Aula 2- Betalatamicos Glicopeptideos e outros

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<p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 1</p><p>Aula 2</p><p>Inibidores da síntese da Parede</p><p>Celular</p><p>Dr. Helton Ferrão</p><p>Conteúdo</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 2</p><p>• Classificação dos Inibidores da Síntese da Parede</p><p>Celular Bacteriana;</p><p>• Betalâtamicos e sua classificação;</p><p>• História da Penicilina;</p><p>• Mecanismo de acção da Penicilinas;</p><p>• Mecanismos de Resistência;</p><p>• Classificação das Penicilinas;</p><p>Conteúdo</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 3</p><p>• Farmacocinética das Penicilinas;</p><p>• Indicações/Usos Clínicos das Penicilinas</p><p>• Efeitos adversos das Penicilinas;</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 4</p><p>Inibidores da Síntese da Parede</p><p>Celular Bacteriana</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 5</p><p>• São antimicrobianos que interferem na síntese da</p><p>parede celular bacteriana.</p><p>• Eles apresentam eficácia máxima quando os</p><p>microorganismos estão se proliferando.</p><p>• Eles tem pouco ou nenhum efeito em bactérias que não</p><p>estejam crescendo e se dividindo.</p><p>Classificação dos Inibidores da Síntese</p><p>da Parede Celular Bacteriana</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 6</p><p>São divididos em 3 grandes grupos:</p><p> β-lactâmicos:</p><p>• (Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactâmicos,</p><p>Carbapenemas e Inibidores da β-lactamases);</p><p> Glicopeptídeos;</p><p>�� Lipopeptídeos.</p><p>Classificação dos Inibidores da Síntese</p><p>da Parede Celular Bacteriana</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 7</p><p>Considerando as etapas da bioquímica da síntese da</p><p>parede celular inibida, e podem ser:</p><p> Inibidores da síntese de monómeros de mureína. Ex:</p><p>fosfomicina, fosmidomicina e ciclosserina;</p><p> Inibidores da polimerização da mureína.</p><p>Ex:Glicopetídeos e lipopeptídeos (telavancina);</p><p> Inibidores da ligação cruzada (transpeptidação). Ex:β-</p><p>lâctamicos.;</p><p>Β-lactâmicos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 8</p><p>PENICILINAS</p><p>CEFALOSPORINAS</p><p>MONOBACTÂMICOS</p><p>CARBAPENEMAS</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 9</p><p>PENICILINAS: Históricos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 10</p><p>Alexander Fleming 1928</p><p>Chain e Florey (1940)</p><p>identificaram a</p><p>Penicilina e introduziu</p><p>na clinica.</p><p>Estruturas das Penicilinas e</p><p>produtos da hidrolise enzimática</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 11</p><p>Mecanismo de Acção: Bactericida</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 12</p><p>Mecanismo de Acção: Bactericida</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 13</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 14</p><p>A ligação da penicilina as</p><p>PLPs provocam a inibição das</p><p>transpeptidases, impedindo a</p><p>formação de pontes cruzadas</p><p>entre as cadeias.</p><p>NAM- Acido N-acetilmurâmico</p><p>NAG- Acido N-acetilglicosamina</p><p>PEP- peptídeo de ligação</p><p>cruzada.</p><p>PLP- proteína ligadora de</p><p>penicilina.</p><p>Mecanismo de Resistência</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 15</p><p>Mecanismo de Resistência</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 16</p><p>1. Inactivação dos antibióticos pelas β-lactamases. Ex: Cocos</p><p>gram (+) com S.aureus, S.pneumoniae, Cocos gram (-) N.gonorhoeae,</p><p>H.influenzae.</p><p>2. Alteração conformacionais das PLPs. Ex: S.aureus, Streptococcus</p><p>pneumoniae</p><p>3. Ausência dos canais de porinas reduz a permeabilidade aos</p><p>antibióticos hidrossolúveis. Ex: P.aeruginosa</p><p>4. Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico. Ex:</p><p>P.aeruginosa, E.coli, N.gonorhoeae</p><p>Mecanismos de Resistência de</p><p>diversas bactérias aos antibióticos</p><p>β-lâctamicos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 17</p><p>Classificação das Penicilinas</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 18</p><p>Classes Representantes</p><p>PENICILINAS NATURAIS Penicilina G (Benzilpenicilina)</p><p>Penicilina G Procaína</p><p>Penicilina G Benzatina</p><p>Penicilina V (Fenoximetil-P)</p><p>P.Resistentes as β-lactâmases</p><p>(penicilinases):</p><p>P. ANTIESTAFILOCÓCICAS</p><p>Meticilina</p><p>Oxacilina</p><p>Cloxacilina</p><p>Aminopenicilinas:</p><p>Espectro estendido para gram (-)</p><p>Ampicilina</p><p>Amoxicilina</p><p>Carboxipenicilinas:</p><p>P.ANTIPSEUDOMONAS</p><p>Carbenicilina</p><p>Ticarcilina</p><p>Ureidopenicilinas:</p><p>P.ANTIPSEUDOMONAS</p><p>Piperacilina</p><p>Mezlocilina</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 19</p><p>PENICILINAS NATURAIS</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 20</p><p>Penicilina G (Benzilpenicilina)</p><p>Penicilina V (Fenoxmetilpenicilina)</p><p>Espectro de acção: Cocos Gram (+), alguns Gram (-),</p><p>anaeróbios e espiroquetas.</p><p>Streptococcus viridans*, S.pneumoniae*, Staphylococcus</p><p>aureus*, S.epidermidis*, gonococcus*, pneumococos*,</p><p>Clostridium sp; mas não B.fragilis</p><p>NÃO SÃO RESISTENTES ÀS β-LACTAMASES</p><p>Farmacocinética</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 21</p><p>Penicilina G Cristalizada</p><p>Penicilina F Procaína</p><p>Penicilina G Benzatina</p><p>Penicilina V</p><p>Absorção: incompletamente absorvida</p><p>por via oral, absorvida no intestino</p><p>(disbiose), alimentos diminuem a</p><p>absorção.</p><p>Distribuição: ampla pelos fluidos</p><p>corporais e tecidos (excepto no SNC-</p><p>excepto na meningite).</p><p>Excreção: Renal, 10% FG+90%ST</p><p>(competição com a Probenicida).</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 22</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 23</p><p>Qual a posologia das penicilinas?</p><p>Porque?</p><p>Ler Farmacologia Ilustrada de Karen 6ª</p><p>ed, Pag.487</p><p>Indicações das Penicilinas G</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 24</p><p>Penicilina G Cristalina</p><p>Penicilina Benzatina</p><p>Penicilina Procaína</p><p>Penicilina G Benzatina:</p><p>Profilaxia de infecções</p><p>estreptocócicas, recorrência de</p><p>Febre Reumática.</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 25</p><p>PENICILINA RESISTENTES ÀS β-</p><p>LACTAMASES (PENICILINASES)</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 26</p><p>Penicilinas Absorção Espectro de Acção</p><p>Meticilina</p><p>Oxacilina</p><p>Cloxacilina</p><p>Pobre (IV)</p><p>Boa</p><p>Boa</p><p>P.ANTIESTAFILOCÓCICAS</p><p>Staphylococcus aureus e</p><p>Staphylococcus epidermis</p><p>(Não agem em Enterococcus)</p><p>Características</p><p>- São Penicilinas penicilinase-resistente.</p><p>- Entretanto várias cepas estão tornando-se resistentes (S.aureus</p><p>resistentes a meticilina; resistentes às cefalosporinas e</p><p>ciprofloxacino – vancomicina é o antibiótico de escolha).</p><p>Indicações: Infecções estafilocócica (impetigo, celulite, furunculose</p><p>generalizada, broncopneumonia, osteomielite, meningite, sepse,</p><p>abscesso, artrite séptica e endocardite).</p><p>Aminopenicilinas</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 27</p><p>Absorção Espectro de Acção Estendido</p><p>Penicilina da 2ª Geração</p><p>Ampicilina</p><p>Amoxicilina</p><p>Boa</p><p>Excelente</p><p>Similar a Pen G, mas maior eficácia contra</p><p>gram (-), meningococcus, H.pylori,</p><p>L.monocytogenes, Enterococcus</p><p>(pneumococcus, Streptococcus viridans, H.influenzae,</p><p>N.gonorroea, E.coli, P.miriabilis, Salmonella, Shigella,</p><p>Enterobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia,</p><p>Acinetobacter)</p><p>Características:</p><p>- Não são resistentes à hidrolise por Penicilinases produzidas por</p><p>bactérias gram (+) e (-).