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VISÃO GERAL DO TECIDO ADIPOSO
TECIDO ADIPOSO BRANCO
Função do tecido adiposo branco
Diferenciação dos adipócitos
Estrutura dos adipócitos e do tecido adiposo
Regulação do tecido adiposo
TECIDO ADIPOSO PARDO
TRANSDIFERENCIAÇÃO DO TECIDO ADIPOSO
Boxe 9.1 Correlação clínica | Obesidade
Boxe 9.2 Correlação clínica | Tumores do tecido adiposo
Boxe 9.3 Correlação clínica | PET e interferência do tecido adiposo pardo
 RESUMO
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O  tecido  adiposo  é  um  tecido  conjuntivo  especializado,  que  desempenha  importante  papel  na  homeostasia
energética.
As células adiposas ou adipócitos individuais e grupos de adipócitos são encontrados por todo o tecido conjuntivo frouxo.
Os  tecidos  nos  quais  os  adipócitos  constituem  o  principal  tipo  celular  são  denominados  tecido  adiposo.  Os  adipócitos
desempenham papel essencial na homeostasia energética.
Para  sobreviver,  o  corpo precisa  assegurar um aporte  contínuo de  energia,  além do  suprimento  altamente variável de
nutrientes  provenientes  do  ambiente  externo.  Para  suprir  as  demandas  de  energia  do  corpo  quando  o  suprimento  de
nutrientes  está  baixo,  o  tecido  adiposo  armazena  de  maneira  eficiente  a  energia  em  excesso.  O  corpo  tem  capacidade
limitada de armazenar os carboidratos e as proteínas; por conseguinte, as  reservas de energia  são armazenadas dentro de
•
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gotículas de lipídios dos adipócitos, como triglicerídios. Estes representam um tipo dinâmico de armazenamento de energia
– o qual é aumentado quando a ingestão de alimentos é maior que o gasto energético e utilizado quando o gasto energético
é maior que o aporte de alimentos. A energia armazenada nos adipócitos pode ser rapidamente liberada para uso em outros
locais do corpo.
Os  triglicerídios  constituem a  forma mais  concentrada de armazenamento de energia metabólica disponível nos  seres
humanos.  Como  os  triglicerídios  são  desprovidos  de  água,  eles  apresentam  aproximadamente  o  dobro  da  densidade
energética dos carboidratos e das proteínas. A densidade energética dos  triglicerídios é de aproximadamente 37,7 kJ/g  (9
cal/g),  enquanto  a  dos  carboidratos  e  das  proteínas  é  de  16,8  kJ/g  (4  cal/g).  Em  situações  de  privação  de  alimento,  os
triglicerídios constituem uma fonte essencial de água e energia. Alguns animais podem depender exclusivamente da água
metabólica obtida da oxidação dos ácidos graxos para a manutenção de seu equilíbrio hídrico. Por exemplo, a corcova de
um camelo consiste, em grande parte, em  tecido adiposo e constitui uma fonte de água e de energia para esse animal do
deserto.
Os  adipócitos  desempenham  outras  funções,  além  de  seu  papel  como  depósitos  de  lipídios.  Essas  células  também
regulam  o metabolismo  energético  por meio  da  secreção  de  substâncias  parácrinas  e  endócrinas.  As  funções  secretoras
recentemente descobertas dos adipócitos mudaram a visão do tecido adiposo, que agora é considerado como um importante
órgão  endócrino.  Já  existem  evidências  consideráveis  que  ligam  a  atividade  endócrina  aumentada  dos  adipócitos  às
complicações metabólicas e cardiovasculares associadas à obesidade.
Existem dois tipos de tecido conjuntivo: o branco (unilocular) e o pardo (multilocular).
Os dois tipos de tecido adiposo, o  tecido adiposo branco e o tecido adiposo pardo, são assim denominados em virtude de
sua cor em tecidos vivos.
O tecido adiposo branco é o tipo predominante nos seres humanos adultos
O tecido adiposo pardo é encontrado em grandes quantidades nos seres humanos durante a vida fetal. Diminui durante
a primeira década depois do nascimento, mas continua presente em quantidades variáveis, principalmente ao redor dos
órgãos internos.
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As funções do tecido adiposo branco consistem em armazenamento de energia, isolamento, proteção dos órgãos
vitais e secreção de hormônios.
