Guia da Bioquímica - Resumo Lélia T89

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<p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>1</p><p>GUIA DA BIOQUÍMICA</p><p>Informações:</p><p>Este material de resumo foi criado para servir como guia de estudo para os alunos que cursam a disciplina de</p><p>Bioquímica na Universidade Federal de Campina Grande (UFCG). Ele foi desenvolvido ao longo do período 23.2 com o</p><p>objetivo de guiar os colegas de sala, resultando em várias versões ao longo do tempo. A versão presente é a definitiva</p><p>e está ordenada conforme o cronograma dado em sala.</p><p>O conteúdo deste resumo baseia-se nas aulas ministradas pelo professor Adriano Azevedo de Mello e nas</p><p>informações do livro "Princípios de Bioquímica" do Lehninger. Este material foi produzido por uma aluna e destina-se</p><p>a complementar os estudos, não substituindo a participação nas aulas ou a leitura do livro-texto. Ele é adequado para</p><p>o estudo do mapa metabólico e do 2º e 3º estágio.</p><p>Esperamos que este resumo seja útil e contribua para o sucesso acadêmico de todos os alunos.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>2</p><p>SUMÁRIO</p><p>PARTE A – Conceitos importantes</p><p>1) ENZIMAS ................................................................................3</p><p>2) TRANSPORTAORES DE GLICOSE (GLUTs) ..................................4</p><p>PARTE B – Sinalização Celular por Mensageiros Químicos</p><p>1) VIA DO ADENILATO CICLASE (AC) .............................................5</p><p>2) VIA DA FOSFOLIPASE C (PLC) ....................................................7</p><p>3) VIA DA TIROSINA CINASE (TC) ..................................................8</p><p>4) VIA DOS HORMÔNIOS ESTEROIDES .........................................9</p><p>PARTE C – Vias Metabólicas</p><p>1) VIA GLICOLÍTICA (GLICÓLISE) ...................................................9</p><p>2) DIGESTÃO, ABSORÇÃO E TRANSPORTE DE CARBOIDRATOS .....15</p><p>2.1) Catabolismo da Sacarose/Frutose ......................................15</p><p>2.2) Catabolismo da Lactose/Galactose ....................................17</p><p>3) FERMENTAÇÃO .....................................................................19</p><p>3.1) Fermentação Alcoólica .......................................................19</p><p>3.2) Fermentação Láctica ..........................................................20</p><p>4) CICLO DE CORI .......................................................................22</p><p>4.1) Ciclo da Glicose-Alanina .....................................................22</p><p>4.2) Ciclo de Cori .......................................................................23</p><p>5) CICLO DE KREBS E FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA ........................24</p><p>5.1) Ciclo de Krebs .....................................................................24</p><p>5.2) Cadeia Transp. de Elétrons e a Fosforilação Oxidativa ........25</p><p>5.3) Lançadeira do glicerol-3-fosfato .........................................26</p><p>5.4) Reações Anapleróticas .......................................................27</p><p>5.5) Vitaminas e o Ciclo de Krebs ...............................................28</p><p>6) VIAS DE REGULAÇÃO .............................................................29</p><p>6.1) Regulação na glicólise ........................................................29</p><p>6.2) Regulação na glicólise + gliconeogênese ............................31</p><p>6.3) Regulação no Ciclo de Krebs ...............................................34</p><p>7) DESVIOS DA GLICÓLISE ..........................................................35</p><p>7.1) Via das pentoses fosfato + via da glutationa peroxidase .....35</p><p>7.2) Ciclo de Rapaport-leubering e a curva de dissociação da oxi-</p><p>hemoglobina .................................................................................37</p><p>8) DIABETES ..............................................................................38</p><p>8.1) Exames laboratoriais ..........................................................39</p><p>8.2) Liberação da insulina pelo pâncreas ...................................41</p><p>8.3) Tratamento ........................................................................42</p><p>9) OXIDAÇÃO DOS LIPÍDEOS .....................................................44</p><p>9.1) Transporte e ativação de ácidos graxos de cadeia longa .....44</p><p>9.2) Ciclo da carnitina: etapa 1 ..................................................47</p><p>9.3) Ciclo da carnitina: etapa 2 e 3 .............................................48</p><p>9.4) β-oxidação .........................................................................50</p><p>9.4.1) β-oxidação de AG Saturados de Cadeia Longa com</p><p>Número Par de Carbonos ..............................................................51</p><p>9.4.2) β-oxidação de AG Insaturados de Cadeia Longa com</p><p>Número Par de Carbonos ..............................................................52</p><p>9.4.3) β-oxidação de AG de Cadeia Longa com Número Ímpar</p><p>de Carbonos ..................................................................................53</p><p>9.5) Regulação da β -oxidação ..................................................53</p><p>9.6) Oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa ..............55</p><p>9.7) Produção de corpos cetônicos ...........................................56</p><p>9.8) ω-oxidação .........................................................................58</p><p>10) FORMAÇÃO E DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO ....................59</p><p>10.1) Degradação do glicogênio ................................................60</p><p>10.2) Síntese do glicogênio .......................................................60</p><p>10.3) Regulação da glicogênio-sintase ......................................61</p><p>10.4) Regulação da glicogenólise, glicólise e gliconeogênese em</p><p>diferentes tecidos ..........................................................................62</p><p>10.5) Distúrbios do armazenamento de glicogênio ...................63</p><p>10.6) Regulação do glicogênio no fígado ...................................64</p><p>10.7) Regulação do glicogênio no músculo ................................65</p><p>10.8) Regulação do glicogênio por ATP ......................................65</p><p>11) METABOLISMO DO HEME ...................................................66</p><p>11.1) Biossíntese do Heme ........................................................66</p><p>11.2) Degradação do Heme .......................................................69</p><p>11.3) Considerações pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós</p><p>hepáticas .......................................................................................70</p><p>12) OXIDAÇÃODE AMINOÁCIDOS .............................................73</p><p>12.1) Catabolismo de Nucleotídeos – Síntese de Ácido Úrico ....75</p><p>12.2) Ciclo da Ureia ...................................................................76</p><p>12.2.1) Regulação do Ciclo da Ureia ........................................77</p><p>12.3) Metabolismo de outros aminoácidos ...............................77</p><p>12.4) Relação Sistêmica .............................................................78</p><p>12.5) Acidose Metabólica ..........................................................80</p><p>12.6) Via das Catecolaminas ......................................................81</p><p>12.7) Via da Histidina ................................................................82</p><p>12.8) Via do Triptofano ..............................................................82</p><p>12.9) Via da Fenilalanina ...........................................................83</p><p>12.10) Doença do Xarope de Bordo ...........................................84</p><p>12.11) Acidemia Metilmalônica ................................................84</p><p>BÔNUS 1: CARBOIDRATOS ............................................................85</p><p>BÔNUS 2: LIPÍDEOS .......................................................................87</p><p>da malária vive nas células com estresse oxidativo</p><p>normalmente, mas quando esse estresse sobe um pouco, por exemplo, 70, o plasmodium morre.</p><p>▪ Se o estresse for 70, a hemácia sobrevive, mas o plasmodium não.</p><p>▪ Pessoas com deficiência da G6PD possuem um estresse oxidativo maior, o que permite a</p><p>sobrevivência da hemácia, mas não do protozoário.</p><p>o Medicação para malária: primaquina e cloroquina.</p><p>▪ Promove o estresse oxidativo na hemácia para matar o plasmodium sem interferir no</p><p>funcionamento da célula.</p><p>▪ Problema: pessoas com deficiência da G6PD, por possuírem um estresse oxidativo já alto,</p><p>podem morrer (hemólise) com a primaquina, pois o estresse se elevaria a um ponto em que a</p><p>sobrevivência da hemácia já não seria garantida.</p><p>• A hemólise libera uma grande quantidade de ácido na corrente sanguínea.</p><p>CLÍNICA: ANEMIA HEMOLÍTICA AGUDA – Causada pela deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase</p><p>SINTOMAS: fadiga, falta de ar, icterícia e anemia.</p><p>• Deficiência de G6PD: herança genética ligada ao X (mais comum em homens).</p><p>• Provoca a instabilidade da membrana das hemácias, conduzindo à ruptura das células.</p><p>• Hemácias com um elevado estresse oxidativo.</p><p>• Alguns elementos desencadeiam a anemia hemolítica aguda em indivíduos com baixos níveis de G6PD:</p><p>o Feijão-fava, fármacos (primaquina), produtos químicos (produtos contra traças, corantes de anilina, compostos</p><p>de hena), infecções bacterianas e cetoacidose diabética.</p><p>• Anemia hemolítica aguda: condição patológica em que há uma queda súbita no número de eritrócitos circulantes</p><p>precipitados por um desafio agudo, o qual supera a capacidade do eritrócito para se defender contra um ataque</p><p>oxidativo dos lipídeos da membrana eritrocitária, resultando em ruptura de membranas.</p><p>o Eritrócitos são incapazes de transportar oxigênio suficiente para os tecidos em todo o corpo para atender as</p><p>demandas de geração de energia do metabolismo, geralmente devido à destruição prematura das células</p><p>vermelhas do sangue.</p><p>• Níveis de NADPH + H+ também se reduzem, reduzindo os equivalentes redutores para suprimir os danos oxidativos.</p><p>• Formação de radicais livres que danifica a integridade da membrana das hemácias -> hemólise (anemia hemolítica).</p><p>• Relembrando: a G6PD é uma enzima que catalisa o passo limitante da velocidade da via da hexose monofosfato, a</p><p>qual produz equivalentes redutores na forma de NADPH necessários para inativar os radicais de oxigênio que atacam</p><p>lipídeos da membrana eritrocitária e protegem a membrana do eritrócito de ruptura.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>37</p><p>7.2) CICLO DE RAPAPORT-LEUBERING E A CURVA DE DISSOCIAÇÃO DA OXI-HEMOGLOBINA</p><p>• Desvio para formar 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG) e explicar o</p><p>gráfico de saturação.</p><p>• Parte do 1,3-bifosfoglicerato (formado na reação 6 da glicólise)</p><p>vai ser desviado da glicólise para formar o 2,3-bifosfoglicerato.</p><p>• Isso é feito por uma enzima mutase (2,3-bifosfoglicerato</p><p>mutase) que tira o fosfato da posição 1 e coloca na posição 2.</p><p>• O 2,3-bifosfoglicerato modula a afinidade da hemoglobina pelo</p><p>O2.</p><p>o Ele é encontrado no interior da hemácia e é responsável</p><p>por diminuir a afinidade da hemoglobina (Hb) pelo</p><p>oxigênio.</p><p>• O 2,3-BPG é importante para sinalizar em que momento a hemoglobina vai ter menor afinidade pelo oxigênio</p><p>para liberá-lo para os outros tecidos.</p><p>• O 2,3-BPG liga-se à hemoglobina, aumentando a energia requerida para as mudanças conformacionais que</p><p>facilitam a ligação de oxigênio.</p><p>o Isso diminui a afinidade da hemoglobina por oxigênio, fazendo com que o O2 seja liberado mais</p><p>rapidamente nos tecidos.</p><p>• Ou seja, quando a hemoglobina contem o 2,3-BPG, o oxigênio é mais rapidamente liberado para os tecidos</p><p>(oxigenação corporal).</p><p>• Esse oxigênio estando presente, facilita a via glicolítica aeróbia.</p><p>• Curva de dissociação da oxi-hemoglobina (Hb+O2)</p><p>o 2,3-DPG = 2,3-difosfatoglicerato -> nomenclatura antiga da 2,3-</p><p>bifosfatoglicerato.</p><p>o P50 = Pressão parcial de oxigênio (PO2) equivalente à 50% de</p><p>saturação.</p><p>o OBS: pressão parcial de um gás é proporcional à sua</p><p>concentração.</p><p>o Desvio para a direita:</p><p>▪ Ocorre em casos de hipóxia (elevação da PCO2)</p><p>• Nesse caso, ocorre um desvio da via glicolítica</p><p>para a formação de 2,3-BFG que vai atuar diminuindo a afinidade da Hb com o O2,</p><p>liberando-o para os tecidos e estimulando o metabolismo aeróbio, que diminui a</p><p>quantidade de CO2.</p><p>o Desvio para a esquerda:</p><p>▪ Ocorre em casos em que a PCO2 está diminuída.</p><p>• Nesse caso, haverá um aumento da afinidade da Hb com o O2, retendo-o na hemácia.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>38</p><p>8) DIABETES</p><p>• Diretrizes produzidas pela Sociedade Brasileira de Diabetes: indica exames para o diagnóstico.</p><p>o Indica a necessidade de 2 exames laboratoriais para se fazer o diagnóstico de DM:</p><p>• Diabetes Mellitus (DM): distúrbio metabólico caracterizado por uma hiperglicemia persistente.</p><p>• Duas grandes causas para hiperglicemia persistente determinam o tipo de DM:</p><p>o Deficiência na insulina (ausência ou insuficiência):</p><p>▪ Células β pancreáticas não produzem insulina na quantidade necessária.</p><p>▪ Declínio conforme a idade é fisiológico.</p><p>▪ Entretanto, na diabetes essa queda é mais acentuada e ocorre mais cedo.</p><p>o Deficiência na ação da insulina.</p><p>▪ Ex.: problemas nos receptores de tirosina cinase.</p><p>• Células beta pancreáticas: produzem e liberam a insulina.</p><p>• Principal função da insulina: facilitar a absorção da glicose pelas células do corpo.</p><p>o Insulina sinaliza que a proteína GLUT seja transportada do interior da célula para a sua membrana.</p><p>o GLUT faz o transporte da glicose da corrente sanguínea para o interior da célula.</p><p>• Perda de peso: um dos sintomas de DM, que ocorre quando a glicose deixa de entrar nas células e enviam</p><p>sinais para o pâncreas liberar glucagon. A hiperglucagonemia retira os lipídeos do tecido adiposo e isso causa</p><p>emagrecimento.</p><p>• Os hormônios peptídicos insulina, glucagon e somatostatina são produzidos por agrupamentos de células</p><p>pancreáticas especializadas, as ilhotas de Langerhans.</p><p>o Cada tipo celular das ilhotas produz um único hormônio:</p><p>▪ Células α: glucagon</p><p>▪ Células β: insulina</p><p>• A sobrecarga de triglicerídeos nos adipócitos desencadeia inflamação no tecido adiposo.</p><p>o Esse tecido hipertrofiado produz citocinas pró-inflamatórias e gera resistência à insulina, envolvida na</p><p>gênese da DM II.</p><p>o COVID aumenta as citocinas, o que faz obesidade ser um fator de risco.</p><p>• Índice glicêmico: mede a velocidade entre a ingesta e a absorção</p><p>o Alimento com alto índice glicêmico é aquele que é digerido e absorvido rapidamente, elevando os</p><p>níveis de glicose muito rápido seguido por um rápido declínio.</p><p>o Sobrecarrega pâncreas.</p><p>• Pré-diabetes:</p><p>o Glicose elevada, mas não o suficiente para o diagnóstico de DM.</p><p>o Faixa de alerta em que é necessário intervenção (medicamentosa ou não).</p><p>o Reversível com mudanças de hábitos (diabetes não é reversível).</p><p>• Resistência à insulina:</p><p>o Estado no qual é necessária mais insulina para realizar os mesmos efeitos biológicos produzidos no</p><p>estado sadio normal por uma quantidade mais baixa do hormônio</p><p>o Intimamente relacionada ao desenvolvimento da DM II.</p><p>o Corpo possui resposta reduzida à insulina.</p><p>o Inicialmente, o pâncreas responde à resistência à insulina produzindo mais insulina para tentar superar</p><p>a resistência e manter os níveis de glicose sob controle.</p><p>o No entanto, com o tempo, o pâncreas pode não conseguir produzir insulina suficiente para superar a</p><p>resistência</p><p>o Resulta em níveis persistentemente elevados de glicose no sangue e no desenvolvimento do diabetes</p><p>tipo 2.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>39</p><p>• Síndrome metabólica</p><p>o Estágio intermediário entre Resistência à insulina e DM II.</p><p>o Caracterizada pela obesidade, hipertensão, leve hiperglicemia.</p><p>• Diabetes Mellitus Tipo 1A (DM IA):</p><p>o</p><p>Deficiência de insulina por destruição autoimune das células beta.</p><p>o Poligênica.</p><p>o Mais frequentemente diagnosticada em crianças, adolescentes e, mais raramente, em adultos jovens.</p><p>o Tratamento dependente de insulina desde o começo.</p><p>o Primeiro sintoma: cetoacidose diabética.</p><p>• Diabetes Mellitus Tipo 1B (DM IB):</p><p>o Deficiência de insulina de natureza idiopática (causa desconhecida).</p><p>o Ausência de autoanticorpos na circulação (anticorpos que atacam o próprio organismo).</p><p>o Tratamento dependente de insulina desde o começo.</p><p>o Primeiro sintoma: cetoacidose diabética.</p><p>• Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM II):</p><p>o Perda progressiva da insulina combinada com resistência à insulina</p><p>o 90% a 95% dos casos de DM.</p><p>o Multifatorial: genética e ambiente.</p><p>o Geralmente, acomete indivíduos a partir de 40 anos.</p><p>o Assintomática ou oligossintomática no início</p><p>o Cetoacidose diabética não é tão comum como manifestação inicial.</p><p>o Principal achado: emagrecimento inexplicado.</p><p>o Fatores de risco: histórico familiar, idade, sedentarismo, pré-diabetes, DM III, tabaco, obesidade, etc.</p><p>o Acúmulo de gordura visceral produz citocinas pró-inflamatórias, que gera a resistência à insulina.</p><p>• Diabetes Mellitus Tipo 3 (DM III):</p><p>o Gestacional.</p><p>o Ausência de DM prévia à gravidez.</p><p>o Na maioria dos casos desaparece após o parto.</p><p>o Placenta produz hormônios hiperglicemiantes e enzimas placentárias que degradam a insulina.</p><p>o Após a saída da placenta, DM III tende a desaparecer.</p><p>o Se mulher tiver mais fatores de risco, poderá desenvolver a DM II.</p><p>o RN nasce hipoglicêmico: antes produzia muita insulina por conta da alta demanda de glicose que vinha</p><p>da mãe. Após parto, há muita insulina e pouca glicose, que já foi consumida e pouco produzida.</p><p>• Diabetes Mellitus Tipo 4 (DM IV):</p><p>o Todos os outros tipos.</p><p>o Pode ser secundário às infecções, medicamentos e outras doenças endócrinas.</p><p>8.1. EXAMES LABORATORIAIS</p><p>• Inicialmente, os médicos passam a glicemia em jejum como um exame inicial por ser barato, rápido e fácil.</p><p>• Se esse exame der alterado, é necessário pedir outro tipo de exame para fechar o diagnóstico.</p><p>• Diagnóstico da DM IB também envolve a parte clínica.</p><p>• Pode-se escolher a HbA1c ou o TOTG.</p><p>• OBS: glicemia capilar/ao acaso (exame feito por aparelhos portáteis): serve como acompanhamento do</p><p>paciente que já é diagnosticado</p><p>o Serve para que ele possa saber a sua glicemia instantânea e verificar a eficácia de seu tratamento.</p><p>o Outro objetivo é o ajuste da dose de insulina necessária, que deve ser proporcional à carga glicêmica.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>40</p><p>• Glicemia em jejum</p><p>o Importante entender a diferença entre plasma x soro.</p><p>o Plasma é a parte líquida do sangue, responsável por transportar substâncias pelo corpo.</p><p>o Soro (sérico) é o líquido que resta quando o sangue coagula e as células sanguíneas são removidas.</p><p>▪ Plasma -> coagula -> soro</p><p>o Para o exame de glicemia, é importante fazer a</p><p>análise plasmática, ou seja, sem coagulação.</p><p>o Isso se deve, pois, quando o sangue é colhido, as</p><p>hemácias entram em estresse e consomem energia</p><p>para produzir mais ATP.</p><p>o Nesse estresse, as hemácias fornecem energia em</p><p>ATP para a formação de plaquetas, que atuam</p><p>como agentes coagulantes.</p><p>▪ Lembrando que hemácias são células desprovidas de organelas membranosas, como a</p><p>mitocôndria. Portanto, só fazem metabolismo anaeróbico (glicólise).</p><p>o Como a fonte de energia utilizada para produzir ATP é justamente a substância que quero mensurar</p><p>(glicose), não faria sentido proceder com o exame nesse material coagulado.</p><p>o Para isso, anticoagulantes, como o EDTA fluoretado (ácido etilenodiaminotetracético), são utilizados.</p><p>▪ Atuam se ligando à cofatores da via glicolítica, inibindo a atividade das enzimas.</p><p>Resultado Indicativo</p><p>< 100 mg/dL Normal</p><p>Entre 100mg/dL até</p><p>125mg/dL</p><p>Pré-diabetes</p><p>> 126 mg/dL Diabetes</p><p>• Teste oral de tolerância à glicose (TOTG)</p><p>o Ingestão de uma substância rica em glicose – garapa.</p><p>o 2h depois da ingestão, sangue é recolhido. Amostras adicionais colhidas em intervalos de 30 e 60</p><p>minutos são realizadas.</p><p>o Avaliação dos níveis de glicemia (glicose no sangue).</p><p>Resultado Indicativo</p><p>< 140 mg/dL Normal</p><p>Entre 140 mg/dL até</p><p>199 mg/dL</p><p>Pré-diabetes</p><p>> 200 mg/dL Diabetes</p><p>• Hemoglobina Glicada (HbA1c)</p><p>o Medida em porcentagem e conta a “história das hemácias”.</p><p>o As hemácias possuem uma vida de, em média, 120 dias.</p><p>o Conforme ela permanece no sangue (envelhecendo), resíduos de glicose marcam a hemoglobina</p><p>(hemoglobina glicada).</p><p>o A quantidade de resíduos de glicose glicadas na hemoglobina é proporcional à glicemia do paciente.</p><p>▪ Se tem glicose sobrando, aumenta a porcentagem de hemoglobinas marcadas por glicose.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>41</p><p>o Mostra um “retrato” de como estava essa glicemia no passado, de até 120 dias.</p><p>o É mais segura porque evita que pacientes se preparem para fazer exames (comam menos antes, por</p><p>exemplo).</p><p>Resultado Indicativo</p><p>< 5,7% Normal</p><p>Entre 5,7% a 6,4% Pré-diabetes</p><p>>= 6,5% Diabetes</p><p>8.2. LIBERAÇÃO DA INSULINA PELO PÂNCREAS</p><p>• A GLUT2 é uma proteína de membrana que transporta glicose para dentro do pâncreas e do fígado.</p><p>o Glicocinase possui um Km alto, ou seja, só responde quando a glicemia está alta, evitando liberar</p><p>insulina com glicemia normal.</p><p>o Essa GLUT2 já é uma proteína de membrana, ou seja, já existe lá. Não é necessário sinalização para ser</p><p>enviada para a membrana.</p><p>• Nas células β pancreáticas, o aumento de glicose eleva a produção de ATP pela via glicolítica.</p><p>• Esses ATPs formados fecham os canais de potássio, aumentando os níveis de potássio dentro da célula.</p><p>• Isso leva a uma despolarização de membrana.</p><p>• Em resposta a essa despolarização, os canais de cálcio controlados por voltagem na membrana se abrem e</p><p>entram na célula.</p><p>o Os canais de sódio dependente de voltagem também se abrem, acumulando-se no citosol e</p><p>disparando o potencial de ação.</p><p>o Retículo endoplasmático também vai liberar cálcio no citosol como resposta.</p><p>• Cálcio entra pela célula e ativa a PKC ou a cálcio-calmodulina.</p><p>• PKC ativa as células do citoesqueleto, que libera as vesículas com insulina.</p><p>o Aquilo que é preciso ser liberado de forma rápida, é armazenado em vesículas.</p><p>o Como a liberação de vesículas é rápida, mas a fabricação do seu conteúdo não é, os picos de glicose</p><p>fazem com que o pâncreas fique sobrecarregado, já que ele terá que trabalhar bastante para repor o</p><p>estoque nas vesículas.</p><p>• Cálcio mobiliza a insulina vesicular, liberando-a para o meio externo por exocitose.</p><p>• A DM II também ocorre pela morte gradual das células β pancreáticas, diminuindo a quantidade de insulina</p><p>disponível na corrente sanguínea.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>42</p><p>8.3. TRATAMENTO</p><p>Intervenção/tratamento Alvo direto Efeito</p><p>Perda de peso Tecido adiposo;</p><p>reduz o conteúdo</p><p>de Triacilgliceróis</p><p>(TAG).</p><p>Reduz carga lipídica, aumenta a capacidade de armazenamento</p><p>lipídico e restaura a sensibilidade à insulina causada pela</p><p>inflamação nesse tecido.