file1-4gliconeognese-100705162125-phpapp01

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<p>Gliconeogênese</p><p>Síntese de glicose a partir de precursores não glicídicos Cérebro - fonte primária de energia glicose (consome 120g de glicose por dia) Hemácias - glicose é única fonte de energia Líquidos orgânicos Glicogênio- 190g de glicose Suficiente para menos de um dia!!!! = período maior de jejum</p><p>Fonte de energia para diferentes tecidos Composto Tecido Glicose Ácidos graxos Corpos cetônicos Cérebro* + Hemácias e leucócitos + Medula renal + Retina + Mucosa intestinal + Fígado + + Adiposo + + Músculos esqueléticos e cardíaco + + + Córtex renal + + + cérebro, no jejum prolongado, torna-se capaz de oxidar corpos</p><p>Na gliconeogênese ocorre formação de glicose a partir de piruvato Precursores NÃO glicídicos são transformados em piruvato ou entram na via na forma de intermediários, oxaloacetato e di- hidroxiacetona fosfato Precursores - lactato, aminoácidos e glicerol Lactato - formado pelo músculo esquelético quando a velocidade da glicólise excede a do metabolismo oxidativo Lactato desidrogenase lactato piruvato</p><p>Na gliconeogênese ocorre formação de glicose a partir de piruvato Aminoácidos são derivados das proteínas da alimentação e, durante jejum, degradação de proteínas do músculo esquelético. Glicerol - degradação dos ácidos graxos Glicerol quinase Glicerol fosfato desidrogenase Glicerol Glicerol-fosfato Di-hidroxiacetona fosfato A gliconeogênese ocorre no FÍGADO e um pouco no RIM. A ajuda a manter nível de glicose no sangue para que tecidos que só usam glicose como fonte de energia possam extrair glicose suficiente para atender as suas demandas metabólicas.</p><p>CÉREBRO Glicogênio FÍGADO Glicose Glicose Glicose MÚSCULO (esforço intenso) Piruvato Lactato Lactato NH3 Uréia Aminoácidos MÚSCULO Alanina (jejum) Alanina Uréia</p><p>compostos gliconeogênicos table 20-3 Glucogenic Amino Acids, Grouped by Site of Pyruvate Succinyl-CoA Alanine Cysteine Methionine Glycine Threonine Serine Valine Tryptophan Fumarate a-Ketoglutarate Phenylalanine Arginine Tyrosine Glutamate Glutamine Oxaloacetate Histidine Asparagine Proline Aspartate *These amino acids are precursors of blood glucose or liver glycogen because they can be converted to pyruvate or citric acid cycle intermediates. Only leucine and lysine are unable to furnish carbon for net glucose synthesis. These amino acids are also ketogenic (see Fig. 18-19).</p><p>o CH-0-C o Triacylglycerol lipase Fatty acids oxidation Acetyl-CoA CH2OH CHOH CH2OH Glycerol ATP glycerol kinase ADP CH2OH CHOH P Glycerol 3-phosphate NAD glycerol 3-phosphate dehydrogenase NADH + H CH2OH P Dihydroxyacetone phosphate</p><p>PEP cytosolic PEP carboxykinase CO2 Oxaloacetate NADH + cytosolic malate dehydrogenase NAD+ Malate Tricarboxilat Malate PEP translocase NAD+ CO2 mitochondrial PEP NADH + H+ carboxykinase Oxaloacetate Oxaloacetate pyruvate pyruvate carboxylase CO2 carboxylase CO2 Pyruvate Mitochondrion Piruvato translocase Cytosol Pyruvate Pyruvate NADH + H+ lactate Lactate</p><p>O Lactato