O tecido adiposo branco (unilocular) representa pelo menos 10% do peso corporal de um indivíduo sadio normal. Ele forma
uma  camada  adiposa  de  fáscia  subcutânea  (superficial),  denominada  panículo  adiposo  (do  latim,  panniculus,  pequena
vestimenta; adipatus, gorduroso] no tecido conjuntivo abaixo da pele. Como a condutividade térmica do tecido adiposo é
apenas cerca da metade daquela do músculo esquelético, a  fáscia subcutânea  fornece um isolamento  térmico significativo
contra  o  frio,  reduzindo  a  velocidade  de  perda  de  calor.  São  encontradas  concentrações  de  tecido  adiposo  no  tecido
conjuntivo  sob  a  pele  do  abdome,  das  nádegas,  axilas  e  coxas.  As  diferenças  entre  os  sexos  masculino  e  feminino  na
espessura  dessa  camada  adiposa  na  pele  de  diferentes  partes  do  corpo  são  responsáveis,  em  parte,  pelas  diferenças  do
contorno  corporal  nas  mulheres  e  nos  homens.  Em  ambos  os  sexos,  o  coxim  adiposo  mamário  representa  um  local
preferencial  de  acúmulo  de  tecido  adiposo.  Em  mulheres  que  não  estão  em  fase  de  lactação,  a  mama  é  composta
principalmente desse tecido; nas que estão amamentando, o panículo adiposo mamário desempenha um importante papel na
manutenção da  função da mama. Fornece  lipídios  e  energia  para  a  produção do  leite, mas  também constitui  um  local  de
síntese  de  diferentes  hormônios  do  crescimento,  os  quais  modulam  as  respostas  a  diferentes  esteroides,  proteínas  e
hormônios que atuam sobre a função da glândula mamária.
Internamente,  o  tecido  adiposo  localiza­se  preferencialmente  no  omento  maior,  no  mesentério  e  no  espaço
retroperitoneal. Em geral,  é  abundante  ao  redor dos  rins. É  também encontrado na medula óssea  e  entre outros  tecidos,
nos quais preenche os espaços. Nas palmas das mãos e nas plantas dos pés,  sob o pericárdio visceral  (ao  redor da parte
externa do coração) e nas órbitas ao redor do bulbo do olho, o tecido adiposo atua como coxim. Nesses locais, retém essa
função estrutural até mesmo durante um aporte calórico reduzido. Quando ocorre depleção de lipídios do tecido adiposo em
outras partes, o tecido adiposo estrutural permanece inalterado.
O tecido adiposo branco secreta uma variedade de moléculas denominadas adipocinas, que incluem hormônios,
fatores de crescimento e citocinas.
Os adipócitos  sintetizam e  secretam ativamente adipocinas,  um grupo de  substâncias biologicamente  ativas,  que  incluem
hormônios, fatores de crescimento e citocinas (Figura 9.1). Por esse motivo, o tecido adiposo é considerado um importante
elemento  na  homeostasia  energética,  na  adipogênese,  no  metabolismo  dos  esteroides,  na  angiogênese  e  nas  respostas
imunes. O membro mais notável das  adipocinas  é  a  leptina  [do grego,  leptos,  fino], um hormônio peptídico de 16 kDa,
descoberto  em  1994;  ela  está  envolvida  na  regulação  da  homeostasia  energética  e  é  secretada  exclusivamente  pelos
adipócitos. A leptina inibe a ingestão de alimento e estimula a taxa metabólica e a perda de peso corporal; por conseguinte,
preenche os critérios de um  fator de saciedade circulante, que controla a ingestão de alimentos quando a reserva corporal
de  energia  é  suficiente.  Além  disso,  a  leptina  participa  de  uma  via  de  sinalização  endócrina,  que  comunica  o  estado
energético do tecido adiposo a centros cerebrais que regulam o aporte de alimentos. Atua sobre o sistema nervoso central,
ligando­se a receptores específicos, principalmente no hipotálamo, e também comunica o estado calórico dos adipócitos de
locais de armazenamento de lipídios a outros tecidos metabolicamente ativos (i. e., do tecido adiposo para um músculo em
um local diferente).
Figura 9.1 Principais adipocinas secretadas pelo tecido adiposo branco. Este desenho esquemático mostra vários tipos de adipocinas secretadas pelo tecido
adiposo branco, incluindo hormônios (p. ex., leptina), citocinas (p. ex., fator de crescimento semelhante à insulina 1) e outrasmoléculas com funções biológicas especí￟埗cas
(p. ex., prostaglandinas).