</p><p>Sulfonilureias e</p><p>metilglinidas</p><p>Células β</p><p>pancreáticas e</p><p>bloqueio do</p><p>canais de K+</p><p>Estimula a secreção de insulina pelo pâncreas.</p><p>Age nas células β pancreáticas e sobrecarrega muito o pâncreas,</p><p>por isso não é recomendado para início de tratamento de</p><p>diabetes pois torna o paciente insulinodependente mais rápido.</p><p>Acelera degradação do pâncreas. Mais barato. Indicado para</p><p>glicemia maior que 150 mg/dL</p><p>Biguanidas (metformina)</p><p>– tratamento oral</p><p>Ativa a AMPK Aumenta a captação da glicose pelo músculo e reduz a produção</p><p>de glicose pelo fígado.</p><p>Ação no fígado não sobrecarrega o pâncreas.</p><p>Tiazolidinedionas (TZDs)</p><p>ou Glitazonas</p><p>PPARγ Aumentam a utilização periférica de glicose.</p><p>Incretinas GLP-1 e GIP Aumentam a secreção de insulina somente quando a</p><p>glicemia se</p><p>eleva. Controlam o incremento inadequado do glucagon.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>43</p><p>• Incretinas: são hormônios produzidos pelo intestino, sendo a GLP1 e o GIP os mais importantes.</p><p>o Quando as incretinas são liberadas, insulina é secretada na presença de glicemia alta.</p><p>o GLP1: promove neuroproteção no SNC, diminui o apetite e diminui a velocidade de esvaziamento</p><p>estomacal, diminui a produção de glicose pelo fígado, diminui a secreção de glucagon.</p><p>o Uso em medicamentos: mimetizam a GLP1 (agonistas) e inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)</p><p>▪ DPP-4 inativa as incretinas -> bloqueio da DPP-4 = ativa incretina.</p><p>o Receptor associado a uma proteína G regula a Adenilato Ciclase nas células β pancreáticas.</p><p>▪ Negativamente: epinefrina (secretada quando há jejum/fome/hipoglicemia/estresse)</p><p>• Insulina não é liberada</p><p>▪ Positivamente: GLP1 / medicamentos que mimetizam a GLP1</p><p>• Fecham os canais de potássio controlados por voltagem e abrem os de cálcio para</p><p>mobilizar o citoesqueleto a liberar insulina.</p><p>o Ou seja, medicamentos que mimetizam as incretinas, como a semaglutida (ozempic), só funcionam</p><p>quando há níveis altos de glicose, quando o indivíduo está alimentado. Quando ele não está</p><p>alimentado, a insulina não é liberada.</p><p>• Metformina: indicado para pré-diabetes e estágio inicial de DM II.</p><p>o Paciente ainda não é insulino-dependente.</p><p>o Não se inicia logo com insulina porque poderá sobrecarregar o pâncreas.</p><p>o Objetivo: retardar a doença e impedir a dependência de insulina</p><p>• Sulfonilureias: atuam nas células pancreáticas</p><p>o Promovem sobrecarga no pâncreas, por isso não é interessante utilizar como tratamento inicial.</p><p>o Estimula a secreção de insulina pelo pâncreas ao bloquear os canais de K+.</p><p>o O fechamento desses canais induz a abertura dos canais de Ca2+ que causam alterações no</p><p>citoesqueleto para liberar a insulina presente nas vesículas.</p><p>• Medicações hipoglicemiantes: reduzem os níveis de glicose no sangue.</p><p>o Ex.: sulfonilureias e meglitinidas, que estimulam a liberação de insulina pelo pâncreas ou aumentam a</p><p>sensibilidade das células à insulina. Glinidas e insulina.</p><p>• Medicações anti-hiperglicemiantes: ajudam a prevenir ou reduzir os níveis elevados de glicose no sangue.</p><p>o Metformina: Reduz a produção de glicose pelo fígado e aumenta a sensibilidade das células à</p><p>insulina.</p><p>o Agonistas de GLP-1 (semaglutida/ozempic).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>44</p><p>9) OXIDAÇÃO DE LIPÍDEOS</p><p>• Os ácidos graxos dos triacilgliceróis fornecem uma grande fração da energia oxidativa nos animais. Os</p><p>triacilgliceróis da dieta são emulsificados no intestino delgado por sais biliares, hidrolisados pelas lipases</p><p>intestinais, absorvidos pelas células epiteliais intestinais, reconvertidos em triacilgliceróis.</p><p>• A rota metabólica dos ácidos graxos depende do comprimento de sua cadeia.</p><p>o Os ácidos graxos de cadeia de 12 carbonos ou menos (cadeia média e curta) entram na mitocôndria</p><p>sem a ajuda de transportadores de membrana.</p><p>o Os ácidos graxos de 12 até 20 carbonos (cadeia longa) (maioria dos ácidos graxos livres obtidos na</p><p>dieta ou liberados do tecido adiposo) não conseguem passar livremente pelas membranas</p><p>mitocondriais -> Ciclo da Carnitina permite essa entrada.</p><p>o Os ácidos graxos com mais de 20 carbonos (cadeia muito longa) serão oxidados nos peroxissomos.</p><p>• Uma vez dentro das células, os ácidos graxos são ativados na membrana mitocondrial externa pela conversão</p><p>em tioésteres de acil-CoA graxos. A acil-CoA graxo que será oxidada entra na mitocôndria em três passos, pelo</p><p>ciclo da carnitina.</p><p>• A oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em três etapas:</p><p>o Etapa 1: β-oxidação</p><p>▪ Para acontecer, é necessário que o ácido graxo de cadeia longa seja</p><p>unido a uma molécula de Acil-CoA.</p><p>▪ Os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de 2 em 2 carbonos na</p><p>forma de acetil-CoA.</p><p>▪ Esses ácidos graxos de cadeia longa são oxidados para produzir</p><p>resíduos de acetil na forma de Acetil-CoA.</p><p>o Etapa 2: Os grupos acetil são oxidados a CO2 no Ciclo de Krebs</p><p>o Etapa 3: Os elétrons derivados das oxidações das etapas 1 e 2 passam para a</p><p>cadeia respiratória mitocondrial, fornecendo a energia para a síntese de ATP</p><p>por fosforilação oxidativa.</p><p>• Como as enzimas da oxidação de ácidos graxos estão localizadas na matriz mitocondrial, a β-oxidação ocorre</p><p>dentro das mitocôndrias.</p><p>• Temos um processo de 3 passos para transferir os ácidos graxos de cadeia longa para dentro da mitocôndria</p><p>(Ciclo da Carnitina):</p><p>o 1: Esterificação com CoA</p><p>o 2: Transesterificação com Carnitina</p><p>o 3: Transporte e transesterificação de volta a CoA.</p><p>9.1) TRANSPORTE E ATIVAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA LONGA</p><p>• Para a forma resumida, cobrada no mapa, pular essa parte até a tabela.</p><p>• Em síntese: os ácidos graxos são recepcionados, em grande parte, pelo fígado.</p><p>o São obtidos pela dieta ou excesso de carboidrato.</p><p>o Transformam os ácidos graxos em triglicerídeos.</p><p>o Transforma o colesterol da dieta em éster de colesterol</p><p>o Após recepcionado e transformado, o fígado transporta esse triglicerídeo para ser estocado no</p><p>adipócito.</p><p>▪ Fonte de reserva para ser usada quando tiver uma redução dos níveis de glicose.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>45</p><p>▪ Lipídeos neutros são armazenados nos adipócitos e nas células que sintetizam esteroides do</p><p>córtex da suprarrenal, dos ovários e dos testículos na forma de gotículas lipídicas.</p><p>▪ A superfície dessas gotículas é revestida por perilipinas, que são proteínas que restringem o</p><p>acesso às gotículas lipídicas, evitando a mobilização prematura dos lipídeos.</p><p>▪ Mobilização = retirar do armazenamento.</p><p>o Quando hormônios sinalizam a necessidade de energia metebólica, os triacilgliceróis armazenados no</p><p>tecido adiposo são mobilizados e transportados aos tecidos (músculo esquelético, coração e córtex</p><p>renal, por exemplo).</p><p>▪ Nesses tecidos, os ácidos graxos são oxidados para a produção de energia.</p><p>• Transporte de ácidos graxos no adipócito para o miócito</p><p>o Via da AC: a redução de glicose no sangue libera o glucagon (ou adrenalina) na corrente sanguínea,</p><p>que vai para o adipócito</p><p>o Glucagon se liga a um receptor acoplado a uma proteína G (GPCR).</p><p>o A subunidade alfa se desprende da membrana, ativando a adenilato ciclase (AC).</p><p>o A AC converte o ATP em AMPc.</p><p>o AMPc ativa a PKA.</p><p>o PKA leva à mudanças que abrem a gotícula de lipídeo para a atividade de três lipases, que atuam sobre</p><p>tri-, di- e monoacilgliceróis, liberando ácidos graxos e glicerol.</p><p>▪ Primeira lipase a ser fosforilada pela PKA: lipase hormônio sensível (lipase sensível a</p><p>hormônio) (HSL).</p><p>▪ A PKA também fosforila as moléculas de perilipina, presentes na superfície da gotícula lipídica</p><p>▪ A fosforilação das perilipinas causa a dissociação da proteína CGI da perilipina.</p><p>▪ A CGI então se associa com a enzima triacilglicerol lipase no adipócito (ATGL).</p><p>▪ A ATGL ativada converte triacilgliceróis em diacilgliceróis (DG).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>46</p><p>▪ A perilipina fosforilada se associa com a HSL fosforilada, permitindo o acesso à superfície da</p><p>gotícula lipídica.</p><p>▪ Essa associação hidrolisa os DGs em monoacilgliceróis.</p><p>▪ Uma terceira lipase, a monoacilglicerol lipase (MGL) hidrolisa os monoacilgliceróis.</p><p>▪ Assim, os ácidos graxos saem do adipócito e se ligam de forma não covalente à albumina sérica</p><p>(pode transportar até 10 ácidos graxos) no sangue, sendo transportados pela corrente</p><p>sanguínea.</p><p>▪ Ao serem liberados da albumina, entram no miócito por meio de um transportador específico</p><p>de ácido graxo.</p><p>▪ No miócito, os ácidos graxos são oxidados a CO2 e a energia de oxidação é conservada em ATP.</p><p>• Esse ATP abastece a contração muscular e outros tipos de metabolismo que</p><p>necessitam de energia no miócito.</p><p>• Quando o ácido</p><p>graxo chega no miócito, ele será transformado em Acetil-CoA;</p><p>o Destino do glicerol: nessa quebra do triglicerídeo, formamos o glicerol + 3 ácidos graxos.</p><p>▪ Os ácidos graxos, como visto anteriormente, são mobilizados para os miócitos.</p><p>▪ O glicerol vai ser aproveitado pelo</p><p>adipócito para, por fim, ir para a via</p><p>glicolítica ou gliconeogênica.</p><p>• Glicerol sofre ação da</p><p>glicerolcinase formando o</p><p>glicerol-3-fosfato</p><p>• O glicerol-3-fosfato sofre uma</p><p>desidrogenação pela glicerol-3-</p><p>fosfato desidrogenase,</p><p>formando di-hidroxiacetona</p><p>fosfato</p><p>• A di-hidroxiacetona fosfato sofre a ação de uma isomerase para se transformar no</p><p>gliceraldeído-3-fosfato, seguindo a via glicolítica (ou gliconeogênica, dependendo da</p><p>célula).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>47</p><p>OBSERVAÇÃO: NO MAPA</p><p>• Para o mapa, basta colocar essa via de forma simplificada,</p><p>como demonstrado na imagem ao lado.</p><p>• De forma simplificada, o glucagon chega no adipócito e se</p><p>liga a um receptor acoplado a uma proteína G (GPCR).</p><p>• A subunidade alfa se desprende e ativa a adenilato ciclase,</p><p>que converte ATP em AMPc.</p><p>• Esse AMPc ativa a PKA e a PKA ativa uma lipase que quebra</p><p>o triglicerídeo em glicerol + ácidos graxos.</p><p>• Os ácidos graxos caem na corrente sanguínea e se ligam à</p><p>albumina, que é uma proteína plasmática transportadora.</p><p>• O glicerol é aproveitado pelo adipócito que forma o</p><p>gliceraldeído-3-fosfato, entrando para a glicólise.</p><p>9.2) CICLO DA CARNITINA: ETAPA 1</p><p>• Para ácidos graxos de cadeia longa (até 20 carbonos).</p><p>• Conversão de um ácido graxo em um acil-CoA graxo – esterificação com CoA.</p><p>o Essa conversão é catalisada pela acil-CoA-graxo-sintetase e pela pirofosfatase inorgânica.</p><p>• Ocorre no lado citosólico da membrana externa da mitocôndria.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>48</p><p>• Os ácidos graxos com 14 carbonos ou mais (maioria dos ácidos graxos livres obtidos na dieta ou liberados do</p><p>tecido adiposo) não conseguem passar livremente pelas membranas mitocondriais.</p><p>o Primeiramente, eles precisam passar pelas 3 reações enzimáticas do Ciclo da Carnitina.</p><p>o Carnitina funciona como carreador de ácido graxo.</p><p>• Equação geral da primeira etapa do Ciclo da Carnitina:</p><p>Á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑔𝑟𝑎𝑥𝑜 + 𝐶𝑜𝐴 + 𝐴𝑇𝑃 ↔ 𝑎𝑐𝑖𝑙 − 𝐶𝑜𝐴 𝑔𝑟𝑎𝑥𝑜 + 𝐴𝑀𝑃 + 𝑃𝑃𝑖</p><p>o Ligação tioéster entre o grupo carboxil do ácido graxo e o grupo tiol da coenzima A (CoA), formando</p><p>um acil-CoA graxo.</p><p>o Clivagem do ATP em AMP e PPi.</p><p>• A primeira etapa do Ciclo da Carnitina pode ser dividida em 2 subetapas, demonstradas na figura:</p><p>o 1: O íon carboxilato é adenilado pelo ATP para formar um acil-adenilato-graxo e PPi (pirofosfato</p><p>inorgânico).</p><p>▪ PPi é hidrolisado a duas moléculas de Pi (fosfato inorgânico).</p><p>o 2: O grupo tiol da coenzima A ataca o acil-adenilato deslocando o AMP e formando o tio éster acil-CoA</p><p>graxo.</p><p>9.3) CICLO DA CARNITINA: ETAPA 2 e 3</p><p>• Os ésteres de acil-CoA graxo formados no lado citosólico da membrana</p><p>externa da mitocôndria podem ser transportados para dentro da</p><p>mitocôndria e oxidados para produzir ATP ou podem ser utilizados no</p><p>citosol para sintetizar lipídeos de membrana.</p><p>• A etapa 2 irá ligar transitoriamente os ácidos graxos ao grupo hidroxil</p><p>da carnitina, formando o acil-graxo-carnitina.</p><p>• Reação de transesterificação catalisada pela carnitina acil transferase I que ocorre na membrana externa da</p><p>mitocôndria, no espaço intermembrana ou na face citosólica da membrana externa.</p><p>• Em qualquer caso, a passagem para o espaço intermembrana ocorre pelas proteínas porinas (poros) na</p><p>membrana externa.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>49</p><p>• O éster de acil-graxo-carnitina então entra na matriz por difusão facilitada através do transportador acil-</p><p>carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna.</p><p>• Em síntese: a acil-carnitina-graxo se desloca para a matriz mitocondrial pela difusão facilitada por meio do</p><p>transportador na membrana interna.</p><p>• Já na etapa 3 do Ciclo da Carnitina, o grupo acil-graxo é enzimaticamente transferido da carnitina para a</p><p>coenzima A intramitocondrial pela carnitina-aciltransferase II.</p><p>o Isoenzima localizada na face citosólica da membrana mitocondrial interna.</p><p>o Ou seja, o grupo acila (lipídeo) é transferido para a CoA mitocontdrial, tornando a carnitina livre para</p><p>retornar ao espaço intermembrana pelo mesmo transportador.</p><p>• No fígado, a acil-graxo-CoA formada no citosol tem duas vias principais abertas: (1) β-oxidação por enzimas</p><p>na mitocôndria ou (2) conversão em triacilgliceróis e fosfolipídeos por enzimas no citosol.</p><p>o A via tomada depende da taxa de transferência de acil-graxos-CoA de cadeia longa para dentro da</p><p>mitocôndria.</p><p>• O Ciclo da Carnitina é o limitante para a oxidação de ácidos graxos, sendo um ponto de regulação importante</p><p>(será visto mais na frente).</p><p>o A carnitina-aciltransferase I faz esse processo de regulação.</p><p>• PERGUNTA: consumir carnitina emagrece?</p><p>o Se for ingerido carnitina, ela irá para a membrana externa da mitocôndria.</p><p>o O acil-CoA graxo para chegar do tecido adiposo precisa ser ativado e liberado pelo glucagon.</p><p>o Glucagon é liberado em casos de jejum ou exercício físico.</p><p>o Ou seja, carnitina sozinha não funciona para emagrecimento, precisa estar acompanhada do acil-CoA</p><p>graxo.</p><p>o Fontes de carnitina: origem animal ou a partir da lisina e metionina.</p><p>o Suplementos a base de carnitina + cafeína: a cafeína potencializa a quebra do triglicerídeo em conjunto</p><p>com o exercício físico.</p><p>▪ Cafeína tem ação positiva na via da adenilato ciclase.</p><p>• PERGUNTA: consumir carnitina ajuda a ganhar massa muscular?</p><p>o Não. O que aumenta a massa muscular é a proteína (aminoácidos).</p><p>o Para atletas profissionais, o único benefício é melhorar a queima de gorduras, desde que</p><p>acompanhado de exercício físico.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>50</p><p>9.4) β-OXIDAÇÃO</p><p>β-oxidação de um ácido graxo com n carbonos</p><p>Qtd. de Acetil-CoA</p><p>formados</p><p>Qtd. De FAH(2H)</p><p>formados</p><p>Qtd. de NADH+H+</p><p>formados</p><p>Número de ciclos de</p><p>β-oxidação</p><p>n par 𝑛</p><p>2⁄ 𝑛</p><p>2⁄ − 1 𝑛</p><p>2⁄ − 1 𝑛</p><p>2⁄ − 1</p><p>n ímpar</p><p>𝑛 − 3</p><p>2</p><p>𝑛 − 3</p><p>2</p><p>𝑛 − 3</p><p>2</p><p>𝑛 − 3</p><p>2</p><p>• Principal forma de oxidação dos ácidos graxos.</p><p>• Relembrando: ácidos graxos de cadeia longa (até 20 carbonos) (acima disso, ocorre nos peroxissomos).</p><p>• O acil-CoA graxo quando chega na mitocôndria sofre β-oxidação.</p><p>• β-oxidação: 4 reações que tem como objetivo liberar o Acetil-CoA.</p><p>• Atua quebrando a cadeia do acil-CoA graxo de 2 em 2 carbonos.</p><p>o Remoção oxidativa de sucessivas unidades de 2 carbonos na forma de Acetil-Coa.</p><p>o Começa pela extremidade carboxílica da cadeia acil-graxo</p><p>o Por exemplo, o ácido palmítico de 16 carbonos passa sete vezes pela sequência oxidativa, perdendo</p><p>dois carbonos como acetil-CoA em cada passagem. Ao final de sete ciclos, os dois últimos carbonos do</p><p>palmitato (originalmente C-15 e C-16) permanecem como acetil-CoA. O resultado global é a conversão</p><p>da cadeia de 16 carbonos do palmitato em oito grupos acetil de dois carbonos das moléculas de acetil-</p><p>CoA.</p><p>o A formação de cada acetil-CoA requer a remoção de quatro átomos de hidrogênio (dois pares de</p><p>elétrons e quatro H+) da porção acil-graxo pelas desidrogenases</p><p>• Acetil-CoA formado vai para o Ciclo de Krebs.</p><p>• Os pares de H+ formados vão para a cadeia respiratória.</p><p>• Como a β-oxidação funciona com a remoção de 2 em 2 carbonos, temos processos diferentes para:</p><p>o β-oxidação de ácidos graxos saturados com número par de carbonos (4 etapas)</p><p>o β-oxidação de ácidos graxos insaturados com número par de carbonos (6 etapas)</p><p>o β-oxidação de ácidos graxos com número ímpar de carbonos (4/6 etapas + 3)</p><p>CLÍNICA: DEFICIÊNCIA DE RIBOFLAVINA</p><p>• O primeiro passo na via da β-oxidação de degradação de acil-CoA graxo é</p><p>catalisada por desidrogenases de acil-CoA.</p><p>• Cada uma dessas enzimas requer a participação de flavina-adenina-dinucleotídeo (FAD), que é um derivado de</p><p>riboflavina.</p><p>• Uma deficiência dessa enzima iria afetar negativamente a atividade das desidrogenases de acil-CoA graxos.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>51</p><p>9.4.1) β-oxidação de Ácidos Graxos Saturados de Cadeia Longa com Número Par de Carbonos</p><p>• Acontece no interior da mitocôndria.</p><p>• Em uma passagem pela sequência da β-oxidação, uma molécula de acetil-CoA, dois pares de elétrons e quatro</p><p>prótons (H+) são removidos da acil-CoA graxo de cadeia longa, encurtando-a em dois átomos de carbono.</p><p>• Como acontece de 2 em 2, libero 𝑛 2⁄ Acetil-CoA, em que n é o número de carbonos na cadeia.</p><p>• Primeira reação é feita por uma desidrogenase.</p><p>o Tira o hidrogênio do Acil-CoA graxo e libera FAD(2H).</p><p>o Esse FAD(2H), que servirá de carreador de elétron na cadeia</p><p>respiratória (Complexo II), é um bônus desse processo (não é o</p><p>objetivo final dessa oxidação) (formando ~1,5 ATP).</p><p>• A Acil-CoA desidrogenase vai agir entre o carbono alfa e o</p><p>carbono beta.</p><p>o Carbono alfa é um nome genérico para o primeiro carbono</p><p>vizinho ao carbono funcional.</p><p>o Carbono beta é vizinho ao alfa.</p><p>o Para ácidos graxos de 12-18 carbonos: VLCAD (very-long-</p><p>chain-acyl-CoA dehydrogenase).</p><p>• Libera ácido graxo na forma trans (Trans Δ2 enoil-CoA).</p><p>o Relembrando nomenclatura: Δ2 -> dupla ligação no carbono 2.</p><p>• Relembrando também que a Acil-CoA-desidrogenase não</p><p>reconhece lipídeos trans, mas como visto nessa reação, é capaz</p><p>de formar um.</p><p>• A oxidação catalisada por uma acil-CoA desidrogenase é análoga</p><p>à desidrogenação do succinato no Ciclo de Krebs.</p><p>• Na segunda reação, o lipídeo formado vai sofrer ação da enzima</p><p>Enoil-CoA-hidratase.</p><p>• Forma o β-hidroxiacil-CoA.</p><p>o Tira o hidrogênio do Acil-CoA graxo e libera FADH2 + 2H+.</p><p>o Esse FADH2 + 2H+, que servirá de carreador de elétron na</p><p>cadeia respiratória (Complexo II), é um bônus desse processo</p><p>(não é o objetivo final dessa oxidação).</p><p>• Essa reação é análoga à reação da fumarase no Ciclo de Krebs.</p><p>• Em seguida, na terceira reação, o β-hidroxiacil-CoA sofre outra</p><p>desidrogenação.</p><p>o Catalisada pela β-hidroxiacil-CoA desidrogenase.</p><p>o Forma o β-ceto-acil-CoA.</p><p>• Libera NADH + H+</p><p>o O NADH formado na reação doa seus elétrons para a cadeia</p><p>respiratória, e ATP é formado a partir de ADP à medida que os</p><p>elétrons passam para o O2. (~2,5 ATP)</p><p>• Essa reação é análoga à reação da malato-desidrogenase no Ciclo</p><p>de Krebs.</p><p>• Por fim, na quarta reação, o β-ceto-acil-CoA sofre uma quebra na</p><p>sua molécula.</p><p>o Reação de quebra catalisada pela β-ceto-tiolase.</p><p>o Reage com uma molécula de CoA livre para separar o</p><p>fragmento de 2 carbonos da extremidade carboxílica do ácido</p><p>graxo original com o acetil-CoA.</p><p>o Formando 2 produtos: Acetil CoA e ácido graxo com menos 2</p><p>carbonos (por isso para em n/2).</p><p>• Esse ácido graxo menor formado volta para o começo da reação</p><p>e repete o processo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>52</p><p>9.4.2) β-oxidação de Ácidos Graxos Insaturados de Cadeia Longa com Número Par de Carbonos</p><p>• Com a cadeia insaturada, faço o passo anterior normalmente até chegar na insaturação.</p><p>• A maioria dos ácidos graxos nos triacilgliceróis e fosfolipídeos de animais e plantas é insaturada, tendo uma ou</p><p>mais ligações duplas.</p><p>• Essas ligações estão na configuração cis e não podem sofrer a ação da enoil-CoA hidratase, a enzima que</p><p>catalisa a adição de H2O às ligações duplas trans da Δ2-enoil-CoA gerada durante a β-oxidação.</p><p>• Duas enzimas auxiliares são necessárias para a β-oxidação dos ácidos graxos insaturados comuns: uma</p><p>isomerase e uma redutase.</p><p>o A redutase é necessária para a oxidação de ácidos graxos poli-insaturados.</p><p>• Inicialmente, como a cadeia é insaturada, precisamos</p><p>fazer a β-oxidação (passo anterior) repetidas vezes até</p><p>chegar nessa insaturação.</p><p>• Nesse exemplo de uma cadeia de 18 carbonos, a</p><p>insaturação está no carbono 9.</p><p>• Fazemos β-oxidação 3 vezes para encurtar 2x3=6</p><p>carbonos do ácido graxo e ficando com uma cadeia de</p><p>12 carbonos.</p><p>• Não posso tirar 2x4=8 porque pegaria o carbono da</p><p>insaturação.</p><p>• O produto da primeira reação não pode servir de</p><p>substrato para a enoil-CoA-hidratase, que atua apenas</p><p>em ligações duplas trans.</p><p>• A enzima Δ3, Δ2-enoil-CoA-isomerase isomeriza a cis-</p><p>Δ3-dodecenoil-CoA a trans- Δ2-dodecenoil-CoA.</p><p>• Por fim, esse último irá sofrer 5 (12</p><p>2⁄ − 1) ciclos de β-</p><p>oxidação.</p><p>• Total: 9 Acetil-CoA formados (18</p><p>2⁄ ).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>53</p><p>9.4.3) β-oxidação de Ácidos Graxos de Cadeia Longa com Número Ímpar de Carbonos</p><p>• Embora a maioria dos lipídeos de ocorrência natural contenha</p><p>ácidos graxos com um número par de átomos de carbono, os ácidos</p><p>graxos com um número ímpar de carbonos são comuns nos lipídeos</p><p>de muitas plantas e de alguns organismos marinhos.</p><p>• Nesse caso, preciso fazer β-oxidação até sobrar 3 carbonos no final.</p><p>• Esses 3 carbonos estarão na forma de propionil-CoA.</p><p>• Exemplo: cadeia com 17 carbonos.</p><p>o</p><p>𝑛−3</p><p>2</p><p>=</p><p>17−3</p><p>2</p><p>= 7 ciclos de β-oxidação.</p><p>o Removo então, 7x2 = 14 carbonos do ácido graxo.</p><p>o Sobram 3 carbonos na forma de propionil-CoA.</p><p>• Esse propionil-CoA irá sofrer ação da propionil-CoA carboxilase, que</p><p>requer a biotina como cofator</p><p>• Isso dará origem ao metilmalonil-CoA.</p><p>• Por fim, teremos a formação do succinato ou succinil-CoA, que é um</p><p>componente do Ciclo de Krebs e pode entrar nele.</p><p>• Esta conversão requer a epimerização de D- a L-metilmalonil-CoA,</p><p>seguida por uma reação notável na qual os substituintes em átomos</p><p>de carbono adjacentes trocam de posição (mutase).</p><p>o Requer a coenzima B12, que é derivada da vitamina B12</p><p>(cobalamina).</p><p>9.5) REGULAÇÃO DA β -OXIDAÇÃO</p><p>• A oxidação dos ácidos graxos consome um combustível precioso e é regulada por hormônios de forma que</p><p>ocorra apenas quando houver a necessidade de energia.</p><p>• Quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata de carboidratos como combustível, a β-oxidação dos ácidos</p><p>graxos é desnecessária, sendo, portanto, desativada.