Fisiopatologia da sepse - UpToDate

Prévia do material em texto

<p>Reimpressão oficial de UpToDate</p><p>www.uptodate.com © 2024 UpToDate, Inc. e/ou suas afiliadas. Todos os direitos reservados.</p><p>Fisiopatologia da sepse</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>A resposta normal do hospedeiro à infecção é um processo complexo que localiza e controla</p><p>a invasão bacteriana, enquanto inicia o reparo do tecido lesionado. Envolve a ativação de</p><p>células fagocíticas circulantes e fixas, bem como a geração de mediadores pró-inflamatórios</p><p>e anti-inflamatórios. A sepse ocorre quando a resposta à infecção se torna generalizada e</p><p>envolve tecidos normais distantes do local da lesão ou infecção.</p><p>A fisiopatologia da sepse e os mecanismos de disfunção de múltiplos sistemas orgânicos são</p><p>revisados aqui. A definição e o manejo da sepse são discutidos separadamente. (Consulte</p><p>"Síndromes de sepse em adultos: epidemiologia, definições, apresentação clínica,</p><p>diagnóstico e prognóstico" e "Avaliação e manejo de suspeita de sepse e choque séptico em</p><p>adultos" .)</p><p>RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO</p><p>A resposta do hospedeiro a uma infecção é iniciada quando células imunes inatas,</p><p>particularmente macrófagos, reconhecem e se ligam a componentes microbianos. Isso pode</p><p>ocorrer por vários caminhos:</p><p>®</p><p>�����: Dr. Remi Neviere</p><p>�������� �� �����: Dr. Scott Manaker, PhD, Dr. Daniel J. Sexton</p><p>������ �������: Dra. Geraldine Finlay</p><p>Todos os tópicos são atualizados conforme novas evidências ficam disponíveis e nosso processo de revisão por pares</p><p>é concluído.</p><p>Revisão de literatura atualizada até:  junho de 2024.</p><p>Este tópico foi atualizado pela última vez em:  18 de janeiro de 2024.</p><p>O patógeno causador replica e libera componentes microbianos, como endotoxinas,</p><p>exotoxinas e DNA, que são designados padrões moleculares associados a patógenos</p><p>(PAMPs). Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) na superfície das células</p><p>imunes do hospedeiro podem reconhecer e se ligar aos PAMPs microbianos [ 1 ]. Os</p><p>PRRs incluem várias famílias, incluindo receptores do tipo toll (TLRs), receptores do tipo</p><p>NOD (nucleotídeo-ligando-se ao domínio de oligomerização) (NLRs), receptores do tipo</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/</p><p>https://www.uptodate.com/contents/sepsis-syndromes-in-adults-epidemiology-definitions-clinical-presentation-diagnosis-and-prognosis?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/sepsis-syndromes-in-adults-epidemiology-definitions-clinical-presentation-diagnosis-and-prognosis?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-suspected-sepsis-and-septic-shock-in-adults?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-suspected-sepsis-and-septic-shock-in-adults?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/contributors</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/contributors</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/contributors</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/contributors</p><p>https://www.uptodate.com/home/editorial-policy</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/1</p><p>Ernani</p><p>Além disso, outras estruturas celulares podem ser liberadas durante a infecção, o que pode</p><p>influenciar a resposta do hospedeiro.</p><p>A ligação dos receptores da superfície das células imunes aos componentes microbianos tem</p><p>múltiplos efeitos:</p><p>RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) (RLRs), receptores de lectina do tipo C (CLRs) e</p><p>moléculas intracelulares de detecção de DNA. Exemplos incluem o peptidoglicano de</p><p>bactérias gram-positivas que se ligam ao TLR-2 em células imunes do hospedeiro, bem</p><p>como o lipopolissacarídeo de bactérias gram-negativas que se ligam ao TLR-4 e/ou à</p><p>proteína de ligação ao lipopolissacarídeo (complexo CD14) em células imunes do</p><p>hospedeiro. Os PAMPs podem ser detectados por não-PRRs, que incluem receptores</p><p>para produtos finais de glicação avançada (RAGE), receptores de gatilho expressos em</p><p>células mieloides (TREM) e receptores acoplados à proteína G (GPCRs).</p><p>Os PRRs também podem reconhecer sinais de perigo endógenos, os chamados</p><p>alarminas ou padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs) que são liberados</p><p>durante o insulto inflamatório. Os DAMPs são estruturas nucleares, citoplasmáticas ou</p><p>mitocondriais que adquirem novas funções quando liberadas no ambiente extracelular.</p><p>Exemplos de DAMPs incluem a proteína HMGB1 da caixa de grupo de alta mobilidade</p><p>1, proteínas S100, proteínas de choque térmico e DNA mitocondrial e moléculas</p><p>metabólicas como ATP [ 2 ].</p><p>●</p><p>O receptor de disparo expresso na célula mieloide (TREM-1) e os receptores de lectina</p><p>associada a DAP12 mieloide (MDL-1) nas células imunes do hospedeiro podem</p><p>reconhecer e se ligar a componentes microbianos [ 3 ].</p><p>●</p><p>Micropartículas de células circulantes e vasculares também participam dos efeitos</p><p>deletérios da inflamação intravascular induzida pela sepse [ 4 ].</p><p>●</p><p>Os neutrófilos são células fagocíticas que se defendem contra patógenos. Os</p><p>mecanismos de defesa incluem engolfar e destruir o microrganismo ofensivo, secreção</p><p>de peptídeos antimicrobianos e a liberação de armadilhas extracelulares de neutrófilos</p><p>(NETs). Durante o processamento de NETs, os neutrófilos descondensam sua cromatina</p><p>nuclear e DNA no citoplasma que são misturados com peptídeos antimicrobianos</p><p>derivados de grânulos. As NETs são extrudadas para o espaço extracelular para auxiliar</p><p>na eliminação de patógenos, mas também podem promover inflamação e danos aos</p><p>tecidos na sepse. Estudos sugerem um papel crucial das NETs na patogênese da</p><p>coagulação intravascular disseminada e trombose intravascular [ 5 ].</p><p>●</p><p>O envolvimento de TLRs provoca uma cascata de sinalização por meio da ativação do</p><p>fator nuclear citosólico-kb (NF-kb). O NF-kb ativado se move do citoplasma para o</p><p>núcleo, se liga a locais de transcrição e induz a ativação de um grande conjunto de</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/2</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/3</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/4</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/5</p><p>Ernani</p><p>Ernani</p><p>Este processo é altamente regulado por uma mistura de mediadores pró-inflamatórios e</p><p>anti-inflamatórios secretados pelos macrófagos, que foram desencadeados e ativados pela</p><p>invasão do tecido por bactérias [ 7-9 ]:</p><p>O equilíbrio de mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios regula os processos</p><p>inflamatórios, incluindo aderência, quimiotaxia, fagocitose de bactérias invasoras, morte</p><p>bacteriana e fagocitose de detritos do tecido lesionado. Se os mediadores se equilibrarem e</p><p>o insulto infeccioso inicial for superado, a homeostase será restaurada [ 11 ]. O resultado</p><p>final será o reparo e a cura do tecido.