Além  da  leptina,  o  tecido  adiposo  secreta  uma  variedade  de  adipocinas,  tais  como:  adiponectina;  resistina;  proteína
ligante do retinol 4 (RBP4; do inglês, retinol binding protein 4); visfatina; apelina; inibidor do ativador do plasminogênio
1  (PAI­1;  do  inglês,  plasminogen  activator  inhibitor­1);  fatores  de  necrose  tumoral  (TNF;  do  inglês,  tumor  necrosis
factors); interleucina 6 (IL­6); proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP­1; do inglês, monocyte chemotactic protein­1) e
angiotensinogênio  (AGE).  A  leptina  também  induz  à  produção  de  hormônios  esteroides  (testosterona,  estrogênio  e
glicocorticoides). Algumas adipocinas  também são sintetizadas em outros  tecidos. Por exemplo, o AGE é  sintetizado no
fígado;  a  produção  aumentada  desse  peptídio  pelo  tecido  adiposo  contribui  para  a  hipertensão  (elevação  da  pressão
arterial),  que  constitui  uma  complicação  frequente  da  obesidade.  Os  hormônios  sexuais  e  os  glicocorticoides  não  são
sintetizados de novo, a partir de formas inativas, por enzimas específicas expressas nos adipócitos. Por conseguinte, essas
enzimas podem influenciar os perfis de esteroides sexuais dos indivíduos obesos. A secreção de fatores de crescimento
(fator de necrose tumoral α [TNF­α], fator transformador do crescimento β [TGF­β; do inglês, transforming growth factor
β] e fator de crescimento semelhante à insulina 1 [IGF­1; do inglês, insulin­like growth factor 1]) e de citocinas  (IL­6 e
prostaglandinas)  aumentada  pela  obesidade  pode  estar  associada  a  anormalidades  metabólicas  e  ao  desenvolvimento  de
diabetes mellitus. O Quadro 9.1  fornece  um  resumo das moléculas mais  importantes  produzidas  pelos  adipócitos  e  suas
funções.
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Os  adipócitos  brancos  diferenciam­se  das  células­tronco  mesenquimatosas  sob  o  controle  dos  fatores  de
transcrição PPARγ/RXR.
Durante  o  desenvolvimento  embrionário,  os  adipócitos  brancos  originam­se  de  células­tronco  mesenquimatosas
perivasculares, que estão associadas à túnica adventícia das pequenas vênulas (Figura 9.2). Evidências atuais sugerem que
um  fator  de  transcrição,  denominado  receptor  ativado  do  proliferador  dos  peroxissomos  gama  (PPARγ;  do  inglês,
peroxisome proliferator–activated receptor gamma), complexado com o receptor de retinoide X  (RXR; do  inglês, retinoid
X receptor),  desempenha  papel  de  importância  crítica  na  diferenciação  do  adipócito  e  na  iniciação  do metabolismo  dos
lipídios.  Esse  fator  induz  a  maturação  dos  lipoblastos  primordiais  (adipoblastos)  ou  pré­adipócitos  em  células  adiposas
maduras do tecido adiposo branco. A maioria dos genes­alvo do PPARγ no tecido adiposo influencia as vias lipogênicas e
inicia  o  armazenamento  de  triglicerídios.  Por  conseguinte,  o  PPARγ/RXR  é  considerado  como  o  regulador  “acionador
mestre” da diferenciação dos adipócitos brancos.
Quadro 9.1 Resumo das moléculas sintetizadas e secretadas pelo tecido adiposo e suas funções.
