Aula Câncer

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Câncer
Priscila Ferreira
O que é o Câncer? 
	Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo.
Formação de Tumores – acúmulo de células cancerosas ou neoplasias malignas. Multiplicação acelerada das células.
* Tumor benigno – massa localizada de células. Multiplicação vagarosa. 
Benigno ou maligno
Tipos de cânceres
- Sarcomas: tumor que surge em tecido ósseo, muscular ou conjuntivo.
Carcinomas: tumor que surge em tecidos do tipo epitelial.
- Hematopoéticos (leucemias) e linfóides (linfomas).
Leucemia linfóide aguda
O que causa o câncer?
Causas Externas – meio ambiente, hábitos ou costumes.
Causas Internas – geneticamente pré-determinadas, ligadas à capacidade do organismo se defender das agressões externas.
Obs.: 80 a 90% dos casos de câncer estão associados a fatores ambientais.
*Ambiente: ambiente ocupacional; ambiente de consumo; ambiente social e cultural.
Fatores de Risco de Natureza Ambiental
Hábitos Alimentares 
	Alguns tipos de alimentos, se consumidos regularmente durante longos períodos de tempo, parecem fornecer o tipo de ambiente que uma célula cancerosa necessita para crescer, se multiplicar e se disseminar. Exemplos: 
Alimentos ricos em gorduras (carnes vermelhas, frituras, 
leite integral e derivados, etc.).
Nitritos – conservante – transformam-se em nitrosaminas no estômago. (picles, salsichas e alguns tipos de enlatados)
Defumados e churrascos – alcatrão, proveniente da fumaça do carvão. 
Alimentos preservados em sal – carne-de-sol, charque e peixes salgados;
Tipo de preparo do alimento – temperaturas muito elevadas favorecem a formação de compostos que aumentam o risco de câncer.
Dieta pobre em fibras com altos teores de gorduras e calóricas.
Como prevenir-se através da alimentação
	Algumas mudanças nos nossos hábitos alimentares podem nos ajudar a reduzir os riscos de desenvolvermos câncer. A adoção de simples regras para uma alimentação saudável contribui não só para a prevenção do câncer, mas também de doenças cardíacas, obesidade e outras enfermidades crônicas como diabetes.
Fibras – redução da formação de substâncias cancerígenas no intestino grosso e diminuição da absorção de gorduras;
Verduras, frutas, legumes e cereais ricos em vitaminas C, A, E e fibras – menor incidência de cânceres originários em epitélios de revestimento. A vitamina E diminui o risco de câncer.
Obs.: Somente funciona como fator protetor. 
Alcoolismo: Relação com o Câncer 
	A relação entre álcool e câncer tem sido avaliada, no Brasil, por meio de estudos de caso-controle, que estabeleceram a associação epidemiológica entre o consumo de álcool e cânceres da cavidade bucal e de esôfago.
Combinado com o tabaco – faringe e laringe supraglótica.
Está relacionado a 2 – 4% das mortes por câncer.
Os estudos epidemiológicos têm demonstrado que o tipo de bebida (cerveja, vinho, cachaça etc.) é indiferente, pois parece ser o etanol, propriamente, o agente agressor. 
Medicamentos
	Apesar da valiosa contribuição para o controle de muitas doenças, a incorporação de medicamentos à pratica médica produz também efeitos indesejáveis, entre os quais a carcinogênese.
Dentre alguns estudos, podem ser citados:
O efeito carcinogênico indubitável da clornafazina e do melfalan.
Supressores imunológicos, como a azatio-prina e prednisona, já foram relacionados com linfomas malignos e com o câncer de pele. Quando administrados a transplantados, aumentam, agudamente, em meses, o risco de desenvolver o linfoma linfocítico e outros tumores malignos nesses pacientes.
A fenacetina tem sido responsabilizada por tumores da pelve renal.