</p><p>• A regulação é feita por duas enzimas:</p><p>o Acetil-CoA-carboxilase (ACC), primeira enzima na síntese dos ácidos graxos.</p><p>o Carnitina-aciltransferase I, que limita o transporte de ácidos graxos para dentro da matriz mitocondrial</p><p>para a β-oxidação.</p><p>▪ Regulada pelo malonil-CoA que é o precursor para produção de ácido graxo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>54</p><p>REGULAÇÃO HORMONAL:</p><p>➊: a ingestão de uma refeição rica em carboidratos aumenta o nível de glicose no sangue e, portanto, ativa a liberação de</p><p>insulina.</p><p>➋: a proteína-fosfatase dependente de insulina desfosforila a ACC(Acetil-CoA-carboxilase), ativando-a (no fígado).</p><p>➌: a ACC catalisa a formação de malonil-CoA (precursor da síntese de AG) a partir do excesso de Acetil-CoA.</p><p>o Acúmulo de acetil-CoA favorece: se eu já estiver com muito ATP e o ciclo estiver devagar.</p><p>o Momento de ingestão e de repouso.</p><p>o O citrato do Ciclo de Krebs também favorece a transformação do Acetil-CoA em Malonil-CoA.</p><p>➍: o malonil-CoA inibe a carnitina-aciltransferase I, impedindo assim a entrada de ácidos graxos na matriz mitocondrial.</p><p>o Isso evita que o ácido graxo que está sendo fabricado seja β-oxidado.</p><p>➎: quando baixam os níveis de glicose no sangue, entre as refeições, a liberação de glucagon ativa a proteína-cinase</p><p>dependente de cAMP (PKA).</p><p>o Quando começa a correr, a glicose sanguínea baixa e libera glucagon.</p><p>o Glucagon também ativa a triacilglicerol lipase.</p><p>o Adrenalina e cortisol também inativam a AAC.</p><p>➏: PKA fosforila e inativa a ACC (nos músculos). Com a baixa concentração de malonil-CoA, a inibição da entrada de ácidos</p><p>graxos na mitocôndria é permitida.</p><p>o Queima de lipídeos: exercício físico.</p><p>➐: os ácidos graxos entram</p><p>na matriz mitocondrial e ➑ tornam-se o principal combustível.</p><p>REGULAÇÃO POR ATP, NAD E FAD:</p><p>o Ácidos graxos não podem ser oxidados mais rápidos do que o NAD e FAD.</p><p>o Quando canso, tenho menos oxigênio.</p><p>o NAD e FAD acumulam, que acumula citrato.</p><p>o Citrato ajuda a produzir mais Malonil-CoA.</p><p>o Favorece a conversão do piruvato em lactato (fadiga).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>55</p><p>9.6) OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA MUITO LONGA</p><p>• Tudo que foi visto até agora de oxidação foi para ácidos graxos de cadeia longa.</p><p>• VLCFA = ácidos graxos de cadeia muito longa.</p><p>• SCFA = ácidos graxos de cadeia curta.</p><p>• MCCFA = ácidos graxos de cadeia média.</p><p>• VLACS = acil-CoA sintetase de VLCFA.</p><p>• COT = carnitina-ocatnoiltransferase.</p><p>• CPT1 e 2 = carnitina-palmitiltransferase.</p><p>• CAT = carnitina-aciltransferase.</p><p>• Os ácidos graxos de cadeia muito longa (mais de 20 carbonos) não conseguem ser oxidados na mitocôndria.</p><p>o Serão oxidados nos peroxissomos.</p><p>• Diferença entre a β oxidação nos peroxissomos:</p><p>o O sistema peroxissomal prefere ácidos graxos de cadeia muito longa;</p><p>o Primeira reação:</p><p>▪ Peroxissomos: ocorre uma oxidação, os elétrons passam diretamente para o O2, gerando</p><p>H2O2, que será clivado em O2 e H2O pela ação das catalases peroxissomais.</p><p>▪ Mitocôndrias: ocorre uma desidrogenação, que produz carreadores de elétrons</p><p>o Segunda reação:</p><p>▪ Peroxissomos: o NADH + H+ formado no segundo passo oxidativo não pode ser reoxidado no</p><p>peroxissomo, então equivalentes redutores são exportados ao citosol, e finalmente entram</p><p>nas mitocôndrias. O acetil-CoA produzido pelos peroxissomos também é exportada.</p><p>▪ Mitocôndria: produção de NADH + H+ que vai para a cadeia transportadora de elétrons. O</p><p>acetil-CoA fica na mitocôndria.</p><p>• O Acetil-CoA liberado sofre ação da Carnitina-aciltransferase (CAT) e vira acil carnitina, saindo do</p><p>peroxissomo e indo para a mitocôndria.</p><p>• SCFA CoA e MCFA CoA reagem com a COT e viram, respectivamente, Acil Carnitina de Cadeia Curta e Acil</p><p>Carnitina de Cadeia Média.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>56</p><p>9.7) PRODUÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS</p><p>• Em humanos, o Acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos graxos pode entrar no Ciclo de</p><p>Krebs ou sofrer conversão a “corpos cetônicos”</p><p>o Acetona, acetoacetato e D-β-hidroxibutirato, para exportação a outros tecidos (acetona é exalada</p><p>por ser volátil).</p><p>• O fígado é produtor de corpos cetônicos para os outros tecidos, mas não um consumidor.</p><p>• Os corpos cetônicos são produzidos em excesso no diabetes e durante o jejum.</p><p>o Na diabetes com deficiência de insulina, há uma situação de hiperglucagonemia devido à falta de</p><p>glicose nas células.</p><p>o Esse excesso de glucagon acelera a β-oxidação, produzindo uma grande quantidade de Acetil-CoA.</p><p>o Nesse caso, o destino do Acetil-CoA não pode ser o da gliconeogênese porque a pessoa com diabetes</p><p>não irá conseguir utilizar essa glicose.</p><p>o Assim, o Acetil-CoA será desviado para produzir os corpos cetônicos.</p><p>▪ Essa conversão ocorre nos hepatócitos.</p><p>▪ Esses corpos cetônicos serão transportados pelo sangue e servirão como fonte de energia</p><p>para os músculos esqueléticos e cardíacos, córtex e renal e cérebro.</p><p>• Lipídeos não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, então o sistema nervoso não o utiliza como</p><p>fonte de energia. Por isso o cérebro utiliza os corpos cetônicos como fonte de energia.</p><p>• Esses corpos cetônicos também podem ser originados a partir de aminoácidos cetogênicos como a leucina,</p><p>isoleucina, triptofano, fenilalanina e tirosina.</p><p>o Esses aminoácidos dão origem tanto a acetil-CoA quanto acetoacetil-CoA.</p><p>• O Acetil-CoA em excesso origina acetoacetil- CoA, o qual dá origem ao β-hidroxi- β -metilglutaril- CoA (HMG-</p><p>CoA).</p><p>• O HMG-CoA dá origem ao acetoacetato (primeiro corpo cetônico), que dará origem aos outros 2, D-β-</p><p>hidroxibutirato e a acetona, que é eliminada por ser volátil.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>57</p><p>Utilização do D-β-hidroxibutirato como combustível</p><p>• No cérebro e em outros tecidos: chega D-β-</p><p>hidroxibutirato, ele sofre reações enzimáticas</p><p>que levam à sua desidrogenação, formando o</p><p>acetoacetato.</p><p>• Eritrócitos e neurônios utilizam glicose como</p><p>fonte principal de energia.</p><p>• Na falta de glicose, possuem o mecanismo de</p><p>emergência: consumo de corpos cetônicos</p><p>(solução de curto prazo).</p><p>• O acetoacetato reage com o Succinil-CoA para</p><p>formar o Succinato, formando, por fim, o</p><p>Acetil-CoA.</p><p>• Acetoacetato é ativado pelo CoA da succinil-</p><p>CoA.</p><p>• Acetoacetato é clivado pela tiolase formando</p><p>2 Acetil-CoA.</p><p>• Acetil-CoA servirá de combustível para aquele</p><p>tecido.</p><p>CLÍNICA: diabetes</p><p>• Na ausência de insulina há um aumento de hiperglucagonemia (aumento do glucagon), que acelera o processo</p><p>de β-oxidação.</p><p>• Produção muito grande de Acetil-CoA.</p><p>• Acetil-CoA não vai seguir a via da gliconeogênese porque não tem sentido formar glicose, já que com o</p><p>diabético não vai conseguir metaboliza-la.</p><p>• Logo, excesso de Acetil-CoA vai dar origem aos corpos cetônicos nos hepatócitos.</p><p>• Esses corpos cetônicos serão a fonte de energia para os outros tecidos, principalmente, o nervoso.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>58</p><p>9.8) ω-OXIDAÇÃO</p><p>• Embora a b-oxidação mitocondrial, na qual enzimas atuam na</p><p>extremidade carboxil de um ácido graxo, seja o destino catabólico</p><p>mais importante para os ácidos graxos nas células animais, existe</p><p>outra via que envolve a oxidação do carbono ω (ômega) – o carbono</p><p>mais distante do grupo carboxila.</p><p>• Em mamíferos a v-oxidação é normalmente uma via minoritária para</p><p>a degradação de ácidos graxos, mas quando a b-oxidação está</p><p>defeituosa (p. ex., devido a uma mutação ou uma deficiência de</p><p>carnitina) ela se torna mais importante.</p><p>• ω-oxidação irá ocorrer nos ácidos graxos na extremidade oposta ao</p><p>grupo carboxila.</p><p>o Último grupo metil, chamado de ω</p><p>• Geração de ácidos di-carboxílicos (ácidos graxos com duas</p><p>extremidades carboxilas).</p><p>o Ex.: o ácido succínico, que pode entrar no Ciclo de Krebs.</p><p>• Dá origem à ácidos graxos de 6 a 10 carbonos que podem sofrer β-</p><p>oxidação.</p><p>• O substrato geralmente é um ácido graxo de cadeia média</p><p>• Ocorre no Retículo Endoplasmático do fígado e rins.</p><p>• Processo importante para a eliminação de ácidos graxos insolúveis</p><p>em água e xenobióticos (composto estranho ao organismo que é</p><p>tóxico).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>59</p><p>10) FORMAÇÃO E DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO</p><p>• Glicogenólise: degradação do glicogênio (transforma glicogênio em glicose-1-fosfato).</p><p>• Gliconeogênese: síntese de glicogênio.</p><p>• As reações de síntese e de degradação são diferentes entre si e são reguladas de forma recíproca (quando</p><p>uma está ativa, a outra fica inativa).</p><p>• Objetivo do metabolismo humano é basicamente obter energia, se não tiver energia, vai ter mecanismo de</p><p>“luta e fuga” (adrenalina).</p><p>• Energia quantificada de 2 formas: ATP (molécula) ou elétron (carreador de elétron forma o ATP).</p><p>• O balanço entre síntese e degradação conduzem o armazenamento do glicogênio.</p><p>• Nos organismos, o excesso de glicose é convertido em formas poliméricas de armazenamento. Glicogênio</p><p>nos vertebrados e amido nas plantas.</p><p>o Glicogênio é mais ramificado que o amido.</p><p>• Nos humanos, o glicogênio pode ser encontrado principalmente no fígado, músculo esquelético e células</p><p>renais -> com funções e regulações diferentes.</p><p>o Fígado: controla a glicemia;</p><p>o Músculo esquelético: reserva de energia imediata para contração.</p><p>o Células renais: podem trabalhar de forma anaeróbica eventualmente e precisam de glicose.</p><p>• Característica molecular: uma única extremidade redutora e várias não redutoras.</p><p>o Isso é importante porque as enzimas que degradam e sintetizam o glicogênio atuam nas</p><p>extremidades</p><p>não redutoras</p><p>▪ Várias enzimas agindo ao mesmo tempo nele -> degradação e síntese é rápida.</p><p>▪ Reforça tese de que ele é um bom armazenador de energia.</p><p>• Armazenar glicogênio é mais interessante porque possui maior capacidade de armazenamento (0,01µM de</p><p>glicogênio equivale a 0,4M de glicose) e seu armazenamento, em grânulos, ocupam menos espaço. Além</p><p>disso, o glicogênio é mais seguro para armazenar, porque níveis de glicose altos podem ser prejudiciais.</p><p>• Glicogênio muscular é gasto em menos de 1h durante atividade física intensa.</p><p>o No fígado, de 12h até 24h.</p><p>o Isso é importante para os neurônios, que não conseguem utilizar ácidos graxos como fonte direta de</p><p>energia.</p><p>• Apesar da quantidade de glicogênio armazenado no corpo humano ser muito menor do que o estoque de</p><p>gorduras, apenas o glicogênio - entre essas duas formas de armazenar energia - consegue fazer a sua</p><p>conversão direta em glicose e, consequentemente, produzir energia de forma anaeróbia por esse processo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>60</p><p>10.1) DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO</p><p>• Formação da glicose-6-fosfato:</p><p>o Retira glicose por glicose do glicogênio, uma por uma na extremidade não redutora, e forma a</p><p>glicose-1-fosfato.</p><p>▪ Pela ação da enzima glicogênio-fosforilase ao ser atacada por um fosfato inorgânico (Pi).</p><p>▪ Retira até a última glicose.</p><p>▪ Quando chega a 3-4 (impedimento estérico da glicogênio-fosforilase) resíduos perto da</p><p>ramificação, a enzima desramificadora a retira e coloca embaixo na cadeia linear.</p><p>o Uma enzima mutase transforma a glicose-1-fosfato em glicose-6-fosfato.</p><p>o Na glicose-6-fosfato atua a glicose -6-fosfatase, para retirar o fosfato e formar, por fim, a glicose que</p><p>vai para a corrente sanguínea.</p><p>o A glicose-6-fosfatase só existe no fígado e nos rins</p><p>• No fígado e nos rins:</p><p>o Na glicose-6-fosfato atua a glicose -6-fosfatase, que retira o fosfato para formar, por fim, a glicose</p><p>que vai para a corrente sanguínea.</p><p>▪ Desfosforilação para formar glicose.</p><p>▪ Glicose só consegue sair para a corrente sanguínea quando ela está na forma sem o</p><p>grupamento fosfato.</p><p>o A enzima glicose-6-fosfatase só existe no fígado e nos rins</p><p>• Nos músculos esqueléticos:</p><p>o Como eu não quero formar glicose, a enzima glicose-6-fosfatase não existe no músculo esquelético.</p><p>▪ Se essa enzima atuasse, eu formaria a glicose que escaparia da célula para a corrente</p><p>sanguínea.</p><p>▪ Não quero que escape, e sim que fique no músculo para formar produtos do meu interesse</p><p>(ex. produzir energia pela via glicolítica).</p><p>o A enzima glicose-6-fosfatase só existe no fígado e nos rin</p><p>10.2) SÍNTESE DO GLICOGÊNIO</p><p>• Lembra muito a gliconeogênese, que parece o retorno da via glicolítica com algumas diferenças.</p><p>• Ocorre no fígado.</p><p>• Glicose entra na célula e é fosforilada por uma cinase em glicose-6-fosfato.</p><p>• Glicose-6-fosfato pode ter vários destinos, a depender das condições da célula.</p><p>o Se a célula precisar de energia: via glicolítica com formação de ATP ou via da pentose-fosfato (vias de</p><p>degradação)</p><p>o Se a célula não precisa de energia: síntese de glicogênio, por exemplo (via de síntese).</p><p>o Esse controle é feito por hormônio ou por situação energética.</p><p>• A glicose-6-fosfato é transformada em glicose-1-fosfato pela fosfoglicomutase.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>61</p><p>o A partir desse momento é que fica diferente da gliconeogênese.</p><p>• A glicose-1-fosfato vira a UDP-glicose.</p><p>o Enzima: UDP-glicose pirofosforilase pega um resíduo de UTP, transfere para a glicose e vira UDP-glicose,</p><p>liberando um PPi (pirofosfato inorgânico).</p><p>• Destinos da UDP-glicose: formar glicogênio e quebrar a galactose.</p><p>• UDP-glicose interage com o iniciador de glicogênio (glicogênio primer), fornecendo resíduos de glicogênio para</p><p>a glicogênio-sintase.</p><p>• A glicogênio-sintase não consegue pegar uma glicose sozinha, precisa de um suporte básico de glicogênio para</p><p>iniciar a síntese. Esse suporte é o primer (ou core).</p><p>• A glicogenina é uma proteína que constrói o primer (quem fornece glicogênio para o glicogênio primer)</p><p>o Contém uma serina (ou tirosina, dependendo do autor) -> -OH em comum.</p><p>o Recebem a primeira glicose por meio da UDP-glicose.</p><p>• A UDP-glicose começa a entrega do primeiro resíduo de glicose à glicogenina.</p><p>• A glicogenina, quando recebe esse primeiro resíduo, permite que a glicogênio sintase se encaixe.</p><p>• Ao se encaixar, a glicogênio-sintase, com o cofator magnésio, vai construindo o primer.</p><p>• Depois que o primer é construído, a molécula de glicogênio começa a se alongar.</p><p>o Enzimas ramificadoras (glicosil 4:6-transferase) constrói as ramificações depois.</p><p>• Glicogênio-sintase vai adicionando mais resíduos de glicose a partir da UDP-glicose.</p><p>• Quando tem 7 resíduos de glicose, a enzima ramificadora vai atuar cortando o que foi adicionado, construindo</p><p>uma ramificação.</p><p>• Síntese continua a partir das extremidades não redutoras.</p><p>• OBS.: descrever esse processo não é muito importante para a disciplina. O que tem de importante é saber que</p><p>ela é feita pela glicogênio-sintase e que ela tem uma via de regulação.</p><p>10.3) REGULAÇÃO DA GLICOGÊNIO-SINTASE</p><p>• Glicogênio-sintase existe na forma ativa e inativa (ou</p><p>menos ativa, mais corretamente).</p><p>• Quando a glicogênio-sintase está desfosforilada, ela está na</p><p>forma ativa e começa a fazer glicogênio.</p><p>• Para fazer glicogênio, é preciso ter glicose sobrando.</p><p>• Glicose sobrando = presença de insulina.</p><p>• Presença de insulina = estoque de energia = síntese de</p><p>glicogênio.</p><p>• Insulina vai atuar na regulação impedindo a fosforilação da</p><p>glicogênio-sintase.</p><p>• Insulina também bloqueia:</p><p>o A fosforilação da PKA (proteína cinase dependente</p><p>de AMPc);</p><p>o A fosforilação da CK II (caseína cinase II);</p><p>o A fosforilação da GSK3 (glicogênio-sintase cinase III).</p><p>• Além disso, a insulina atua também ativando a PP1 (fosfatase).</p><p>o PP1 ativa (fosforilada) garante que qualquer resíduo de glicogênio-sintase que ainda estiver</p><p>fosforilado fique desfosforilado.</p><p>o Favorecendo a via de síntese de glicogênio.</p><p>• Regulação pela glicose-6-fosfato:</p><p>o Regulação não hormonal.</p><p>o Garante a ação da PP1.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>62</p><p>o Glicose-6-fosfato sobrando = sinal que entrou muita glicose e não teve destino em vias de</p><p>degradação dela (via glicolítica e via da pentoses-fosfato).</p><p>o Regulador alostérico positivo da PP1.</p><p>▪ Desfosforila a glicogênio-sintase, deixando-a ativa e favorecendo a síntese de glicogênio.</p><p>• Serinas próximas à extremidade carboxiterminal: serina é um aminoácido que pode ser fosforilado.</p><p>• Glucagon ou adrenalina presentes favorecem:</p><p>o A fosforilação da PKA (proteína cinase dependente de AMPc);</p><p>o A fosforilação da CK II (caseína cinase II);</p><p>o A fosforilação da GSK3 (glicogênio-sintase cinase III).</p><p>o Mecanismo antagônico ao da insulina.</p><p>o Obs.: não tem na figura porque está faltanto.</p><p>• Glucagon ou adrenalina bloqueiam a PP1 para favorecer a degradação do glicogênio e não a síntese.</p><p>o Bloquear PP1 = desfosforilar a PP1</p><p>• Se estiver sobrando glicose, faz glicólise e síntese de glicogênio ao mesmo tempo.</p><p>10.4) REGULAÇÃO DA GLICOGENÓLISE, GLICÓLISE E GLICONEOGÊNESE EM DIFERENTES TECIDOS</p><p>• Glucagon:</p><p>o Age no fígado.</p><p>▪ Quebra do glicogênio (glicogenólise) para liberar a glicose para a corrente sanguínea.</p><p>o Não age nos músculos</p><p>• Adrenalina ou cortisol:</p><p>o Age no fígado.</p><p>▪ Quebra do glicogênio (glicogenólise).</p><p>▪ Inibe a glicólise (diminui a glicólise).</p><p>▪ Aumenta a gliconeogênese (formação de glicose).</p><p>o Age nos músculos.</p><p>▪ Quebra do glicogênio (glicogenólise).</p><p>▪ Quebra da glicose (aumenta a glicólise).</p><p>• Ou seja, a adrenalina no fígado diminui a glicólise mas no músculo aumenta a glicólise devido às respostas</p><p>específicas dos tecidos aos sinais hormonais e à regulação diferencial das vias metabólica.</p><p>o Relacionado ao “lutar ou fugir”.</p><p>o</p><p>No músculo, é interessante ter o consumo de glicose para produzir energia e contrair as fibras.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>63</p><p>o Já no fígado, é interessante que a gliconeogênese ocorra para disponibilizar ainda mais a glicose para</p><p>a corrente sanguínea. A adrenalina age nesse sentido como uma representação da fome/estresse.</p><p>▪ Gliconeogênese não ocorre nos músculos.</p><p>10.5) DISTÚRBIOS DO ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO</p><p>• Raras. Detectadas pelo teste do pezinho.</p><p>• São chamadas de glicogenoses.</p><p>• Alguns tipos:</p><p>o Tipo 0: defeito da glicogênio-sintetase;</p><p>o Tipo Ic: defeito da glicose-6-fosfatase</p><p>(doença de von Gierke)</p><p>o Tipo II: defeito da glicosidase α</p><p>lisossomal</p><p>o Tipo III: defeito da amilo-1,6-</p><p>glicosidase (enzima desramificadora)</p><p>CLÍNICA: GLICOGENOSE TIPO 0 – Defeito da glicogênio-sintetase – Defeito na síntese do glicogênio</p><p>SINTOMAS: hipoglicemia, hipercetonemia, morte precoce, fadiga, fraqueza.</p><p>• Com essa enzima defeituosa, não há produção de glicogênio (estoque de energia).</p><p>• Diagnóstico pelo teste do pezinho.</p><p>• Falta glicogênio e não armazena energia dessa forma.</p><p>• Durante jejum ou atividade física intensa (exceto bebês que não fazem) leva a uma rápida queda da glicemia.</p><p>• Hipercetonemia: para compensar a falta de glicose, o corpo pode aumentar a produção de corpos cetônicos a</p><p>partir da quebra de ácidos graxos.</p><p>• Essa hipercetonemia leva à acidose e outros problemas metabólicos.</p><p>CLÍNICA: GLICOGENOSE TIPO Ic – Doença de von Gierke – Defeito na degradação do glicogênio</p><p>SINTOMAS: hepatomegalia (fígado aumentado), rins aumentados, falha de crescimento, hipoglicemia de jejum (é a mais</p><p>grave), acidose, lipemia (soro/plasma com aspecto leitoso devido às gorduras), níveis elevados de ácido úrico</p><p>(hiperuricemia) e disfunção de plaquetas.</p><p>• Deficiência da enzima glicose-6-fosfatase que está presente no fígado e faz a degradação do glicogênio.</p><p>• Glicose-6-fosfatase é a responsável por converter a glicose-6-fosfato em glicose livre.</p><p>• Resulta em um bloqueio na liberação de glicose do fígado para a corrente sanguínea.</p><p>• Leva à hipoglicemia, que é o sintoma mais grave.</p><p>• Como o glicogênio não consegue ser degradado, ocorre um acúmulo dele.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>64</p><p>10.6) REGULAÇÃO DO GLICOGÊNIO NO FÍGADO</p><p>• No fígado: receptores β-adrenérgicos</p><p>o Via da Adenilato Ciclase</p><p>• Via para explicar a ativação da glicogênio-fosforilase + bloquear a glicogênio-sintase/ degradação do</p><p>glicogênio:</p><p>• Glucagon/epinefrina agem nos mesmos receptores.</p><p>• Receptores β-adrenérgicos periféricos: a ação adrenérgica periférica é diferente da central.</p><p>o Ex. a ação periférica aumenta a pressão e a central diminui a pressão;</p><p>o β1: no coração;</p><p>o β2: no pulmão (temos 2 pulmões);</p><p>o β3: no tecido adiposo.</p><p>• Esses receptores estão acoplados à proteína G.</p><p>• Proteína G ativa a AC que converte ATP em AMPc</p><p>• AMPc se liga à PKA e a ativa.</p><p>• PKA fosforila a fosforilase cinase (nomes parecidos, tomar cuidado).</p><p>o Fosforilase cinase fica ativa;</p><p>o Ativada, ela fosforila a glicogênio fosforilase, que também fica ativa.</p><p>• Glicogênio fosforilase ativada faz a quebra do glicogênio.</p><p>• Ao mesmo em que a PKA fosforilou a fosforilase cinase, ela fosforila também a glicogênio-sintase.</p><p>o A glicogênio-sintase fosforilada fica na forma inativa.</p><p>o Inativada, ela não faz a síntese de glicogênio.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>65</p><p>10.7) REGULAÇÃO DO GLICOGÊNIO NO MÚSCULO</p><p>• No músculo: receptores α-adrenérgicos</p><p>o Via da Fosfolipase C</p><p>• Receptores α-adrenérgicos</p><p>o Via da Fosfolipase C</p><p>o Só age adrenalina (hormônio ou impulso nervoso).</p><p>• Cálcio-calmodulina ativa a proteína cinase dependente de calmodulina que fosforila a glicongênio sintase</p><p>(inativa).</p><p>• O cálcio ativa a fosforilase cinase que fosforila a glicogênio fosforilase (ativa) e fosforila a glicogênio-sintase</p><p>(inativa).</p><p>• DAG e Cálcio ativam a PKC que fosforila a glicogênio-sintase (inativa).</p><p>10.8) REGULAÇÃO DO GLICOGÊNIO POR ATP</p><p>• O ATP também pode promover a regulação do glicogênio.</p><p>• A glicogênio fosforilase também pode ser ativada pelos níveis de AMP.</p><p>o Quando os níveis de AMP sobem, ATP desce (pouca energia).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>66</p><p>11) METABOLISMO DO HEME</p><p>• Importante porque temos muitas proteínas com heme na sua composição.</p><p>o Hemoglobina (heme + globina), mioglobina; enzimas como a catalase, peroxidase, prostaglandina</p><p>sintase, etc.</p><p>• O ferro também vai estar como um componente de outras proteínas, mas sem estar na forma de heme ou</p><p>hematina.</p><p>• Protoporfirina IX: composto inorgânico</p><p>o Anel orgânico complexo;</p><p>o Molécula planar;</p><p>o Hidrofóbica;</p><p>o Formada por 4 anéis pirrólicos;</p><p>o Com ferro no centro.</p><p>• Temos proteínas que contêm heme, hematina e ferro sem estar na forma de heme ou hematina (proteínas</p><p>não hemímicas, que também serão metabolizadas pelo fígado).</p><p>• Diferença entre heme, hematina e protoporfirina IX:</p><p>o Heme: proteína hemímica -> ferro ferroso Fe+2 no centro + protoporfirina IX.</p><p>o Hematina: proteína hemímica -> ferro férrico Fe+3 no centro + protoporfirina IX.</p><p>o Sem ferro no centro: protoporfirina IX.