Molécula Principal função ou efeito
Adipo￟埗lina Atua como marcador especí￟埗co para o acúmulo de lipídio nas células
Adiponectina, também conhecida
como proteína relacionada com
complemento do adipócito
(ACRP30) ou AdipoQ
Estimula a oxidação dos ácidos graxos no fígado e no músculo
Diminui as concentrações plasmáticas de triglicerídios e glicose e aumenta a sensibilidade à insulina nas células
Desempenha uma função na patogenia da hiperlipidemia combinada familiar
Correlacionada com resistência à insulina e hiperinsulinemia
Adipsina Serina proteinase que regula o metabolismo do tecido adiposo ao facilitar o armazenamento de ácidos graxos e ao
estimular a síntese de triglicerídios
Angiotensinogênio (AGE) e
angiotensina II (AngII)
O AGE é o precursor da angiotensina II (AngII) vasoativa, que regula a pressão arterial e os níveis séricos de eletrólitos, e que
também está envolvida no metabolismo e na diferenciação do tecido adiposo
Durante o desenvolvimento, a AngII inibe a diferenciação dos lipoblastos; nos adipócitos maduros, regula o armazenamento
de lipídios
Apelina Aumenta a contratilidade do músculo cardíaco
Diminui a pressão arterial
Fator de crescimento semelhante
à insulina 1 (IGF-1)
Estimula a proliferação de uma ampla variedade de células e medeia muitos dos efeitos do hormônio do crescimento
Fator de necrose tumoral α e β
(TNF-α, TNF-β)
Interfere na sinalização dos receptores de insulina e constitui uma causa possível de desenvolvimento de resistência à
insulina na obesidade
Fator transformador do
crescimento β (TGF-β)
Regula uma ampla variedade de respostas biológicas, incluindo proliferação, diferenciação, apoptose e desenvolvimento
Inibidor do ativador do
plasminogênio 1 (PAI-1)
Inibe a ￟埗brinólise (um processo que degrada os coágulos sanguíneos)
Interleucina 6 (IL-6) Interage com células do sistema imune e regula o metabolismo da glicose e dos lipídios
Diminui a atividade do tecido adiposo no câncer e em outras doenças debilitantes
Leptina Regula o apetite e o gasto energético corporal
Sinaliza o cérebro sobre as reservas corporais de lipídios
Aumenta a formação de novos vasos (angiogênese)
Envolvida no controle da pressão arterial ao regular o tônus vascular
Potente inibidor da formação óssea
Prostaglandinas I2 e F2α (PGI2 e
PGF2α)
Ajudam a regular a in⿽ￎamação, a coagulação sanguínea, a ovulação, a menstruação e a secreção ácida
Proteína de estimulação da
acilação (ASP)
In⿽ￎuencia a taxa de síntese dos triglicerídios no tecido adiposo
Proteína ligante do retinol 4 (RBP-
4)
Produzida principalmente pelo tecido adiposo visceral
Diminui a sensibilidade à insulina e altera a homeostasia da glicose
Resistina Aumenta a resistência à insulina
Ligada à obesidade e ao diabetes mellitus tipo 2
Visfatina Produzida pelo tecido adiposo visceral; seu nível correlaciona-se com a massa de tecido adiposo visceral
Envolvida na regulação do índice de massa corporal
Diminui os níveis de glicemia
Modi￟埗cado de Vásquez-Vela ME, Torres N, Tovar AR. White adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity. Arch Med Res 2008;39:715-728. ASP; do inglês,
acylation-stimulating protein. ACRP30; do inglês, adipocyte complement–related protein.
O tecido adiposo branco começa a se formar em meados do período de desenvolvimento fetal.
Os  lipoblastos  desenvolvem­se  inicialmente  a  partir  de  células  estromais  vasculares  ao  longo  dos  pequenos  vasos
sanguíneos  no  feto  e  não  contêm  lipídios.  Nesse  estágio  inicial,  essas  células  já  estão  comprometidas  a  se  tornarem
adipócitos  e  o  fazem  por  meio  da  expressão  dos  fatores  de  transcrição  PPARγ/RXR.  Ajuntamentos  dessas  células  são
algumas vezes denominados órgãos adiposos primitivos. Caracterizam­se pela existência de lipoblastos em estágio inicial e
capilares em proliferação. O acúmulo de lipídios nos lipoblastos produz a morfologia típica dos adipócitos.
Os lipoblastos em estágio inicial de desenvolvimento assemelham­se a fibroblastos, mas desenvolvem pequenas
inclusões lipídicas e uma lâmina externa fina.
Os estudos realizados com microscopia eletrônica de transmissão (MET) revelam que os lipoblastos em estágio inicial são
células  alongadas,  com  múltiplos  prolongamentos  citoplasmáticos,  abundante  retículo  endoplasmático  e  complexo  de
Golgi.  Com  o  início  da  diferenciação  lipoblástica,  as  vesículas  aumentam  em  número,  enquanto  ocorre  diminuição
correspondente  do  retículo  endoplasmático  rugoso  (RER).  Surgem  pequenas  inclusões  lipídicas  em  um  dos  polos  do
citoplasma,  além  de  vesículas  pinocitóticas  e  uma  lâmina  externa.  A  existência  de  uma  lâmina  externa  constitui  uma
característica que distingue bem os adipócitos das células do tecido conjuntivo propriamente dito.