produzido pelo músculo em contração é uma fonte de energia para outros órgãos IN LIVER IN MUSCLE GLUCONEOGENESIS GLYCOLYSIS Glucose B Glucose 6 ~P L 2 ~P Pyruvate Pyruvate Lactate D Lactate Ciclo de Cori</p><p>lanina produzida pelo músculo durante o m (degradação de aminoácidos) é uma fonte energia para outros órgãos Muscle protein Amino acids Glucose Pyruvate glycolysis Glutamate aminotransferase Alanine a-Ketoglutarate Blood Blood glucose alanine Alanine x-Ketoglutarate alanine Glutamate Glucose Pyruvate gluconeo- genesis urea cycle Urea</p><p>Alanina Lactato Piruvato ATP Oxaloacetato GTP Fosfoenolpiruvato 2-Fosfoglicerato Glicerol Glicerol 3-Fosfoglicerato ATP quinase ATP Glicerol 3-fosfato 1,3-Bisfosfoglicerato Glicerol 3-fosfato Desidrogenase Gliceraldeído 3-fosfato Diidroxiacetona fosfato Frutose 1,6-bisfosfato H2O Frutose 1,6-bisfosfatase Frutose 6-fosfato Glicose 6-fosfato Glicose 6-fosfatase P1 Glicose</p><p>A gliconeogênese NÃO é uma reversão da glicólise Glicólise - glicose piruvato Produção de ATP!! Gliconeogênese - piruvato glicose Consumo de ATP!! Na glicólise equilíbrio dinâmico está para formação de piruvato, ocorrendo decréscimo em energia livre em reações catalisadas por: hexoquinase, fosfofrutoquinase e piruvato quinase</p><p>Gliconeogênese tem etapas novas Glicose Hexoquinase GLICOSE 6 - FOSFATASE Glicólise Glicose 6-fosfato Gliconeogênese Fosfohexo isomerase Fosfohexo isomerase Frutose 6-fosfato 1 FRUTOSE 1, 6-BIFOSFATASE Frutose 1, 6- bifosfato Aldolase Aldolase Gliceraldeído 3-fosfato + Di-hidroxicetona fosfato Triosefosfatoisomerase Triosefosfatoisomerase Gliceraldeído 3-fosfato Gliceroldeído 3 fosfato desidrogenase Gliceraldeído 3 fosfato desidrogenase 1,3- Bifosfoglicerato Fosfoglicerato quinase Fosfoglicerato quinase 3- Fosfoglicerato Fosfoglicerato mutase Fosfoglicerato mutase 2- Fosfoglicerato Enolase Enolase Fosfoenolpiruvato Piruvato quinase FOSFOENOELPIRUVATO CARBOXICINASE Piruvato OXALOACETATO PIRUVATO CARBOXILASE</p><p>A primeira etapa é a carboxilação do piruvato formando oxaloacetato à custa de 1 ATP + ATP o C C HN NH HN Piruvato carboxilase Enzima Enzima S S coo- C=O C=O CH2 CH3 coo- Oxaloacetato Piruvato ATP é consumido na carboxilação da biotina, que transfere o grupo -COO- para o piruvato.</p><p>Oxaloacetato é descarboxilado e fosforilado com uso de GTP fora da mitocôndria Piruvato translocase Alanina GTP GDP 2 COO COO Lactato Piruvato Piruvato CO2 C =0 C P Fosfoenolpiruvato Piruvato carboxilase ATP CH2 carboxiquinase CH2 COO Fosfoenolpiruvato Oxaloacetato Oxaloacetato Lancadeira do malato-aspartato</p><p>trato PEP cytosolic PRP carboxykinase CO2 Oxaloacetate NADH + cytosolic malate dehydrogenase Malate Malate PEP NAD+ CO2 mitochondrial PEP NADH + H+ carboxykinase Oxaloacetate Oxaloacetate pyruvate pyruvate carboxylase CO2 carboxylase CO2 Pyruvate Pyruvate Mitochondrion Cytosol Pyruvate Pyruvate NADH + H+ lactate dehydrogenose Lactate</p><p>Glicose Hexoquinase GLICOSE 6 - FOSFATASE Glicólise Glicose 6-fosfato Gliconeogênese Fosfohexo isomerase Fosfohexo isomerase Frutose 6-fosfato 1 FRUTOSE 1, 