</p><p>TRANSIÇÃO PARA SEPSE</p><p>genes envolvidos na resposta inflamatória do hospedeiro, como citocinas pró-</p><p>inflamatórias (fator de necrose tumoral alfa [TNFa], interleucina-1 [IL-1]), quimiocinas</p><p>(molécula de adesão intercelular-1 [ICAM-1], molécula de adesão de células vasculares-</p><p>1 [VCAM-1]) e óxido nítrico.</p><p>Os leucócitos polimorfonucleares (PMNs) tornam-se ativados e expressam moléculas</p><p>de adesão que causam sua agregação e marginação ao endotélio vascular. Isso é</p><p>facilitado pelo endotélio que expressa moléculas de adesão para atrair leucócitos. Os</p><p>PMNs então passam por uma série de etapas (rolamento, adesão, diapedese e</p><p>quimiotaxia) para migrar para o local da lesão [ 6 ]. A liberação de mediadores pelos</p><p>PMNs no local da infecção é responsável pelos sinais cardinais da inflamação local:</p><p>calor e eritema devido à vasodilatação e hiperemia locais, e edema rico em proteínas</p><p>devido ao aumento da permeabilidade microvascular.</p><p>●</p><p>Mediadores pró-inflamatórios – Citocinas pró-inflamatórias importantes incluem TNFa</p><p>e interleucina-1 (IL-1), que compartilham uma notável variedade de efeitos biológicos (</p><p>tabela 1 ). A liberação de TNFa é autossustentável (ou seja, secreção autócrina),</p><p>enquanto citocinas e mediadores</p><p>não-TNF (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, fator</p><p>de ativação plaquetária, interferon e eicosanoides) aumentam os níveis de outros</p><p>mediadores (ou seja, secreção parácrina). O meio pró-inflamatório leva ao</p><p>recrutamento de mais PMNs e macrófagos.</p><p>●</p><p>Mediadores anti-inflamatórios – Citocinas que inibem a produção de TNFa e IL-1 são</p><p>consideradas citocinas anti-inflamatórias. Tais mediadores anti-inflamatórios suprimem</p><p>o sistema imunológico ao inibir a produção de citocinas por células mononucleares e</p><p>células T auxiliares dependentes de monócitos. Entretanto, seus efeitos podem não ser</p><p>universalmente anti-inflamatórios. Como exemplos, IL-10 e IL-6 melhoram a função das</p><p>células B (proliferação, secreção de imunoglobulina) e estimulam o desenvolvimento de</p><p>células T citotóxicas [ 10 ].</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/7-9</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/11</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/6</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F72271&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F72271&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/10</p><p>Ernani</p><p>Ernani</p><p>Ernani</p><p>A sepse ocorre quando a liberação de mediadores pró-inflamatórios em resposta a uma</p><p>infecção excede os limites do ambiente local, levando a uma resposta mais generalizada (</p><p>figura 1 ). Quando um processo semelhante ocorre em resposta a uma condição não</p><p>infecciosa (por exemplo, pancreatite, trauma), o processo é chamado de síndrome da</p><p>resposta inflamatória sistêmica (SIRS). O foco da nossa revisão é a sepse, mas grande parte</p><p>da nossa discussão é aplicável à SIRS. As definições de sepse são discutidas separadamente.</p><p>(Consulte "Síndromes de sepse em adultos: epidemiologia, definições, apresentação clínica,</p><p>diagnóstico e prognóstico" .)</p><p>A sepse pode ser conceituada como inflamação intravascular maligna [ 12 ].</p><p>Não se sabe por que as respostas imunes que geralmente permanecem localizadas às vezes</p><p>se espalham para além do ambiente local, causando sepse. A causa é provavelmente</p><p>multifatorial e pode incluir os efeitos diretos dos microrganismos invasores ou seus</p><p>produtos tóxicos, liberação de grandes quantidades de mediadores pró-inflamatórios e</p><p>ativação do complemento. Além disso, alguns indivíduos podem ser geneticamente</p><p>suscetíveis a desenvolver sepse.</p><p>Efeitos de microrganismos  —  Componentes da parede celular bacteriana (endotoxina,</p><p>peptidoglicano, dipeptídeo muramil e ácido lipoteicóico) e produtos bacterianos</p><p>(enterotoxina B estafilocócica, toxina-1 da síndrome do choque tóxico, exotoxina A de</p><p>Pseudomonas e proteína M de estreptococos hemolíticos do grupo A) podem contribuir para</p><p>a progressão de uma infecção local para sepse [ 13 ]. Isso é apoiado pelas seguintes</p><p>observações sobre a endotoxina, um lipopolissacarídeo encontrado na parede celular de</p><p>bactérias gram-negativas:</p><p>Excesso de mediadores pró-inflamatórios  —  Grandes quantidades de citocinas pró-</p><p>inflamatórias liberadas em pacientes com sepse podem vazar para a corrente sanguínea,</p><p>Maligno porque é descontrolado, não regulado e autossustentável●</p><p>Intravascular porque o sangue espalha mediadores que geralmente estão confinados</p><p>às interações célula a célula dentro do espaço intersticial</p><p>●</p><p>Inflamatório porque todas as características da resposta séptica são exageros da</p><p>resposta inflamatória normal</p><p>●</p><p>A endotoxina é detectável no sangue de pacientes sépticos.●</p><p>Níveis plasmáticos elevados de endotoxina estão associados ao choque e à disfunção</p><p>de múltiplos órgãos ( tabela 2 ).</p><p>●</p><p>A endotoxina reproduz muitas das características da sepse quando é infundida em</p><p>humanos, incluindo a ativação dos sistemas de complemento, coagulação e fibrinolítico</p><p>[ 14,15 ]. Esses efeitos podem levar à trombose microvascular e à produção de</p><p>produtos vasoativos, como a bradicinina.</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F59298&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F59298&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/sepsis-syndromes-in-adults-epidemiology-definitions-clinical-presentation-diagnosis-and-prognosis?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/sepsis-syndromes-in-adults-epidemiology-definitions-clinical-presentation-diagnosis-and-prognosis?