</p><p>- Podem ser associadas com inibidores da β-lactamase (ácido</p><p>clavulânico, sulbatam, tazobactam), ampliando o espectro de acção</p><p>para cepas produtoras de β-lactamases (Staphylococcus aureus,</p><p>H.influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriaceas).</p><p>Indicações Clínicas</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 28</p><p>AMPICILINA-AMOXICILINA ± Clavulanato ou Sulbactam</p><p>• Infecções do trato respiratório superior por S.pyogenes,</p><p>S.pneumoniae, H.influenzae e M.catarrhalis (sinusite, otite media,</p><p>bronquite, epiglotite, faringite).</p><p>• ITU não-complicadas por Enterobacteriaceae e E.coli.</p><p>• Endocardite e Sepse por enterococos (+Aminoglicosídeos).</p><p>• Infecções por Salmonella (ampicilina 12g/d adulto; ciprofloxacino,</p><p>sulfametoxazol+trimetoprima).</p><p>• Infecções por N.gonorrhoeae (Pen G, Azitromicina, ceftriaxona,</p><p>cefixima).</p><p>Penicilinas Antipseudomonas</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 29</p><p>Absorção R.β-lact Espectro de Acção</p><p>Carboxipenicilinas:</p><p>Carbenicilina</p><p>Ticarcilina</p><p>Pobre</p><p>Pobre</p><p>Não</p><p>Não</p><p>Largo espectro: P.aeruginosa e</p><p>Proteus resistentes a amplicilina.</p><p>Ureidopenicilinas:</p><p>Piperacilina</p><p>Mezlocilina</p><p>Pobre</p><p>(IV)</p><p>Não</p><p>Amplo espectro: >actividade</p><p>contra Pseudomonas e Klebsiella.</p><p>Indicações Clinicas:</p><p>-Infecções graves por bactérias gram (-), especialmente</p><p>P.aeruginosa, Proteus e Enterobacteriaceae.</p><p>Associação: +Aminoglicosídeos</p><p>+Ácido Clavulânico</p><p>Associação com Inibidores da β-</p><p>lactamases</p><p>09/08/2024</p><p>Dr. Helton Ferrão 30</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 31</p><p>Efeitos Adversos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 32</p><p>Efeitos Adversos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 33</p><p>• Reacções de Hipersensibilidade: Alergias (5-10%)</p><p>Determinante maior: Penicol (metabolito)</p><p>Determinante menor: Penicilinato.</p><p>Tipo de reacção Inicio Sintomas</p><p>Imediatas</p><p>(IgE)</p><p>0-1h Anafilaxia, hipotensão e choque (0,05%)</p><p>Angioedema, broncoespasmo e urticária.</p><p>Aceleradas</p><p>(IgE)</p><p>1-72h Urticária, angioedema, broncoespasmo</p><p>Tardia</p><p>(IgG e IgM)</p><p>>72h Erupções cutâneas, urticária (5-10%)</p><p>Angioedema, febre, lesões orais, edema</p><p>articular</p><p>Efeitos Adversos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 34</p><p>Prevenção: História prévia de alergia às penicilinas;</p><p>Testes de hipersensibilidade.</p><p>Tratamento das reacções alérgicas</p><p>- Interrupção da Penicilina (substituição)</p><p>- Anti-histamínicos ou glucocorticóides.</p><p>Efeitos Adversos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 35</p><p>• Reacção de hipersensibilidade</p><p>• Distúrbios GI: náuseas, vómitos e diarréia</p><p>• Dor no local de administração IM</p><p>• Flebite e tromboflebite pela IV</p><p>• Alteração da flora bacteriana normal ocasionando super-</p><p>infecção.</p><p>Efeitos Adversos</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 36</p><p>Toxicidade:</p><p>• Neurotoxicidade: letargia, confusão, convulsão</p><p>• Hepatotoxicidade: hepatite (meticilina, oxacilina)</p><p>• Nefrite intersticial (meticilina >>> nafcilina)</p><p>• Impedimento da agregação plaquetária (Pen G,</p><p>carbenecilina, piperacilina, ticarcilina)</p><p>• Hiperpotassemia: Arritmias (Pen G potássica)</p><p>PROBLEMAS RELACIONADOS COM</p><p>O USO IRRACIONAL</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 37</p><p>As penicilinas são antibióticos mais utilizados de modo</p><p>inadequado e em excesso.</p><p>Em consequência, actualmente 90% das cepas de</p><p>Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são aureus</p><p>produtoras de β-lactamases.</p><p>Aparecimento de cepas de S.aureus resistentes à</p><p>meticilina (penicilina resistente as β-lactamases).