O uso de estrogênios conjugados, para o tratamento dos sintomas da menopausa, correlaciona-se com uma maior ocorrência do câncer de endométrio, e alguns estudos relacionaram o câncer de mama com o uso prolongado de contraceptivos, antes da primeira gravidez.
Fatores Ocupacionais
	O câncer provocado por exposições ocupacionais geralmente atinge regiões do corpo que estão em contato direto com as substâncias cancerígenas, seja durante a fase de absorção (pele, aparelho respiratório) ou de excreção (aparelho urinário), o que explica a maior frequencia de câncer de pulmão, de pele e de bexiga nesse tipo de exposição.
Ocupação
Locais Primários dos Tumores
Marceneiro
Carcinoma de nariz e seios para-nasais
Sapateiro
Carcinoma de nariz e seios para-nasais
Limpador de chaminé
Carcinoma de pele, pulmão e bexiga
Relacionada à sí
Carcinoma de pulmão
Substâncias Tóxicas
Locais Primários dos Tumores
Nitrito de acrílico
Pulmão, cólon e próstata
Alumínio e seus compostos
Pulmão
Arsênico
Pulmão, pele e fígado
Asbesto
Pulmão, serosas, trato gastrointestinal e rim
Aminas aromáticas
Bexiga
Benzeno
Medula óssea (leucemia mielóide)
Benzidina
Bexiga
Berílio e seus compostos
Pulmão
Cádmio
Próstata
Cromo e seus compostos
Pulmão
Álcool isopropílico
Seios para-nasais
Borracha
Medula óssea e bexiga
Compostos de níquel
Pulmão e seios para-nasais
Pó de madeiras
Seios para-nasais
Radônio
Pulmão
Tinturas de cabelo
Bexiga
Material de pintura
Pulmão
Radiação Solar
Exposição Excessiva 
	No Brasil, o câncer mais freqüente é o de pele, correspondendo a cerca de 25% de todos os tumores diagnosticados em todas as regiões geográficas. A radiação ultra-violeta natural, proveniente do sol, é o seu maior agente etiológico. 
Raios UV-C
Raios UV-A (320-400nm)
Raios UV-B (280-320nm)
	Para a prevenção não só do câncer de pele como também das outras lesões provocadas pelos raios UV é necessário evitar a exposição ao sol sem proteção. É preciso incentivar o uso de chapéus, guarda-sóis, óculos escuros e filtros solares durante qualquer atividade ao ar livre e evitar a exposição em horários em que os raios ultravioleta são mais intensos, ou seja, das 10 às 16 horas.
Outras radiações 
	Estima-se que menos de 3% dos cânceres resultem da exposição às radiações ionizantes. 
	Estudos feitos entre os sobreviventes da explosão das bombas atômicas e entre pacientes que se submeteram à radioterapia, mostraram que o risco de câncer aumenta em proporção direta à dose de radiação recebida, e que os tecidos mais sensíveis às radiações ionizantes são o hematopoético, o tiroidiano, o mamário e o ósseo. 
	As leucemias ocorrem entre 2 e 5 anos após a exposição, e os tumores sólidos surgem entre 5 e 10 anos. 
Tabaco
90% dos casos de câncer no pulmão (entre os 10% restantes, 1/3 é de fumantes passivos);
 30% das mortes decorrentes de outros tipos de câncer (de boca, laringe, faringe, esôfago, pâncreas, rim, bexiga e colo de útero);
	As doenças cardiovasculares e o câncer são as principais causas de morte por doença no Brasil, sendo que o câncer de pulmão é a primeira causa de morte por câncer. 
Câncer uma importante consequência fenotípica da mutação
Por que tantos agentes mutagênicos causam câncer? Qual é a conexão entre o câncer e a mutação? 