Figura 9.2 Desenvolvimento das células do tecido adiposo. Ascélulas adiposas pardas e brancas originam-se de linhagens celulares distintas. Os adipócitos brancos
têm a sua origem a partir de células-tronco mesenquimatosas perivasculares associadas à túnica adventícia de pequenas vênulas. Por meio da expressão dos fatores de
transcrição PPARγ/RXR, essas células diferenciam-se em lipoblastos (pré-adipócitos) comprometidos com o desenvolvimento da linhagem dos adipócitos brancos. Os
adipócitos pardos também têm origem mesenquimatosa; contudo, originam-se de células progenitoras de músculo esquelético (miogênicas esqueléticas) comuns, que
são encontradas nos dermatomiótomos do embrião em desenvolvimento. Por meio da expressão dos fatores de crescimento PRDM16/PGC-1, essas células irão se
diferenciar em lipoblastos comprometidos com o desenvolvimento da linhagem de adipócitos pardos. Os lipoblastos desenvolvem uma lâmina externa (lâmina basal) e
começam a acumular numerosas gotículas lipídicas em seu citoplasma. No tecido adiposo branco, essas gotículas fundem-se para formar uma única gotícula lipídica, que
aumenta de tamanho até, ￟埗nalmente, preencher a célula madura, comprimindo o núcleo, o citoplasma e as organelas citoplasmáticas em uma faixa ￟埗na ao redor da
gotícula. Diferentemente, no tecido adiposo pardo, as gotículas lipídicas são pequenas e permanecem separadas.
Os  lipoblastos  em  estágio médio  de  desenvolvimento  tornam­se  ovoides  à  medida  que  o  acúmulo  de  lipídios
modifica as dimensões da célula.
Com o  desenvolvimento  continuado,  os  lipoblastos  em  estágio  inicial  assumem uma  configuração  oval. O  aspecto mais
característico nesse estágio consiste em uma extensa concentração de vesículas e pequenas gotículas lipídicas ao redor do
núcleo,  que  se  estendem  para  ambos  os  polos  da  célula.  Surgem  partículas  de  glicogênio  na  periferia  das  gotículas
lipídicas,  e  as  vesículas  pinocitóticas  e  a  lâmina  basal  tornam­se  mais  evidentes.  Essas  células  são  designadas  como
lipoblastos em estágio médio de desenvolvimento.
O  adipócito maduro  caracteriza­se  por  uma  única  inclusão  lipídica  grande,  circundada  por  uma  borda  fina  de
citoplasma.
No estágio avançado de diferenciação, essas células aumentam de tamanho e tornam­se mais esféricas. Pequenas gotículas
lipídicas coalescem para formar uma única gotícula  lipídica grande, que ocupa a porção central do citoplasma. O retículo
endoplasmático  liso  (REL)  é  abundante,  enquanto  o  RER  é  menos  proeminente.  Essas  células  são  designadas  como
lipoblastos  de  estágio  avançado.  Por  fim,  a  massa  lipídica  comprime  o  núcleo  que  assume  uma  posição  excêntrica,
produzindo um aspecto em anel de sinete nas preparações coradas pela hematoxilina e eosina (H&E). Uma vez que essas
células  contêm uma única gotícula  lipídica,  são denominadas adipócitos uniloculares  (do  latim, unus, único;  loculus,  um
pequeno local) ou lipócitos maduros.
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Os adipócitos uniloculares são células grandes, algumas vezes com 100 μm ou mais de diâmetro.
Isolados,  os adipócitos brancos  são  esféricos, mas  podem  parecer  poliédricos  ou  ovais  quando  aglomerados  entre  si  no
tecido adiposo. Seu grande tamanho deve­se ao acúmulo de lipídio na célula. O núcleo é achatado e deslocado para um dos
lados da massa  lipídica; o citoplasma  forma uma borda delgada ao  redor do  lipídio. Nos cortes histológicos de  rotina, o
lipídio é perdido por meio de extração por solventes orgânicos, como o xilol; em consequência, o  tecido adiposo aparece
como  uma  delicada  rede  de  perfis  poligonais  (Figura 9.3).  O  filamento  fino  da malha  que  separa  adipócitos  adjacentes
representa o citoplasma de ambas as células e a matriz extracelular. Contudo, o filamento costuma ser tão fino, que não é
possível obter a resolução de seus componentes ao microscópio óptico.