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/12</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/13</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F50095&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F50095&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/14,15</p><p>Ernani</p><p>Ernani</p><p>contribuindo para a progressão de uma infecção local para sepse. Isso inclui o fator de</p><p>necrose tumoral alfa (TNFa) e a interleucina-1 (IL-1), cujos níveis plasmáticos atingem o pico</p><p>precocemente e eventualmente diminuem para níveis indetectáveis. Ambas as citocinas</p><p>podem causar febre, hipotensão, leucocitose, indução de outras citocinas pró-inflamatórias e</p><p>a ativação simultânea da coagulação e fibrinólise ( tabela 1 ). A evidência indicando que o</p><p>TNFa tem um papel importante na sepse é particularmente forte. Ela inclui o seguinte: os</p><p>níveis circulantes de TNFa são mais altos em pacientes sépticos do que em pacientes não</p><p>sépticos com choque [ 16 ], a infusão de TNFa produz sintomas semelhantes aos observados</p><p>no choque séptico [ 17 ] e os anticorpos anti-TNFa protegem os animais do desafio letal com</p><p>endotoxina [ 18 ]. Os altos níveis de TNFa na sepse são devidos em parte à ligação da</p><p>endotoxina à proteína de ligação ao lipopolissacarídeo (LPS) e sua subsequente transferência</p><p>para o CD14 nos macrófagos, o que estimula a liberação de TNFa [ 19 ].</p><p>Ativação do complemento  —  O sistema do complemento é uma cascata de proteínas que</p><p>ajuda a eliminar patógenos de um organismo [ 20,21 ]. Ele é descrito em detalhes</p><p>separadamente (veja "Vias do complemento" ). Há evidências de que a ativação do sistema</p><p>do complemento desempenha um papel importante na sepse; mais notavelmente, a inibição</p><p>da cascata do complemento diminui a inflamação e melhora a mortalidade em modelos</p><p>animais:</p><p>Suscetibilidade genética  —  O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) é a forma mais</p><p>comum de variação genética. SNPs são substituições estáveis de uma única base que têm</p><p>uma frequência de mais de um por cento em pelo menos uma população e estão espalhadas</p><p>por todo o genoma, incluindo promotores e regiões intergênicas. No máximo, apenas 2 a 3</p><p>por cento alteram a função ou expressão de um gene. O número total de SNPs comuns no</p><p>genoma humano é estimado em mais de 10 milhões. SNPs são usados como marcadores</p><p>genéticos.</p><p>Vários SNPs estão associados ao aumento da suscetibilidade à infecção e a resultados ruins.</p><p>Eles incluem SNPs de genes que codificam citocinas (por exemplo, TNF, linfotoxina-alfa, IL-</p><p>10, IL-18, antagonista do receptor de IL-1, IL-6 e interferon gama), receptores de superfície</p><p>celular (por exemplo, CD14, MD2, receptores toll-like 2 e 4 e receptores Fc-gama II e III),</p><p>Em um modelo de sepse em roedores, um antagonista do receptor do fragmento 5a do</p><p>complemento (C5aR) diminuiu a mortalidade, a inflamação e a permeabilidade vascular</p><p>[ 22,23 ]. Em contraste, o aumento da produção do fragmento 5a do complemento</p><p>(C5a) e o aumento da expressão do C5aR aumentaram o tráfego de neutrófilos [ 24,25 ].</p><p>●</p><p>Em vários modelos animais de sepse (injeção de lipopolissacarídeos em camundongos</p><p>e ratos, infusão de Escherichia coli em cães e babuínos e ligadura e punção cecal em</p><p>camundongos), um inibidor do fragmento</p><p>1 do complemento (C1) diminuiu a</p><p>mortalidade, a inflamação e a permeabilidade vascular [ 26-30 ].</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F72271&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F72271&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/16</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/17</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/18</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/19</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/20,21</p><p>https://www.uptodate.com/contents/complement-pathways?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/22,23</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/24,25</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/26-30</p><p>ligantes de lipopolissacarídeos (proteína de ligação de lipopolissacarídeos, proteína de</p><p>aumento da permeabilidade bactericida), lectina de ligação de manose, proteína de choque</p><p>térmico 70, enzima de conversão de angiotensina I, inibidor do ativador do plasminogênio e</p><p>caspase-12 [ 31 ].</p><p>EFEITOS SISTÊMICOS DA SEPSE</p><p>Lesão celular generalizada pode ocorrer quando a resposta imune se torna generalizada;</p><p>lesão celular é o precursor da disfunção orgânica. O mecanismo preciso da lesão celular não</p><p>é compreendido, mas sua ocorrência é indiscutível, pois estudos de autópsia mostraram</p><p>lesão celular endotelial e parenquimatosa generalizada. Os mecanismos propostos para</p><p>explicar a lesão celular incluem: isquemia tecidual (oxigênio insuficiente em relação à</p><p>necessidade de oxigênio), lesão citopática (lesão celular direta por mediadores pró-</p><p>inflamatórios e/ou outros produtos de inflamação) e uma taxa alterada de apoptose (morte</p><p>celular programada).</p><p>Isquemia tecidual  —  Desordem significativa na autorregulação metabólica, o processo</p><p>que adapta a disponibilidade de oxigênio às mudanças nas necessidades de oxigênio dos</p><p>tecidos, é típica da sepse.</p><p>Além disso, lesões microcirculatórias e endoteliais frequentemente se desenvolvem durante</p><p>a sepse. Essas lesões reduzem a área transversal disponível para troca de oxigênio tecidual,</p><p>interrompendo a oxigenação tecidual e causando isquemia tecidual e lesão celular:</p><p>Outro fator que contribui para a isquemia tecidual na sepse é que os eritrócitos perdem sua</p><p>capacidade normal de se deformar dentro da microcirculação sistêmica [ 33-35 ]. Os</p><p>Lesões microcirculatórias – As lesões microcirculatórias podem ser o resultado de</p><p>desequilíbrios nos sistemas de coagulação e fibrinolítico, ambos ativados durante a</p><p>sepse.</p><p>●</p><p>Lesões endoteliais – As lesões endoteliais podem ser uma consequência de interações</p><p>entre células endoteliais e leucócitos polimorfonucleares ativados (PMNs). O aumento</p><p>na adesão de células endoteliais de neutrófilos mediada por receptor induz a secreção</p><p>de espécies reativas de oxigênio, enzimas líticas e substâncias vasoativas (óxido nítrico,</p><p>endotelina, fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de ativação plaquetária)</p><p>no meio extracelular, o que pode lesar as células endoteliais. O lipopolissacarídeo (LPS)</p><p>também pode induzir a ruptura do citoesqueleto e a integridade da barreira endotelial</p><p>microvascular, em parte, por meio da óxido nítrico sintase (NOS), membro da família do</p><p>gene homólogo Ras A (RhoA) e ativação do fator nuclear kappa-light-chain-enhancer of</p><p>activated B cells (NF-kB) [ 32 ].</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/31</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/33-35</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/32</p><p>eritrócitos rígidos têm dificuldade em navegar na microcirculação durante a sepse, causando</p><p>heterogeneidade excessiva no fluxo sanguíneo microcirculatório e fluxo de oxigênio tecidual</p><p>deprimido.