Tornou-se claro que praticamente todos os cânceres de células somáticas surgem em virtude de uma série de mutações especiais que se acumulam em uma célula. Algumas dessas mutações alteram a atividade de um gene; outras simplesmente eliminam a atividade gênica. As mutações que promovem o câncer estão classificadas em uma de algumas categorias importantes: aquelas que aumentam a capacidade de uma célula de proliferar; aquelas que diminuem a suscetibilidade de uma célula a uma via suicida, denominada apoptose; ou aquelas que aumentam a taxa de mutações geral da célula ou a sua longevidade, de modo que todas as mutações, incluindo aquelas que encorajam a proliferação
ou a apoptose, apresentam maior probabilidade de ocorrência.
Como surge o Câncer? 
Genes: arquivos que guardam e fornecem instruções para a organização das estruturas, formas e atividades das células no organismo;
DNA: informação genética; passam informações para o funcionamento dacélula;
Mutação genética: alterações no DNA dos genes;
Protooncogenes: genes especiais, inativos em células normais;
Oncogenes: protooncogenes ativados, responsáveis pela cancerização das células normais.
Como se comportam as células cancerosas? 
Multiplicam-se de maneira descontrolada;
Têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado;
O acúmulo dessas células forma os tumores malignos;
Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de migrar;
Chegam ao interior de um vaso sangüíneo ou linfático e, através desses, disseminam-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases;
Menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais. 
Como as células cancerosas diferem das células normais
Um tumor maligno, ou câncer, é um agregado de células, todas descendentes de uma célula aberrante inicial. Em outras palavras, todas as células malignas são membros de um único clone, até mesmo em cânceres avançados que apresentam múltiplos tumores em muitos locais no corpo. As células cancerosas diferem tipicamente de suas vizinhas normais em uma diversidade de características fenotípicas, tais como rápida taxa de divisão, capacidade de invadir novos territórios celulares, alta taxa metabólica e forma anormal. Por exemplo, quando as células de folhetos celulares epiteliais normais são semeadas em uma cultura celular, elas conseguem crescer apenas quando ancoradas à própria placa de cultura e se dividem apenas até formarem uma única camada contínua. Nesse ponto, de alguma maneira elas reconhecem que formaram uma única camada epitelial e param de se dividir. Contrariamente, as células malignas derivadas de tecido epitelial continuam a proliferar, empilhando-se umas sobre as outras.
Micrografias de varredura eletrônica de (A) células normais e (B) células transformadas pelo vírus do sarcoma de Rous, que infecta as células com o oncogene src. A. Uma linhagem celular normal, denominada 3T3. Observe a estrutura de monocamada organizada das células. B. Uma derivativa transformada de 3T3. Observe como as células são mais arredondadas e estão empilhadas umas sobre as outras. (De Victor R. Ambros, Lan Bo Chen e John M. Buchanan, August 1975, 
Mutações em células cancerosas
Diversas linhas de evidências apontam para uma origem genética em relação à transformação de células do estado benigno até o canceroso. Primeiramente, muitos agentes mutagênicos, tais como substâncias químicas e radiação, causam câncer, sugerindo que eles introduzam mutações nos genes. Em segundo lugar, e mais importante, foram identificadas mutações que frequentemente estão associadas a tipos de cânceres em particular. Dois tipos gerais estão associados aos tumores: mutações em oncogenes e mutações em genes supressores de tumor. As mutações em oncogenes atuam na célula cancerosa como mutações dominantes de ganho de função. Essa declaração sugere duas características-chave das mutações em oncogenes. Primeiramente, as proteínas codificadas pelos oncogenes em geral são ativadas em células tumorais e, em segundo lugar, a mutação deve estar presente em apenas um alelo para contribuir para formação do tumor. As mutações nos genes supressores de tumor que promovem a formação de tumor são mutações recessivas de perda de função. Ou seja, esse tipo de mutação faz com que os produtos dos genes codificados percam uma grande parte de sua atividade ou toda ela (ou seja, a mutação é nula). Além disso, para que o câncer se desenvolva, a mutação deve estar presente em ambos os alelos do gene.
Como é o precesso de carcinogênise? 
	Caracteriza-se pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. 
	Nesse estágio o câncer já está instalado.
	Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. 
	O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.