O tecido adiposo é ricamente suprido com vasos sanguíneos. Os capilares são encontrados nos ângulos da rede, em que
adipócitos adjacentes entram em contato. As impregnações por prata mostram que os adipócitos são circundados por fibras
reticulares (colágeno do tipo III), que são secretadas pelos adipócitos. Colorações especiais  também revelam a existência
de  fibras  nervosas  não  mielinizadas  e  numerosos  mastócitos.  O  Quadro  9.2  fornece  um  resumo  das  características  do
tecido adiposo branco.
A massa lipídica no adipócito não é envolvida por membrana.
O MET revela que a interface entre a gota de lipídio e o citoplasma circundante do adipócito é composta de uma camada
condensada de  lipídio de 5 nm de espessura,  reforçada por  filamentos de vimentina  paralelos,  que medem 5  a 10 nm de
diâmetro. Essa camada separa o conteúdo hidrofóbico da gotícula de lipídio da matriz citoplasmática hidrófila.
Figura 9.3 Tecido adiposo branco. A. Fotomicrogra￟埗a do tecido adiposo branco, mostrando sua malha característica em uma preparação de para￟埗na corada pela H&E.
Cada espaço representa uma única e grande gotícula lipídica antes de sua dissolução da célula durante a preparação do tecido. O material circundante corado pela eosina
representa o citoplasma das células adjacentes e algum pouco tecido conjuntivo interveniente. 320×. B. Fotomicrogra￟埗a em maior aumento de uma amostra de tecido
adiposo branco, ￟埗xada pelo glutaraldeído e incluída em plástico. O citoplasma de cada célula adiposo pode ser reconhecido em algumas áreas, e parte do núcleo de uma
dessas células está incluído no plano de corte. Um segundo núcleo (seta), que aparece próximo a uma das células adiposas, possivelmente pertence a um ￟埗broblasto; no
entanto, é difícil a￟埗rmar isso com segurança. Em virtude do grande tamanho dos adipócitos, o núcleo raramente é observado em cada célula. Um capilar e uma pequena
vênula também são evidentes na fotomicrogra￟埗a. 950×.
Quadro 9.2 Resumo das características dos tecidos adiposos.
Características Tecido adiposo branco Tecido adiposo pardo
 
Localização Camada subcutânea, glândula mamária, omento maior,
mesentérios, espaço retroperitoneal, pericárdio
visceral, órbitas, cavidade da medula óssea
Grandes quantidades em recém-nascidos
Remanescente no adulto no espaço retroperitoneal,
regiões cervical profunda e supraclavicular do
pescoço, regiões interescapular, paravertebral das
costas, mediastino
Função Armazenamento de energia metabólica, isolamento,
proteção, produção de hormônios, fonte de água
metabólica
Produção de calor (termogênese)
Morfologia do adipócito Unilocular, esférico, núcleo achatado, com apenas uma Multilocular, esférico, com núcleo redondo e excêntrico
pequena borda de citoplasma
Diâmetro grande (15 a 150 μm)
Diâmetro menor (10 a 25 μm)
Células precursoras Células-tronco mesenquimatosas perivasculares Células progenitoras miogênicas esqueléticas comuns
Fatores de transcrição “acionadores
mestres” na diferenciação
PPARγ/RXR PRDM16/PGC-1
Expressão dos genes da UCP-1 Não Sim (exclusiva do tecido adiposo pardo)
Mitocôndrias Poucas, alongadas e ￟埗lamentosas, com cristas pouco
desenvolvidas
Numerosas, grandes, redondas, com cristas bem
desenvolvidas
Inervação Algumas ￟埗bras nervosas simpáticas Alta densidade de ￟埗bras nervosas simpáticas
noradrenérgicas
Vascularização Alguns vasos sanguíneos Tecido altamente vascularizado
Resposta ao estresse ambiental (i. e.,
exposição ao frio)
Diminuição da lipogênese
Aumento da atividade da lipoproteína lipase
Transdiferenciação para o tecido adiposo pardo
Aumento da lipogênese
Diminuição da atividade da lipoproteína lipase
Aumento da produção de calor
Crescimento e diferenciação Durante toda a vida a partir de células estromais
perivasculares
Pode sofrer transdiferenciação em tecido adiposo pardo
Durante o período fetal
Diminui na vida adulta (exceções: indivíduos com
feocromocitoma, hibernoma ou exposição crônica
ao frio)
O  citoplasma  perinuclear  do  adipócito  contém  um  pequeno  complexo  de  Golgi,  ribossomos  livres,  perfis  curtos  de
RER,microfilamentos  e  filamentos  intermediários.  São  também encontradas  formas  filamentosas  de mitocôndrias,  bem
como múltiplos perfis de REL, na borda fina de citoplasma que circunda a gotícula de lipídio (Figura 9.4).