</p><p>Lesão citopática  —  Mediadores pró-inflamatórios e/ou outros produtos de inflamação</p><p>podem causar disfunção mitocondrial induzida por sepse (por exemplo, transporte de</p><p>elétrons mitocondrial prejudicado) por meio de uma variedade de mecanismos, incluindo</p><p>inibição direta de complexos de enzimas respiratórias, danos por estresse oxidativo e quebra</p><p>do DNA mitocondrial [ 36 ]. Tal lesão mitocondrial leva à citotoxicidade. Existem várias linhas</p><p>de evidência que apoiam essa crença:</p><p>A relevância clínica da disfunção mitocondrial no choque séptico foi sugerida por um estudo</p><p>de 28 pacientes sépticos gravemente doentes que foram submetidos à biópsia do músculo</p><p>esquelético dentro de 24 horas da admissão na unidade de terapia intensiva (UTI) [ 40 ]. As</p><p>concentrações de adenosina trifosfato (ATP) do músculo esquelético, um marcador da</p><p>fosforilação oxidativa mitocondrial, foram significativamente menores nos 12 pacientes que</p><p>morreram de sepse do que em 16 sobreviventes. Além disso, houve uma associação entre a</p><p>superprodução de óxido nítrico, a depleção de antioxidantes e a gravidade do resultado</p><p>clínico. Assim, a lesão celular e a morte na sepse podem ser explicadas pela anoxia citopática</p><p>(ou histotóxica), que é uma incapacidade de utilizar oxigênio mesmo quando presente.</p><p>As mitocôndrias podem ser reparadas ou regeneradas por um processo chamado</p><p>biogênese. A biogênese mitocondrial pode provar ser um alvo terapêutico importante,</p><p>acelerando potencialmente a disfunção orgânica e a recuperação da sepse [ 41 ].</p><p>Vias de morte celular  —  Várias vias de morte celular podem ser ativadas durante a sepse,</p><p>incluindo necrose, apoptose, necroptose, piroptose e morte celular induzida por autofagia.</p><p>Experimentos de cultura de células mostraram que a endotoxina, o fator de necrose</p><p>tumoral alfa (TNFa) e o óxido nítrico causam destruição e/ou disfunção da membrana</p><p>interna e das proteínas mitocondriais da matriz, seguidos pela degeneração da</p><p>ultraestrutura mitocondrial. Essas mudanças são seguidas por mudanças mensuráveis</p><p>em outras organelas celulares por várias horas [ 37 ]. O resultado final é o</p><p>comprometimento funcional do transporte de elétrons mitocondriais, metabolismo</p><p>energético desordenado e citotoxicidade.</p><p>●</p><p>Estudos usando vários modelos animais encontraram tensão de oxigênio normal ou</p><p>supranormal em órgãos durante a sepse, sugerindo utilização prejudicada de oxigênio</p><p>no nível mitocondrial. Como exemplos, um estudo em porcos endotoxêmicos</p><p>ressuscitados encontrou uma tensão de oxigênio ileomucosa supranormal [ 38 ],</p><p>enquanto um estudo em ratos endotoxêmicos encontrou uma tensão de oxigênio</p><p>elevada no epitélio da bexiga [ 39 ].</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/36</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/40</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/41</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/37</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/38</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/39</p><p>Muitas dessas vias de morte celular são alteradas durante a sepse, seja como resultado</p><p>direto da fisiopatologia da sepse e inflamação associada ou por meio de interação direta</p><p>com patógenos.</p><p>Apoptose  —  Apoptose (também chamada de morte celular programada) descreve um</p><p>conjunto de alterações celulares fisiológicas e morfológicas reguladas que levam à morte</p><p>celular. Este é o mecanismo principal pelo qual células senescentes ou disfuncionais são</p><p>normalmente eliminadas e o processo dominante pelo qual a inflamação é encerrada uma</p><p>vez que uma infecção tenha diminuído.</p><p>Durante a sepse, citocinas pró-inflamatórias podem atrasar a apoptose em macrófagos e</p><p>neutrófilos ativados, prolongando ou aumentando assim a resposta inflamatória e</p><p>contribuindo para o desenvolvimento de falência múltipla de órgãos. A sepse também induz</p><p>extensa apoptose de linfócitos e células dendríticas, o que altera a eficácia</p><p>da resposta</p><p>imune e resulta em diminuição da depuração de microrganismos invasores. A apoptose de</p><p>linfócitos foi observada em autópsias em sepse animal e humana. A extensão da apoptose</p><p>de linfócitos se correlaciona com a gravidade da síndrome séptica e o nível de</p><p>imunossupressão. A apoptose também foi observada em células parenquimatosas,</p><p>endoteliais e epiteliais. Vários experimentos com animais mostram que a inibição da</p><p>apoptose protege contra disfunção orgânica e letalidade [ 42,43 ].</p><p>Piroptose  —  Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) podem se reunir em</p><p>complexos moleculares denominados inflamossomos. Os inflamossomos são complexos</p><p>proteicos macromoleculares que regulam finamente a ativação da caspase-1 e a produção e</p><p>secreção de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina (IL)-1beta e a IL-18. A ativação</p><p>da proteína do receptor semelhante a NOD (NLRP) 3 pode desencadear morte celular</p><p>programada altamente inflamatória por ruptura rápida da membrana plasmática mediada</p><p>por caspase, denominada piroptose. Alguns estudos destacaram o papel importante do</p><p>inflamossomo NLRP3 na sepse [ 44 ].</p><p>Autofagia  —  Autofagia se refere ao processo natural pelo qual uma substância</p><p>citoplasmática ou patógeno é engolfado pelo autofagossomo, que é então fundido com um</p><p>lisossomo para ser degradado. A autofagia é um mecanismo de defesa crítico usado pelo</p><p>hospedeiro para resistir a patógenos externos e sinais de “alarme”. A autofagia desempenha</p><p>um papel crítico na indução e regulação da resposta inflamatória natural das células imunes.</p><p>Na sepse, a indução da autofagia pode proteger o hospedeiro contra a falência de órgãos</p><p>por meio da prevenção da morte celular apoptótica das células imunes, mantendo o</p><p>equilíbrio homeostático de citocinas entre as produções de citocinas pró e anti-inflamatórias</p><p>e preservando as funções mitocondriais. Por outro lado, uma diminuição da autofagia</p><p>durante a sepse agrava a lesão tecidual e orgânica [ 45 ].</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/42,43</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/44</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/45</p><p>Disfunção mitocondrial na falência múltipla de órgãos induzida por sepse  —  Em</p><p>pacientes morrendo de sepse, microscopia óptica e eletrônica, bem como coloração imuno-</p><p>histoquímica para marcadores de lesão celular e estresse, revelaram que a morte celular era</p><p>rara na disfunção cardíaca e renal induzida por sepse. Além disso, o grau de lesão ou morte</p><p>celular não foi responsável pela gravidade da disfunção orgânica induzida por sepse [ 46 ]. A</p><p>presença de sutis alterações morfológicas mitocondriais pode indicar que a crise energética</p><p>mitocondrial pode estar envolvida na disfunção orgânica, na ausência de morte celular.