Estágio de progressão
Câncer: estado final dos organismos multicelulares
Câncer: estado final dos organismos multicelulares
Mutações afetam número limitado de rotas
Os cânceres têm padrão de herança autossômica dominante (maioria) e recessiva (minoria).
Classes de oncogenes
Foi identificada aproximadamente uma centena de oncogenes diferentes. Como os seus correspondentes normais, os protooncogenes, atuam? Os proto-oncogenes em geral codificam uma classe de proteínas que estão ativas apenas quando os sinais regulatórios adequados possibilitam que eles sejam ativados. Muitos produtos de proto-oncogenes são elementos em vias que induzem (controlam positivamente) o ciclo celular. Esses produtos incluem receptores de fatores de crescimento, proteínas de transdução de sinal e reguladores de transcrição. Outros produtos de proto-oncogenes atuam para inibir (controlar negativamente) a via apoptótica que destrói as células danificadas. Em ambos os tipos de mutação de oncogenes, a atividade da proteína mutante foi desacoplada de sua via reguladora normal, levando à sua expressão desregulada contínua. O produto proteico continuamente expresso de um oncogene é denominado oncoproteína. Diversas categorias de oncogenes foram identificadas de acordo com as diferentes vias nas quais as funções reguladoras foram desacopladas.
Exemplo da proteína ras
O oncogene ras pode ser utilizado para ilustrar o que ocorre quando um gene normal mantém uma mutação promotora de tumor. Conforme frequentemente é o caso, a alteração de uma proteína normal em uma oncoproteína envolve modificações estruturais da própria proteína – nesse caso, causada por uma simples mutação de ponto. Uma substituição de um único par de bases, que converte glicina em valina no aminoácido 12 da proteína Ras, por exemplo, cria a oncoproteína observada no câncer de bexiga humano. A proteína Ras normal é uma subunidade da proteína G que participa na transdução de sinal. Ela normalmente atua por meio da oscilação entre o estado ativo ligado ao GTP e
o inativo ligado ao GDP. A mutação de sentido trocado no oncogene ras produz uma oncoproteína que sempre se liga ao GTP, até mesmo na ausência de sinais normais. Consequentemente, a oncoproteína Ras propaga continuamente um sinal que promove a proliferação celular.
Biblioteca de genomas
O câncer é um grupo de doenças genéticas nas quais combinações de mutações de genes contribuem tipicamente para a perda do controle do crescimento e metástase. Compreender quais alterações genéticas são comuns a cânceres em particular ou a subconjuntos de cânceres não apenas aumentará a nossa compreensão sobre o câncer, mas também promete impactar o diagnóstico eo tratamento de modo poderoso. Pesquisadores em todo o mundo estão
colaborando para criar um “atlas” de genomas de cânceres que compile nosso conhecimento em expansão sobre as mutações genéticas associadas a muitos cânceres (http://cancergenome.nih.gov para mais informações). A capacidade de analisar rapidamente os genomas dos organismos também está impactando outras dimensões da medicina.
Carcinogênese viral
Há vários sub-tipos de HPV.
	- Os que induzem tumores benignos apresentam-se na forma epissomal.
	- Já os que induzem tumores malignos necessariamente devem incorporar-se no material genético da célula.
	- Por quê?
Como o HPV induz câncer na célula?
	- Para integrar-se ao material celular, o DNA viral deve sofrer uma quebra, que ocorre nas regiões dos genes E1 e E2.
	- A conseqüência dessa quebra é a inativação desses genes (E1 e E2) e desregulação dos genes E6 e E7.
Ativação de proto-oncogenes
Genes supressores de tumor
As funções normais dos genes supressores de tumor estão classificadas em categorias complementares àquelas dos proto-oncogenes. Alguns genes supressores de tumor codificam reguladores negativos cuja função normal é inibir o ciclo celular. Outros codificam reguladores positivos que normalmente ativam a apoptose, ou a morte celular, de uma céluladanificada. Outros ainda são participantes indiretos no câncer, com um
papel normal no reparo de DNA danificado ou no controle da longevidade celular.