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É  quase  impossível  separar  a  regulação  do  tecido  adiposo  dos  processos  digestivos  e  das  funções  do  sistema  nervoso
central. Esses sinais hormonais e neurais interconectados que emanam do tecido adiposo, do trato alimentar e do sistema
nervoso central formam o eixo cérebro­intestino­tecido adiposo, que regula o apetite, a fome, a saciedade e a homeostasia
energética (Figura 9.5).
Figura 9.4 Eletromicrogra￟埗a mostrando partes de dois adipócitos adjacentes. O citoplasma dos adipócitos revela mitocôndrias (M) e glicogênio (este último é
visto como partículas muito escuras). 15.000×. Detalhe superior. Citoplasma (Ct) atenuado de dois adipócitos adjacentes. Cada célula é separada por um espaço estreito
contendo uma lâmina externa (basal) e um prolongamento extremamente atenuado de um ￟埗broblasto. 65.000×. Detalhe inferior. A lâmina externa (basal) (LB) dos
adipócitos aparece como uma camada distinta, por meio da qual as células são separadas uma da outra. F, prolongamentos do ￟埗broblasto. 30.000×.
Figura 9.5 Regulação da homeostasia energética. Este diagrama esquemático mostra a relação do tecido adiposo com o sistema nervoso central e o sistema
gastrintestinal dentro do eixo cérebro-intestino-tecido adiposo, que é responsável pela regulação da homeostasia energética.
A quantidade de tecido adiposo de um indivíduo é determinada por dois sistemas fisiológicos: um associado à
regulação do peso a curto prazo e o outro, à regulação do peso a longo prazo.
A quantidade de tecido adiposo em um indivíduo é regulada por dois sistemas fisiológicos. O primeiro sistema, que está
associado  à  regulação  do  peso  a  curto  prazo,  controla  o  apetite  e  o  metabolismo  diariamente.  Recentemente,  dois
hormônios peptídicos pequenos produzidos no  trato gastrintestinal  –  a grelina,  um  estimulante  do  apetite,  e peptídio YY
(PYY),  um  supressor  do  apetite  –  foram  ligados  a  esse  sistema. O  segundo  sistema,  que  está  associado  à  regulação do
peso  a  longo  prazo,  controla  o  apetite  e  o  metabolismo  de  modo  contínuo  (durante  meses  e  anos).  Dois  hormônios
importantes  influenciam  esse  sistema,  a  leptina  e  a  insulina,  juntamente  com  outros  hormônios,  incluindo  o  hormônio
tireoidiano, os glicocorticoides e os hormônios hipofisários (ver Figura 9.5).
A grelina e o peptídio YY controlam o apetite como parte do sistema de controle do peso a curto prazo.
Boxe 9.1
A  grelina,  o  poderoso  estimulante  do  apetite  recentemente  descoberto,  é  um  pequeno  polipeptídio  de  28  aminoácidos
produzido pelas células epiteliais gástricas. Além de seu papel estimulante do apetite, a grelina atua sobre o lobo anterior
da hipófise para  liberar o hormônio do crescimento. Nos humanos,  a grelina atua por meio de  receptores  localizados no
hipotálamo,  aumentando  a  sensação  de  fome.  Por  esse  motivo,  a  grelina  é  considerada  como  um  fator  “iniciador  de
refeições”. Uma mutação genética no cromossomo 15 provoca a síndrome de Prader­Willi, em que a produção excessiva
de grelina  resulta  em obesidade mórbida. Nos  indivíduos  com essa  síndrome,  a  ingestão  compulsiva de  alimento  e  uma
obsessão por alimentos costumam aparecer em uma idade precoce. Nesses  indivíduos, o  impulso de comer é fisiológico,
irresistível  e  muito  difícil  de  controlar.  Se  não  forem  tratados,  eles  frequentemente  morrem  antes  dos  30  anos  em
consequência de complicações atribuíveis à obesidade.