</p><p>Durante a sepse, muitas funções mitocondriais são alteradas, incluindo a utilização do</p><p>substrato metabólico e perturbações da maquinaria OXPHOS mitocondrial, aumento da</p><p>produção de ROS, biogênese e dinâmica mitocondrial alteradas, bem como redução da</p><p>autofagia de mitocôndrias danificadas [ 47 ].</p><p>Imunossupressão  —  Observações clínicas e estudos em animais sugerem que o excesso</p><p>de inflamação da sepse pode ser seguido por imunossupressão [ 48-50 ]. Entre as evidências</p><p>que apoiam essa hipótese, um estudo observacional removeu os baços e pulmões de 40</p><p>pacientes que morreram com sepse grave ativa e então os comparou com os baços de 29</p><p>pacientes controle e os pulmões de 30 pacientes controle [ 51 ]. A duração mediana da sepse</p><p>foi de quatro dias. A secreção de citocinas pró-inflamatórias (isto é, fator de necrose tumoral,</p><p>interferon gama, interleucina-6 e interleucina-10) dos esplenócitos de pacientes com sepse</p><p>grave foi geralmente menor que 10 por cento daquela dos controles, após estimulação com</p><p>anti-CD3/anti-CD28 ou lipopolissacarídeo. Além disso, as células dos pulmões e baços de</p><p>pacientes com sepse grave exibiram expressão aumentada de receptores inibitórios e</p><p>ligantes, bem como expansão de populações de células supressoras, em comparação com</p><p>células de pacientes controle. A incapacidade de secretar citocinas pró-inflamatórias</p><p>combinada com expressão aumentada de receptores inibitórios e ligantes sugere</p><p>imunossupressão clinicamente relevante.</p><p>Ativação do sistema de coagulação e do endotélio vascular  —  A sepse está associada à</p><p>coagulação intravascular disseminada (CID) e à ativação das células endoteliais, que</p><p>desempenham um papel crítico no desenvolvimento da disfunção orgânica.</p><p>A DIC pode ser definida como uma síndrome adquirida caracterizada pela ativação</p><p>intravascular da coagulação com perda de localização decorrente da sepse. Normalmente, a</p><p>DIC associada à sepse é caracterizada como a ativação sistêmica da coagulação com</p><p>fibrinólise suprimida em combinação com inflamação sistêmica levando à disfunção</p><p>orgânica [ 52 ].</p><p>Junto com a estimulação pró-inflamatória provocada pela sepse, as células endoteliais</p><p>perdem sua função anticoagulante, enquanto a expressão de trombomodulina na superfície</p><p>celular é diminuída e a expressão do fator tecidual é aumentada. A disfunção endotelial</p><p>induzida pela sepse inclui a eliminação do glicocálice que resulta no aumento da adesão de</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/46</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/47</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/48-50</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/51</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/52</p><p>leucócitos às células endoteliais, exacerbando assim o dano tecidual e a cascata de</p><p>coagulação. Além disso, monócitos aderentes e micropartículas leucocitárias (armadilhas</p><p>extracelulares de neutrófilos [NETs]) contribuem para a ativação da cascata de coagulação.</p><p>No geral, o endotélio contribui significativamente para o agravamento da inflamação por</p><p>meio da liberação de substâncias pró-inflamatórias, recrutamento de células inflamatórias,</p><p>atividade pró-coagulante e hiperpermeabilidade.</p><p>Na sepse, as plaquetas estão implicadas na disfunção da coagulação induzida pela sepse por</p><p>meio da liberação de mediadores pró-inflamatórios, como o fator de ativação plaquetária, e</p><p>aumento da formação de fibrina por meio da expressão de moléculas pró-coagulantes,</p><p>incluindo a P-selectina. Os mecanismos que levam à trombocitopenia persistente na sepse</p><p>não são totalmente compreendidos. Evidências crescentes sugerem que a trombocitopenia</p><p>pode ser atribuída à produção reduzida de plaquetas, ao turnover aumentado ou à</p><p>agregação espontânea de plaquetas e ao consumo aumentado de plaquetas por meio da</p><p>formação de microtrombos.</p><p>A liberação de NETs está ainda mais ligada ao agravamento da DIC na sepse. A persistência</p><p>de NETs na sepse é atribuída a alterações na atividade da DNase 1 plasmática. O DNA é uma</p><p>superfície carregada negativamente para a ativação autocatalítica do fator XII e da via</p><p>intrínseca da coagulação, levando ao aumento da geração de trombina e microtrombose. As</p><p>histonas liberadas com o DNA são potentes ativadores plaquetários, causando</p><p>desgranulação e liberação de polifosfato, ativando a via de contato da coagulação [ 53 ].</p><p>EFEITOS ESPECÍFICOS DA SEPSE EM ÓRGÃOS</p><p>A lesão celular descrita acima, acompanhada pela liberação de mediadores pró-inflamatórios</p><p>e anti-inflamatórios, frequentemente progride para disfunção orgânica. Nenhum sistema</p><p>orgânico é protegido das consequências da sepse; aqueles listados incluídos nesta seção são</p><p>os sistemas orgânicos que são mais frequentemente envolvidos. Disfunção de múltiplos</p><p>órgãos é comum.</p><p>Circulação  —  Hipotensão devido à vasodilatação difusa é a expressão mais grave de</p><p>disfunção circulatória na sepse. É provavelmente uma consequência não intencional da</p><p>liberação de mediadores vasoativos, cujo propósito é melhorar a autorregulação metabólica</p><p>(o processo que combina a disponibilidade de oxigênio com as necessidades de oxigênio do</p><p>tecido em mudança) induzindo vasodilatação apropriada.</p><p>Os mediadores incluem os</p><p>vasodilatadores prostaciclina e óxido nítrico (NO), que são produzidos por células</p><p>endoteliais.</p><p>Acredita-se que o NO desempenhe um papel central na vasodilatação que acompanha o</p><p>choque séptico, uma vez que a NO sintase pode ser induzida pela incubação do endotélio</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/53</p><p>Ernani</p><p>Ernani</p><p>vascular e do músculo liso com endotoxina [ 54,55 ]. Quando o NO atinge a circulação</p><p>sistêmica, ele deprime a autorregulação metabólica em todos os níveis central, regional e</p><p>microrregional da circulação. Além disso, o NO pode desencadear uma lesão no sistema</p><p>nervoso central que é localizada em áreas que regulam o controle autonômico [ 56 ].</p><p>Outro fator que pode contribuir para a persistência da vasodilatação durante a sepse é a</p><p>secreção compensatória prejudicada do hormônio antidiurético (vasopressina). Esta hipótese</p><p>é apoiada por um estudo que descobriu que os níveis plasmáticos de vasopressina eram</p><p>menores em pacientes com choque séptico do que em pacientes com choque cardiogênico</p><p>(3,1 versus 22,7 pg/mL), embora os grupos tivessem pressões sanguíneas sistêmicas</p><p>semelhantes [ 57 ]. Também é apoiada por vários pequenos estudos que demonstraram que</p><p>a vasopressina melhora a hemodinâmica e permite que outros pressores sejam retirados [</p><p>58-61 ]. (Consulte "Uso de vasopressores e inotrópicos", seção sobre 'Vasopressina e</p><p>análogos' .)