</p><p>• Hemoglobina: mais didático e usual.</p><p>• Síntese e degradação do heme.</p><p>• Síntese do heme do ponto de vista clínico é muito limitada à empregabilidade dela, mais interessante na área</p><p>de hematologia, dentro das porfirias.</p><p>• Já o catabolismo, degradação, é mais usual durante o dia a dia, porque por ele é possível quantificar as</p><p>bilirrubinas e saber como está a saúde do fígado.</p><p>11.1) Biossíntese do Heme</p><p>SuccinilCoA + Glicina → δAminolevulinato → Porfobilinogênio → Préuroporfirinogênio → Uroporfirinogênio III</p><p>→ Coproporfirinogênio III → Protoporfirinogênio → Protoporfirina → Heme</p><p>• Ocorre na medula óssea e no fígado.</p><p>o Medula óssea: principal local de síntese dos eritrócitos, que tem o heme compondo a hemoglobina.</p><p>o Fígado: principal local de síntese proteica -> demais proteínas hemímicas.</p><p>• Para produzir uma molécula de heme são requeridas oito moléculas de glicina e de succinil-CoA.</p><p>• Começa com a montagem da protoporfirina IX.</p><p>o Série de reações sequenciais que não vale a pena decorar -> mapa.</p><p>o Importante saber onde ocorre o defeito.</p><p>o Parte ocorre no citosol e parte na mitocôndria.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>67</p><p>Reação 1: Succinil-CoA + Glicina -> δ-Aminolevulinato (ácido</p><p>δ-Aminolevulínico)</p><p>Reação 2: (2) Ácido δ-aminolevulínico -> (1) Porfobilinogênio</p><p>• Inicial, para formar o precursor.</p><p>• Catalisada pelo ácido gama-aminolevulínico sintase (ALA</p><p>– escrever maiúsculo).</p><p>• Condensa glicina com o succinil-CoA.</p><p>• Ocorre na mitocôndria.</p><p>• Forma o primeiro anel pirrólico.</p><p>• Moléculas de ácido δ-aminolevulínico se condensam</p><p>assimetricamente para formar o porfobilinogênio de 2</p><p>em 2.</p><p>• Catalisada pela δ-ALA desidratase.</p><p>• Enzima que contém o Zinco e sensível com a</p><p>familiaridade do Zinco com o Chumbo.</p><p>• Acumula intermediários.</p><p>• Zinco é cofator.</p><p>• O chumbo pode se ligar ao sítio ativo da enzima,</p><p>competindo com o zinco e inibindo sua atividade.</p><p>• Esse efeito é especialmente preocupante porque o</p><p>chumbo pode ser encontrado em ambientes</p><p>contaminados e sua presença pode levar a problemas de</p><p>saúde.</p><p>• Uma característica de envenenamento por Pb é a</p><p>elevação de ALA em ausência de elevação de</p><p>porfobilinogênio.</p><p>• Toxidade com chumbo, que é um metal pesado.</p><p>• Chumbo atrapalha, impede a síntese do</p><p>porfobilinogênio.</p><p>• Como essa síntese do heme ocorre principalmente na</p><p>medula óssea e no fígado, essa intoxicação vai se</p><p>manifestar primordialmente nesses tecidos.</p><p>• Reação complicada, para formar o primeiro anel.</p><p>CLÍNICA 2: Toxicidade com o chumbo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>68</p><p>Reação 3: Porfobilinogênio -> Hidroximetilbilano</p><p>Reação 4: Hidroximetilbilano -> Uroporfirinogênio III</p><p>• Ocorre na mitocôndria.</p><p>• Catalisada pela porfobilinogênio desaminase.</p><p>• Vários porfobilinogênios são adicionados sobre a base a</p><p>porfobilinogênio desaminase até chegar em 6.</p><p>• Quando forma 6, é quebrado para liberar 4, porque</p><p>quero formar um anel tetrapirrólico.</p><p>• Por que não forma 4 e quebra 4? Porque a enzima que</p><p>quebra só tem acesso quando tem 6, sítio catalítico não</p><p>reage.</p><p>• Enzima cliva e libera um tetrapirrol linear.</p><p>• Complexo enzima dipirrolmetano</p><p>• Libera uma molécula linear chamada de</p><p>hidroximetilbilano.</p><p>• 2 moléculas de ácido δ-aminolevulínico formam 1 anel,</p><p>para 6 anéis, precisamos de 12 moléculas de ácido δ-</p><p>aminolevulínico.</p><p>• Ocorre na mitocôndria.</p><p>• O anel linear vai se fechar de forma espontânea,</p><p>podendo formar o uroporfirinogênio I ou III.</p><p>• A reação no nosso organismo vai ser voltada para formar</p><p>o uroporfirinogênio III.</p><p>• Enzima: uroporfirinogênio III co-sintase.</p><p>CLÍNICA 3: Porfiria aguda intermitente CLÍNICA 4: Porfiria eritropoiética congênita</p><p>Reação 5: Uroporfirinogênio III -> Coproporforinogênio III Reação 6: Coproporforinogênio III-> Protoporforinogênio IX</p><p>• Barreira mitocôndria / citosol.</p><p>• Enzima: uroporfirinogênio descarboxilase.</p><p>• Ocorre no citosol.</p><p>• Enzima: uroporfirinogênio carboxilase.</p><p>• Coproporfiria hereditária -> doença muito rara -> defeito</p><p>nesse processo -> hepática dominante.</p><p>CLÍNICA 5: Porfiria cutânea tardia CLÍNICA 6: Coproporfiria hereditária</p><p>Reação 7: Protoporforinogênio IX -> Protoporfirina IX Reação 8: Protoporfirina IX -> Heme</p><p>• Ocorre no citosol.</p><p>• Enzima: Protoporfirinogênio oxidase</p><p>• Porfiria é defeito nessas enzimas.</p><p>• Ocorre no citosol.</p><p>• Enzima: Ferroquelatase</p><p>• Insere o Fe2+ (férrico, se quiser formar hematina e ferroso</p><p>para o heme).</p><p>CLÍNICA 7: Porfiria variegata CLÍNICA 8: Protoporfiria eritropoiética</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>69</p><p>11.2) Degradação do Heme</p><p>• Mais importante em termos médicos diários.</p><p>• O heme é degradado para formar bilirrubina, a qual é conjugada com</p><p>ácido glicurônico e excretada na bile.</p><p>• Quando a hemácia morre (hemólise), o que acontece todo o dia</p><p>porque ela vive 120 dias, ela passa a ter um problema.</p><p>o Acontece nas células reticuloendoteliais, que recobrem a</p><p>parede do vaso sanguíneo.</p><p>• Esse complexo da hemoglobina é hidrofóbico.</p><p>• Primeiramente, é necessário se livrar dessa parte hidrofóbica</p><p>(protoporfirina IX) e dar um destino adequado a ela.</p><p>• Além disso, na degradação, deve-se dar um jeito para reaproveitar o</p><p>ferro.</p><p>o Reciclar a protoporfirina IX e reciclar o ferro.</p><p>o Retenção e imobilização ferro</p><p>• Após as células sanguíneas vermelhas alcançarem o final de seu tempo</p><p>de vida, elas são fagocitadas por células do sistema reticuloendotelial.</p><p>• Heme com o ferro ferroso -> a heme-oxigenase presente nas células do</p><p>reticuloendotelial retiram esse ferro e já abre o anel.</p><p>• Consome oxigênio.</p><p>• Uma das poucas reações do nosso organismo que gera monóxido de carbono.</p><p>o Não afeta porque produz pouco.</p><p>• Ponto crucial: o Fe2+, por ser um cátion, ele pode viajar na corrente sanguínea sem estresse nenhum.</p><p>o Vai para o fígado e medula óssea para ser reciclado.</p><p>• Forma-se a biliverdina IX, ainda insolúvel em água.</p><p>• Para que a biliverdina IX possa viajar pela corrente sanguínea, ela primeiramente sofre uma redução para</p><p>virar a bilirrubina IX, que também é insolúvel.</p><p>• As células reticuloendoteliais dos vasos liberam a bilirrubina IX no sangue utilizando a albumina, principal</p><p>proteína do sangue.</p><p>• Essa bilirrubina se liga à albumina e é finalmente transportada.</p><p>• Destino: fígado.</p><p>• Quando essa bilirrubina chega ao fígado, o fígado metaboliza essa bilirrubina.</p><p>o Processo de conjugação.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>70</p><p>• Processo de conjugação: 2 moléculas de glucoronato são conjugadas.</p><p>o Quando bilirrubina chega ao fígado.</p><p>o Conjugação ocorre no fígado</p><p>o Adição de 2 resíduos de glicuronatos.</p><p>▪ Molécula polar</p><p>▪ Feito pela UDP-glucuronosiltransferase (UGT).</p><p>o Glicuronato é rico em hidroxilas.</p><p>o Objetivo é deixar a molécula mais hidrossolúvel para a excreção</p><p>na bile.</p><p>o Forma a bilirrubina diglucuronídeo hidrossolúvel = bilirrubina</p><p>conjugada.</p><p>▪ Mais pesada e mais solúvel em água.</p><p>o Essa forma conjugada de bilirrubina é excretada na bile.</p><p>11.3) Considerações pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós hepáticas.</p><p>• Importante saber:</p><p>o A conjugação ocorre no fígado.</p><p>o Ou seja, a bilirrubina chega na forma não conjugada no fígado.</p><p>o Sai na forma de bilirrubina conjugada do fígado na bile.</p><p>o Obs: bile é uma secreção produzida no fígado, armazenada na vesícula biliar e transportada para o</p><p>duodeno.</p><p>• Bilirrubina vai ser o principal marcador da função hepática.</p><p>• No laboratório dosa a bilirrubina conjugada, a bilirrubina não conjugada e a bilirrubina total (soma das duas).</p><p>• Pré-hepaticamente falando: bilirrubina não conjugada</p><p>• Hepaticamente falando: bilirrubina não conjugada e bilirrubina conjugada</p><p>• Pós-hepaticamente falando: bilirrubina conjugada</p><p>• Quando a bile chega no intestino delgado, a bilirrubina será desconjugada por hidrolases bacterianas,</p><p>liberando diglucuronídeos + bilirrubina livre.</p><p>• A bilirrubina é reduzida a tetrapirróis lineares incolores, conhecidos como urobilinogênios.</p><p>• Oxidados a produtos coloridos conhecidos como urobilinas, que são excretadas nas fezes.</p><p>• Uma pequena fração de urobilinogênio é reabsorvida pelo íleo terminal e pelo intestino grosso, para ser</p><p>removida por células hepáticas e novamente secretada na bile.</p><p>o A excreção biliar não é uma boa excreção, porque 90% do que foi excretado acaba sendo</p><p>reabsorvido.</p><p>o Demora muito mais tempo para ser excretado.</p><p>o É secretado novamente na bile -> processo demorado.</p><p>• Se o organismo estiver funcionando normalmente, tudo será eliminado pelas fezes no seu tempo correto.</p><p>• Entretanto, se houver um problema na eliminação da bilirrubina pelas fezes, provavelmente uma parte</p><p>desse retorno para o fígado acabe caindo para a corrente sanguínea.</p><p>o Porta de saída pelo intestino fechada</p><p>o Foi para o fígado na forma desconjugada e é reconjugada.</p><p>o Com defeito nessa porta, será excretado na urina.</p><p>o Quando há problema no intestino, o fígado vai fazer com que essa bilirrubina que voltou seja</p><p>novamente conjugada, mas a porta de saída para o intestino vai ter um problema.</p><p>o Nesse caso, a bilirrubina (re)conjugada, sai pela urina.</p><p>• Uranálise tipo 1: de manhã cedo</p><p>o Não pode dar bilirrubina -> pós hepática.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>71</p><p>o Se aparecer, é provavelmente porque não está conseguindo excretar pelo intestino.</p><p>o Bilirrubina na urina -> problema intestinal.</p><p>o Bilirrubina vai aparecer conjugada na urina.</p><p>o Bilirrubina não-conjugada liga-se tão fortemente à albumina sérica e a lipídeo que não se difunde</p><p>livremente no plasma e, portanto, não aparece na urina.</p><p>o Rim não consegue excretar a não conjugada porque não consegue reabsorver a conjugada.</p><p>• Distúrbio hemolítico adquirido -> morre muitas hemácias</p><p>o Fica com mais heme, aumenta biliverdina que aumenta a bilirrubina.</p><p>o Se o fígado estiver saudável, mais bilirrubina vai chegar ao fígado e aumenta a bilirrubina conjugada.</p><p>o Aumento da bilirrubina conjugada em situações fisiológicas.</p><p>o Se tiver</p><p>• Bilirrubina não conjugada elevada -> no sangue</p><p>o Adora membrana celular, sobretudo as dos neurônios, na pele e na esclera.</p><p>o Quando acumulada nesses tecidos, confere ao paciente icterícia quando afeta a pele e a esclera.</p><p>o Icterícia indica aumento de bilirrubina não conjugada (nesse momento, icterícia é de qualquer</p><p>bilirrubina).</p><p>o Essa causa precisa ser classificada em pré-hepática, intra-hepática ou pós-hepática.</p><p>• Nos laboratórios dosamos (no escuro, porque se degrada muito fácil com a luz):</p><p>o Bilirrubina indireta: bilirrubina não conjugada ligada à albumina</p><p>▪ Bilirrubina não conjugada está ligada à albumina e não reage.</p><p>▪ Logo, não consegue dosar ela diretamente.</p><p>▪ Preciso usar um reagente químico, geralmente um solvente orgânico, para separar da</p><p>albumina e dosar apenas a bilirrubina.</p><p>▪ Essa é a Reação de van den Bergh -> na bilirrubina não conjugada e que está ligada não</p><p>covalentemente à albumina, precisa ser dosada de forma indireta.</p><p>o Bilirrubina direta: bilirrubina conjugada</p><p>▪ Consegue ser dosada diretamente.</p><p>• Recém-nascido (RN): icterícia fisiológica</p><p>o Causa pré-hepática.</p><p>o Antes de nascer, temos a hemoglobina fetal</p><p>o Quando nasce, precisamos trocar a hemoglobina fetal pelo do adulto.</p><p>o Ampla e rápida troca das hemácias para trocar a hemoglobina.</p><p>o Destruição da hemoglobina fetal com um fígado ainda imaturo.</p><p>o Acúmulo de bilirrubina pelo aumento excessivo de bilirrubinas não conjugadas quanto pelo fígado</p><p>imaturo.</p><p>o Trata com luz para acelerar a degradação da icterícia na pele.</p><p>• Doença de Gilbert</p><p>o Distúrbio genético que resulta em redução da remoção da bilirrubina do sangue.</p><p>o Benigno e comum.</p><p>o Pequena elevação na bilirrubina indireta e icterícia leve.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>72</p><p>Tipo de</p><p>Icterícia</p><p>Causas Achados</p><p>Estado do</p><p>fígado</p><p>Estado do</p><p>intestino</p><p>Estado dos rins</p><p>Pré-hepática</p><p>Distúrbio hemolítico, hemólise excessiva dos eritrócitos.</p><p>Reação hemolítica à transfusão sanguínea.</p><p>Distúrbios hereditários dos eritrócitos (anemia falciforme,</p><p>talassemia, etc.).</p><p>Doença hemolítica do RN (eritroblastose fetal).</p><p>-> Eritrócito morre -> excesso de heme que não consigo</p><p>metabolizar -> fígado funcionando normalmente, só não</p><p>consegue dar conta do excesso.</p><p>⭡ Bilirrubina não</p><p>conjugada</p><p>(indireta)</p><p>Funcionando</p><p>Funcionando</p><p>(fezes de</p><p>coloração</p><p>normal)</p><p>Funcionando</p><p>(não há</p><p>bilirrubina na</p><p>urina)</p><p>Intra-hepática</p><p>Hepatite viral, cirrose, hepatite medicamentosa, esteatose</p><p>hepática, doença de Gilbert, hepatite autoimune, câncer</p><p>hepático, colestase induzida por drogas.</p><p>Distúrbios que afetam diretamente a</p><p>capacidade do fígado de depurar a</p><p>bilirrubina ou de conjugá-la. Afeta todas as fases,</p><p>degradação, conjugação e excreção;</p><p>Aumento da produção de bilirrubina conjugada, que vai para</p><p>os rins. Sintoma: urina escura</p><p>Se tem icterícia + urina escura: intra-hepática</p><p>Só urina escura = problema renal de outra origem.</p><p>⭡ Bilirrubina</p><p>conjugada</p><p>(direta)(acúmul</p><p>o no sangue)</p><p>⭡ Bilirrubina não</p><p>conjugada</p><p>(indireta)</p><p>⭡ Bilirrubina</p><p>total</p><p>⭡AST e ⭡ALT</p><p>Comprometido Funcionando</p><p>Funcionando</p><p>(urina escura)</p><p>Pós-hepática</p><p>Colelitíase (cálculos biliares), neoplasias obstrutivas (câncer</p><p>de cabeça de pâncreas, colangiocarcinoma).</p><p>Acontece de forma obstrutiva, obstruindo os canais biliares.</p><p>Fígado processa, excreta, mas não chega no intestino. Sai</p><p>pela urina. Urina -> bilirrubina direta (solúvel).</p><p>⭡ da bilirrubina</p><p>conjugada</p><p>(direta) e total.</p><p>⭡da fosfatase</p><p>alcalina e da</p><p>GGT, colúria.</p><p>Acúmulo de sais</p><p>biliares no</p><p>sangue</p><p>(prurido).</p><p>Funcionando</p><p>Comprometido</p><p>(fezes claras por</p><p>falta de</p><p>bilirrubina)</p><p>Funcionando</p><p>(urina escura)</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>73</p><p>12) OXIDAÇÃO DE AMINOÁCIDOS</p><p>• Origem dos aminoácidos: proteína intracelular ou dieta.</p><p>• Aminoácido condicional: ele é essencial em apenas alguma</p><p>parte da vida.</p><p>• A digestão dos aminoácidos, diferentemente dos</p><p>carboidratos, começa no estômago graças ao pH estomacal</p><p>baixo.</p><p>• pH baixo -> ativa o pepsinogênio em pepsina, que começa</p><p>a quebra.</p><p>• Os aminoácidos possuem 2 componentes importantes: o</p><p>nitrogênio e o esqueleto carbônico.</p><p>• O nitrogênio é importante porque ele é necessário para</p><p>sintetizar aminoácidos e nucleotídeos, mas os humanos</p><p>não são seres fixadores de nitrogênio.</p><p>• Ao receber um aminoácido, o corpo o divide em nitrogênio</p><p>- na forma de amônia (íon amônio NH4</p><p>+), e em esqueleto carbônico.</p><p>o Íon amônio não pode ser simplesmente jogado.</p><p>o Transferência do grupamento amino de qualquer aminoácido por meio de uma transaminação,</p><p>sendo entregue pra um α-cetoglutarato que quando recebe vira glutamato e o que sobra é o</p><p>esqueleto carbônico, indo para o Ciclo de Krebs.</p><p>• O NH4</p><p>+ vai seguir para o ciclo da ureia, em que será feito o reaproveitamento do nitrogênio.</p><p>• Esse processo também resulta em um produto de excreção, que é a ureia.</p><p>• A ureia é altamente tóxica.</p><p>• O ciclo da ureia acontece no fígado e a excreção nos rins.</p><p>o Qualquer falha em um dos dois leva ao acúmulo de amônia, que é altamente tóxica.</p><p>• O esqueleto carbônico segue destinos para produzir glicose (gliconeogênese) ou para produzir ATP.</p><p>o Acontece em momentos distintos, a depender da necessidade do organismo.</p><p>o Durante exercícios físicos, produz ATP -> por um intermediário do Ciclo de Krebs.</p><p>o Jejum: produção de glicose.</p><p>o Ou seja, o metabolismo de aminoácidos é tanto catabolismo quanto anabolismo.</p><p>• Separação no fígado:</p><p>o Fonte: aminoácido vindo da dieta, ou a alanina do ciclo de Cori.</p><p>o Aminoácido é separado quando chega no fígado.</p><p>o O grupamento amino vai ser transferido para o α-cetoglutarato.</p><p>o Esqueleto carbônico toma um rumo diferente -> Ciclo de Krebs.</p><p>o Formação do glutamato, que é o ponto principal do Ciclo da Ureia.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>74</p><p>▪ Pode seguir vários caminhos, podendo dar origem à glutamina que é eletricamente neutra, e</p><p>assim ser transportada pela corrente sanguínea -> forma de transportar o grupamento</p><p>amino pelo sangue/corpo.</p><p>▪ Pode reagir com piruvato para formar a alanina.</p><p>o Essa reação de transferência do grupamento amino para o α-cetoglutarato é catalisada por uma série</p><p>de aminotransferases.</p><p>o A produção do α-cetoglutarato é feita a partir do glutamato por uma reação de desidrogenação.</p><p>• Existem dois aminoácidos que conseguem atravessar a membrana até onde está o Ciclo da Ureia: o</p><p>glutamato e a glutamina.</p><p>o São interconvertidos por reações catalisadas pela Glutamina Sintetase ou Glutaminase.</p><p>o Todo aminoácido que chega ao fígado acaba dando origem ao glutamato e à glutamina, por</p><p>consequência.</p><p>o A glutamina possui dois grupos aminos e o glutamato possui apenas um.</p><p>o Glutamato se transforma em α-cetoglutarato.</p><p>o Glutamina (2 grupos aminos) -> Glutamato (1 grupo amino) -> α-cetoglutarato (0 grupos amino).</p><p>o A glutamina é eletricamente neutra, então ela consegue sair facilmente da corrente sanguínea.</p><p>• Na forma de glutamato ou glutamina, segue-se par ao Ciclo da Ureia.</p><p>• Os aminoácidos sanguíneos têm origem nas proteínas da dieta e nas proteínas endógenas (essenciais e não</p><p>essenciais).</p><p>• Pouquíssimos aminoácidos possuem função fisiológica isoladamente, são os casos dos neurotransmissores.</p><p>• A maioria dos aminoácidos que compõe as proteínas, quando liberados, vão para a corrente sanguínea.</p><p>• Podem servir para precursores de purinas, pirimidinas, formação do grupo heme, neurotransmissores,</p><p>hormônios e vários outros tipos, em que o metabolismo posterior será urinário.</p><p>• Na maioria das vezes fornecem componentes carbônicos, como o Acetil-CoA, que vão fazer componentes</p><p>energéticos.</p><p>• Em jejum, o metabolismo de aminoácidos ocorre no cérebro, no eritrócito e no músculo esquelético, por</p><p>exemplo.</p><p>• Por exemplo, no músculo esquelético em jejum, por ação de hormônios relacionados ao estresse de</p><p>alimento, como glucagon, cortisol e a epinefrina, há aumento do catabolismo de aminoácidos.</p><p>• Nesse processo, há aumento da liberação da glutamina para a corrente sanguínea, que por ela ser</p><p>eletricamente neutra, tem esse processo facilitado.</p><p>• Glutamina no músculo, alanina no músculo, aminoácidos absorvidos no intestino e caíram na circulação -></p><p>chegam todos no hepatócito.</p><p>• No hepatócito, alanina vira piruvato e vai para a gliconeogênese.</p><p>• Os</p><p>BÔNUS 3: EXERCÍCIO FÍSICO .........................................................89</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>3</p><p>PARTE A – Conceitos Importantes</p><p>1) ENZIMAS</p><p>• Cinases: São enzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato de um composto de alta energia (em</p><p>geral do ATP) para um receptor.</p><p>• Isomerases: São enzimas que catalisam reações de isomerização.</p><p>• Mutases: São isomerases que catalisam a transferência de grupos fosfatos de baixa energia de uma posição</p><p>para a outra, dentro da mesma molécula.</p><p>• Desidrogenases: São enzimas que catalisam reações de óxido-redução, por transferência de hidrogênio do</p><p>substrato para uma coenzima, geralmente NAD+ ou FAD. Essas reações, na maioria dos casos são reversíveis.</p><p>• Aldolases: São enzimas que dividem açúcares fosforilados, dando origem a diidroxiacetona-fosfato e a outro</p><p>açúcar, com 3 átomos de carbono a menos que o substrato original.</p><p>• Fosfatases: São enzimas que catalisam reações de hidrólise de ésteres de fosfato.</p><p>• Hexocinases são enzimas que catalisam a entrada de glicose na via glicolítica e, nos humanos, possuem 4</p><p>isoformas codificadas por genes diferentes.</p><p>o Isoenzimas são enzimas diferentes que catalisam a mesma reação.</p><p>o As diferentes isoenzimas de hexocinase do fígado e do músculo refletem os diferentes papéis desses</p><p>órgãos no metabolismo de carboidratos: o músculo consome glicose, usando-a para produção de</p><p>energia, enquanto o fígado mantém a homeostasia da glicose sanguínea produzindo ou consumindo</p><p>o açúcar, dependendo da sua concentração sanguínea prevalente.</p><p>Isoforma Localização Cinética enzimática</p><p>Hexocinase I Tecidos diversos Alta afinidade por glicose (baixo Km)</p><p>Hexocinase II Músculo cardíaco</p><p>Alta afinidade por glicose (baixo Km); Inibida pelo seu</p><p>produto (glicose-6-fosfato).</p><p>Hexocinase III Cérebro Baixa afinidade pela glicose (alto Km)</p><p>Hexocinase IV</p><p>(Glicocinase)</p><p>Fígado (Adriano +</p><p>Lehninger),</p><p>pâncreas e outras</p><p>glândulas</p><p>secretoras</p><p>(Lehninger)</p><p>Baixa afinidade pela glicose (alto Km); Regulação direta pelo</p><p>nível de glicose -> quando a glicemia é alta, o excesso de</p><p>glicose é transportado para os hepatócitos. Não é inibida</p><p>pela glicose-6-fosfato. Utilizam GLUT2 para a entrada de</p><p>glicose na célula.</p><p>No fígado, a glicose deve ser usada primeiramente para a</p><p>formação de glicogênio e não para a via glicolítica, por isso a</p><p>glicocinase possui uma baixa afinidade por esse substrato,</p><p>para retardar a glicólise.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>4</p><p>2) TRANSPORTADORES DE GLICOSE (GLUTs)</p><p>• As GLUTs, transportadores de glicose, também se diferenciam pelo seu Kt (constante análoga ao Km, específica</p><p>para transporte).</p><p>TIPO DE</p><p>GLUT</p><p>LOCALIZAÇÃO</p><p>Kt PARA GLICOSE</p><p>(mM)</p><p>FUNÇÃO</p><p>DEPENDÊNCIA DA INSULINA</p><p>PARA SE EXPRESSAR</p><p>GLUT1</p><p>Em todos os</p><p>tecidos</p><p>3 Captação basal de glicose Independente</p><p>GLUT2</p><p>Fígado, ilhotas</p><p>pancreáticas,</p><p>intestino</p><p>17</p><p>(transporta</p><p>glicose quando</p><p>tem alta</p><p>concentração</p><p>dela)</p><p>No fígado e rim, remoção do</p><p>excesso de glicose do sangue; no</p><p>pâncreas, regulação da liberação de</p><p>insulina.</p><p>Independente</p><p>GLUT3</p><p>Cérebro</p><p>(neuronal),</p><p>testículo</p><p>(esperma),</p><p>placenta.</p><p>1,4</p><p>(alta afinidade</p><p>pela glicose)</p><p>Captação basal de glicose. Independente</p><p>GLUT4</p><p>Músculo, gordura,</p><p>coração</p><p>5</p><p>Transporta glicose quando é</p><p>estimulado pela insulina.</p><p>Dependente</p><p>(Armazenado em vesículas</p><p>intracelulares e se desloca para a</p><p>membrana plasmática apenas em</p><p>resposta a um sinal de</p><p>insulina)</p><p>OBS2: A GLUT1, por estar presente em todas as células, pode-se pensar que ela poderia resolver o problema de diabetes porque</p><p>ela não tem atividade regulada pela insulina. Entretanto, isso não ocorre porque sua quantidade na maioria dos tecidos não é</p><p>suficiente para compensar a deficiência ou resistência à insulina que ocorre no diabetes mellitus</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>5</p><p>PARTE B – Sinalização Celular por Mensageiros Químicos</p><p>1) VIA DO ADENILATO CICLASE (AC)</p><p>• Ex. Glucagon – hormônio da fome; sinaliza a célula para quebrar o glicogênio pela enzima fosforilase do</p><p>glicogênio.