, levando à fibrose progressiva</p><p>do órgão e à perda de sua função (asplenismo</p><p>funcional). Com isso, a atividade fagocítica</p><p>dos macrófagos esplênicos é perdida e,</p><p>consequentemente, a adequada proteção</p><p>contra bactérias encapsuladas também. Isso</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>7</p><p>explica por que a sepse por Streptococcus</p><p>pneumoniae, Neisseria meningitidis e</p><p>Haemophilus influenzae tipo b é a causa mais</p><p>comum de morte em crianças com anemia</p><p>falciforme, ocasionando mortalidade de até</p><p>30% de todos os falcêmicos com menos de</p><p>cinco anos.</p><p>3. Sequestro esplênico, crise aplásica e</p><p>crise hiper-hemolítica</p><p>O portador de doença falciforme é um</p><p>anêmico crônico, mantendo níveis de</p><p>hemoglobina em torno de 6 a 9 g/dL.</p><p>Entretanto, algumas condições podem levar a</p><p>uma piora da anemia basal do paciente e o</p><p>diagnóstico diferencial entre elas é alvo de</p><p>muitas questões.</p><p>A mais cobrada delas é a crise de sequestro</p><p>esplênico, um quadro de aprisionamento das</p><p>hemácias falcizadas na circulação do baço.</p><p>Esse quadro leva à piora da anemia e à</p><p>esplenomegalia de rápida instalação.</p><p>Segunda maior causa de morte em crianças</p><p>falcêmicas de até cinco anos, essa grave</p><p>complicação tem diagnóstico clínico e deve</p><p>ser prontamente tratada com hidratação</p><p>endovenosa e transfusão de hemácias.</p><p>Já a crise aplásica decorre da infecção pelo</p><p>parvovírus B19</p><p>ou eritrovírus B19, agente que</p><p>promove a destruição temporária dos</p><p>precursores eritropoiéticos, causando parada</p><p>na produção de hemácias.</p><p>Como o falcêmico está em constante</p><p>hemólise, essa mielossupressão temporária</p><p>faz com que piore sua anemia basal. No</p><p>entanto, ao contrário do sequestro esplênico,</p><p>não há esplenomegalia e há uma contagem</p><p>de reticulócitos reduzida, não aumentada.</p><p>Por fim, a crise hiper-hemolítica consiste em</p><p>um estado de aumento da destruição das</p><p>hemácias do paciente falcêmico, precipitada</p><p>por eventos como infecção por micoplasma,</p><p>deficiência de G6PD e reações transfusionais.</p><p>Nesses casos, há o aumento de provas de</p><p>hemólise, como elevação de bilirrubina</p><p>indireta e de desidrogenase lática, além de</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>8</p><p>grandes reticulocitoses. Não esperamos</p><p>encontrar esplenomegalia.</p><p>4. AVE</p><p>Os pacientes com anemia falciforme têm risco</p><p>aumentado de acidente vascular encefálico</p><p>(AVE): em crianças e após os 30 anos,</p><p>predomina o AVE isquêmico, enquanto entre</p><p>20 e 30 anos é mais comum o AVE</p><p>hemorrágico.</p><p>A principal medida para tratamento do AVEi</p><p>em pacientes falcêmicos é a</p><p>exsanguineotransfusão parcial.</p><p>Paciente falcêmico com suspeita de AVEi</p><p>deve ser prontamente submetido à transfusão</p><p>de troca, mesmo que apresente tomografia de</p><p>crânio normal.</p><p>A redução dos níveis de HbS feita pela</p><p>exsanguineotransfusão parcial é tão efetiva</p><p>que também é indicada para a profilaxia</p><p>primária e secundária de AVEi na população</p><p>falcêmica:</p><p>• Profilaxia primária: todo paciente falcêmico</p><p>de dois a 16 anos deve ser submetido a</p><p>doppler transcraniano anual. Aqueles com</p><p>velocidade de fluxo sanguíneo cerebral</p><p>maior que 200 cm/s apresentam alto risco</p><p>para AVEi e devem ser mantidos em</p><p>regime transfusional crônico.