</p><p>Vasodilatação não é a única causa de hipotensão durante sepse. Hipotensão também pode</p><p>ser devido à redistribuição de fluido intravascular. Isso é uma consequência tanto do</p><p>aumento da permeabilidade endotelial quanto da redução do tônus vascular arterial,</p><p>levando ao aumento da pressão capilar.</p><p>Além desses efeitos difusos da sepse na circulação, há também efeitos localizados:</p><p>Na circulação central (ou seja, coração e grandes vasos), a diminuição do desempenho</p><p>ventricular sistólico e diastólico devido à liberação de substâncias depressoras do</p><p>miocárdio é uma manifestação precoce da sepse [ 62,63 ]. Apesar disso, a função</p><p>ventricular ainda pode ser capaz de usar o mecanismo de Frank Starling para aumentar</p><p>o débito cardíaco, o que é necessário para manter a pressão arterial na presença de</p><p>vasodilatação sistêmica. Pacientes com doença cardíaca preexistente (por exemplo,</p><p>pacientes adultos mais velhos) geralmente são incapazes de aumentar seu débito</p><p>cardíaco adequadamente.</p><p>●</p><p>Na circulação regional (ou seja, pequenos vasos que levam aos órgãos e dentro deles),</p><p>a hiporresponsividade vascular (ou seja, incapacidade de vasoconstrição adequada)</p><p>leva à incapacidade de distribuir adequadamente o fluxo sanguíneo sistêmico entre os</p><p>sistemas de órgãos. Como exemplo, a sepse interfere na redistribuição do fluxo</p><p>sanguíneo dos órgãos esplâncnicos para os órgãos centrais (coração e cérebro) quando</p><p>o fornecimento de oxigênio é deprimido [ 64 ].</p><p>●</p><p>A microcirculação (ou seja, capilares) pode ser o alvo mais importante na sepse. A sepse</p><p>está associada a uma diminuição no número de capilares funcionais, o que causa uma</p><p>incapacidade de extrair oxigênio ao máximo ( algoritmo 1 ) [ 65,66 ]. Técnicas</p><p>incluindo espectrofotometria de reflectância e imagem espectral de polarização</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/54,55</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/56</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/57</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/58-61</p><p>https://www.uptodate.com/contents/use-of-vasopressors-and-inotropes?sectionName=VASOPRESSIN%20AND%20ANALOGS&search=sepse&topicRef=1597&anchor=H25&source=see_link#H25</p><p>https://www.uptodate.com/contents/use-of-vasopressors-and-inotropes?sectionName=VASOPRESSIN%20AND%20ANALOGS&search=sepse&topicRef=1597&anchor=H25&source=see_link#H25</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/62,63</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/64</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F73725&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F73725&topicKey=PULM%2F1597&search=sepse&rank=4%7E150&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/65,66</p><p>Ernani</p><p>Pulmão  —  A lesão endotelial na vasculatura pulmonar durante a sepse perturba o fluxo</p><p>sanguíneo capilar e aumenta a permeabilidade microvascular, resultando em edema</p><p>pulmonar intersticial e alveolar [ 70,71 ]. O aprisionamento de neutrófilos na microcirculação</p><p>do pulmão inicia e/ou amplifica a lesão na membrana alvéolo-capilar. O resultado é o edema</p><p>pulmonar, que cria uma incompatibilidade ventilação-perfusão e leva à hipoxemia. Essa</p><p>lesão pulmonar é proeminente durante a sepse, provavelmente refletindo a grande área de</p><p>superfície microvascular do pulmão. A síndrome do desconforto respiratório agudo é uma</p><p>manifestação desses efeitos. (Consulte "Síndrome do desconforto respiratório agudo:</p><p>epidemiologia, fisiopatologia, patologia e etiologia em adultos" .)</p><p>Trato gastrointestinal  —  As anormalidades circulatórias típicas da sepse podem deprimir</p><p>a função normal de barreira do intestino, permitindo a translocação de bactérias e</p><p>endotoxinas para a circulação sistêmica (possivelmente via linfática, em vez da veia porta) e</p><p>estendendo a resposta séptica [ 70-73 ]. Isso é apoiado por modelos animais de sepse, bem</p><p>como por um estudo de coorte prospectivo que descobriu que o aumento da</p><p>permeabilidade intestinal (determinada pela excreção urinária de lactulose e manose</p><p>administradas por via oral) era preditivo do desenvolvimento da síndrome de disfunção de</p><p>múltiplos órgãos [ 74 ].</p><p>Evidências crescentes sugerem que o microbioma intestinal tem um papel crítico na</p><p>mediação da patologia associada à sepse. É importante ressaltar que mudanças na</p><p>composição e diversidade do microbioma intestinal demonstraram afetar negativamente a</p><p>morbidade e a mortalidade em pacientes com sepse [ 75 ].</p><p>Fígado  —  O sistema reticuloendotelial do fígado normalmente atua como a primeira linha</p><p>de defesa na limpeza de bactérias e produtos derivados de bactérias que entraram no</p><p>ortogonal permitiram a visualização in vivo da microvasculatura sublingual e gástrica [</p><p>67,68 ]. Comparados a controles normais ou pacientes gravemente enfermos sem</p><p>sepse, pacientes com sepse grave têm densidade capilar diminuída [ 68 ]. Isso pode ser</p><p>devido à compressão extrínseca dos capilares por edema tecidual, inchaço endotelial</p><p>e/ou obstrução do lúmen capilar por leucócitos ou hemácias (que perdem suas</p><p>propriedades normais de deformabilidade na sepse).</p><p>No nível do endotélio, a sepse induz alterações fenotípicas nas células endoteliais. Isso</p><p>ocorre por meio de interações diretas e indiretas entre as células endoteliais e</p><p>componentes da parede bacteriana. Essas alterações fenotípicas podem causar</p><p>disfunção endotelial, que está associada a anormalidades de coagulação, redução de</p><p>leucócitos, diminuição da deformabilidade dos glóbulos vermelhos, regulação positiva</p><p>de moléculas de adesão, aderência de plaquetas e leucócitos e degradação da</p><p>estrutura do glicocálice [ 69 ]. A ativação endotelial difusa leva ao edema generalizado</p><p>do tecido, que é rico em proteínas.</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/70,71</p><p>https://www.uptodate.com/contents/acute-respiratory-distress-syndrome-epidemiology-pathophysiology-pathology-and-etiology-in-adults?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/acute-respiratory-distress-syndrome-epidemiology-pathophysiology-pathology-and-etiology-in-adults?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/70-73</p><p>https://www.uptodate.com/contents/lactulose-drug-information?