</p><p>o Essa enzima fica na célula de forma inativa esperando o momento de sinalização.</p><p>• Ex. 2 Adrenalina – amplificação de sinal.</p><p>• 2º mensageiro: AMPc</p><p>• O hormônio (sinal externo), se liga a um receptor, que é uma proteína integral de membrana de 7 hélices.</p><p>o Fica fixo na membrana plasmática (MP).</p><p>• Esse receptor está acoplado a uma proteína G</p><p>o Receptor recebe o nome de receptor GPCR (receptor acoplado à proteína G)</p><p>o As proteínas G podem ser triméricas (possuindo 3 subunidades – alfa, gama e beta)</p><p>o Ou monoméricas (apenas 1 subunidade)</p><p>• Quando um sinal chega ao receptor, sua ligação mexe na conformação do receptor e, por consequência, na</p><p>conformação da proteína G. -> mudança alostérica na proteína G (que muda a forma).</p><p>• A mudança de forma faz com que o GDP saia e o GTP se ligue. Não é fosforilação, e sim troca.</p><p>• O GTP traz uma nova conformação na subunidade, porque GTP != de GDP.</p><p>o Com isso, a subunidade alfa se desprende da beta e da gama e sai andando pela membrana.</p><p>▪ GTP é um modulador positivo por conta disso.</p><p>▪ Alfa é uma proteína de membrana, por isso ela pode fazer isso.</p><p>• A subunidade alfa anda pela membrana até encontrar a enzima Adenilato-ciclase.</p><p>o Quando encosta, ativa ela</p><p>▪ Regulação alostérica por contato.</p><p>• Quando ativada, a adenilato-ciclase converte ATP em AMPc</p><p>o A célula possui concentrações pequenas de AMPc antes da ativação da adenilato-ciclase (AC).</p><p>o Amplificação de sinal: AC irá produzir muito mais AMPc do que a quantidade de hormônio que se liga.</p><p>• Existe uma proteína citosólica chamada de Proteína Cinase Dependente de AMPc (PKA)</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>6</p><p>o Tem dois tipos de sítios: um catalítico (C) e um modulador (R).</p><p>o Quando AMPc aumenta em concentração, ele começa a ocupar o sítio modulador e a enzima se torna</p><p>ativa.</p><p>▪ Regulação alostérica por modulador (AMPc é modulador positivo)</p><p>▪ Sítio catalítico só se torna disponível com o AMPc no sítio modulador</p><p>• PKA fosforila proteínas celulares específicas e causa resposta celular.</p><p>o Regulação alostérica covalente (ligações covalentes).</p><p>o Fosforilação ocorre nos aminoácidos serina, treonina e tirosina.</p><p>• Desativação:</p><p>o Quando tira o hormônio.</p><p>o GTP não é retirado da subunidade alfa, e sim degradado, tornando-se GDP e fazendo a subunidade</p><p>alfa retornar para a conformação trimérica.</p><p>o O que foi fosforilado é desfosforilado.</p><p>o Quem desfosforila é uma fosfatase.</p><p>o AMPc é degradado em AMP pela enzima fosfodiesterase.</p><p>▪ AMPc é um anel e a fosfodiesterase o deixa reto (AMP)</p><p>• Ação da cafeína, viagra, teofilina etc:</p><p>o Inibem a fosfodiesterase, que degrada o AMPc</p><p>o A resposta ao sinal (hormônio) ocorre na ausência dele.</p><p>o Mantém a fosforilação da PKA.</p><p>• Degradação do AMPc</p><p>o Para degradá-lo, é necessário bloquear a AC.</p><p>▪ Só pode ser feito mediante a degradação do GTP.</p><p>o Quebra do GTP é feita por uma hidrolase.</p><p>o Após a quebra, ele se reassocia à subunidade alfa que se liga de volta ao receptor.</p><p>▪ Toxina da cólera inibe essa quebra</p><p>• Nessa doença, a subunidade alfa está ligada aos canais de cloreto no intestino, fazendo</p><p>com que eles fiquem abertos e, consequentemente, levando à diarreia.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>7</p><p>2) VIA DA FOSFOLIPASE C (PLC)</p><p>• 2º mensageiro: Ca2+</p><p>• Início parecido com a via do AC.</p><p>o Proteína G acoplada ao receptor.</p><p>o Subunidade alfa troca GDP por GTP.</p><p>o Subunidade alfa anda pela membrana até encontrar a Fosfolipase C.</p><p>• PIP2: fosfatidilinositol 4,5-bifosfato</p><p>o Apesar da nomenclatura, possui 3 fosfatos.</p><p>o Lipídio do tipo glicerolfosfolipídio.</p><p>▪ Cabeça polar com duas caudas hidrofóbicas.</p><p>o Quando a PLC</p><p>outros aminoácidos fazem também reação de transaminase.</p><p>• A glutamina, ao perder o grupamento amino, forma 2 glutamatos.</p><p>• Centralização para formar glutamato -> no fígado todos se transformam em glutamato para ter uma única</p><p>porta de entrada para entrar no ciclo da ureia.</p><p>• Glutamato (glutamato é um ácido) única porta de entrada para o ciclo da ureia.</p><p>• Objetivo do ciclo da ureia: produzir ureia, forma catabólica para eliminar excesso de amônia.</p><p>o Ureia é produzida pelo fígado e excretada via renal.</p><p>o Acúmulo de ureia pode ser problema hepático ou renal.</p><p>o Amônia é neurotóxica.</p><p>▪ A amônia pode aumentar os níveis de glutamato, um neurotransmissor excitatório.</p><p>▪ O acúmulo excessivo de glutamato pode levar à superexcitação dos neurônios, causando</p><p>danos e até a morte celular, em um processo conhecido como excitotoxicidade.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>75</p><p>12.1) Catabolismo de nucleotídeos – síntese de ácido úrico</p><p>• O ácido úrico é muito produzido no catabolismo dos nucleotídeos - purinas e das pirimidinas.</p><p>• Esse catabolismo envolve componentes intermediários, chamados de xantinas e de hipoxantinas.</p><p>o São tipos de nucleotídeos também.</p><p>• Purinas/Pirimidinas -> xantinas e hipoxantinas -> ácido úrico.</p><p>• As xantinas e as hipoxantinas são encontradas em café, chá preto e em algumas verduras.</p><p>o Excesso -> forma o ácido úrico.</p><p>o Alopurinol impede a xantina oxidase para formar o ácido úrico.</p><p>• Catabolismo das xantinas e das hipoxantinas levam à formação de ácido úrico.</p><p>• Elas levam à produção de ácido úrico, que em excesso leva à formação de cristais de ácido úrico.</p><p>o Morfologia espinhosa, que machuca o tecido.</p><p>o Corpo estranho.</p><p>o Quando em excesso tende a se depositar nas articulações.</p><p>o Reação contra o corpo estranho, levando a uma inflamação.</p><p>• As purinas estão presentes em carnes.</p><p>• OBS: não eliminamos o excesso de amônia por meio do ácido úrico e sim da ureia. O ácido úrico nos</p><p>humanos deriva do metabolismo das xantinas e hipoxantinas.</p><p>• CLÍNICA: gota</p><p>o Excesso de ácido úrico pelo excesso de xantinas e hipoxantinas.</p><p>o Esse excesso circula pela corrente sanguínea e se acumula nas articulações em forma de cristais</p><p>pontiagudos.</p><p>o Formação de tecido fibrótico e limitação das articulações.</p><p>o Desencadeia um processo inflamatório.</p><p>o Bebida alcoólica, carnes vermelhas, café, chá preto.</p><p>o Como ácido úrico é eliminado pelos rins, problema nos rins pode promover um excesso de ácido</p><p>úrico, mas não necessariamente promover a gota.</p><p>▪ Problema é renal é mais grave e geralmente não dá tempo de promover a formação de</p><p>cristais.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>76</p><p>12.2) Ciclo da Ureia</p><p>• Praticamente todos os aminoácidos existentes (mais de 100) serão transformados em glutamato e ele vai</p><p>seguir para a mitocôndria do hepatócito.</p><p>• Só tem 2 aminoácidos que entram no ciclo: glutamato e glutamina.</p><p>• O glutamato, porta de entrada do ciclo da ureia, pode seguir 2 caminhos</p><p>o Parte reage com o oxaloacetato.</p><p>o Outra parte sofre ação da glutamato desidrogenase.</p><p>• No primeiro, o glutamato reage com o oxaloacetato em uma reação catalisada pela Aspartato</p><p>Aminotransferase (AST, antigamente chamada de TGO).</p><p>o Nessa reação, o glutamato libera o grupamento amino e sai o α-cetoglutarato.</p><p>o Reação de transaminase -> transferência do grupo amino.</p><p>o O oxaloacetato é transformado em aspartato.</p><p>o AST marcador de lesão hepática.</p><p>▪ Histatinas são agressivas ao fígado, então é comum antes de prescrever, solicitar a dosagem</p><p>de ALT e AST.</p><p>o AST vai produzir aspartato e esse aspartato vai participar da etapa 2b do ciclo da ureia.</p><p>• Na segunda, o glutamato forma o NH4</p><p>+ e o α-cetoglutarato pela glutamato desidrogenase.</p><p>o α-cetoglutarato é formado pelos dois caminhos.</p><p>o Glutamato quando perde o NH4</p><p>+ forma o α-cetoglutarato</p><p>• O α-cetoglutarato pode ir para o Ciclo de Krebs virar energia ou vai para a gliconeogênese.</p><p>• O NH4</p><p>+ então irá sofrer ação da carbamoil-fosfato sintetase I, formando o carbamoil-fosfato.</p><p>• O carbamoil-fosfato reage com a ornitina, formando a citrulina, que sai da mitocôndria e reage com o</p><p>aspartato, formando o argininosuccinato e depois o fumarato (componente do Ciclo de Krebs) e a arginina.</p><p>• Uma dieta rica em proteína aumenta a produção de ureia, e por isso, sobrecarrega os rins.</p><p>• Dieta da proteína é baseada em tirar carboidrato, que vai otimizar o metabolismo, mas o excesso proteico</p><p>sobrecarrega os rins.</p><p>• Carne vermelha = fonte de creatina e purinas, que aumenta a produção de ácido úrico.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>77</p><p>12.2.1) Regulação do Ciclo da Ureia</p><p>• Carbamoil-sintetase I</p><p>o Regulação positiva: glutamato e Acetil-CoA -> acetil-glutamato, que é regulado positivamente pela</p><p>arginina.</p><p>o Quando começar a digestão/oxidação dos aminoácidos, essa enzima já será ativada dentro da</p><p>mitocôndria.</p><p>• Glutamato-desidrogenase</p><p>o Atividade influenciada por um arranjo complicado de reguladores alostéricos.</p><p>o Libera grupo amino.</p><p>o Modulador positivo: ADP e pelo NADPH+H+</p><p>o Modulador negativo: GTP</p><p>o Toda enzima tende a um limite de velocidade.</p><p>▪ Se continuar produzindo exageradamente o íon NH4+, terei muito mais reagente do que a</p><p>enzima consegue processar.</p><p>▪ Acúmulo.</p><p>o CLÍNICA: mutações que alterem o sítio alostérico para a ligação do GTP (regulador negativo) ou que</p><p>causem ativação permanente da glutamato-desidrogenase levam a uma doença genética humana,</p><p>denominada síndrome do hiperinsulinismo com hiperamonemia, caracterizada por níveis elevados</p><p>de amônia na corrente sanguínea e hipoglicemia.</p><p>▪ Se alterar o sítio alostérico da regulação negativa, eu deixo de regular negativamente e a</p><p>enzima fica ativada de forma permanente.</p><p>▪ Se a enzima for defeituosa de forma permanente ativa, terei aumento da produção</p><p>exagerada do íon amônio -> hiperamonemia.</p><p>12.3) Metabolismo de outros aminoácidos</p><p>• O triptofano faz sua degradação com o propósito de virar Succinil-CoA, podendo no meio do caminho dar</p><p>origem ao Acetil-CoA.</p><p>o O triptofano é um precursor de substâncias importantes, como a nicotina, que forma a niacina</p><p>(vitamina B1), precursora do NAD e do FAD.</p><p>o O triptofano também é precursor da serotonina, neurotransmissor responsável por seu papel no</p><p>cérebro, onde atua como reguladora do humor, do sono, do apetite e da função cognitiva. Além</p><p>disso, a serotonina também desempenha funções em outras partes do corpo, como no sistema</p><p>digestivo (movimentos intestinais) e no sistema cardiovascular (contração de vasos sanguíneos).</p><p>• A via da degradação da fenilalanina é importante, pois um defeito nela causa da doença fenilcetonúria.</p><p>o CLÍNICA: fenilcetonúria</p><p>▪ Defeito enzimático na fenilalanina hidroxilase.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>78</p><p>▪ Ou defeito na reciclagem da tetrahidrobiopterina (as consequências são as mesmas).</p><p>▪ Diagnóstico pelo teste do pezinho e tratamento baseado na retirada da fenilalanina da dieta.</p><p>o A fenilalanina é degradada pela enzima fenilalanina hidroxilase.</p><p>▪ Enzima complexa, que requer oxigênio, NADH + H+ e tem como cofator a</p><p>tetrahidrobiopterina, que precisa ser reciclada.</p><p>▪ Produto da degradação da fenilalanina por essa enzima: tirosina.</p><p>▪ A tirosina continuará sendo degradada pela enzima tirosina aminotransferase.</p><p>▪ CLÍNICA: defeito na tirosina aminotransferase leva à doença tirosinemia tipo II.</p><p>▪ CLÍNICA: o produto da degradação da tirosina é a p-hidroxifenilpiruvato, que é degradada</p><p>pela enzima p-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, em que um defeito nela causa a tirosinemia</p><p>tipo III.</p><p>• CLÍNICA: albinismo</p><p>o Defeito na síntese de melanina.</p><p>o Albinismo não é doença e sim um defeito.</p><p>• Valina e Isoleucina também são liberados no catabolismo de aminoácidos durante o jejum, os quais são um</p><p>dos poucos aminoácidos que conseguem ter</p><p>acesso direto ao Sistema Nervoso Central.</p><p>o Auxilia no fornecimento de energia para o cérebro.</p><p>12.4) Relação sistêmica</p><p>• Nos rins, a glutamina pode participar do processo tanto de fornecimento de energia quanto do processo de</p><p>gliconeogênese.</p><p>• Os dois principais órgãos que realizam gliconeogênese são o fígado e os rins.</p><p>o Uma diferença importante: a gliconeogênese hepática tem como finalidade levar glicose para a</p><p>corrente sanguínea e a renal é apenas fornecer para os rins -> não é para exportação, e sim para</p><p>consumo no próprio órgão.</p><p>• Ao mesmo tempo, há liberação de alanina pelo rim e pelo intestino, que estão indo para o fígado realizar o</p><p>Ciclo de Cori -> gliconeogênese.</p><p>• As células do sistema imunológico gostam muito catabolizar aminoácidos.</p><p>o Fonte: proteínas que vem dos músculos (devido ao jejum).</p><p>o Por isso, uma pessoa quando adoece (sistema imunológico se ativa), ela emagrece e perde massa</p><p>muscular.</p><p>o Na situação de estresse que é a doença, você está aumentando a produção de glucagon que</p><p>aumenta a degradação de aminoácidos que aumenta a gliconeogênese para tentar repor essa</p><p>energia e o próprio ciclo da ureia.</p><p>• A glutamina vai servir para os rins, sistema imunológico e para o fígado, que nesse momento começa a</p><p>produzir as proteínas de fase aguda.</p><p>• A função da glutamina é a síntese proteica, amoniogênese para expressão de prótons, doadora de nitrogênio</p><p>para a síntese de purinas, pirimidinas, NAD+, aminoaçúcares, asparagina, doadora de glutamato para síntese</p><p>de glutationa, GABA - que é o ácido gama-aminobutírico, um neurotransmissor -, ornitina, arginina e prolina</p><p>e outros compostos</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>79</p><p>• Nos rins, eu tenho a glutamina chegando pela</p><p>parte arterial. Ao entrar, sofre ação da</p><p>glutaminase, virando glutamato que vai sofrer</p><p>ação da glutamato-desidrogenase e vai liberar</p><p>Amônia.</p><p>• Essa amônia é tanto excretada como também</p><p>serve para tamponar a urina e o α-cetoglutarato</p><p>dos rins.</p><p>• O α-cetoglutarato nos rins servirá para produzir</p><p>glicólise (gliconeogênese).</p><p>• O rim tem a região medular e cortical, que</p><p>também se subdividem, gerando regiões com</p><p>deficiência na oxigenação.</p><p>• Além disso, as células renais não tem como</p><p>fonte de energia os lipídeos e os aminoácidos.</p><p>• Por isso, elas precisam dar um jeito de produzir</p><p>glicose para suprir essas células.</p><p>• Assim, a gliconeogênese serve para suprir os</p><p>rins mais do que a exportação.</p><p>• No músculo esquelético, temos a liberação da alanina e do glutamato.</p><p>• Os demais aminoácidos e ácidos graxos vão formar o Acetil-CoA na contração muscular, indo para o Ciclo de</p><p>Krebs, ou ainda outros aminoácidos entram nesse ciclo, como a valina e a isoleucina.</p><p>• Em algum momento o ciclo, o α-cetoglutarato é transformado em glutamato, que é transformado em</p><p>glutamina e é exportado seguindo o seu fluxo.</p><p>• Logo após a refeição, o tubo intestinal recebe vários aminoácidos.</p><p>• A glutamina entra com facilidade, que dá origem ao glutamato, que pode dar origem à citrulina, ornitina ou</p><p>ao α-cetoglutarato.</p><p>• Nas células gliais, como o astrócito, é possível formar o glutamato, que dá origem à glutamina.</p><p>• O neurônio só recebe a glutamina.</p><p>o Tanto para a produção de glutamato como neurotransmissor, quanto para a produção de glutamato</p><p>para energia.</p><p>o O neurônio para produzir um neurotransmissor e produzir energia, ele vai preferir usar a glicose</p><p>como energia e o glutamato como neurotransmissor.</p><p>o Lá no astrócito, ele faz a via glicolítica, produz piruvato, produzindo a nossa energia.</p><p>o Um dos processos de inativação desse neurotransmissor é a recaptura pelas células gliais, quando o</p><p>glutamato é recapturado ele volta a ser glutamina e glutamina volta para virar glutamato.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>80</p><p>12.5) Acidose Metabólica</p><p>• Aumento do processamento da glutamina pelos rins para formar bicarbonato e reverter quadro de acidose.</p><p>• Boa parte do íon amônio em excesso assim produzido não é liberada na corrente sanguínea ou convertido</p><p>em ureia, mas excretado diretamente na urina, onde forma sais com ácidos metabólicos.</p><p>• A degradação da glutamina facilita a remoção desses ácidos na urina.</p><p>• O bicarbonato produzido pela descarboxilação do α-cetoglutarato no Ciclo de Krebs também pode funcionar</p><p>como tampão no plasma sanguíneo.</p><p>• Juntos, esses efeitos do metabolismo da glutamina no rim tendem a contrabalancear a acidose.</p><p>• Papel da glutamina nos rins: tamponamento nas células renais durante o processo de compensação.</p><p>• Nas células Tubulares Proximais, a glutamina vinda tanto pelo liquido</p><p>intersticial renal quanto do lúmen tubular (eletricamente neutra -> tem</p><p>facilidade de chegar nas células renais.</p><p>o Essa glutamina quando chega libera o grupamento amino e fica</p><p>o esqueleto carbônico.</p><p>o Esse esqueleto carbônico vai para o Ciclo de Krebs, não para</p><p>virar energia, mas para produzir HCO3- na reação do α-</p><p>cetoglutarato.</p><p>o Esse bicarbonato produzido por essa via é um bicarbonato</p><p>novo, que vai para a corrente sanguínea e compensa a acidose.</p><p>o Objetivo da metabolização da glutamina nos rins é para produzir um novo bicarbonato que atuará</p><p>como um tampão.</p><p>o Como o bicarbonato é novo, ele vai favorecer o aumento do pH, diminuindo a acidose.</p><p>o Íon amônio vai ser secretado no lúmen tubular para reagir com o cloreto, virando cloreto de amônio,</p><p>muito presente na urina.</p><p>• Nas células dos Túbulos Coletores, o processo é um pouco diferente.</p><p>o Os túbulos coletores estão em uma região mais posterior do</p><p>néfron.</p><p>o As células tubulares vão captar CO2, que indiretamente capta</p><p>hidrogênio do sangue, virando bicarbonato.</p><p>o Bicarbonato volta para a corrente sanguínea para pegar mais</p><p>hidrogênio.</p><p>▪ Bicarbonato não é novo porque deriva do CO2.</p><p>o Esse hidrogênio é secretado às custas de energia e reage com a</p><p>amônia da corrente sanguínea, formando o íon amônio, que quando reage com o cloreto, forma o</p><p>cloreto de amônio.</p><p>o Indivíduos com desidratação no mar, se ele beber urina, morre mais rápido.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>81</p><p>10.6) Via das Catecolaminas</p><p>• A tirosina é cetogênica, mas também é o grande precursor da via das catecolaminas.</p><p>• Catecolaminas são moléculas com o grupo catecol, que é a base dos neurotransmissores importantes como</p><p>DOPA, dopamina, adrenalina e noradrenalina -> aminoácidos.</p><p>• Os neurônios dopaminérgicos não fazem a via inteira, pois não tem 2 enzimas funcionais. Termina na</p><p>formação da dopamina.</p><p>o Função da dopamina: recuperação e marcha.</p><p>▪ Controle do movimento: A dopamina desempenha um papel crucial no controle dos</p><p>movimentos corporais. A falta de dopamina está associada a distúrbios do movimento, como</p><p>a doença de Parkinson (medicação: levo dopa -> precursor da dopamina), enquanto níveis</p><p>elevados de dopamina podem levar a movimentos involuntários, como os observados na</p><p>discinesia.</p><p>▪ Dopa é eletricamente neutra e atravessa a barreira hematoencefálica. Dopamina não.</p><p>▪ Regulação do humor, cognitiva, motivação, recompensa, etc.</p><p>Neurotransmissor Principais Papéis</p><p>Dopa</p><p>- Precursor da dopamina;</p><p>- Usada no tratamento da doença de Parkinson para aumentar os níveis de dopamina no cérebro.</p><p>Dopamina</p><p>- Controle do movimento;</p><p>- Regulação do humor e da emoção;</p><p>- Função cognitiva (memória, aprendizado, atenção, tomada de decisões);</p><p>- Motivação e recompensa.</p><p>Epinefrina</p><p>(adrenalina)</p><p>- Resposta ao estresse (aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão sanguínea, dilatação das vias</p><p>aéreas);</p><p>- Mobilização de energia para situações de emergência -> luta e fuga.</p><p>Norepinefrina</p><p>(noradrenalina)</p><p>- Regulação do humor;</p><p>- Controle da pressão sanguínea -> quando pressão estiver baixa;</p><p>- Resposta ao estresse (aumento da atenção e da vigilância).</p><p>Serotonina</p><p>- Regulação do humor;</p><p>- Controle do sono e do ciclo vigília-sono;</p><p>- Função gastrointestinal (motilidade intestinal);</p><p>- Regulação da temperatura corporal.</p><p>• Outro papel da tirosina: produção da melanina.</p><p>o Defeitos no catabolismo da tirosina pode levar ao albinismo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>82</p><p>12.7) Via da Histidina</p><p>• Precursora das histaminas, que tem papel de neurotransmissão e de</p><p>reação alérgica.</p><p>• Modula a resposta alérgica.</p><p>• Histamina deixa mais alerta.</p><p>• Antialérgicos, anti-histamínicos inibe o estado de vigília -> sono.</p><p>12.8) Via do triptofano</p><p>• Precursor do nicotinato, que é a base da niacina.</p><p>o Niacina precursor de NAD, NADP</p><p>• Precursor da serotonina, neurotransmissor excitatório.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>83</p><p>12.9) Via da fenilalanina</p><p>• Várias patologias</p><p>o Fenilcetonuria, Tirosinemia I, II e III, e alcaptonúria.</p><p>• A degradação da fenilalanina leva à produção de tirosina.</p><p>• Um defeito dessa via, leva à diminuição da tirosina.</p><p>• Melalina e catecolaminas ficam defeituosas.</p><p>• Fenilalanina é neurotóxica e não pode acumular.</p><p>• Fenilcetonúria é causada pelo aumento da fenilalanina na corrente sanguínea, sendo importante não ingerir</p><p>bebidas com esse aminoácido.</p><p>o Defeito pode ser em duas partes.</p><p>o Mais comum: defeito na fenilalanina-hidroxilase</p><p>▪ Cataboliza a fenilalanina produzindo tirosina.</p><p>o Outro defeito: no processo do cofator da tetra-</p><p>hidrobiopterina</p><p>▪ Para ela participar como cofator, ela será oxidada</p><p>na forma de di-hidrobiopterina e em seguida, ela</p><p>precisa ser reduzida para tetra-hidrobiopterina.</p><p>▪ Essa redução ocorre às custas de uma redutase.</p><p>▪ Um defeito nela, leva à falta de tetra-</p><p>hidrobiopterina.</p><p>▪ Sem ela, a fenilalanina-hidroxilase não funciona -> fenilcetonúria.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>84</p><p>• Pacientes com fenilcetonúria com dificuldade de processar a</p><p>fenilalanina, mas precisam fazer esse processamento, fazem por uma</p><p>via alternativa.</p><p>o Via alternativa não é tão eficiente.</p><p>o Fenilacetato em grande concentração se usar a via</p><p>alternativa -> odor característico.</p><p>o Fenilpiruvato e Fenilalanina alta na corrente sanguínea.</p><p>12.10) Doença do Xarope de Bordo</p><p>• Isoleucina, Leucina e Valina (BCAA – de cadeia ramificada) não são degradados.</p><p>• Causado por deficiência da enzima alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (BCKD).</p><p>o responsável pela quebra do aminoácido de cadeia ramificada.</p><p>12.11) Acidemia metilmalônica</p><p>• Isoleucina, Leucina e Valina (BCAA – de cadeia ramificada) + metiolina + triolina não são degradados.</p><p>• A deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose</p><p>metabólica grave.</p><p>• Não degrada esses aminoácidos, acumulando-os.</p><p>• Deficiência na enzima metilmalonil-CoA mutase.</p><p>• Acumulo potencialmente fatal de ácido metil malônico, com sintomas parecidos com envenenamento do</p><p>dietilenoglicol.