</p><p>• Profilaxia secundária: todo paciente</p><p>falcêmico que já tiver tido um episódio de</p><p>AVEi deve ser mantido em regime</p><p>transfusional crônico com o objetivo de</p><p>manter níveis de HbS menores de 30%,</p><p>evitando o elevado risco de recidiva.</p><p>5. Síndrome torácica aguda</p><p>A STA é uma síndrome clínica marcada pela</p><p>presença de sintomas respiratórios e de</p><p>opacidade pulmonar nova à radiografia de</p><p>tórax. Frequentemente, é precedida por uma</p><p>crise álgica. Possui origem multifatorial,</p><p>envolvendo vaso-oclusão na circulação</p><p>pulmonar, tromboembolismo e infecção por</p><p>três agentes principais: Streptococcus</p><p>pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e</p><p>Chlamydia pneumoniae.</p><p>Sempre devemos suspeitar de STA diante de</p><p>um paciente falcêmico com sintomas</p><p>respiratórios, como tosse e dispneia. Nesses</p><p>casos, é preciso solicitar uma gasometria</p><p>arterial a fim de verificar a presença de</p><p>hipoxemia, a alteração mais precoce desse</p><p>quadro. Além disso, a radiografia de tórax será</p><p>essencial para confirmar o diagnóstico, já que</p><p>esse é feito clinicamente pelo achado de</p><p>opacidade pulmonar em conjunção à</p><p>sintomatologia respiratória.</p><p>O tratamento da STA é feito por medidas</p><p>comuns a crises álgicas (afastamento de</p><p>desencadeantes, hidratação endovenosa,</p><p>analgesia adequada), oxigenioterapia (se</p><p>houver hipoxemia), antibioticoterapia empírica</p><p>e suporte transfusional com transfusão</p><p>simples (se hematócrito < 30%) ou transfusão</p><p>de troca (se hematócrito > 30%).</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>9</p><p>Tratamento</p><p>A anemia falciforme é uma complexa condição</p><p>com complicações agudas e crônicas que</p><p>ocasiona uma elevada morbimortalidade e</p><p>uma expectativa de vida cerca de 20 anos</p><p>menor que a da população geral.</p><p>Além do tratamento específico de cada</p><p>complicação, seu tratamento baseia-se em</p><p>suporte transfusional, quelação de ferro para</p><p>evitar a sobrecarga transfusional e uso da</p><p>hidroxiureia.</p><p>• Hidroxiureia: ela bloqueia a síntese de</p><p>DNA pela inibição da ribonucleotídeo</p><p>redutase, enzima envolvida na produção</p><p>de nucleotídeos. Através dessa inibição, a</p><p>hidroxiureia promove diversos efeitos</p><p>benéficos ao paciente falcêmico. O</p><p>principal deles é o aumento da síntese de</p><p>hemoglobina fetal (HbF), o que reduz a</p><p>concentração de HbS e, assim, diminui a</p><p>falcização.</p><p>Obs.: o principal mecanismo de ação dessa</p><p>medicação, nesses casos, é o aumento dos</p><p>níveis de HbF.</p><p>Em relação ao uso de transfusão na anemia</p><p>falciforme devemos preferir uso de hemácias</p><p>leucorreduzidas (filtradas) e fenotipadas para</p><p>evitar o risco de aloimunização; e não</p><p>devemos transfundir pacientes falcêmicos em</p><p>crises álgicas simples.</p><p>Hemoglobinopatia SC</p><p>A hemoglobinopatia SC é uma condição de</p><p>dupla heterozigose: o paciente possui um</p><p>alelo mutado para a HbS e um alelo mutado</p><p>para a HbC, outra hemoglobina anômala</p><p>resultado da substituição do ácido glutâmico</p><p>pela lisina como sexto aminoácido na cadeia</p><p>de beta-globina.</p><p>O resultado é que esses pacientes</p><p>apresentam cerca de 60% de HbS e 40% de</p><p>HbC. Ainda que seja incapaz de se</p><p>polimerizar, a HbC aumenta a capacidade da</p><p>HbS de fazer esse processo, criando um</p><p>quadro intermediário entre o traço falcêmico e</p><p>a anemia falciforme.