Oncogenes envolvidos em tumores humanos e seus mecanismos de ação
- Esses genes são de dois tipos:
		- genes protetores: regulam diretamente o ciclo celular.
		- genes de manutenção: estão envolvidos em reparar os danos ao DNA e manter a integridade genômica.
Gene p53
Mutações no gene p53 estão associadas a muitos tipos de tumores. De fato, estima-se que 50% dos tumores humanos apresentem ausência de um gene p53 funcional. A proteína p53 ativa é um regulador transcricional que é ativado em resposta a dano no DNA. A p53 do tipo selvagem ativada atua em uma função dupla: previne a progressão do ciclo celular até que o dano ao DNA seja reparado e, sob algumas circunstâncias, induz apoptose. Se nenhum gene p53 funcional está presente, o ciclo celular progride até mesmo se o DNA danificado não houver sido reparado. A progressão do ciclo celular para a mitose eleva a frequência geral de mutações, rearranjos cromossômicos e aneuploidia e, portanto, aumenta as chances de que surjam outras mutações que promovam a proliferação celular ou bloqueiem a apoptose.
Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13, respectivamente).
	- Geram câncer de mama familiar.
	- Se você tiver um parente de primeiro grau afetado, suas chances, de desenvolver este câncer, aumentam 3 vezes.
	- Se você tiver dois parentes de primeiro grau afetados, suas chances, de desenvolver este câncer, aumentam 10 vezes.
	- Associam-se aos cânceres de ovário, pâncreas e mama, em homens.
	- Esses genes expressam proteínas que reparam quebras (bifilamentares) no DNA.
Genes supressores de tumores
Genes de reparo do DNA
	- Além dos genes de reparo já citados, existem, também, os genes hMSH2, hMLH1, hPMS2, etc, que possuem está função.
Rearranjos e câncer
O câncer é causado com mais frequência por uma mutação na sequência codificadora ou reguladora de um gene cuja função normal é regular a divisão celular. Tais genes são
denominados proto-oncogenes. Entretanto, os rearranjos cromossômicos, especialmente as translocações, também podem interferir na função normal de tais proto-oncogenes. Existem dois modos básicos por meio dos quais as translocações podem alterar a função dos proto-oncogenes. No primeiro mecanismo, a translocação realoca um proto-oncogene para perto de um novo elemento regulador. Um bom exemplo é fornecido pelo linfoma de Burkitt. O proto-oncogene nesse câncer codifica a proteína MYC, um fator de transcrição que ativa genes necessários para a proliferação celular. Normalmente, o gene myc é transcrito apenas quando uma célula precisa ser submetida à proliferação, mas, em células cancerosas, o protooncogene MYC é realocado para perto da região reguladora dos genes de imunoglobulina (Ig). Esses genes de imunoglobulina são transcritos constitutivamente; ou seja, eles estão ligados o tempo todo. Consequentemente, o gene myc é transcrito em todas as ocasiões e os genes de proliferação celular estão continuamente ativados.
Exemplo da leucemia
O outro mecanismo por meio do qual as translocações podem causar câncer é a formação de um gene híbrido. Um exemplo é fornecido pela leucemia mieloide crônica (CML), um câncer dos leucócitos. Esse câncer pode resultar da formação de um gene híbrido entre os dois proto-oncogenes BRC1 e ABL. O proto-oncogene abl codifica uma proteinoquinase em uma via de sinalização. A proteinoquinase transmite um sinal iniciado por um fator de crescimento, que leva à proliferação celular. A proteína de fusão de Brc1-Abl apresenta uma atividade de proteinoquinase permanente. A proteína alterada propaga continuamente o seu sinal de crescimento adiante, independentemente da presença do sinal iniciador.
Controle da Integridade do Genoma
Nos tumores, a ação da telomerase não diminui, conferindo ao tumor proliferação indefinidamente.
Evolução multíplice do câncer
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