</p><p>PROBLEMAS RELACIONADOS COM</p><p>O USO IRRACIONAL</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 38</p><p>Hoje é comum cepas H.influenzae e N.gonorrhoeae</p><p>produtoras de β-lactamases e cepas de pneumococcus</p><p>resistentes às penicilinas (20%).</p><p>As penicilinas de amplo espectro também acaba com a</p><p>flora bacteriana normal, predispondo o paciente à</p><p>colonização e superinfecções por espécies oportunistas.</p><p>Estudo Independente</p><p>• Esquema de administração das penicilinas (dose diárias</p><p>(g/UI), Via de administração, t1/2.</p><p>• Ver no FNM as F.F das penicilinas.</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 39</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 40</p><p>INTERVALO 5MIN</p><p>CEFALOSPORINAS</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 41</p><p>CEFALOSPORINAS</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 42</p><p>Estrutura Química:</p><p>Núcleo do acido 7-aminocefalosporanico</p><p>Substituições em R1 e R2 produz os</p><p>derivados.</p><p>Classificadas em gerações dependendo do</p><p>espectro de acção: 1ª, 2ª, 3ª e 4ª geração.</p><p>Β-lactamases</p><p>(cefalosporinases)</p><p>ESPECTRO DE ACÇÃO</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 43</p><p>CLASSES ESPECTRO DE ACCAO</p><p>1ª Geração:</p><p>Cefalexina</p><p>Cefazolina</p><p>Activas principalmente contra bactérias gram (+)</p><p>Streptococcus e S.aureus não produtora de β-lactamases;</p><p>efeitos minimos nas bactérias gram (-)</p><p>2ª Geração:</p><p>Cefuroxima</p><p>Menor cobertura contra gram (+) que as da 1ª G; mas</p><p>actividade ampla contra gram (-): E.coli, Klebsiella,</p><p>Proteus, H.influezae, M.catarrhalis. Maior resistência as</p><p>cefalosporinases.</p><p>3ª Geração:</p><p>Cefotaxima</p><p>Ceftriaxona</p><p>Ceftazidima</p><p>Cefoperazona</p><p>Mínima cobertura contra gram (+) que as 1ª e 2ª G</p><p>(Staph. aureus e Streptococcus pneumoniae;</p><p>Streptococcus pyogenes); mas com maior actividade</p><p>contra gram (-); Enterobacteriaceae; Klebsiella,</p><p>Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima), Serratia, N.</p><p>gonorrhoeae. Capazes de atingir concentrações</p><p>terapêuticas no LCR. Bacteriodes sp.</p><p>4ª Geração</p><p>Cefepima</p><p>Eficaz contra M.Os gram (+) e (-), eficácia comparável</p><p>com as de 3ª G, entretanto mais resistentes as β-</p><p>lactamases.</p><p>ESPECTRO DE ACÇÃO</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 44</p><p>• Não possui actividades contra Enterococcus,</p><p>Listeria monocytogenes, staphylococcus aureo</p><p>resistentes a meticilina e Acinetobacter.</p><p>MECANISMO DE ACCAO</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 45</p><p>• Mesmo mecanismo de acção das Penicilinas: inibição</p><p>da síntese da parede celular bacteriana.</p><p>• Efeito bactericida.</p><p>Mecanismo de resistencias:</p><p>- Alteração das PLPs reduzindo a afinidade do com antibiótico;</p><p>- Impermeabilidade do antibiótico;</p><p>- Elaboração de β-lactamase (cefalosporinasses).</p><p>Cefalosporinas de 1ª Geração</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 46</p><p>Espectro de Acção</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 47</p><p>1ª G: Espectro de Acção</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 48</p><p>• Muito ativa contra cocos gram (+): incluído pneumococos,</p><p>estafilococos e estreptococos não produtoras de β-lactamases.</p><p>• Não tem actividade contra P.auruginosa, Ebterococcus,</p><p>H.influenzae, Proteus indol-positivos, Enterobacter e</p><p>citrobacter.</p><p>• Não tem actividade contra anaerobicida- B.fragilis (clindamicina</p><p>e Metronidazol) e M.Os desprovidos da PC (micoplasma) ou de</p><p>localização intracelular (Clamidia, Legionela e Brucela).</p><p>• Não atravessam a BHE</p><p>1ª G: Espectro de Acção</p><p>09/08/2024 Dr. Helton Ferrão 49</p><p>• Na prática clínica tem indicação principalmente na terapêutica</p><p>e profilaxia de infecções causadas por estafilococos sensíveis</p><p>a oxacilina.</p>