</p><p>Obs.: a retinopatia falcêmica e a necrose</p><p>asséptica de cabeça de fêmur são até mais</p><p>prevalentes nesses pacientes do que nos</p><p>indivíduos falcêmicos.</p><p>2. Esferocitose hereditária</p><p>A mais comum das doenças da membrana</p><p>eritrocitária: a esferocitose hereditária. Essa é</p><p>uma deficiência congênita autossômica</p><p>dominante das proteínas do citoesqueleto das</p><p>hemácias, habitualmente a espectrina e a</p><p>anquirina, responsáveis pelas chamadas</p><p>interações verticais entre o citoesqueleto e a</p><p>membrana.</p><p>Sem essas proteínas, a membrana</p><p>eritrocitária perde fragmentos</p><p>(microvesículas), o que altera seu formato</p><p>habitual e faz surgir, assim, os esferócitos,</p><p>hemácias de formato esférico, com teor de</p><p>hemoglobina aumentado (hipercrômicas).</p><p>Obs.: nas provas, toda anemia hipercrômica</p><p>(HCM > 32 e CHCM > 35) será esferocitose</p><p>hereditária.</p><p>Por terem deformabilidade diminuída, os</p><p>esferócitos não conseguem passar pelos</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>10</p><p>sinusoides esplênicos, acarretando hemólise</p><p>extravascular (mediada pelo baço), outro</p><p>componente do quadro.</p><p>A esferocitose hereditária é, portanto, uma</p><p>anemia hemolítica crônica, marcada por</p><p>hipercromia e por esplenomegalia. Como a</p><p>doença é autossômica dominante, a história</p><p>familiar será positiva em parentes de primeiro</p><p>grau.</p><p>O diagnóstico é confirmado pelo teste de</p><p>fragilidade osmótica, em que colocamos</p><p>hemácias do paciente em soluções</p><p>hipotônicas de diferentes concentrações. Por</p><p>possuírem menos volume, os esferócitos</p><p>sofrem lise precoce e, assim, a fragilidade</p><p>osmótica aumentada confirma o quadro.</p><p>O tratamento é feito pela esplenectomia,</p><p>inclusive considerada curativa, já que o baço</p><p>é o responsável pela hemólise. Como existe</p><p>um grande espectro de apresentação clínica,</p><p>a esplenectomia só está indicada em casos de</p><p>hemólise grave, com grande necessidade</p><p>transfusional e comprometimento orgânico.</p><p>3. Deficiência de G6PD</p><p>A principal das enzimopatias eritrocitárias, a</p><p>deficiência de glicose-6-fosfato-</p><p>desidrogenase (G6PD), é condição de</p><p>herança ligada ao sexo (relacionada ao</p><p>cromossomo X), afetando, principalmente,</p><p>homens (heterozigotos) e raramente mulheres</p><p>(homozigotas).</p><p>Nesse quadro, há níveis reduzidos dessa</p><p>enzima, que protegem as hemácias do</p><p>estresse oxidativo, com consequente acúmulo</p><p>de agentes oxidantes. Na maior parte do</p><p>tempo, as hemácias deficientes em G6PD</p><p>conseguem manter sua função normal, sem</p><p>sofrer hemólise.</p><p>O paciente, portanto, não possui sequer</p><p>anemia. É em situações de estresse oxidativo</p><p>aumentado que ocorrerá o acúmulo de</p><p>oxidantes com deposição de hemoglobina</p><p>oxidada no citoplasma das hemácias. Nesse</p><p>contexto, há a formação dos característicos</p><p>corpos de Heinz e a lesão da membrana</p><p>celular, o que precipita hemólise intravascular.</p><p>Por isso, a deficiência de G6PD se expressa,</p><p>habitualmente, em surtos hemolíticos</p><p>autolimitados desencadeados por algumas</p><p>situações particulares.</p><p>Apesar de infecções e a ingesta de favas</p><p>serem causas clássicas, o fator</p><p>desencadeante mais cobrado nas provas são</p><p>as medicações, especialmente primaquina,</p><p>dapsona, quinolonas (ácido nalidíxico) e</p><p>sulfas.