6-BIFOSFATASE Frutose 1, 6- bifosfato Aldolase Aldolase Gliceraldeído 3-fosfato + Di-hidroxicetona fosfato Triosefosfatoisomerase Triosefosfatoisomerase Gliceraldeído 3-fosfato Gliceroldeído 3 fosfato desidrogenase Gliceraldeído 3 fosfato desidrogenase 1,3- Bifosfoglicerato Fosfoglicerato quinase Fosfoglicerato quinase 3- Fosfoglicerato Fosfoglicerato mutase Fosfoglicerato mutase 2- Fosfoglicerato Enolase Enolase Fosfoenolpiruvato Piruvato quinase FOSFOENOELPIRUVATO CARBOXICINASE Piruvato OXALOACETATO PIRUVATO CARBOXILASE</p><p>Transformação de frutose 1,6-bifosfato em frutose 6-fosfato e ortofosfato é irreversível Glycolysis Gluconeogenesis ATP Fructose 6-phosphate phospho- fructose fructokinase-1 1,6-bisphosphatase ADP Fructose 1,6-bisphosphate</p><p>Glicose GLICOSE 6- FOSFATASE Glicólise Glicose 6-fosfato Gliconeogênese Fosfohexo isomerase Fosfohexo isomerase Frutose 6-fosfato 1 FRUTOSE 1, 6-BIFOSFATASE Frutose 1, 6- bifosfato Aldolase Aldolase Gliceraldeído 3-fosfato + Di-hidroxicetona fosfato Triosefosfatoisomerase Triosefosfatoisomerase Gliceraldeído 3-fosfato Gliceroldeído 3 fosfato desidrogenase Gliceraldeído 3 fosfato desidrogenase 1,3- Bifosfoglicerato Fosfoglicerato quinase Fosfoglicerato quinase 3- Fosfoglicerato Fosfoglicerato mutase Fosfoglicerato mutase 2- Fosfoglicerato Enolase Enolase Fosfoenolpiruvato Piruvato quinase FOSFOENOELPIRUVATO CARBOXICINASE Piruvato OXALOACETATO PIRUVATO CARBOXILASE</p><p>Conversão de glicose 6-fosfato à glicose Glycolysis Gluconeogenesis ATP Glucose hexokinase glucose 6-phosphatase ADP Glucose 6-phosphate 1-A glicose-6-fosfatase só está presente em fígado e rins. 2-A glicose atravessa a membrana plasmática e é liberada na circulação. 3-A glicose exportada corrige a glicemia. 4-Deficiência na G-6-Pase causa uma doença chamada de von Gierke(grave hipoglicemia).</p><p>A geração de glicose livre é um ponto de controle SP Cytosolic side T1 Glucose 6- T2 T3 phosphatase 000 ER lumen + glucose Pit glucose 6-phosphate</p><p>Seis nucleotídeos trifosfatados são necessários na gliconeogênese Estequiometria da gliconeogênese comparada a do reverso da glicólise Gliconeogênese 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O glicose + 4 ADP + 2 GDP + 6 P, + 2 = -38kJ mol-1 Reverso da Glicólise 2 Piruvato + 2 ATP + NADH + 2 glicose + 2 ADP + 2Pi + 2 NAD+ + 2H+ +84kJ mol-1</p><p>A gliconeogênese e a glicólise são reciprocamente reguladas A glicólise e a gliconeogênese são processos espontâneos. Caso estivessem ocorrendo concomitantemente, haveria um ciclo fútil com desperdício de energia. Glicólise: glicose + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 piruvato + 2 NADH + 2 ATP 2 piruvato + 2 NADH + 4 ATP + 2 GTP glicose + 2 NAD+ + 4 ADP + 2 GDP + 6</p><p>Glucose Regulação da gliconeogênese Gluconeogenesis Oxaloacetate pyruvate carboxylase Pyruvate pyruvate dehydrogenase complex CO2 Acetyl-CoA Citric acid cycle Energy</p><p>Equilíbrio entre glicólise e gliconeogênese no fígado é sensível à concentração sanguínea de glicose Frutose 2,6-bifosfato estimula ATP Fructose 6-phosphate fortemente a