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>85</p><p>BÔNUS 1: CARBOIDRATOS</p><p>Monossacarídeo Dissacarídeo Polissacarídeo</p><p>Glicose</p><p>Frutose</p><p>Galactose</p><p>Sacarose (Glicose + Frutose)</p><p>Lactose (Glicose + Galactose)</p><p>Maltose (Glicose + Glicose)</p><p>Glicogênio</p><p>• Carboidrato é uma molécula simples, de cadeia aberta, fica em -OH e com um grupo carbonila C=O.</p><p>• Pode ser um poliidroxialdeído ou uma poliidroxicetona.</p><p>• Poliihodroxi = várias hidroxilas -> fazem ponte de hidrogênio.</p><p>• Classificação: monossacarídeos, oligossacarídeos e</p><p>polissacarídeos.</p><p>• Possuem isomeria óptica, pois possuem carbonos quirais</p><p>chamados de anômeros.</p><p>o Só conseguimos absorver carbonos dextrogiros</p><p>(D-carboidratos).</p><p>o Apenas a dihidroxiacetona, formada por 3</p><p>carbonos, que não possui isomeria óptica.</p><p>• Aldoses: carbonila na extremidade</p><p>• Cetoses: carbonila no meio</p><p>o Posso ter aldotriose, cetotriose, cetohexose, etc.</p><p>• Monossacarídeos:</p><p>o Trioses: monossacarídeo que tem três carbonos</p><p>o Tetroses: monossacarídeo que tem 4 carbonos</p><p>o Pentoses: monossacarídeo que tem 5 carbonos</p><p>▪ Ribose é uma aldopentose.</p><p>o Hexoses: monossacarídeo que tem 6 carbonos</p><p>▪ Glicose é uma aldohexose;</p><p>▪ Frutose é uma cetohexose.</p><p>• Oligossacarídeos: formado pela ligação glicosídica em uma reação de desidratação.</p><p>o Tipo de ligação covalente simples, formada por um carboidrato que esteja em forma de anel.</p><p>o O carboidrato só pode formar duas formas de anéis possíveis: o pirano (5 carbonos) e o furano (4</p><p>carbonos)</p><p>▪ Somente os carboidratos a partir de 5 carbonos podem formar anéis (pentoses).</p><p>▪ Logo, para haver a formação de um oligossacarídeo e de polissacarídeos, deve haver</p><p>fechamento da cadeia do monossacarídeo, formando o pirano ou furano, que ficam</p><p>alternando entre si de forma cíclica.</p><p>▪ Fechamento da cadeia: carbonila em uma extremidade vai se juntar à hidroxila do carbono</p><p>quiral mais distante.</p><p>▪ A glicose, ao se fechar, forma um anel piranosídico.</p><p>▪ Formação do anel: ataque nucleofílico que forma a ligação.</p><p>• Quebra de dissacarídeos:</p><p>o Ex. Lactose: A lactase quebra a ligação glicosídica entre a glicose e a galactose na lactose.</p><p>Especificamente, a lactase atua sobre a ligação glicosídica beta (1-4) presente na lactose.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>86</p><p>o Ex. Sacarose: A sacarase quebra a ligação glicosídica entre a glicose e a frutose na sacarose.</p><p>Especificamente, sobre a ligação glicosídica alfa (1-2).</p><p>• Corpo só é capaz de absorver monossacarídeos</p><p>o Amido é uma molécula muito grande e para digeri-la, é necessário quebrar a molécula em menores.</p><p>▪ Amido é quebrado -> resíduos entram no fígado -> fígado forma glicogênio.</p><p>▪ Amido é uma mistura de amilose e amilopectina.</p><p>▪ Amido: cadeia de subunidade alfa</p><p>▪ Celulose: cadeia de subunidade beta</p><p>▪ Isso torna o amido solúvel em água e a celulose não.</p><p>• Índice glicêmico alto: molécula formada por resíduos mais solúveis em água, como a amilose.</p><p>• Quando menos ligações glicosídicas, mais solúvel em água é</p><p>o Glicogênio tem ligações glicosídicas a cada 8 a 12 resíduos -> insolúvel</p><p>o Amilopectina tem ligações glicosídicas a cada 24 resíduos -> solúvel</p><p>• Cadeia retilínea: mais insolúvel em água -> ligação 1-4</p><p>• Amido é muito importante para a dieta humana e sua digestão é feita pela amilase, que tem dois tipos:</p><p>o Amilase salivar e amilase pancreática.</p><p>o Polímero de glicose</p><p>o Ligações glicosídicas α(1→4)</p><p>o A celulose, que possui ligações glicosídicas β(1→4), não consegue ser clivada pelo organismo.</p><p>• As fibras solúveis como as pectinas e as verdadeiras gomas vegetais são mucilaginosas e são digeríveis</p><p>• GOMAS: polissacarídeos complexos compostos por arabinose, fucose, galactose, manose, ramnose e xilose.</p><p>As gomas são solúveis em água e, devido a sua natureza mucilaginosa, levemente digestíveis</p><p>• HEMICELULOSE: polissacarídeos com estrutura aleatória e amorfa que fazem parte das paredes das células</p><p>vegetais. Estruturalmente não são relacionadas com a celulose, pois são compostas por vários</p><p>monossacarídeos, incluindo alguns açúcares ácidos, sendo a xilose o mais prevalente.</p><p>• LIGNINAS: polímeros aromáticos formados pela desidratação irreversível de açúcares. Devido a sua estrutura,</p><p>elas não podem ser degradadas pelas enzimas digestivas e perfazem parte da massa fecal.</p><p>• PECTINAS: uma das fibras solúveis da dieta, formada principalmente por polímeros de ácido galacturônico</p><p>com quantidades variáveis de resíduos de outras hexoses e pentoses.</p><p>o Indicado para tratamento da DM.</p><p>o As pectinas e as gomas são fibras alimentares solúveis que absorvem água, formando géis</p><p>mucilaginosos. Ao fazerem isso, retardam o esvaziamento do estômago e diminuem a velocidade</p><p>pela qual os monossacarídeos, como a glicose e frutose, e dissacarídeos são absorvidos pelo trato</p><p>intestinal. Por diminuírem a velocidade de absorção de açúcares reduzem os picos de concentração</p><p>de glicose logo após as refeições.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>87</p><p>BÔNUS 2: LIPÍDEOS</p><p>• Classificação de lipídeos: ácidos graxos e colesterol</p><p>o Ácidos graxos: moléculas formadas por um grupo de carboxila e uma longa cauda hidrofóbica.</p><p>• O fígado recepciona os lipídeos, transformando os ácidos graxos em triglicerídeos e o colesterol em ésteres de</p><p>colesterol.</p><p>o Triglicerídeos são exportados para os adipócitos</p><p>• Molécula anfipática: cabeça polar e cauda apolar que varia de tamanho.</p><p>• A classificação dos lipídeos depende da cauda hidrocarbonada:</p><p>o Saturados: ligações simples</p><p>▪ Gorduras.</p><p>▪ Quanto mais for saturada e maior o comprimento da cadeia, mais sólida é.</p><p>▪ As ligações saturadas permitem que as moléculas se unam de forma bem aproximada uma das</p><p>outras -> maior força de coesão entre elas -> estado físico sólido na temperatura ambiente.</p><p>o Insaturados: com pelo menos uma dupla ligação</p><p>▪ Óleos.</p><p>• Principalmente de origem vegetal.</p><p>o Óleos essenciais: lipídeos de cadeia muito curta que possuem um ponto de</p><p>fusão muito baixo -> se tornam voláteis quando liberados.</p><p>▪ Monossaturado (1 dupla ligação) ou poli-insaturado (mais de 1 dupla ligação).</p><p>▪ Moléculas estão mais afastadas umas das outras -> líquidas em temperatura ambiente.</p><p>▪ Quanto menor for a cadeia ou menor quantidade de dupla ligações -> menor o ponto de fusão</p><p>e mais leve o óleo.</p><p>▪ A insaturação confere à cadeia uma curvatura, o que afasta as moléculas e confere ao conjunto</p><p>de ácidos graxos um ponto de saturação diferenciado.</p><p>• Mais fluido, líquido.</p><p>• Quanto maior for o grau de insaturação, menor é a tendência de a molécula ser sólida.</p><p>o Intermediários: formam uma pasta.</p><p>▪ Ceras.</p><p>▪ Presente em animais e vegetais.</p><p>▪ Função de revestir superfícies para prevenir a perda de água ou sua entrada.</p><p>• Classificação em relação ao tamanho da sua cadeia:</p><p>o Cadeia muito longa: mais de 20 carbonos.</p><p>o Cadeia longa: de 12 a 20 carbonos.</p><p>o Cadeia média: de 6 a 12 carbonos.</p><p>o Cadeia curta: abaixo de 4 carbonos.</p><p>• Nomenclatura x:y (Δz)</p><p>o x = número de carbonos.</p><p>o y = número de insaturações.</p><p>o z = número do carbono em que ocorrem as insaturações (se houver).</p><p>o Exemplo: ácido palmítico é 16:0 porque tem 16 carbonos e 0</p><p>insaturações.</p><p>o Exemplo 2: ácido linoleico é 18:2(Δ9,12)</p><p>▪ 18 carbonos, 2 insaturações (uma no carbono 9 e outra no</p><p>carbono 12).</p><p>o Ômega 6: possuem a última dupla ligação no carbono “6 para trás” se chamam ômega 6.</p><p>▪ Exemplo: ácido araquidônico 20:4(Δ5,8,11,14) (figura ao lado).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>88</p><p>o Ômega 3: última dupla ligação no carbono “3 para trás”.</p><p>▪ Exemplo: Ácido alfa-linoleico 18:3(Δ9,12,15).</p><p>o Ômegas 3,6 ou 9: difíceis de se obter pela dieta e não são sintetizados pelos humanos, sendo assim</p><p>ácidos essenciais.</p><p>• A insaturação dos ácidos graxos poli-insaturados pode, em algumas situações, assumir a conformação trans.</p><p>o Essas ligações retilíneas não fazem bem para a saúde pois possuem um</p><p>metabolismo dificultado.</p><p>o Ponto de fusão elevado -> sólido em temperatura ambiente.</p><p>o Favorece a formação da placa aterosclerótica.</p><p>o A ligação trans é encontrada naturalmente no azeite de dendê no leite</p><p>e no óleo de coco.</p><p>o Ligação cis: ocorre uma curvatura da molécula.</p><p>• Esses ácidos graxos vão dar origem a outros tipos de moléculas, como o triglicerídeo (triacilglicerol).</p><p>o Glicerol + 3 ácidos graxos.</p><p>o Glicerol = 3 carbonos e 3 hidroxilas -> molécula polar</p><p>o Cada um dos três ácidos graxos é inserido na hidroxila disponível.</p><p>▪ Ligação do tipo éster (esterificação).</p><p>▪ Esterificação = ácido (ácido graxo) + álcool (glicerol) = éster + água.</p><p>o Nomenclatura “acil” = ácido graxo.</p><p>o Monoacilglicerol: 1 ácido graxo ligado à uma das 3 hidroxilas do glicerol</p><p>▪ Molécula anfipática -> 2 hidroxilas livres.</p><p>o Diacilglicerol (DG): 2 ácidos graxo ligado à duas das 3 hidroxilas do glicerol</p><p>▪ Molécula anfipática -> 1 hidroxila livre.</p><p>▪ Via da Fosfolipase C: fica na membrana após a clivagem do PIP2.</p><p>o Triacilglicerol (triglicerídeo): 3 ácidos graxos ligado às 3 hidroxilas do glicerol.</p><p>▪ Apolar, não tem hidroxilas livres.</p><p>▪ Importância: moléculas 100% apolares não causam variação na pressão osmótica das células.</p><p>• Podem ser estocadas com muita facilidade.</p><p>• Reserva de energia:</p><p>o Estocamos glicogênio no lugar de glicose porque ele é menos solúvel em água.</p><p>▪ Glicogênio em excesso: problema para a célula e para a saúde.</p><p>o Ainda assim, há a preferência de estocagem de triglicerídeos, pois eles são 100% apolares.</p><p>▪ Triglicerídeo em excesso: problema para a saúde, mas não para a célula.</p><p>• Os ácidos graxos podem formar:</p><p>o Lipídeos de reserva</p><p>▪ Triglicerídeos.</p><p>o Lipídeos de membrana</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>89</p><p>▪ Fosfolipídeos: sem carboidratos</p><p>• Glicerofosfolipídeos: derivados do DG + fosfato + álcool.</p><p>o Nome de “fosfatidil”</p><p>• Esfingolipídeos: derivados da esfingosina + ácido graxo + fosfocolina.</p><p>▪ Glicolipídeos: contém carboidratos</p><p>• Esfingolipídeos: derivados da esfingosina + ácido graxo + carboidrato.</p><p>• Colesterol: lipídeo formado por um núcleo esteroide, uma cauda hidrocarbonada</p><p>o Anfipática</p><p>o Éster de colesterol: 100% apolar.</p><p>o Reação de esterificação entre o colesterol e um ácido graxo.</p><p>BÔNUS 3: EXERCÍCIO FÍSICO</p><p>Primeiro momento Durante Final</p><p>Combustível</p><p>ATP -> Fosfocreatina -> Glicose</p><p>(nessa ordem)</p><p>Glicogênio</p><p>Ácido Graxo (em pessoas com</p><p>disponibilidade)</p><p>Metabolismo</p><p>Creatina Cinase (CK) + Glicólise</p><p>(Fase anaeróbica)</p><p>Glicogenólise Oxidação de ácidos graxos</p><p>Processo</p><p>No início do exercício físico, quando</p><p>a demanda por energia aumenta</p><p>rapidamente, o corpo inicialmente</p><p>depende principalmente da</p><p>fosfocreatina (PCr) para fornecer</p><p>ATPimediatamente disponível para</p><p>os músculos em atividade.</p><p>A fosfocreatina é quebrada pela</p><p>enzima creatina quinase para</p><p>regenerar ATP.</p><p>Demanda alta de energia com</p><p>ventilação baixa, causando níveis</p><p>baixos de oxigênio para o requerido.</p><p>Insulina age colocando receptores</p><p>de glicose na membrana das células.</p><p>Neste processo, a glicose é</p><p>convertida em piruvato, gerando ATP</p><p>e NADH. O piruvato pode então ser</p><p>convertido em lactato, que é</p><p>liberado nos músculos e circula para</p><p>o fígado.</p><p>Glucagon age no fígado para</p><p>quebrar o glicogênio</p><p>armazenado, repondo a</p><p>glicose no sangue. Glicogênio</p><p>muscular é gasto em menos</p><p>de 1h durante atividade física</p><p>intensa.</p><p>Quando estoque de glicogênio</p><p>estiver acabado, o glucagon</p><p>irá ativar a via de beta</p><p>oxidação que irá metabolizar</p><p>os ácidos graxos formados</p><p>pela degradação de</p><p>triglicerídeos em AG +</p><p>glicerol.</p><p>OBS: fadiga muscular ocorre:</p><p>piruvato se transforma em</p><p>lactato na via glicolítica</p><p>anaeróbica. Após</p><p>reoxigenação, o lactato que</p><p>passou da corrente sanguínea</p><p>para os músculos entra no</p><p>Ciclo de Cori onde é</p><p>convertido em piruvato e</p><p>sofre gliconeogênese.</p><p>• Piruvato se transforma em lactato no final do exercício físico, quando o músculo já começa a fadigar.</p><p>• A primeira fase do exercício tenderá ser anaeróbica (glicólise), porque muita energia foi requerida, mas havia</p><p>pouco oxigênio disponível.</p><p>o A glicólise é uma via anaeróbica porque não utiliza O2 como substrato nas suas reações enzimáticas.</p><p>• Com o aumento da frequência cardíaca e respiratória, tem-se a fase aeróbica.</p><p>• O primeiro momento da fase aeróbia é para a quebra do glicogênio no músculo.</p><p>• Depois, à medida que isso vai aumentando as frequências e a pressão, a perfusão do músculo vai</p><p>melhorando e vai chegando a glicose do sangue.</p><p>• Essa glicose começa a ser consumida, de modo que os níveis de glicose no sangue diminuem.</p><p>• Nesse momento, temos a liberação do glucagon, que agirá no fígado estimulando a glicogenólise (quebra do</p><p>glicogênio).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>90</p><p>• Essa glicogenólise irá repor a glicose sanguínea e essa irá repor a do músculo.</p><p>• Glucagon também irá atuar nos adipócitos para liberar lipídeos.</p><p>• Fadiga: Com o passar do tempo os músculos acessórios da respiração irão cansar e à medida que você cansa,</p><p>você respira com menos eficiência, isso diminui a oxigenação no tecido, que irá fazer com que se tenha</p><p>menos cadeia respiratória e do ciclo de Krebs</p><p>o só agora a conversão do piruvato a lactato será favorecida, já é no momento de fadiga.</p><p>é ativada, o PIP2 é quebrado na cabeça polar em duas estruturas:</p><p>▪ IP3: Inositol trifosfato – para o citosol</p><p>• Possui 3 fosfatos.</p><p>▪ DG: diacilglicerol – na membrana (é um lipídio)</p><p>o O IP3 no citosol vai para os canais de cálcio no retículo endoplasmático (RE) (ou sarcoplasmático se for</p><p>uma célula muscular).</p><p>▪ Cálcio passa a existir em grandes quantidades no citosol.</p><p>• Antes existia na célula, mas estava aprisionado no RE.</p><p>o O cálcio, independente da célula, pode seguir 2 caminhos:</p><p>▪ 1º caminho: o cálcio se liga a uma proteína chamada de calmodulina.</p><p>• Regulação alostérica: calmodulina muda a sua conformação.</p><p>• Cálcio de calmodulina formam um complexo: o complexo cálcio-calmodulina</p><p>o Ativam a Proteína Cinase dependente de Cálcio-calmodulina (Ca2+ - Cam</p><p>Cinase).</p><p>▪ Essa proteína cinase depende dos dois do complexo.</p><p>▪ Regulação alostérica.</p><p>▪ Essa cinase fosforila a proteína e produz a resposta.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>8</p><p>▪ 2º caminho: o diacilglicerol (DG) sai andando pela membrana e se liga à Proteína Cinase C</p><p>(muito dependente de cálcio).</p><p>• DG não pode ser segundo mensageiro porque ele fica preso na membrana.</p><p>3) VIA DA TIROSINA CINASE (TC)</p><p>• Ex.: fator de crescimento, insulina, etc.</p><p>• Uma das principais vias que são alteradas em muitos tipos de câncer.</p><p>• O receptor é formado por duas subunidades monoméricas, que ficam separadas quando estão inativadas.</p><p>o O receptor é uma proteína integral de membrana, mas por não ter as 7 voltas, não fica muito bem</p><p>ancorada à membrana plasmática.</p><p>o Possui dois resíduos de tirosina (aminoácido de sigla Y), ligados à subunidade interna.</p><p>• Quando o hormônio chega (sinal), ele se liga entre as duas subunidades do receptor.</p><p>o Induz uma dimerização desses receptores.</p><p>o Tirosinas se encostam</p><p>▪ Se autofosforilam e ativam uma proteína (específica).</p><p>• O fosfato se liga ao domínio SH2 do Grb2 / Sem-5.</p><p>o Muda a sua conformação e permite a ligação a uma proteína chamada SOS.</p><p>• SOS quando se liga, induz a ativação da proteína G monomérica.</p><p>o Troca GDP por GTP</p><p>o Ativa Ras, que ativa a Mek</p><p>▪ Mek pode fosforilar outras proteínas</p><p>• Cascata de cinases</p><p>o Ativa fatores de transcrição para modular a expressão gênica</p><p>▪ Manda transcrever algo, expondo a região promotora ou fazendo a passagem de fase no ciclo</p><p>celular.</p><p>▪ Demora, processo mais lento que as outras vias.</p><p>4) VIA DOS HORMÔNIOS ESTEROIDES</p><p>• Como não são hidrossolúveis, atravessam a membrana sem precisar de um receptor.</p><p>o Derivam do colesterol.</p><p>o Possuem núcleo esteroide, com 4 anéis (3 com 6 carbonos e 1 com 5 carbonos).</p><p>o Por isso não precisam de segundo mensageiro, já entram com a mensagem.</p><p>• Hormônio entra e se liga ao receptor intracelular.</p><p>o Ambos se deslocam para o núcleo para modular a expressão gênica -> mais lento.</p><p>▪ OBS: com hormônios hidrossolúveis, ocorre a ativação de proteínas já existentes, que é um</p><p>processo mais rápido do que “fabricar” a proteína.</p><p>• Relação com a asma: asmático faz tratamento com corticosteroides, mas a longo prazo. O remédio de urgência</p><p>precisa ser lipossolúvel para a resposta ser mais rápida.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>9</p><p>PARTE C – Vias Metabólicas</p><p>1) VIA GLICOLÍTICA</p><p>𝑮𝒍𝒊𝒄𝒐𝒔𝒆 + 𝟐𝑵𝑨𝑫+ + 𝟐𝑨𝑫𝑷 + 𝟐𝑷𝒊 → 𝟐 𝑷𝒊𝒓𝒖𝒗𝒂𝒕𝒐 + 𝟐 (𝑵𝑨𝑫𝑯 + 𝑯+) + 𝟐𝑨𝑻𝑷 + 𝟐𝑯𝟐𝑶</p><p>• A glicose converge para a formação do Acetil-CoA ou vai para o Ciclo de Krebs.</p><p>o Oxidação: energia</p><p>o Estoque: glicogênio</p><p>o Síntese</p><p>• Possui 10 reações enzimáticas, das quais:</p><p>o Etapa 1 a 3: limitantes da velocidade</p><p>▪ Pontos de regulação</p><p>▪ Podem ter retroalimentação e regulação alostérica</p><p>o Fase Preparatória: reações 1 a 5.</p><p>o Fase de Lucro / Rendimento: reações 6 a 10.</p><p>• Glicose entra na célula com a ajuda da insulina, que expressa a GLUT na</p><p>membrana plasmática.</p><p>• A via glicolítica é 100% citosólica.</p><p>• Ocorre mais rápido em células anaeróbicas (hemácias).</p><p>• Efeito Pasteur: uma célula do músculo esquelético, que é aeróbica, a glicólise não ocorre tão rápido quanto</p><p>em uma célula anaeróbica. Assim, o músculo pode entrar em anaerobiose, o que torna a glicólise mais rápida.</p><p>o Nos eritrócitos, o efeito Pasteur não é um diferencial porque, por não possuir organelas membranosas</p><p>(mitocôndrias), os eritrócitos só fazem glicólise anaeróbica e está “acostumado” a produzir pouco ATP</p><p>-> efeito Pasteur leve.</p><p>o Por outro lado, em um miócito, o efeito Pasteur é mais intenso. Quando há uma situação de hipóxia</p><p>ou anoxia, a via glicolítica será acelerada pela mobilização aumentada das enzimas.</p><p>• Todos os monossacarídeos, resultantes da quebra dos dissacarídeos, vão ser absorvidos e entrarão na via</p><p>glicolítica.</p><p>• A regulação ocorre nas enzimas de cada reação.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>10</p><p>FASE DE INVESTIMENTO</p><p>Reação 1 - Glicólise</p><p>• Fosforilação da glicose</p><p>• Catalisada pela enzima hexocinase</p><p>o Isoforma: glicocinase (fígado)</p><p>• Objetivo: “prender” a glicólise na célula</p><p>o Glut não reconhece glicólise fosforilada e</p><p>não permite a saída dela nessa forma.</p><p>• Cofator: Mg2+</p><p>• Glicose fosforilada vira a Glicose-6-fosfato.</p><p>• Reação irreversível.</p><p>• A hexocinase sofre uma regulação de</p><p>retroalimentação, que com o acúmulo de glicose-</p><p>6-fosfato (não é fisiológico), bloqueia a enzima.</p><p>• Consome 1 ATP</p><p>• A D-Glicose oriunda da quebra da sacarose pela</p><p>sacarase entra na via glicolítica por essa reação.</p><p>REGULAÇÃO (-): glicose-6-fosfato</p><p>SALDO DE ATP: -1</p><p>Reação 2 – Glicólise</p><p>• A glicose-6-fosfato (anel pirano) vai ser</p><p>transformada em frutose-6-fosfato (anel furano).</p><p>• Reação reversível, mas tende para baixo. Se o</p><p>produto não for consumido, ela volta.</p><p>• Glicose é uma aldohexose.</p><p>o Frutose é uma cetohexose.</p><p>o São isômeros.</p><p>• Utiliza a enzima fosfoglicose-isomerase</p><p>(fosfohexose-isomerase).</p><p>• O anel furano, ao se quebrar no meio mais na</p><p>frente, vai gerar duas partes mais semelhantes.</p><p>• A glicose-6-fosfato, produzida na via da</p><p>Galactose, entra na glicólise nessa reação.</p><p>SALDO DE ATP: -1</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>11</p><p>Reação 3 – Glicólise</p><p>• Ocorre uma nova fosforilação pela enzima</p><p>Fosfofrutocinase-1 (PFK-1).</p><p>• Essa enzima complexa tem, além dos seus sítios</p><p>de ligação ao substrato, vários sítios reguladores</p><p>aos quais se ligam os ativadores ou os inibidores</p><p>alostéricos.</p><p>• Essa reação deixa a frutose-6-fosfato simétrica.</p><p>• Produz a Frutose-1,6-bifosfato.</p><p>• Consome 1 ATP.</p><p>• Todas as reações de cinases são irreversíveis.</p><p>• A frutose (que veio do metabolismo da frutose)</p><p>que foi fosforilada por uma hexocinase em</p><p>frutose-6-fosfato, irá entrar na via glicolítica</p><p>nessa reação.</p><p>REGULAÇÃO (+): AMP, frutose-2,6-bifosfato e ADP.</p><p>REGULAÇÃO (-): Citrato e ATP.</p><p>SALDO DE ATP: -2</p><p>Reação 4 – Glicólise</p><p>• Quebra da frutose-1,6-bifosfato pela enzima</p><p>aldolase.</p><p>• Produz 2 moléculas: gliceraldeído-3-fosfato e di-</p><p>hidroxiacetona-fosfato.</p><p>o Respectivamente, uma aldotriose e uma</p><p>cetotriose.</p><p>o São isômeros.</p><p>• Aldolase A: nos músculos.</p><p>• Aldolase B: no fígado.</p><p>SALDO DE ATP: -2</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>12</p><p>Reação 5 – Glicólise</p><p>• Ter muito cuidado com essa reação!</p><p>• O gliceraldeído-3-fosfato e a di-hidroxiacetona-</p><p>fosfato não reagem entre eles.</p><p>• A di-hidroxiacetona-fosfato é incompetente para</p><p>seguir a reação porque não tem enzima que</p><p>trabalha com ela, só com o gliceraldeído-3-</p><p>fosfato.</p><p>• Solução: usar uma isomerase para transformar a</p><p>cetotriose em aldotriose.</p><p>• Enzima: triosefosfato-isomerase.</p><p>• Fico com 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato.</p><p>SALDO DE ATP: -2</p><p>FASE DE PAGAMENTO</p><p>Reação 6 – Glicólise</p><p>• Com a di-hidroxiacetona-fosfato transformada</p><p>em gliceraldeído-3-fostato, saio da reação 5 com</p><p>2 dessa aldotriose.</p><p>• Apesar de ser reversível, tende para baixo.</p><p>•</p><p>Os 2 gliceraldeído-3-fostato produzem 2</p><p>moléculas de 1,3-bifosfoglicerato por meio da</p><p>enzima gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase.</p><p>• Carreador de elétrons entra na forma oxidada e</p><p>sai na forma reduzida.</p><p>• Como são 2 gliceraldeído-3-fostato, produzo</p><p>também 2 carreadores de elétrons.</p><p>• Quantidade de NAD no citosol é limitado, glicose</p><p>não, o que pode causar um desequilíbrio entre</p><p>esses dois.</p><p>o Por isso é necessário, lá na frente, reciclar</p><p>ele.</p><p>• Reação que houve fosforilação sem usar ATP -></p><p>não usou uma cinase e sim um fosfato</p><p>inorgânico.</p><p>o Fosforilação ao nível do substrato.</p><p>• Diferença bi e di na nomenclatura: bi é quando</p><p>os fosfatos estão em carbonos diferentes e di</p><p>quando estão no mesmo carbono.</p><p>• Recebe 2 Gliceraldeído-3-fosfato do metabolismo</p><p>da frutose.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>13</p><p>• O NAD+ produzido pela fermentação alcoólica de</p><p>BACTÉRIAS, é reciclado nessa etapa (seres</p><p>humanos não fazem a primeira etapa da</p><p>fermentação alcoólica).</p><p>• O NAD+ produzido, fisiologicamente, pela</p><p>fermentação láctica é reciclado nessa etapa (mas</p><p>não é a melhor forma de fazer isso).</p><p>SALDO DE ATP: -2</p><p>CLÍNICA – INTOXICAÇÃO POR ARSÊNIO</p><p>Arsênio tem propriedades semelhantes ao</p><p>fósforo (família 5A). Se comermos muito</p><p>arsênio, ele vai competir com o fosfato,</p><p>levando a uma forma de intoxicação que</p><p>não completa a via glicolítica nesse ponto.</p><p>Reação 7 – Glicólise</p><p>• A reação é reversível, mas tende (95%) para</p><p>baixo.