</p><p>Diante de um quadro suspeito de surto</p><p>hemolítico em paciente com deficiência de</p><p>G6PD, nossa primeira medida deve ser o</p><p>suporte clínico, inclusive com transfusão de</p><p>concentrados de hemácias, se necessário. É</p><p>preciso, principalmente, afastar o fator</p><p>precipitante, tratando infecções ou</p><p>suspendendo o uso de drogas.</p><p>Para confirmar o diagnóstico, devemos dosar</p><p>a atividade da enzima nos eritrócitos, que</p><p>estará caracteristicamente reduzida. O</p><p>diagnóstico, no entanto, não costuma ser</p><p>firmado durante o episódio hemolítico: as</p><p>hemácias com menor atividade de G6PD</p><p>terão sido destruídas na crise hemolítica,</p><p>restando hemácias que podem ter uma boa</p><p>atividade da enzima. Assim, devemos esperar</p><p>cerca de dois a três meses após o episódio</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>11</p><p>para dosar a atividade da G6PD e confirmar</p><p>o quadro.</p><p>A orientação do paciente sobre o diagnóstico</p><p>é, certamente, a parte mais importante do</p><p>tratamento, devendo ser longamente</p><p>orientado sobre os possíveis desencadeantes</p><p>dos surtos hemolíticos, especialmente quanto</p><p>à grande lista de medicações que deve evitar.</p><p>4. Anemias hemolíticas</p><p>autoimunes</p><p>É uma causas adquirida de hemólise,</p><p>começando pela produção de autoanticorpos</p><p>dirigidos a antígenos da membrana</p><p>eritrocitária. Chamamos essas situações de</p><p>anemias hemolíticas autoimunes (AHAI).</p><p>Responsáveis por 80% dos casos, as AHAI</p><p>por anticorpos quentes são ocasionadas pelo</p><p>desenvolvimento de autoanticorpos da classe</p><p>IgG, com ligação máxima às hemácias a à</p><p>temperatura corporal (37 °C), o que leva à</p><p>hemólise extravascular (mediada pelo baço).</p><p>A grande maioria dos casos é idiopática, mas</p><p>podem ser secundários à leucemia linfocítica</p><p>crônica (LLC), ao lúpus, às neoplasias ou a</p><p>medicações. Apesar de não serem a etiologia</p><p>mais comum de AHAI quente, as drogas são</p><p>fatores desencadeantes desses quadros,</p><p>especialmente a alfa-metildopa, as</p><p>cefalosporinas e a quinidina.</p><p>São clássicas as questões que trazem uma</p><p>gestante com quadro hemolítico desenvolvido</p><p>após iniciar uso de metildopa como anti-</p><p>hipertensivo ou ceftriaxone para tratamento</p><p>de uma infecção urinária.</p><p>Já a AHAI por anticorpos frios (ou doença das</p><p>aglutininas frias) é mais rara, responsável por</p><p>cerca de 15% dos casos. É causada pela</p><p>presença de autoanticorpos da classe IgM,</p><p>que reagem melhor a temperaturas baixas, de</p><p>4 ºC a 30 °C, e levam à hemólise intravascular</p><p>por ativação do sistema complemento.</p><p>Quando secundária, a AHAI a frio associa-se</p><p>a doenças linfoproliferativas e a infecções pelo</p><p>Micoplasma, vírus Epstein-Barr (EBV) e</p><p>citomegalovírus (CMV).</p><p>O diagnóstico de ambos os tipos de AHAI é</p><p>firmado pelo teste de Coombs direto, ou teste</p><p>da antiglobulina direta (TAD), explicado na</p><p>figura abaixo. As AHAI não apresentam um</p><p>quadro clínico com muitas particularidades</p><p>além da presença de hemólise. Por isso,</p><p>sempre que estivermos diante de um quadro</p><p>hemolítico, faz-se necessário pedir o Coombs</p><p>direto a fim de afastar a possibilidade de AHAI.