fosfofrutoquinase e inibe PFK-2 FBPase-2 a frutose 1,6-bifosfatase. ADP Fructose 2,6-bisphosphate Glicose sanguínea baixa - frutose 2,6- bifosfato perde uma fosforila, (a) formando frutose 6-fosfato, que não mais se liga à PFK-1. Como é controlada a concentração de frutose 2,6-bifosfato para subir e baixar com os níveis sanguíneos de glicose? Regulador que reflete o nível de glucagon no sangue Duas enzimas: 1-Fosforila frutose 6-fosfato (fosfofrutoquinase 2 - PFK2) 2-Desfosforila frutose 2,6 bifosfato (frutose bifosfatase 2 - FBPase 2) PFK2 e FBPase2 estão presentes em uma única cadeia polipeptídica (domínio regulador N-terminal seguido de quinase e fosfatase.</p><p>que controla se a PFK2 ou FBPase2 dominam as atividades da enzima bifuncional no fígado? Atividades de PFK-2 e FBPase-2 são reciprocamente controladas pela fosforilação de uma única serina. Glucagon estimula PKA quando a glicose sanguínea é escassa. A FBPase Glucagon 2 é ativada. A glicólise é inibida e a PKA gliconeogênese, estimulada. AMPc ATF ADP P 6-fosfofruto-2- frutose 6-fosfofruto-2- frutose quinase 2,6-bisfosfatase quinase 2.6-bisfosfatase ativa inativa inativa ativa P H2O ATP Fructose 6-phosphate Altos níveis de frutose 6-fosfato PP-1 PFK-2 FBPase-2 estimulam a fosfoproteína Insulina fosfatase 1. A PFK2 é ativada. A ADP (c) Fructose 2,6-bisphosphate glicólise é estimulada e a inibida. (a)</p><p>100 100 +F26BP 80 80 - -F26BP 60 60 40 40 20 -F26BP 20 +F26BP o 0 0.05 0.1 0.2 0.4 0.7 1.0 2.0 4.0 0 50 100 [Fructose 6-phosphate] (mM) [Fructose 1,6-bisphosphate] (a) (b) Gluconeogenesis ATP Fructose 6-phosphate PFK-1 F26BP FBPase-1 ADP Fructose 1,6-bisphosphate H2O Glycolysis (c)</p><p>Regulação recíproca da gliconeogênese e da glicólise no fígado A carga energética determina Glucose se glicólise ou gliconeogênese será mais ativa! GLYCOLYSIS GLUCONEOGENESIS Fructose 6-phosphate F-2,6-BP AMP F-2,6-BP ATP Phosphofructo- Fructose AMP kinase 1. 6-bisphosphatase Citrato H+ Fructose 1,6-bisphosphate glucose Gliconeogênese Glicólise Several steps piruvato ácidos graxos Phosphoenolpyruvate acetil C. cetônicos ADP Phosphoenol- F-1,6-BP pyruvate oxaloacetato Pyruvate carboxykinase citrato ATP kinase Oxaloacetate Alanina Krebs Pyruvate carboxylase Acetil CoA Pyruvate - ADP</p><p>ETANOL Etanol + NAD+ Acetaldeído + NADH + H+ + NAD+ Acetato + NADH +2H+ odonto Glicose UFRJ lactato Piruvato + + desidrogenase Lactato + 2 NAD Aminoácidos</p><p>Qual o destino do acetil-CoA formado pela oxidação de ácidos graxos no jejum rolongado? Stage 1 Stage 2 Corpos cetônicos CH3 CH2 CH2 substatos normais para músculo cardíaco e 8 Acetyl-CoA CH2 córtex renal CH2 Quando o acetil-CoA não está sendo oxidado CH2 CH2 pelo TCA CH2 CH2 CH3-C-CH3 CH2 Citric CH2 acid cycle descarboxilação CH2 CH2 Acetone CH2 64e CH2 16CO2 o C o o Stage 3 NADH, FADH2 Acetoacetate e OH + Respiratory (electron transfer) chain H2O H ADP + Pi ATP</p><p>Formação dos Corpos cetônicos a partir de Acetil CoA acetoacetato é formado a partir do acetil-CoA em CH3 + CH3 3 etapas (matriz mitocondrial): S-CoA S-CoA 2 1-) 2 moléculas de acetil-CoA