</p><p>• Se quiser ser mais correto, desenhar a seta para</p><p>cima no mapa menor.</p><p>• Produção de ATP por uma cinase.</p><p>• Como são 2 moléculas de 1,3 – bifosfatoglicerato,</p><p>produzimos também 2 ATPs.</p><p>SALDO DE ATP: 0</p><p>Reação 8 – Glicólise</p><p>• O 3-fosfoglicerato vira 2-fosfoglicerato com ajuda</p><p>da enzima Fosfoglicerato-mutase.</p><p>• O que ocorre é que o fosfato da posição 3 sai</p><p>para a posição 2.</p><p>• Mudança da posição do fosfato.</p><p>SALDO DE ATP: 0</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>14</p><p>Reação 9 – Glicólise</p><p>• Atuação de uma enolase.</p><p>• Ocorre uma desidratação.</p><p>• Transforma o 2-fosfoglicerato em</p><p>fosfoenolpiruvato (PEP).</p><p>• Reação reversível.</p><p>• Enolase é inibida pelo flúor (usado nas pastas de</p><p>dente para inibir a via glicolítica das bactérias</p><p>causadoras da cárie).</p><p>• As bactérias da cárie causam uma queda no pH.</p><p>• Bactéria da cárie fica com lucro 0 de ATP e as</p><p>bombas iônicas dela não funcionam (célula fica</p><p>túrgida e morre).</p><p>• Pasta de dente de criança não tem flúor porque</p><p>elas costumam engolir. Com a ingestão do flúor,</p><p>as células epiteliais do intestino, que contribuem</p><p>muito com a via glicolítica (estão em anaerobiose</p><p>e se relacionam com a absorção de nutrientes),</p><p>são destruídas e descamam, perdendo as</p><p>enzimas que fazem a digestão de carboidratos.</p><p>• A água tem flúor, mas por ser em pequena</p><p>quantidade e por ter um sítio de absorção</p><p>majoritariamente fora das células epiteliais do</p><p>intestino delgado, não influencia na digestão de</p><p>carboidratos.</p><p>SALDO DE ATP: 0</p><p>Reação 10 – Glicólise</p><p>• Fosfoenolpiruvato sofre uma reação cinase pela</p><p>piruvato-cinase.</p><p>• Obtenção de 2 ATPs.</p><p>• Ganho total de ATPS = 4</p><p>• Gasto total de ATPs = 2</p><p>• Formação de 2 piruvatos.</p><p>• Reação irreversível.</p><p>REGULAÇÃO (+): frutose-1,6-bifosfato</p><p>REGULAÇÃO (-) no fígado: glucagon (inativa a</p><p>piruvato-cinase L (liver) ao fosforilar ela).</p><p>REGULAÇÃO (-) nos músculos: ATP, alanina, acetil-</p><p>CoA e ácidos graxos de cadeia longa.</p><p>SALDO DE ATP: 2</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>15</p><p>DESTINO DO PIRUVATO</p><p>• São 3.</p><p>• 1) Fermentação Láctica (FL)</p><p>o Condições celulares de hipóxia ou anoxia.</p><p>o Todas as nossas células possuem capacidade de fazer a FL.</p><p>▪ Algumas mais (hemácias) e outras menos.</p><p>o Algumas células se dão melhor fazendo a FL mesmo podendo fazer a glicólise aeróbica, como é o caso</p><p>das células musculares.</p><p>o Coração faz muito FL, mas o acúmulo do produto (lactato) é prejudicial para ele.</p><p>▪ Células neurais também não podem acumular lactato.</p><p>• 2) Fermentação Alcoólica (FA)</p><p>o Condições celulares de hipóxia ou anoxia.</p><p>o Levedura.</p><p>• 3) Formação do Acetil-CoA</p><p>o Condições celulares aeróbicas.</p><p>2) DIGESTÃO, ABSORÇÃO E TRANSPORTE DE CARBOIDRATOS</p><p>2.1) CATABOLISMO DA SACAROSE/FRUTOSE</p><p>• A frutose é um monossacarídeo.</p><p>• Entra na via glicolítica de 3 formas:</p><p>o Reação 1 da via glicolítica: quebra da sacarose pela sacarase produz D-Glicose, que será fosforilada</p><p>pela Hexocinase em Glicose-6-fosfato.</p><p>o Reação 3 da via glicolítica: a D-frutose, oriunda da quebra da sacarose pela sacarase, é fosforilada por</p><p>uma hexocinase em Frutose-6-fosfato.</p><p>o Reação 6 da via glicolítica: Será formado 2 moléculas de Gliceraldeído-3-fosfato durante o</p><p>metabolismo da frutose.</p><p>• Segundo carboidrato mais comum na dieta adulta.</p><p>• Ingerida como monossacarídeo ou parte da sacarose.</p><p>o Como parte da sacarose, a enzima sacarase quebra a sacarose em D-Glicose e em D-Frutose.</p><p>• Futose metabolizada principalmente no fígado. Porções menores nos rins e intestino.</p><p>• Quando a frutose chega à célula, ela será fosforilada na posição 1, a partir da frutose-1-cinase, para formar a</p><p>frutose-1-fosfato.</p><p>o Mesmo mecanismo da hexocinase, que fosforila a glicose.</p><p>o Inclusive, na maioria dos tecidos, o que vai fosforilar a frutose é uma hexocinase, já que a frutose é um</p><p>isômero da glicose.</p><p>o A frutocinase possui Km baixo, funcionando bem em baixas concentrações.</p><p>o Utiliza ATP</p><p>• A frutose-1-fosfato é quebrada em gliceraldeído e em di-hidroxiacetona fosfato pela enzima Frutose-1-fosfato-</p><p>aldolase</p><p>• A di-hidroxiacetona fosfato sofre uma reação de isomerização, pela ação da isomerase, e se transforma em</p><p>Gliceraldeído-3-fosfato.</p><p>• O gliceraldeído sofre ação da enzima Triosecinase e se transforma também em Gliceraldeído-3-fosfato.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>16</p><p>• Os 2 Gliceraldeído-3-fosfato irão entrar na via glicolítica na reação 6.</p><p>• Já que a frutose pode entrar na via glicolítica, por que uma pessoa com diabetes (hiperglicemia) não pode fazer</p><p>um tratamento de dieta baseada apenas em frutose? Porque a enzima frutocinase está sem trabalhando</p><p>devido seu baixo Km, mas a frutose-1-fosfato-aldolase tem um Km bastante elevado, atuando bem somente</p><p>em altas concentrações de frutose-1-fosfato.</p><p>o Toda frutose que chega é rapidamente fosforilada, mas só sofre ação da aldolase quando o nível de</p><p>frutose-1-fosfato aumentar. Isso gera um retardo temporal.</p><p>o Não consegue obter ATP na mesma velocidade da via glicolítica porque a frutose-1-fostato aldolase</p><p>retarda.</p><p>▪ ATP é investido, mas demora para receber de volta -> morte celular.</p><p>CLÍNICA: INTOLERÂNCIA À FRUTOSE – Intolerância hereditária à frutose</p><p>SINTOMAS: hipoglicemia, vômitos e náuseas após ingestão de alimentos ricos em frutose, aversão a doces, má</p><p>alimentação, deficiência de crescimento, dor abdominal, sudorese, hepatomegalia, tremores, confusão mental, letargia,</p><p>convulsões e coma,</p><p>• Deficiência genética de caráter autossômico recessivo da enzima Aldolase B (frutose-1-fosfato aldolase).</p><p>• Essa enzima funciona na glicólise, mas não no metabolismo da frutose.</p><p>• A ausência dessa enzima leva a produção de frutose-1-fostato.</p><p>• A Aldolase B atua na entrada da frutose na via glicolítica no fígado.</p><p>• A frutose entra na célula, em seguida há um gasto de ATP para fosforilá-la e prender ela na célula na forma de</p><p>Frutose-1- fosfato, porém ela não vai ser quebrada e as outras etapas do processo que a levariam até a via glicolítica</p><p>não vão acontecer.</p><p>• Benigna desde que o paciente não consuma nenhum alimento com frutose ou sacarose.</p><p>• Aumento da frutose-1-fosfato no fígado, causando os sintomas.</p><p>• A hipoglicemia apresentada pelo paciente é um resultado da inibição da glicogenólise e da gliconeogênese pela</p><p>frutose-1-fosfato, devido ao bloqueio da quebra</p><p>do glicogênio no nível da fosforilase e pela diminuição da formação</p><p>de frutose-1,6-fosfato e de glicose-6-fosfato.</p><p>• Tratamento: evitar dieta com frutose.</p><p>• Outras enzimas relacionadas à intolerância à frutose:</p><p>o Frutocinase: frutose não é convertida em frutose-1-fosfato, o que leva ao acúmulo da frutose no sangue e na</p><p>urina.</p><p>o Frutose-1,6-bifosfatase: sua deficiência provoca um acúmulo de frutose-1,6-bifosfato que pode inibir a</p><p>gliconeogênese, causando hipoglicemia, especialmente em jejum ou exercício prolongado.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>17</p><p>2.2) CATABOLISMO DA LACTOSE/GALACTOSE</p><p>• A galactose é um monossacarídeo.</p><p>o Lactose = D-galactose + D-glicose.</p><p>• Galactose é ingerido como monossacarídeo ou como Lactose.</p><p>• Ao contrário da frutose, que também é um monossacarídeo, a galactose não participa diretamente da glicólise.</p><p>o Se transforma primeiro em glicose-6-fosfato para seguir na via glicolítica.</p><p>• Primeiramente, a galactose vai para o fígado e é imediatamente fosforilada pela galactocinase e vira galactose-</p><p>1-fosfato.</p><p>o Com exceção da glicose, que ao ser fosforilada vira glicose-6-fosfato, todos os outros monossacarídeos</p><p>ao serem fosforilados são 1-fosfato.</p><p>▪ Glicose pode ser glicose-1-fosfato, mas não é usual.</p><p>• Se houver deficiência de galactocinase, a galactose não é fosforilada e volta para a corrente sanguínea, o que</p><p>ocorre um aumento dos níveis de galactose e dificulta a quebra pela lactase.</p><p>o Deficiência de galactocinase: desenvolvimento de catarata. A galactose que não é digerida nas crianças</p><p>se acumula no cristalino, levando à sua opacidade. - GALK</p><p>o Toda enzima é bloqueada pelo seu produto</p><p>o Gera intolerância à lactose.</p><p>• Dentro da célula, temos a molécula de UDP-glicose.</p><p>o Molécula de glicose marcada com um resíduo de UDP (difosfato de uridina).</p><p>o UDP = nucleotídeo.</p><p>• UDP-glicose vai reagir com a galactose-1-fosfato pela enzima udp-glicose-uridiltransferase.</p><p>o Reação de troca: UDP vai para a galactose e o fosfato para a glicose.</p><p>▪ Na forma de UDP-galactose e glicose-1-fosfato</p><p>o A formação de UDP-galactose é conseguida por ataque do oxigênio do fosfato da galactose-1-fosfato</p><p>sobre o fosfato da UDP-glicose, liberando glicose-1-fosfato enquanto forma UDP-galactose.</p><p>o A enzima que catalisa essa reação é a galactose-1-fosfato-uridililtransferase.</p><p>▪ Deficiência: ocasiona a Galactosemia Clássica (tipo mais comum e severo). – GALT</p><p>▪ Pacientes homozigotos possuem mais atividade da GALT: melhor ser homozigoto.</p><p>• Com a glicose-1-fosfato, a ezima mutase é capaz de transformá-la em glicose-6-fosfato, que entra na via</p><p>glicolídica.</p><p>• A UDP-galactose é, então, convertida a UDP-glicose pela UDP-glicose-epimerase (reversível).</p><p>o A epimerase é um tipo de isomerase.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>18</p><p>o A glicose e a galactose são epímeros no C4.</p><p>▪ Epímeros são 2 isômeros que diferem apenas na configuração de um único carbono, nesse</p><p>caso, o carbono 4.</p><p>o A UDP-glicose volta para cima na reação para pegar a próxima galactose-1-fosfato, fechando o ciclo.</p><p>o Deficiência na epimerase: defeito nas células vermelhas sanguíneas causam crescimento e</p><p>desenvolvimento normais. Pessoas com deficiência generalizada dessa enzima apresentam sintomas</p><p>clássicos da galactosemia. - GALE</p><p>• Galactosemia = pode ocorrer com a deficiência em 3 enzimas, GALE, GALT e GALK e pelo acúmulo de galactose.</p><p>o Teste do pezinho.</p><p>o Quando ocorre o acúmulo de galactose, ela não consegue ser convertida em um dissacarídeo ou</p><p>polissacarídeo.</p><p>▪ Em algumas células, ela acaba sendo metabolizada em um álcool (galactitol), uma substância</p><p>tóxica que causa catarata (acúmulo de galactiol no cristalino). Ocorre mais em crianças.</p><p>o O principal órgão afetado é o fígado: aumento das trasaminases.</p><p>▪ São excelentes marcadores de função hepática e muscular.</p><p>▪ ALT (alanina aminotransferase) (antigo TGP): localização mais citosólica.</p><p>▪ AST (aspartato aminotransferase) (antigoTGO): localização mais mitocondrial.</p><p>▪ Nas hepatites, as duas se elevam.</p><p>• Elevação só de ALT: hepatite no estágio inicial.</p><p>• Elevação das duas: hepatite mais avançada.</p><p>• Achados clínicos da galactosemia: icterícia, vômito, hepatomegalia, má alimentação, letargia, diarreia, sepse,</p><p>escherichia coli.</p><p>CLÍNICA: INTOLERÂNCIA À LACTOSE</p><p>SINTOMAS: sintomas da má absorção (dor abdominal, inchaço, flatulência, náusea e diarreia) + icterícia, vômito,</p><p>hepatomegalia, letargia, sepse e infecção por escherichia coli.</p><p>• Síndrome clínica na qual a ingestão de lactose causa os sintomas acima.</p><p>• Como o leite não é digerido, as bactérias intestinais fazem essa digestão por fermentação, o que produz gases que</p><p>geram inchaço e flatulência.</p><p>• Esse leite mal digerido sendo fermentado leva a diarreia, acidificação e náusea.</p><p>• A intolerância à lactose pode ou não estar associada à má absorção de lactose.</p><p>• Intolerância à lactose secundária: desenvolvida por uma doença subjacente, como uma gastroenterite viral, que</p><p>causa uma deficiência temporária de lactase causada por condições que lesam o intestino, como a diarreia.</p><p>• Intolerância: pode ter qualquer causa que leve a esses sintomas, incluindo a má absorção.</p><p>• Problema pode estar em outra enzima sem ser a lactase, mas que leva a esses sintomas quando lactose é ingerida.</p><p>CLÍNICA: MÁ ABSORÇÃO LACTOSE</p><p>SINTOMAS: nenhum ou dor abdominal, inchaço, flatulência, náusea e diarreia.</p><p>• Falha do intestino delgado em absorver a lactose ingerida devido à deficiência de lactase.</p><p>• Pode ocorrer com presença de sintomas da intolerância ou não.</p><p>• Causas: deficiência congênita de lactase e deficiência de lactase no desenvolvimento</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>19</p><p>3) FERMENTAÇÃO</p><p>3.1) FERMENTAÇÃO ALCOÓLICA</p><p>• Apesar de não fazermos fermentação alcoólica, ela nos interessa.</p><p>• Nas leveduras e em algumas bactérias, o piruvato sofre ação da enzima piruvato-descarboxilase.</p><p>o Libera CO2 e forma o acetaldeído em uma reação irreversível</p><p>o Requer 2 cofatores: o Mg2+ e a tiamina pirofosfato (TPP).</p><p>▪ A TPP é uma coenzima derivada do complexo B de vitaminas.</p><p>• A segunda reação, catalisada pela álcool-desidrogenase, é uma reação reversível e consome NADH+H+,</p><p>retornando o NAD+ para a reação 6 da via glicolítica.</p><p>o Reciclagem pelas bactérias.</p><p>▪ Álcool é tóxico e mata a bactéria.</p><p>• No organismo humano, fazemos a segunda reação de forma inversa.</p><p>o Utilizamos a álcool-desidrogenase para produzir acetaldeído a partir do etanol.</p><p>▪ Etanol é tóxico para nossas células e possui uma alta afinidade pelos neurônios, em especial</p><p>do cerebelo (ações que tentam prever e ajustar as movimentações do corpo).</p><p>▪ O álcool engorda por duas razões:</p><p>• O acetaldeído no fígado vai dar origem ao acetato, que depois é transformado em</p><p>Acetil-CoA, que, por sua vez, dá origem aos ácidos graxos que levam à esteatose</p><p>hepática (fígado gorduroso).</p><p>• O fígado, apesar de fabricar, não armazena esses triglicerídeos. Se a produção for</p><p>maior que a capacidade de transporte, esses triglicerídeos se acumulam no fígado.</p><p>• Como uma das funções dos carreadores de elétrons é produzir ATP, então se eu tenho</p><p>muitos carreadores de elétrons na forma reduzida, é a mesma coisa de dizer</p><p>indiretamente que tenho muito ATP. Quando etanol é ingerido, então muita energia</p><p>potencial está sendo gerada em forma de NADH + H+ (forma reduzida), e assim o</p><p>organismo prefere fazer reações de anabolismo, bloqueado as reações de catabolismo</p><p>por entender que já possui muita energia. Assim, como nessa cadeia não tem</p><p>nutrientes como os aminoácidos ou vitaminas, o álcool produz muita energia</p><p>potencial que favorece o anabolismo voltado para a síntese de triglicerídeos (gordura)</p><p>(quadro de engorda, apesar de desnutrido).</p><p>o NADH + H+ vai inibir a gliconeogênese, aumentando ainda mais o quadro de</p><p>hipoglicemia. Se hipoglicemia</p><p>persistir -> depressão do sistema nervoso</p><p>(coma alcoólico).</p><p>o Quando os carreadores de elétrons reduzidos (NADH + H+) são produzidos,</p><p>equilíbrio energético da célula é deslocado, sinalizando que ela estaria</p><p>energeticamente bem. Ao sinalizar isso, eu deixo de quebrar os nutrientes,</p><p>favorecendo uma obesidade desnutrida.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>20</p><p>3.2) FERMENTAÇÃO LÁCTICA</p><p>• Fisiologicamente, os humanos fazem fermentação láctica, que tem como objetivo reciclar NAD.</p><p>o Mas não é uma via saudável.</p><p>• Principais células produtoras de lactato: células sanguíneas, pele (camadas superiores trabalham em</p><p>anaerobiose).</p><p>• Apesar da via ser reversível, ela tende fisiologicamente para a formação do lactato (ácido láctico).</p><p>• Essa via é necessária nas células desprovidas de organelas membranosas em condições de hipóxia ou anoxia.</p><p>• O lactato não é bom para as células por ser carregado eletricamente.</p><p>o Como é um ácido (ácido láctico), ele se dissocia em meio aquoso liberando H+.</p><p>o Tem grande dificuldade de sair da célula.</p><p>o Se acumular dentro da célula, o potencial elétrico dela vai diminuir, dificultando o potencial de ação.</p><p>• O coração e o cérebro odeiam o ácido lático.</p><p>o No coração, a principal forma de obter energia é por meio de lipídios.</p><p>o Na obstrução, entra em hipoxia ou anoxia e começa a fazer fermentação lática, diminuindo o potencial</p><p>de ação e, mesmo que a ordem para contrair chegue no coração, ela não consegue anular esse</p><p>potencial diminuído.</p><p>▪ Começa com arritmia, depois falta de ATP que leva à necrose, podendo causar infarto e morte.</p><p>o Além disso, o H+ liberado diminui o pH intracelular, o que causa dor.</p><p>• Angina: paciente possui obstrução no vaso, mas não sente nada porque o coração consegue funcionar, mesmo</p><p>que lento, produzindo ATP com o pouco oxigênio que chega. Quando ele resolve subir uma escada a demanda</p><p>de oxigênio aumenta e ele vai fazer fermentação láctica, que gera desconforto e dor, mas não tem morte</p><p>celular.</p><p>• Infarto: morte celular. Primeiro coloca o coração para funcionar e depois reoxigena.</p><p>• Piruvato forma lactato no final do exercício físico, quando o músculo já começa a fadigar.</p><p>• Músculo: depois de muito tempo inativo, o número de vasos sanguíneos no músculo diminui. Entretanto, a</p><p>irrigação muscula é proporcional à quantidade de atividade física. Quando começa a malhar, músculo produz</p><p>muito lactato, que produz muito H+.</p><p>o Esse H+ tem dificuldade de sair da corrente sanguínea, gerando dor e câimbra.</p><p>o Colocar a perna para cima melhora o retorno venoso e ajuda na oxigenação.</p><p>o Comer banana ajuda também porque o potássio extracelular aumenta, a velocidade de difusão</p><p>diminui e consegue prender mais potássio dentro da célula. A falta de potássio aumenta a diferença</p><p>de potencial e interfere na eletronegatividade da célula.</p><p>o Lactato não pode ficar no músculo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>21</p><p>CLÍNICA: INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO</p><p>SINTOMAS: dor no peito ao fazer esforço, pressão no peito retroesternal que irradia para a nuca/braço esquerdo, náusea,</p><p>diaforese em repouso (transpiração intensa), aumento das enzimas cardíacas e ECG mostrando elevação do segmento ST.</p><p>• A lançadeira de elétrons malato-aspartato está presente, principalmente, no coração, fígado e rim.</p><p>• Nessa lançadeira, a nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) é oxidada para gerar NAD+ no citosol pela redução</p><p>de oxaloacetato a malato pela malatodesidrogenase citosólica.</p><p>• A oclusão das artérias coronárias leva à isquemia ou necrose do músculo cardíaco.</p><p>• A destruição do músculo cardíaco leva à liberação das enzimas cardíacas:</p><p>o Troponina (proteína cardíaca que só é liberada com a necrose desse tecido), Creatina cinase (CK) (indicador de</p><p>hipóxia) e lactato-desidrogenase.</p><p>• O infarto do miocárdio causa mudanças nas vias de produção de energia que são ativadas pela insuficiência de</p><p>oxigênio no músculo cardíaco afetado.</p><p>• Quando a disponibilidade de oxigênio para o músculo cardíaco é insuficiente, a via glicolítica deve ser usada, o que</p><p>leva a uma produção muito baixa de ATP por molécula de glicose.</p><p>• A lançadeira do malato-aspartato usa malato e aspartato em uma troca de dois elementos para transferir elétrons do</p><p>NADH citosólico para NADH mitocondrial.</p><p>• O NAD+ que entra na via glicolítica deve ser regenerado a partir do NADH produzido, ou o ciclo glicolítico cessa.</p><p>• Em condições aeróbias, a regeneração do NAD+ citosólico a partir do NADH citosólico é obtida pelas lançadeiras.</p><p>• Na glicólise anaeróbia, como é o caso do infarto do miocárdio, não há produção das moléculas extra de ATP</p><p>produzidas pelas lançadeiras e nem das moléculas de ATP produzidas pela passagem normal de elétrons por meio do</p><p>sistema de transporte de elétrons, devido à insuficiência de oxigênio.</p><p>• Para suprir as demandas de energia, deve haver aumento da velocidade da glicólise.</p><p>• Esse aumento de velocidade está comprometido nos tecidos lesionados.</p><p>• Em condições isquêmicas, as necessidades de NAD+ para a glicólise são supridas pela redução do piruvato, o produto</p><p>final da via glicolítica, a lactato usando os equivalentes redutores do NADH.</p><p>• Sob condições isquêmicas, lactato, o novo produto final da via, acumula nas células do músculo e causa danos às</p><p>membranas celulares com seu pH baixo, causando ruptura da célula e perda do conteúdo celular, como mioglobina e</p><p>troponina I.</p><p>• Esses compostos, assim como outros produtos finais, combinam-se para causar aumento na ruptura de células e dor.</p><p>• Em síntese: infarto causa bloqueio nas células do músculo cardíaco-> cessa o fornecimento de oxigênio (isquemia) -></p><p>vias aeróbicas, como o Ciclo de Krebs, cadeia transportadora de elétrons e as lançadeiras são bloqueadas -> via</p><p>glicolítica anaeróbica é favorecida -> forma lactato pela lactato desidrogenase -> lactato desidrogenase recicla o NAD</p><p>utilizado na via glicolítica -> NADH + H+ é transformado em NAD+ e volta para a glicólise -> glicólise anaeróbica não é</p><p>eficiente e dura pouco tempo (relativo ao local do infarto) -> acidez causada pela fermentação necrosa tecido -> dor</p><p>(angina).</p><p>CLÍNICA: TUMORIGÊNESE</p><p>• A maior parte das células tumorais crescem em condições de suprimento de oxigênio limitado.</p><p>• Assim, o metabolismo anaeróbio da glicose (glicólise + fermentação láctica) em células tumorais rende muito menos</p><p>ATP (2 por glicose) em comparação ao que poderia ser obtido pela oxidação completa do piruvato que ocorre em</p><p>células saudáveis em condições aeróbias.</p><p>• Nessa conversão da glicose a piruvato e depois a lactato, há a liberação de ácido lático, produto final da glicólise.</p><p>• Isso leva a diminuição do pH no fluido extracelular, o que provavelmente marca maior tolerância da célula tumoral a</p><p>um pH mais baixo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>22</p><p>4) CICLO DE CORI</p><p>4.1) CICLO DA GLICOSE-ALANINA</p><p>• Quando se para o exercício físico e começa a respirar, o excesso de lactato nos músculos volta a ser piruvato.</p><p>• No músculo:</p><p>o O músculo, durante a corrida, adora quebrar proteína, aproveitando o aminoácido e gerando a</p><p>amônia, que em uma reação de transaminase realizada pela enzima alanina aminotransferase</p><p>muscular (ALT-M), forma piruvato e glutamato.</p><p>▪ Pode ser outro aminoácido, mas apenas doando o NH3</p><p>+ dele.</p><p>▪ A amônia (NH3</p><p>+) não é transformada em glutamato, e sim doada (reação de transaminase).</p><p>o Após exercício, tem muito glutamato e lactato em forma de piruvato, conseguindo reagir com a ação</p><p>da ALT-M (alanina aminotransferase muscular) (atuando como enzima) no músculo.</p><p>o O piruvato reage com o glutamato ALT e forma a Alanina, que é eletricamente neutra.</p><p>▪ Alanina vai para a corrente sanguínea até chegar no fígado.</p><p>• No fígado:</p><p>o A alanina volta para o fígado, reagindo com a ALT hepática (ALT-H) e fazendo a reação inversa,</p><p>gerando piruvato e glutamato.</p><p>Mapa</p><p>Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>23</p><p>4.2) CICLO DE CORI</p><p>• Também envolve o músculo e o fígado.</p><p>• O Ciclo de Cori acontece quando há reestabelecimento da perfusão e oxigenação.</p><p>o Ocorre fermentação láctica e depois o Ciclo de Cori.</p><p>• O glutamato gerado pela reação alanina + alpha-cetoglutarato no fígado vai para o Ciclo da Ureia.</p><p>o O piruvato vai para a gliconeogênese, formando o ciclo de Cori.</p><p>o No músculo, ocorre a fermentação láctica, gerando lactatos, que vai para a corrente sanguínea e depois</p><p>para o fígado.</p><p>• No fígado, o lactato se transforma em piruvato pela ação da enzima lactato desidrogenase (LDH) (reação</p><p>inversa da fermentação alcoólica).