</p><p>Nas AHAI por anticorpos frios, a principal</p><p>medida terapêutica é evitar a exposição ao</p><p>frio, especialmente mantendo as</p><p>extremidades aquecidas. Já nas AHAI por</p><p>anticorpos quentes, o tratamento é muito</p><p>semelhante ao de outra condição</p><p>hematológica autoimune que veremos</p><p>posteriormente: a PTI (púrpura</p><p>trombocitopênica imune).</p><p>A primeira linha terapêutica consiste no uso de</p><p>corticoides, principalmente na prednisona 1</p><p>mg/Kg, mantida por pelo menos 10 a 14 dias,</p><p>capaz de inibir a produção de autoanticorpos</p><p>IgG, com boas taxas de resposta. Em</p><p>pacientes corticorrefratários, diversas terapias</p><p>podem ser utilizadas, como esplenectomia,</p><p>rituximabe (proteína monoclonal anti-CD20),</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>12</p><p>imunoglobulina humana e drogas</p><p>imunossupressoras, como ciclofosfamida,</p><p>ciclosporina e azatioprina.</p><p>5. Anemias hemolíticas</p><p>microangiopáticas</p><p>São marcadas pela fragmentação das</p><p>hemácias na microcirculação e levam à</p><p>formação dos característicos esquizócitos.</p><p>Púrpura trombocitopênica trombótica –</p><p>PTT</p><p>A PTT é uma rara condição que atinge</p><p>principalmente mulheres jovens de 30 a 50</p><p>anos. Decorre da deficiência de ADAMTS13,</p><p>uma enzima que cliva o fator de von</p><p>Willebrand secretado pelo endotélio.</p><p>Essa glicoproteína, responsável pela adesão</p><p>plaquetária, é secretada pelo endotélio em</p><p>grandes polímeros que precisam ser</p><p>continuamente “cortados” em fragmentos</p><p>menores, que então ganham a circulação.</p><p>Sem a ADAMTS13 para clivá-los, os grandes</p><p>polímeros de FVW permanecem ligados ao</p><p>endotélio e induzem a adesão das plaquetas,</p><p>formando trombos plaquetários na</p><p>microcirculação de diversos órgãos e</p><p>provocando a fragmentação mecânica das</p><p>hemácias que por ali passarem.</p><p>Essa deficiência de ADAMTS13 pode</p><p>raramente ser congênita devido a mutações</p><p>que levem à menor formação da enzima, ou,</p><p>principalmente, adquirida. Nesse caso, a ação</p><p>de autoanticorpos contra a ADAMTS13 reduz</p><p>sua atividade, ocasionando o quadro da PTT.</p><p>Muitos órgãos são acometidos pelos</p><p>microtrombos plaquetários, fazendo com que</p><p>a PTT seja uma doença multissistêmica: a</p><p>pêntade clínica clássica associada à PTT é</p><p>composta por febre, sintomas neurológicos,</p><p>insuficiência renal leve, anemia hemolítica</p><p>microangiopática e trombocitopenia.</p><p>Um ponto importante é que a PTT não</p><p>costuma cursar com alterações do</p><p>coagulograma, apesar de ser uma condição</p><p>trombótica. Isso porque o distúrbio decorre</p><p>principalmente da formação de trombos</p><p>plaquetários, com pouca participação dos</p><p>fatores de coagulação. Essa é nossa principal</p><p>forma de diferenciar a PTT da CIVD, outra</p><p>microangiopatia que estudaremos à frente.</p><p>O diagnóstico até pode ser confirmado pela</p><p>dosagem da atividade da ADAMTS13,</p><p>tipicamente reduzida, mas esse é um exame</p><p>pouco disponível e demorado, o que impede</p><p>que a decisão terapêutica dependa dessa</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>13</p><p>confirmação. O tratamento baseia-se na</p><p>plasmaférese, e uma medida adjuvante</p><p>costuma ser a corticoterapia.</p><p>Síndrome hemolítico-urêmica – SHU</p><p>A SHU é uma anemia hemolítica</p><p>microangiopática que, ao contrário da PTT,</p><p>acomete principalmente crianças de até 5</p><p>anos de idade.