condensam-se CoA-SH formando acetoacetil-CoA CH3 - CH2 C 2-) Acetoacetil CoA então condensa com acetil CoA S-CoA Acetoacetyl-CoA formando 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) HMG-CoA Acetyl-CoA synthase CoA-SH 3-) A é então clivado a OH o C-CH2 - acetil-CoA e acetoacetato S-CoA (HMG-CoA) lyase Acetyl-CoA acetoacetato é reversivelmente reduzido para - Acetoacetate NADH decarboxylase dehydrogenase NAD+ Em indivíduos saudáveis, acetona é formada em o OH quantidades bem pequenas a partir do acetoacetato que é CH3 CH3 C-CH2-CH-CH3 facilmente descarboxilado pela ação da acetoacetato Acetone decarboxilase (é exalada)</p><p>Utilização de 3-Hidroxibutirato como combustível OH o CH3 C D-B-Hydroxybutyrate Para onde vão? H o fígado é o principal local de produção de acetoacetato e 3-hidroxibutirato. Estas substâncias D-B-hydroxybutyrate difundem-se das mitocôndrias do fígado para o dehydrogenase NADH + sangue sendo transportadas para os tecidos o periféricos C Acetoacetate o 1-) 3-hidroxibutirato é oxidado produzindo Succinyl-CoA acetoacetato transferase Succinate 2-) o acetoacetato é ativado pela transferência o de CoA da succinil-CoA o CH3-C-CH2- C Acetoacetyl-CoA 3-) a acetoacetil-CoA é clivada, dando duas \ S-CoA moléculas de de acetil-CoA CoA-SH thiolase O figado não pode converter acetoacetato o em acetil-CoA (não tem CoA transferase + CH3 C S-CoA S-CoA Ciclo de Krebs específica - B Ketoacyl-CoA transferase) 2 Acetyl-CoA Acetona é volatilizada!</p><p>Formação de corpos cetônicos e exportação pelo fígado Lipid droplets Em condições normais (indivíduos Hepatocyte saudáveis e bem alimentados) baixa taxa de produção de corpos Acetoacetate, cetônicos. acetone Acetoacetate and D-B-hydroxybutyrate ketone body exported as energy CoA formation source for fígado é o principal local de skeletal muscle, produção kidney, and brain Fatty acids Acetyl-CoA músculo cardíaco e o córtex Boxidation renal dão preferência ao Oxaloacetate citric acid acetoacetato sobre a glicose. cycle gluconeogenesis Cérebro - utiliza glicose mas Glucose exported Glucose as fuel for brain adapta-se a utilização de and other tissues acetoacetato (jejum prolongado e diabetes) FIGURE 17-20 Ketone body formation and export from the liver.</p><p>Aumento da produção dos corpos cetônicos "Ocorre quando a degradação de TAG não é acompanhada pela degradação de carboidratos." Para oxidação eficiente de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs, há necessidade de níveis compatíveis de oxaloacetato, para promover a reação de condensação que inicia o ciclo. A menor oferta de glicose, desvia o oxaloacetato para via reduzindo assim a velocidade de oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs. - Então a acetil-CoA acumula e condensa-se, formando corpos cetônicos. "Em condições que estimulam a como o jejum e a diabetes, a velocidade do TCA diminue, em função do oxalacetato ser destinado a geração de glicose." Resultados do acúmulo de corpos cetônicos: Cetose (plasma e urina) e odor de acetona no hálito. Acidose metabólica (diminuição do pH sanguineo).</p>