</p><p>o Em seguida, o piruvato forma a glicose pela gliconeogênese, que volta para o músculo e repete o ciclo.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>24</p><p>5) CICLO DE KREBS</p><p>5.1) CICLO DE KREBS</p><p>• Outros nomes: ciclo do ácido cítrico ou ciclo do ácido tricarboxílico (TCA).</p><p>• Ocorre na matriz mitocondrial.</p><p>• O Acetil-CoA é o elemento central do metabolismo.</p><p>• Existe uma reação antes do ciclo e depois da glicólise: o piruvato que saiu da glicólise reage com o Complexo</p><p>da Piruvato-desidrogenase (E1 + E2 + E3), com a enzima CoA-SH e com o NAD+.</p><p>o E1: piruvato-desidrogenase.</p><p>o E2: di-hidrolipoil-transacetilase.</p><p>o E3: di-hidrolipoil-desidrogenase.</p><p>o TPP (tiaminapirofosfato, derivado da vitamina B), lipoato e</p><p>FAD são cofatores (vitaminas)</p><p>o Geram 3 produtos: o NADH + H+, o Acetil-CoA e o CO2.</p><p>o A tiamina (TPP) atua como uma coenzima. É uma vitamina hidrossolúvel do complexo B, usada como</p><p>cofator em reações enzimáticas que envolvem a transferência do grupo aldeído. A sua deficiência pode</p><p>causar demência, anemia macrocítica (aumento das hemácias), ataxia, movimento horizontal nos</p><p>olhos e mais raramente, formigamento/fraqueza nas pernas.</p><p>▪ Demência: o cérebro depende muito dessa via oxidativa.</p><p>▪ A deficiência da tiamina é facilitada em pessoas com alcoolismo, porque ele possui muita</p><p>energia, mas sem nutrientes. O álcool decompõe a tiamina.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>25</p><p>▪ Síndrome de Wernicke-Korsakoff.</p><p>• Várias outras substâncias produzem o Acetil-CoA, que vai ser um dos componentes do Ciclo de Krebs.</p><p>o Acetato, ácidos graxos, corpos cetônicos e aminoácidos.</p><p>• O Ciclo de Krebs possui 8 reações enzimáticas cíclicas.</p><p>• Função do Ciclo de Krebs:</p><p>o Produzir carreadores de elétrons (NADH + H+ e FADH + H+) para a fosforilação oxidativa.</p><p>o Fornecer substrato para algumas reações anabólicas.</p><p>• Na primeira reação, o Acetil-CoA reage com o Oxaloacetato, catalisado pela citrato-sintase, formando o citrato.</p><p>Citrato -> isocitrato -> α-cetoglutarato -> Succinil-CoA -> Succinato -> Fumarato -> Malato -> Oxaloacetato -> reinicia</p><p>• O Acetil-CoA tem 2 carbonos e o oxaloacetato tem 4, quando reagem formam o citrato, que tem 6 carbonos.</p><p>o Libera no ciclo 2 CO2 para voltar a ter oxaloacetato no começo do ciclo.</p><p>• Se existir um excesso de NADH + H+ na mitocôndria, o ciclo de Krebs é inibido, acumulando Acetil-CoA, que</p><p>acumularia o piruvato e inibiria a via glicolítica.</p><p>o Reação é inibida pelo seu produto. (produto = finalidade do ciclo de Krebs = carreadores de elétrons).</p><p>• Os NADH + H+ do citosol não se misturam com os NADH + H+ da mitocôndria.</p><p>o A mitocôndria tem uma membrana externa e outra interna. A interna é muito seletiva e não deixa os</p><p>dois NADH + H+ se misturarem.</p><p>5.2) CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS E A FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA</p><p>• Ocorre nas cristas mitocondriais.</p><p>• A membrana interna da mitocôndria possui um complexo de proteínas, a cadeia transportadora de elétrons.</p><p>• Esses 4 complexos contêm ferro e enxofre.</p><p>o Esses complexos são proteínas integrais de membrana e precisam de ação das periféricas.</p><p>• O NADH + H+ do Ciclo de Krebs, trazendo o seu par de elétrons, deixa ele no complexo e sai na forma oxidada</p><p>(NAD+).</p><p>o Depois ele volta para o ciclo para pegar mais elétrons, repetindo o ciclo.</p><p>• Dualidade do elétron: uma hora ele se comporta como energia e outra como partícula. Como partícula, ele</p><p>ocupa lugar no espaço.</p><p>o Dentro desse complexo, há vários espaços que esses elétrons podem ocupar.</p><p>o Elétrons vão ocupando esses espaços até serem transportados para o outro complexo.</p><p>• O elétron sai de um local mais energético para um menos energético, liberando energia.</p><p>o O complexo utiliza esse excesso de energia liberada para jogar prótons para o espaço intermembrana.</p><p>o Esses prótons não têm para onde ir, mas quando recebe o próximo, ele se locomove.</p><p>• A proteína do complexo II é especializada em receber o FADH2 e a proteína do complexo III está presa porque</p><p>é uma proteína na membrana.</p><p>• Uma proteína periférica de membrana chamada de Coenzima Q, que tem a liberdade de andar pela</p><p>membrana, pega o par de elétrons do complexo I e entrega ao complexo III.</p><p>o O complexo II é apenas especializado em receber o FADH2.</p><p>o Se não tem essa Coenzima Q, o NADH + H+ se acumula e o NAD+ não vai para o Ciclo de Krebs. Morte</p><p>do indivíduo.</p><p>• No complexo III, o elétron também percorre os espaços, liberando energia e bombeando prótons.</p><p>o Quando chega no último espaço, tem que ir para o complexo IV, se não for, “entope” o complexo III.</p><p>• A enzima Citocromo C, que também é periférica, pega os elétrons do complexo III e leva para o IV, repetindo o</p><p>processo.</p><p>• Chegando no último espaço do complexo IV, não há outra enzima e nem um complexo V.</p><p>• O destino do último elétron é dado pela reação dele com o oxigênio (que vem da respiração).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>26</p><p>• Esse oxigênio vai para o complexo IV e reage com o par de elétrons, que reduz o oxigênio e produz água (ou</p><p>peróxido de hidrogênio).</p><p>• Se não respira, não tem oxigênio e para no complexo IV -> morte.</p><p>• Nesse processo foi gerado bastante H+, assim, o espaço intermembrana está positivo -> energia potencial</p><p>gerada.</p><p>• Essa energia acumulada é utilizada para gerar energia na forma de ATP por meio de um espaço (buraco).</p><p>• Esse espaço é a ATP-sintase, a qual faz o processo de fosforilação oxidativa.</p><p>o À medida que o próton passa por ela, com a sua energia potencial, as três subunidades desta enzima</p><p>giram.</p><p>o Esse giro converte ADP + P em ATP.</p><p>• Essa fosforilação só é possível pelo trabalho da cadeia transportadora de elétrons que permite o acúmulo de</p><p>prótons.</p><p>o Logo, pode-se afirmar que fosforilação oxidativa e cadeia transportadora de elétrons estão acopladas.</p><p>o Se houver uma degradação da membrana, que gere outra passagem, não tem a formação de potencial</p><p>elétrico e a fosforilação não funciona.</p><p>• Por consequência desse mecanismo, o pH é mais alcalino do lado interno e tem-se um dipolo.</p><p>• O succinato e o fumarato é a reação da cadeia respiratória que estará liberando o FADH2.</p><p>• Força que atua: força próton-motriz.</p><p>• A volta do NAD+ no complexo I é feita pelas lançadeiras.</p><p>o O NAD+ da via glicolítica será reciclado por dois tipos de lançadeiras: a glicerol-3-fosfato, que junto com</p><p>a cadeira transportadora de elétrons, faz a reciclagem do NAD+. Também tem a lançadeira malata-</p><p>aspartato.</p><p>5.3) LANÇADEIRA GLICEROL-6-FOSFATO</p><p>• Ocorre nas cristas mitocondriais.</p><p>• O conjunto dos NADs citosólico que vão gerar NAD+ e NADH + H+ no citosol não</p><p>se misturam com os NADs mitocondriais.</p><p>• Essas substâncias são fundamentais no ciclo metabólico e necessárias para a</p><p>glicólise.</p><p>• As lançadeiras são formas de colocar o NAD citosólico dentro da mitocôndria.</p><p>• Várias reações com o objetivo de reciclar, ou seja, colocar de volta o meu</p><p>conjunto de NAD+ para que a via glicolítica não pare.</p><p>• O FAD dentro da membrana interna da mitocôndria sofre redução e vira FADH2.</p><p>o Essa reação de redução ocorre junto da reação de oxidação do glicerol-</p><p>3-fosfato a dihidroxiacetona-fosfato (reação 2 da glicólise)</p><p>• Oxidação do NADH a NAD+ (reciclagem do</p><p>NADH em NAD+). Esse NAD+ vai para a reação 6 da via glicolítica.</p><p>• OBS: a lançadeira do malato aspartato também é uma via de reciclagem, mas é bastante complexa.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>27</p><p>5.4) REAÇÕES ANAPLERÓTICAS</p><p>• São reações que restituem elementos e recompõe os</p><p>desvios do Ciclo de Krebs para garantir o seu</p><p>funcionamento (repõe os intermediários do ciclo).</p><p>• As reações anapleróticas estão representadas na</p><p>imagem pelas setas vermelhas.</p><p>• O Ciclo de Krebs, com o objetivo de fornecer</p><p>carreadores de elétrons, possui elementos que</p><p>sofrem desvios para servir de precursores de outras</p><p>moléculas.</p><p>o Esses desvios ocorrem, principalmente,</p><p>quando o Ciclo está sem a necessidade de</p><p>produzir tantos carreadores NADH + H+,</p><p>quebrando o ciclo.</p><p>o Desvio é ≠ de reações anapleróticas.</p><p>▪ Desvios = vias biossintéticas.</p><p>o Os desvios são representados pelas setas de cor azul na imagem.</p><p>o Exemplo: O Succinil-CoA formando o heme, o α-cetoglutarato formando glutamato e outros</p><p>aminoácidos e até a gliconeogênese (PEP -> glicose).</p><p>• Entretanto, surge um problema com a retirada (desvios) dos elementos do Ciclo de Krebs: é necessário que</p><p>esses elementos sejam restituídos em algum momento oportuno para manter o ciclo ativo.</p><p>o Reações que fazem essas restituições = anapleróticas.</p><p>• Sob circunstâncias normais, há um equilíbrio dinâmico nas reações que desviam os intermediários a outras</p><p>vias e os repõem, de modo que as concentrações dos intermediários do ciclo permaneçam quase constantes.</p><p>• Exemplo de reação anaplerótica importante: em vários tecidos, há a conversão do piruvato ou</p><p>fosfoenolpiruvato a oxaloacetato ou malato.</p><p>o A mais importante no fígado e nos rins dos mamíferos é a carboxilação do piruvato pelo CO2 para a</p><p>formação de oxaloacetato, catalisada pela piruvato-carboxilase. Requer ATP.</p><p>▪ Acontece quando o ciclo está deficiente em oxaloacetato.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>28</p><p>5.5) VITAMINAS E O CICLO DE KREBS</p><p>• Algumas vitaminas desempenham papéis cruciais como coenzimas ou cofatores no ciclo de Krebs.</p><p>• Sua deficiência pode comprometer o ciclo.</p><p>VITAMINA REAÇÃO FUNÇÃO NO CICLO DE KREBS</p><p>Tiamina (B1)</p><p>Piruvato → Acetil CoA</p><p>α-cetoglutarato → Succinil CoA</p><p>Coenzima dos complexos da</p><p>piruvato-desidrogenase e do</p><p>complexo da α-cetoglutarato-</p><p>desidrogenase.</p><p>Riboflavina (B2) FAD + Succinato → FADH2 + Fumarato</p><p>Componentes do cofator FAD</p><p>(flavina-adenina-dinucleotídeo).</p><p>Biotina (B7)</p><p>Biotina + Piruvato + ATP → Oxaloacetato +</p><p>ADP + Pi</p><p>Coenzima na carboxilação do</p><p>piruvato a oxaloacetato</p><p>CLÍNICA: DEFICIÊNCIA DE RIBOFLAVINA (VITAMINA B2)</p><p>SINTOMAS: inflamação e rachaduras na boca, erupções cutâneas, fotofobia, olhos secos, sensação de formigamento, etc.</p><p>• A riboflavina é um dos componentes do cofator FAD, o qual é necessário para a conversão de fumarato pela</p><p>succinato-desidrogenase.</p><p>CLÍNICA: DOENÇA DE BERIBÉRI – Deficiência severa de tiamina</p><p>SINTOMAS: insuficiência cardíaca (beribéri úmido – cardíaco)</p><p>• Beribéri é uma doença causada pela deficiência severa de tiamina (vitamina B1) no organismo.</p><p>• Existem dois principais tipos de beribéri: beribéri úmido, que afeta principalmente o coração, e beribéri seco,</p><p>que afeta principalmente o sistema nervoso.</p><p>• Os sintomas podem variar dependendo do tipo de beribéri,</p><p>• A forma ativa da vitamina, a tiamina pirofosfato, é um fator necessário para a α-cetoglutarato-desidrogenase.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>29</p><p>6) VIAS DE REGULAÇÃO</p><p>• Relembrando: toda reação é bloqueada/regulada pelo seu produto.</p><p>6.1) REGULAÇÃO NA GLICÓLISE</p><p>REAÇÃO ENZIMA REG. POSITIVA REG. NEGATIVA</p><p>1 Hexocinase - Glicose-6-fosfato</p><p>3 Fosfofrutocinase-1 (PFK1) AMP e frutose-2,6-bifosfato ATP e Citrato</p><p>10 Piruvato-cinase Frutose-1,6-bifosfato ATP e alanina</p><p>• Acontecem nas reações irreversíveis da glicólise.</p><p>• Idealmente, a regulação ocorre nas primeiras reações (1 ou 3).</p><p>• Reação 1: a hexocinase é regulada pelo seu produto. Acumulou glicose-6-fosfato, interrompeu.</p><p>o Glicose-6-fosfato é o efetuador alostérico.</p><p>o Glicocinase catalisa a mesma reação no fígado, mas não sofre inibição alostérica pela glicose-6-fosfato.</p><p>• Reação 3: A PFK1 sofre um mecanismo de regulação mais complexo.</p><p>Regulador Tipo Atuação</p><p>ATP (-)</p><p>• Como toda via é bloqueada pelo seu produto e um dos objetivos da via</p><p>glicolítica é produzir ATP, então com ATP alto, teremos AMP baixo, fazendo</p><p>com que essa reação funcione lentamente.</p><p>• AMP alto sinaliza falta de energia (AMP alto, ATP baixo).</p><p>• ATP alto sinaliza que o Ciclo de Krebs está indo devagar e que não é</p><p>interessante formais mais piruvatos.</p><p>• Hemácias fazem esse tipo de regulação – níveis de ATP e AMP.</p><p>Citrato (-)</p><p>• O citrato é um dos produtos do Ciclo de Krebs (primeiro). Se acumulo</p><p>muito citrato, é sinal que o ciclo está indo muito devagar. Assim, ele sinaliza</p><p>que precisa de menos ATP.</p><p>• O citrato consegue sair da mitocôndria e vai até a PFK1 e a faz parar.</p><p>• Essa regulação ocorre em células que possuem mitocôndrias, por isso as</p><p>hemácias preferem a regulação por ATP.</p><p>Frutose-2,6-bifosfato (+)</p><p>• Um dos principais reguladores não hormonais.</p><p>• Níveis altos: estimula a glicólise.</p><p>• Níveis baixos: estimula a gliconeogênese.</p><p>• A frutose-2,6-bifosfato (F26BP) é muito importante porque regula duas</p><p>vias de forma simultânea por ser um efetor alostérico das enzimas PFK-1</p><p>(glicólise) e a FBPase-1(gliconeogênese).</p><p>• Se ele estiver presente, faz a via glicolítica.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>30</p><p>• Reação 10: regulação na enzima piruvato-cinase.</p><p>o Piruvato cinase fosforilada = forma inativa.</p><p>o Isoforma da piruvato-cinase no fígado (piruvato-cinase L): regulada pelo glucagon</p><p>▪ Glucagon ativa a proteína cinase dependente de AMPc (PKA), que fosforila a piruvato cinase.</p><p>▪ Esse processo ocorre para parar a via glicolítica e fazer a gliconeogênese.</p><p>▪ Também é regulada negativamente pela alanina, ATP, acetil-CoA, ácidos graxos de cadeia longa</p><p>(fornecem muito NADH + H+) e positivamente pela frutose-1,6-bifosfato.</p><p>o Isoforma muscular (piruvato-cinase M): regulação negativa, assim como a isoforma hepática, feita por</p><p>ATP, alanina Acetil-CoA e ácidos graxos de cadeia longa, que bloqueiam a via glicolítica.</p><p>▪ Regulação positiva é feita pela frutose-1,6-bifosfato.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>31</p><p>6.2) REGULAÇÃO NA GLICÓLISE + GLICONEOGÊNESE</p><p>• Regulação hormonal da glicólise pela frutose-2,6-BP.</p><p>• Essa é uma das partes de maior complexidade e de difícil compressão. No final dessa seção, tem um breve</p><p>resumo que guia por um exemplo e pode facilitar o entendimento.</p><p>• Quando o nível de glicose no sangue diminui, o hormônio glucagon sinaliza para o fígado produzir e liberar</p><p>mais glicose e parar de consumi-la para suas próprias necessidades.</p><p>• Uma das fontes de glicose é o glicogênio armazenado no fígado; outra fonte é via gliconeogênese, usando</p><p>piruvato, lactato, glicerol ou determinados aminoácidos como material de partida.</p><p>• Quando a glicose sanguínea está alta, a insulina sinaliza para o fígado usar o açúcar como combustível e como</p><p>precursor na síntese e no armazenamento de glicogênio e triacilglicerol.</p><p>• A gliconeogênese utiliza várias das enzimas que atuam na glicólise, mas não é simplesmente o seu reverso.</p><p>• Sete reações glicolíticas são livremente reversíveis, e as enzimas que catalisam estas reações também atuam</p><p>na gliconeogênese.</p><p>• Três reações da glicólise, de tão exergônicas, são essencialmente irreversíveis: as catalisadas por hexocinase,</p><p>PFK-1 e piruvato-cinase.</p><p>o A gliconeogênese usa desvios em cada uma dessas etapas irreversíveis. Por exemplo, a conversão</p><p>da</p><p>frutose-1,6-bifosfato em frutose-6-fosfato é catalisada pela frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1)</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>32</p><p>• Regulação alostérica do complexo PFK-1 e FBPase-1 pela frutose-2,6-bifosfato:</p><p>o A regulação hormonal rápida da glicólise e da gliconeogênese é mediada pela frutose-2,6-bifosfato,</p><p>efetor alostérico das enzimas PFK-1 e FBPase-1.</p><p>o No fígado, a frutose-2,6-bifosfato (F26BP) tem efeitos opostos sobre a atividade enzimática da</p><p>fosfofrutocinase-1 (PFK-1, enzima glicolítica) e da frutose-1,6-bifosfatase-1 (FBPase-1, enzima</p><p>gliconeogênica).</p><p>o Quando a frutose-2,6-bifosfato se liga ao seu sítio alostérico na PFK-1, ela aumenta a afinidade dessa</p><p>enzima pelo seu substrato, frutose-6-fosfato, e reduz a afinidade pelos inibidores alostéricos ATP e</p><p>citrato. -> glicólise.</p><p>o Em concentrações fisiológicas de seus substratos, ATP e frutose-6-fosfato, e de seus efetores positivos</p><p>ou negativos (ATP, AMP, citrato), a PFK-1 está praticamente inativa na ausência da frutose-2,6-bifosfato,</p><p>que tem efeito oposto sobre a FBPase-1.</p><p>▪ A FBPase-1 transforma a F16BP em F6F -> gliconeogênese.</p><p>• A concentração celular do regulador alostérico frutose-2,6-bifosfato é ajustada pelas taxas relativas de sua</p><p>formação e degradação:</p><p>o No fígado, há um complexo de duas enzimas que atuam juntas: a fosfofrutocinase-2 (PFK-2) e a frutose-</p><p>1,6-bifosfatase-2 (FBPase-2).</p><p>o Em jejum ou hipoglicemia, há uma lista de preferência de células que precisam mais de glicose:</p><p>hemácias, depois os neurônios e depois os hepatócitos.</p><p>• Complexo desfosforilado.</p><p>• PFK-2 ativada.</p><p>• FBPase-2 inativada.</p><p>• Estimula a glicólise.</p><p>• Inibe glicogenólise.</p><p>• Estado ativado pela insulina.</p><p>• Estado ativado pelo aumento de</p><p>frutose-2,6-bifosfato.</p><p>• Complexo fosforilado.</p><p>• PFK-2 inativada.</p><p>• FBPase-2 ativada.</p><p>• Estimula a gliconeogênese.</p><p>• Inibe glicólise.</p><p>• Estado ativado pelo glucagon.</p><p>• Estado ativado pela diminuição</p><p>de frutose-2,6-bifosfato.</p><p>• Glucagon e Insulina trabalham de formas antagônicas.</p><p>o Glucagon: sinaliza em baixos níveis de glicose.</p><p>o Insulina: sinaliza em altos níveis de glicose.</p><p>• O objetivo da gliconeogênese é produzir glicose quando seus níveis estão baixos.</p><p>• O fígado entende essa necessidade ao receber os sinalizadores glucagon e epinefrina.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>33</p><p>• O glucagon vai ao hepatócito e se liga ao receptor acoplado à proteína G, que ativa a adenilato ciclase ao trocar</p><p>GDP por GTP.</p><p>• A subunidade que faz essa troca (alfa), se desloca até achar a adenilato ciclase, que ativa ela e a proteína cinase</p><p>dependente de AMPc (PKA), fosforilando a PKA por ligação alostérica covalente.</p><p>• Quando o glucagon sai e chega a insulina, há uma reação contrária: uma desfosforilação, que ativa a PFK2 e,</p><p>consequentemente, a via glicolítica.</p><p>• Ou seja: o glucagon estimula a adenilato ciclase do fígado a sintetizar o AMPc a partir de ATP.</p><p>o O AMPc ativa a PKA, a qual transfere um grupo fosforil do</p><p>ATP para a proteína bifuncional PFK-2/FBPase-2.</p><p>o A fosforilação desta proteína aumenta sua atividade de</p><p>FBPase-2 e inibe a atividade de PFK-2.</p><p>o Dessa forma, o glucagon reduz o nível celular de frutose-2,6-bifosfato, inibindo a glicólise e</p><p>estimulando a gliconeogênese.</p><p>o A produção de mais glicose permite ao fígado repor a glicose sanguínea em resposta ao glucagon.</p><p>o A insulina tem o efeito oposto, estimulando a atividade de uma fosfoproteína-fosfatase que catalisa a</p><p>remoção do grupo fosforil da proteína bifuncional PFK-2/FBPase-2, ativando sua atividade de PFK-2,</p><p>aumentando o nível de frutose-2,6-bifosfato, estimulando a glicólise e inibindo a gliconeogênese.</p><p>RESUMINDO: SÍNTESE DO PROCESSO DA REGULAÇÃO HORMONAL DA GLICÓLISE PELA FRUTOSE-2,6-BP.</p><p>• SITUAÇÃO DE ANÁLISE: jejum -> baixos níveis de glicose.</p><p>• Hormônio que atua: glucagon.</p><p>• Processo que deve atuar: gliconeogênese.</p><p>• Glucagon atua como sinalizador na via da adenilato ciclase.</p><p>• O AMPc sintetizado ativa a PKA, que transfere um grupo fosforil do ATP para o complexo proteico bifuncional</p><p>PFK-2/FBPase-2.</p><p>• Esse complexo, quando recebe o fósforo, inativa a PFK-2 e ativa a FBPase-2.</p><p>• A FBPase-2 ativada, estimula a gliconeogênese.</p><p>• A FBPase-2 transforma a Frutose-2,6-bifosfato (Frutose-2,6-BP) em Frutose-6-fosfato.</p><p>• Ou seja, a Frutose-2,6-BP é degradada.</p><p>• A ausência da Frutose-2,6-BP estimula a FBPase-1 a converter a Frutose-1,6-bifosfato em Frutose-6-fosfato na</p><p>reação 3 da via glicolítica.</p><p>• A Frutose-6-fosfato é convertida em glicose-6-fosfato pela fosfo-hexose-isomerase.</p><p>• Por fim, a glicose-6-fosfato é convertida em glicose pela glicose-6-fosfatase -> gliconeogênese.</p><p>• O processo poderia ser “invertido”, em casos em que há glicose disponível. Nesse caso, a insulina atuaria no</p><p>lugar do glucagon (por outra via de sinalização – tirosina cinase).</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>34</p><p>6.3) REGULAÇÃO NO CICLO DE KREBS</p><p>• Antes de entrar no ciclo, o complexo da piruvato-desidrogenase</p><p>pode sofrer algumas regulações:</p><p>o Reguladores negativos: ATP, acetil-CoA, NADH+H+ e ácidos</p><p>graxos de cadeia longa.</p><p>▪ Se temos um alto número desses, é porque</p><p>estamos acumulando energia.</p><p>o Reguladores positivos: AMP, CoA, NAD+ e Ca2+.</p><p>▪ Ca2+ sinaliza contração muscular para aumentar a</p><p>fabricação de ATP.</p><p>• IP3 e acetilcolina abrem os canais de cálcio</p><p>do retículo endoplasmático.</p><p>• Acetil-CoA -> Citrato</p><p>o Negativos: NADH+H+, succinil-CoA, citrato e ATP.</p><p>o Positivos: ADP.</p><p>• Isocitrato -> alfa-cetoglutarato</p><p>o Negativo: ATP.</p><p>o Positivos: Ca2+ e ADP.</p><p>• Alfa-cetoglutarato -> succinil-CoA</p><p>o Negativos: succinil-CoA e NADH+H+.</p><p>• Positivo: Ca2+.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>35</p><p>7) DESVIOS DA GLICOSE</p><p>• Nem toda glicose vai para a via glicolítica, pois existem muitos desvios da glicólise para a obtenção de outros</p><p>produtos, como monossacarídeos de cinco carbonos(pentoses) que são precursores de nucleotídeos e para a</p><p>formação de triglicerídeos (gordura).</p><p>7.1) VIA DAS PENTOSES FOSFATO + VIA DA GLUTATIONA PEROXIDASE</p><p>• Objetivo dessa via: formar ribose-5-fosfato de 5 carbonos a partir da glicose, que tem 6 carbonos (precursor</p><p>de nucleotídeos).</p><p>o Perde CO2 no processo.</p><p>• Outro objetivo: reduzir NADP+ em NADPH + H+.</p><p>o Mesmo problema da reação 6 da via glicolítica: o conteúdo é limitado e precisa ocorrer uma</p><p>reciclagem.</p><p>o Reciclagem é feita por meio da enzima glutationa-redutase.</p><p>Mapa Metabólico – Lélia van der Linden (T89)</p><p>36</p><p>▪ Promove a redução da glutationa (GSSG) utilizando elétrons do NADPH, formando duas</p><p>glutationas reduzidas (2 GSH).</p><p>o Essa via está acoplada à via da glutationa peroxidase, que elimina radicais livres ao converter peróxido</p><p>de hidrogênio (H2O2) em água (H2O).</p><p>▪ Para fazer isso, ela precisa da glutationa reduzida (GSH) e a transforma novamente em</p><p>glutationa (GSSG).</p><p>• Utiliza os 2 hidrogênios presentes no NADPH + H+ para transformar GSSG -> 2GSH.</p><p>▪ A glutationa peroxidase está muito presente nas hemácias e é um antioxidante.</p><p>• A deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (caráter recessivo) é comum em populações</p><p>de afrodescendentes -> resistência à malária.</p><p>o Deficiência na eliminação do H2O2.</p><p>o A hemácia é uma célula que vive no estresse oxidativo e está sempre produzindo H2O2.</p><p>▪ O que não é bom, pois compromete a membrana e outras funções celulares.</p><p>▪ Por exemplo, em uma escala de 0 a 100 de estresse oxidativo, a hemácia consegue funcionar</p><p>normalmente com um estresse de 50, admitindo variações de +20 ou -20 (70 ou 30).</p><p>▪ Se o indivíduo possui deficiência da G6PD, ele não consegue reciclar o NADP+ nem a</p><p>glutationa, gerando um estresse oxidativo maior.</p><p>o O plasmodium (protozoário que infecta eritrócitos)</p>