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/74</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/75</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/67,68</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/68</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/69</p><p>Ernani</p><p>sistema portal do intestino. A disfunção hepática pode impedir a eliminação de endotoxinas</p><p>derivadas de entéricas e produtos derivados de bactérias, o que impede a resposta local</p><p>apropriada de citocinas e permite o derramamento direto desses produtos potencialmente</p><p>prejudiciais para a circulação sistêmica [ 70,71 ].</p><p>Rim  —  A sepse é frequentemente acompanhada por insuficiência renal aguda. Os</p><p>mecanismos pelos quais a sepse e a endotoxemia levam à insuficiência renal aguda não são</p><p>completamente compreendidos. A necrose tubular aguda devido à hipoperfusão e/ou</p><p>hipoxemia é um mecanismo [ 70,71 ]. No entanto, hipotensão sistêmica, vasoconstrição</p><p>renal direta, liberação de citocinas (por exemplo, fator de necrose tumoral [TNF]) e ativação</p><p>de neutrófilos por endotoxina e FMLP (um peptídeo quimiotático de três aminoácidos [fMet-</p><p>Leu-Phe] nas paredes celulares bacterianas) também podem contribuir para a lesão renal.</p><p>(Consulte "Patogênese e etiologia da necrose tubular aguda isquêmica" .)</p><p>Evidências crescentes sugerem que a insuficiência renal aguda séptica é sustentada apenas</p><p>em parte pela hipoperfusão renal [ 46,76-78 ]. Foi demonstrado que a sepse está associada</p><p>ao fluxo sanguíneo renal normal ou mesmo elevado, que está associado à redistribuição do</p><p>fluxo sanguíneo da região cortical para a medular. Essas alterações macrovasculares estão</p><p>associadas à disfunção microcirculatória, resposta inflamatória induzida por padrões</p><p>moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a perigos</p><p>(DAMPs) e resposta de adaptação bioenergética, incluindo maquinaria de parada do ciclo</p><p>celular tubular. Portanto, o mecanismo de lesão renal durante a sepse pode ser visto como</p><p>uma adaptação bioenergética de células epiteliais tubulares induzida por inflamação</p><p>desregulada em resposta à disfunção microvascular peritubular.</p><p>O papel da terapia de substituição renal (TRS) em pacientes sépticos foi avaliado tanto para</p><p>suporte renal quanto para imunomodulação [ 79-82 ]. Estudos clínicos retrospectivos</p><p>sugeriram que o início precoce da TRS e o uso de métodos contínuos estão associados a</p><p>uma melhor tolerância hemodinâmica e resultado [ 83 ]. O momento e a dose da TRS são</p><p>fontes contínuas de debate, mas os ensaios clínicos randomizados disponíveis não</p><p>conseguem demonstrar nenhum impacto benéfico [ 84,85 ].</p><p>De notar que a probabilidade de morte aumenta em pacientes com sepse que desenvolvem</p><p>insuficiência renal. Não se sabe bem por que isso ocorre. Um fator pode ser a liberação de</p><p>mediadores pró-inflamatórios como resultado de interações leucócito-membrana de diálise</p><p>quando a hemodiálise é necessária. O uso de membranas biocompatíveis pode prevenir</p><p>essas interações e pode melhorar a sobrevivência e a recuperação da função renal [ 86 ]. No</p><p>entanto, essas descobertas não foram universais ou consistentes [ 87,88 ]. (Consulte "Fatores</p><p>relacionados à diálise que podem influenciar a recuperação da função renal em lesão renal</p><p>aguda (insuficiência renal aguda)", seção sobre 'Risco de infecção' .)</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/70,71</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/70,71</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-etiology-of-ischemic-acute-tubular-necrosis?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/46,76-78</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/79-82</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/83</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/84,85</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/86</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/87,88</p><p>https://www.uptodate.com/contents/dialysis-related-factors-that-may-influence-recovery-of-kidney-function-in-acute-kidney-injury-acute-renal-failure?sectionName=Infection%20risk&search=sepse&topicRef=1597&anchor=H3730476840&source=see_link#H3730476840</p><p>https://www.uptodate.com/contents/dialysis-related-factors-that-may-influence-recovery-of-kidney-function-in-acute-kidney-injury-acute-renal-failure?sectionName=Infection%20risk&search=sepse&topicRef=1597&anchor=H3730476840&source=see_link#H3730476840</p><p>https://www.uptodate.com/contents/dialysis-related-factors-that-may-influence-recovery-of-kidney-function-in-acute-kidney-injury-acute-renal-failure?sectionName=Infection%20risk&search=sepse&topicRef=1597&anchor=H3730476840&source=see_link#H3730476840</p><p>Sistema nervoso  —  Complicações do sistema nervoso central (SNC) ocorrem</p><p>frequentemente em pacientes sépticos, geralmente antes da falência de outros órgãos. As</p><p>complicações mais comuns do SNC são um sensório alterado (encefalopatia). A patogênese</p><p>da encefalopatia é mal definida. Uma alta incidência de microabscessos cerebrais foi</p><p>observada em um estudo, mas a significância da infecção hematogênica como mecanismo</p><p>principal permanece incerta devido à heterogeneidade da patologia observada.</p><p>A disfunção do SNC tem sido atribuída a alterações no metabolismo e alterações na</p><p>sinalização celular devido a mediadores inflamatórios. A disfunção da barreira</p><p>hematoencefálica provavelmente contribui, permitindo aumento da infiltração de leucócitos,</p><p>exposição a mediadores tóxicos e transporte ativo de citocinas através da barreira [ 89 ]. A</p><p>disfunção mitocondrial e a falha microvascular precedem as alterações funcionais do SNC,</p><p>medidas por meio de potenciais evocados somatossensoriais [ 90 ].</p><p>Além dessas consequências neurológicas da sepse, há um reconhecimento crescente de que</p><p>o sistema nervoso parassimpático pode ser um mediador da inflamação sistêmica durante a</p><p>sepse. Isso é apoiado por inúmeras observações em vários modelos animais. A estimulação</p><p>do nervo vago aferente durante a sepse aumenta a secreção do hormônio liberador de</p><p>corticotropina (CRH), ACTH e cortisol; o último efeito pode ser suprimido pela vagotomia</p><p>subdiafragmática [ 91,92 ]. O tônus parassimpático afeta a termorregulação, pois a</p><p>vagotomia experimental atenua a resposta hipertérmica à IL-1 [ 92,93 ]. A atividade</p><p>parassimpática eferente, mediada pela acetilcolina, tem um efeito antiinflamatório no perfil</p><p>de citocinas, com diminuição da expressão in vitro das citocinas pró-inflamatórias TNF,</p><p>interleucina (IL)-1, IL-6 e IL-18 [ 94 ]. E a estimulação vagal externa previne o início do choque</p><p>após a vagotomia [ 94 ], enquanto um agonista do receptor de acetilcolina diminui a</p><p>resposta patológica à sepse [ 95 ].