</p><p>De fato, a SHU é a causa mais comum de</p><p>lesão renal aguda em crianças. Em geral,</p><p>pacientes com SHU apresentam história</p><p>recente de gastroenterite por Escherichia coli</p><p>sorotipo O157:H7 ou por outras bactérias</p><p>produtoras de shiga-toxinas.</p><p>A grande maioria dos casos de SHU é</p><p>precipitada por uma infecção intestinal pela E.</p><p>coli O157:H7, microorganismo que produz</p><p>uma toxina capaz de adentrar a mucosa</p><p>intestinal e ganhar a circulação.</p><p>A apresentação clássica da SHU é marcada</p><p>por um pródromo de diarreia sanguinolenta,</p><p>representando a gastroenterite por E. coli,</p><p>seguido de 3 a 12 dias depois por uma tríade</p><p>clássica de anemia microangiopática,</p><p>plaquetopenia e insuficiência renal aguda.</p><p>Isso porque a shiga-toxina produzida pela E.</p><p>coli lesa diretamente as células endoteliais,</p><p>com um especial tropismo pelo endotélio</p><p>glomerular, acarretando formação de trombos</p><p>plaquetários na microcirculação dos rins.</p><p>Outros órgãos podem ser afetados pelos</p><p>microtrombos plaquetários, provocando, por</p><p>exemplo, hiperglicemia por lesão pancreática</p><p>e sintomas neurológicos, como letargia e</p><p>convulsões, ainda que sejam menos comuns</p><p>e menos intensos dos que os vistos na PTT.</p><p>Assim como na PTT, os exames da</p><p>coagulação (TP e TTPA) costumam estar</p><p>inalterados. O tratamento da SHU é</p><p>basicamente</p><p>de suporte clínico, feito com</p><p>transfusão de hemácias, com controle</p><p>hidroeletrolítico e com diálise, se necessário.</p><p>A transfusão de plaquetas, como na PTT, deve</p><p>ser evitada, exceto em casos de sangramento</p><p>ativo. Não há indicação de antibioticoterapia</p><p>para o tratamento da gastroenterite. A maior</p><p>parte dos casos será de boa evolução, com</p><p>recuperação da função renal.</p><p>Coagulação intravascular disseminada –</p><p>CIVD</p><p>A CIVD é uma síndrome trombo-hemorrágica</p><p>em que a cascata de coagulação é ativada por</p><p>algum processo subjacente que cause danos</p><p>ao endotélio vascular, culminando em um</p><p>desbalanço da hemostasia normal.</p><p>Podem precipitar a CIVD condições como</p><p>sepse, neoplasias e trauma, todas situações</p><p>em que o dano endotelial promove a liberação</p><p>de substâncias ativadoras do sistema de</p><p>coagulação, levando à ativação da cascata de</p><p>coagulação, formação de trombos</p><p>intravasculares e hemólise microangiopática.</p><p>Assim como as demais microangiopatias</p><p>trombóticas, a CIVD também é marcada por</p><p>anemia hemolítica intravascular,</p><p>plaquetopenia e esquizócitos à hematoscopia.</p><p>O coagulograma, contudo, será</p><p>marcadamente diferente da PTT e da SHU: ao</p><p>contrário dessas doenças, a CIVD cursa com</p><p>importante alargamento do TP (tempo de</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>14</p><p>trombina), TTPA (tempo parcial de trombina</p><p>ativado) e TT (tempo de trombina), além de</p><p>consumo de fibrinogênio e do aumento dos</p><p>níveis de D-dímero. Essa é a principal forma</p><p>de identificarmos a CIVD nas provas!</p><p>Esse coagulograma alterado é resultado do</p><p>consumo dos fatores de coagulação, que</p><p>também promoverá uma tendência</p><p>aumentada ao sangramento, culminando em</p><p>um estado paradoxalmente trombótico e</p><p>hemorrágico ao mesmo tempo.</p><p>O diagnóstico da CIVD depende de todo o</p><p>conjunto de sinais clínicos e laboratoriais, sem</p><p>haver um único exame específico capaz de</p><p>confirmá-lo. O tratamento é feito</p><p>principalmente com o controle da condição</p><p>desencadeante, se possível.</p>