</p><p>Consequências neurológicas tardias da sepse, como neuropatia periférica, são discutidas</p><p>separadamente. (Veja "Fraqueza neuromuscular relacionada a doença crítica" .)</p><p>RESUMO</p><p>Resposta normal à infecção – Normalmente, um patógeno bacteriano entra em um</p><p>local estéril no qual células residentes podem detectar o invasor e iniciar a resposta do</p><p>hospedeiro. A resposta do hospedeiro é iniciada quando células imunes inatas,</p><p>particularmente macrófagos, reconhecem e se ligam a componentes microbianos. A</p><p>ligação de receptores de superfície de células imunes a componentes microbianos</p><p>inicia uma série de etapas que resultam na fagocitose de bactérias invasoras, morte</p><p>bacteriana e fagocitose de detritos de tecido lesionado. (Veja 'Resposta normal à</p><p>infecção' acima.)</p><p>●</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/89</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/90</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/91,92</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/92,93</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/94</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/94</p><p>https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/abstract/95</p><p>https://www.uptodate.com/contents/neuromuscular-weakness-related-to-critical-illness?search=sepse&topicRef=1597&source=see_link</p><p>Ernani</p><p>Esses processos estão associados à produção e liberação de uma gama de citocinas</p><p>pró-inflamatórias por macrófagos, levando ao recrutamento de células inflamatórias</p><p>adicionais, como leucócitos. Essa resposta é altamente regulada por uma mistura de</p><p>mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios.</p><p>Quando um número limitado de bactérias invade, as respostas do hospedeiro local são</p><p>geralmente suficientes para limpar os patógenos. O resultado final é normalmente o</p><p>reparo e a cura do tecido.</p><p>Transição para sepse – A sepse ocorre quando a liberação de mediadores pró-</p><p>inflamatórios em resposta a uma infecção excede os limites do ambiente local, levando</p><p>a uma resposta mais generalizada. Não se sabe por que as respostas imunes que</p><p>geralmente permanecem localizadas às vezes se espalham para além do ambiente</p><p>local, causando sepse. (Veja 'Transição para sepse' acima.)</p><p>●</p><p>A causa é provavelmente multifatorial e pode incluir os efeitos diretos de</p><p>microrganismos invasores ou seus produtos tóxicos, liberação de grandes quantidades</p><p>de mediadores pró-inflamatórios e ativação do complemento. (Veja 'Excesso de</p><p>mediadores pró-inflamatórios' acima e 'Ativação do complemento' acima.)</p><p>Nesse contexto, uma resposta anti-inflamatória pode reduzir os efeitos tóxicos da</p><p>resposta inflamatória excessiva, mas também pode comprometer a proteção eficaz do</p><p>hospedeiro contra a infecção.</p><p>Alguns indivíduos podem ser geneticamente suscetíveis ao desenvolvimento de sepse.</p><p>(Veja 'Suscetibilidade genética' acima.)</p><p>Efeitos sistêmicos da sepse – Apesar de uma compreensão clara dos mecanismos</p><p>inflamatórios e de coagulação desencadeados durante o estágio inicial da sepse grave,</p><p>pouco se sabe sobre os aspectos celulares subjacentes aos mecanismos que, em última</p><p>análise, levam à disfunção orgânica e à morte. (Veja 'Efeitos sistêmicos da sepse'</p><p>acima.)</p><p>●</p><p>Lesão celular é o precursor da disfunção orgânica. Lesão celular disseminada pode</p><p>ocorrer quando a resposta imune se espalha além do local da infecção, causando</p><p>sepse. O mecanismo preciso da lesão celular não é compreendido, mas os mecanismos</p><p>propostos incluem isquemia tecidual (oxigênio insuficiente em relação à necessidade</p><p>de oxigênio), lesão citopática (lesão celular direta por mediadores pró-inflamatórios</p><p>e/ou outros produtos da inflamação) e uma taxa alterada de apoptose (morte celular</p><p>programada). (Veja 'Isquemia tecidual' acima e 'Lesão citopática' acima e 'Apoptose'</p><p>acima.)</p><p>Ernani</p><p>Ernani</p><p>O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .</p><p>Tópico 1597 Versão 23.0</p><p>O mecanismo de falência orgânica na sepse pode estar relacionado à diminuição da</p><p>utilização de oxigênio associada à disfunção mitocondrial, em vez de, ou em adição, ao</p><p>fornecimento inadequado de oxigênio aos tecidos.</p><p>Disfunção orgânica – A lesão celular, acompanhada pela liberação de mediadores pró-</p><p>inflamatórios e anti-inflamatórios, frequentemente progride para disfunção orgânica.</p><p>Nenhum sistema orgânico é protegido das consequências da sepse. Aqueles que são</p><p>mais comumente envolvidos incluem a circulação, pulmão, trato gastrointestinal, rim e</p><p>sistema nervoso. (Veja 'Efeitos específicos de órgãos da sepse' acima.)</p><p>●</p><p>https://www.wolterskluwer.com/en/know/clinical-effectiveness-terms</p><p>GRÁFICOS</p><p>Efeitos biológicos de citocinas pró-inflamatórias como TNF e IL-1</p><p>Febre</p><p>Hipotensão</p><p>Resposta de proteína de fase aguda</p><p>Indução de IL-6 e IL-8</p><p>Ativação da coagulação</p><p>Ativação fibrinolítica</p><p>Leucocitose</p><p>Degranulação de neutrófilos e expressão aumentada de antígeno (TNF)</p><p>Aumento da permeabilidade endotelial (TNF)</p><p>Resposta do hormônio do estresse</p><p>Gliconeogênese aumentada (TNF)</p><p>Lipólise melhorada (TNF)</p><p>Gráfico 72271 Versão 1.0</p><p>Resultados potenciais da liberação do mediador na sepse</p><p>A seta dupla indica que ambos os sistemas são ativados e há uma interação potencial entre os</p><p>sistemas pró e anti-inflamatórios.</p><p>SIRS: síndrome da resposta inflamatória sistêmica.</p><p>Gráfico 59298 Versão 3.0</p><p>Níveis plasmáticos de endotoxinas e resultados em pacientes com sepse</p><p>Nível EA</p><p>(unidades EA)</p><p>Pontuação</p><p>SOFA na</p><p>admissão</p><p>(média ± DP)</p><p>Choque</p><p>(porcentagem)</p><p>Relação PaO</p><p>:FiO</p><p>(mmHg; média</p><p>± DP)</p><p>Mortalidade</p><p>hospitalar</p><p>(porcentagem</p><p>Baixo (<0,4) 4,3 ± 3,6 11.6 253 ± 111 16</p><p>Intermediário (0,4</p><p>a 0,59)</p><p>4,9 ± 3,9 20,5 215 ± 98 23</p><p>Alto (≥0,6) 5,7 ± 4,1 22,7 205 ± 102 23</p><p>EA: atividade de endotoxina; SOFA: pontuação de disfunção orgânica sequencial (ou relacionada à</p><p>sepse); DP: desvio padrão; PaO : pressão arterial de oxigênio; FiO : fração de oxigênio inspirado.</p><p>Adaptado de: Marshall JC, Foster D, Vincent JL, et al. Implicações diagnósticas e prognósticas da endotoxemia em doenças</p><p>críticas: resultados do estudo MEDIC. J Infect Dis 2004; 190:527.</p><p>Gráfico 50095 Versão 4.0</p><p>2</p><p>2</p><p>2 2</p><p>Diminuição da extração de oxigênio na sepse</p><p>Gráfico 73725 Versão 3.0</p><p></p>