O peptídio YY,  um pequeno hormônio gastrintestinal de 36 aminoácidos de  comprimento,  é produzido pelo  intestino
delgado  e  desempenha  importante  papel  na  promoção  da manutenção  da  perda  de  peso  em virtude  de  sua  capacidade  de
induzir  maior  sensação  de  plenitude  logo  após  uma  refeição.  O  peptídio  YY  também  atua  por  meio  de  receptores  no
hipotálamo, que suprimem o apetite.  Ele  diminui  a  ingestão  de  alimento  nos  indivíduos  ao  induzir  saciedade  ou  uma
sensação de plenitude e o desejo de parar de comer. Em estudos clínicos experimentais,  a  infusão de PYY em humanos
mostrou reduzir a ingestão de alimento em 33% durante um período de 24 horas.
Dois hormônios, a leptina e a insulina, são responsáveis pela regulação do peso corporal a longo prazo.
A  descoberta  do  gene  da  leptina  (ob),  que  codifica  um  RNA mensageiro  (mRNA)  específico  para  a  leptina,  forneceu
alguma compreensão do mecanismo da homeostasia energética. Em modelos de animais experimentais, a oferta de leptina
recombinante a camundongos ob/ob obesos e com deficiência de leptina faz esses animais reduzirem a ingestão de alimento
e apresentarem perda de cerca de 30% de seu peso corporal  total depois de 2 semanas de tratamento. Diferentemente dos
camundongos mutantes, na maioria dos humanos obesos, os níveis de mRNA para a leptina no tecido adiposo, bem como
os  níveis  séricos  de  leptina,  estão  elevados.  Essa  elevação  foi  observada  em  todos  os  tipos  de  obesidade,
independentemente  de  ser  causada  por  fatores  genéticos,  lesões  hipotalâmicas  ou  eficiência  aumentada  na  utilização  dos
alimentos.  Por  motivos  desconhecidos,  os  adipócitos  nesses  indivíduos  obesos  são  resistentes  à  ação  da  leptina,  e  a
administração de leptina não diminui a quantidade de tecido adiposo. Por outro lado, estudos realizados em indivíduos que
perderam peso e naqueles com anorexia nervosa mostram que os níveis de mRNA para a leptina no tecido adiposo e os
níveis  séricos  de  leptina  estão  significativamente  reduzidos.  Os  achados  clínicos  recentes  indicam  que,  mais
provavelmente, a leptina protege o corpo contra a perda de peso em épocas de privação alimentar.
A  insulina,  o  hormônio  pancreático  que  regula  os  níveis  de  glicemia,  também  está  envolvida  na  regulação  do
metabolismo do  tecido adiposo. A  insulina  aumenta  a  conversão da glicose  em  triglicerídios das gotículas  lipídicas pelo
adipócito.  À  semelhança  da  leptina,  a  insulina  regula  o  peso  ao  atuar  sobre  os  centros  cerebrais  no  hipotálamo.
Diferentemente  da  leptina,  a  insulina  é  necessária  para  o  acúmulo  de  tecido  adiposo.  As  pesquisas  de  medicamentos
antiobesidade  estão  atualmente  concentradas  em  identificar  substâncias  capazes  de  inibir  a  sinalização  da  insulina  e  da
leptina no hipotálamo.
O depósito e a mobilização de lipídios são influenciados por fatores neurais e hormonais.
Uma das principais funções metabólicas do tecido adiposo é a captação de ácidos graxos do sangue e a sua conversão em
triglicerídios  dentro  do  adipócito.  Em  seguida,  os  triglicerídios  são  armazenados  dentro  da  gotícula  lipídica  da  célula.
Quando o tecido adiposo é estimulado por mecanismos neurais ou hormonais, os triglicerídios são degradados em glicerol
e ácidos graxos em um processo denominado mobilização. Os ácidos graxos atravessam a membrana celular do adipócito e
entram  em  um  capilar.  Nos  capilares,  estão  ligados  à  proteína  carreadora,  a  albumina,  e  são  transportadas  para  outras
células, que utilizam os ácidos graxos como combustível metabólico.
Correlação clínica | Obesidade
A obesidade é epidêmica nos EUA. De acordo com as estimativas atuais dos National Institutes of Health (NIH), cerca de dois terços dos norte-americanos são
considerados obesos, e 300.000 morrem anualmente em decorrência de doenças metabólicas relacionadas com a obesidade (i. e., diabetes mellitus, hipertensão,
doenças cardiovasculares e câncer). Um indivíduo é considerado obeso quando a porcentagem de gordura corporal excede a porcentagem média para a idade e o
sexo do indivíduo. A prevalência da obesidade aumentou nesta última década de 12% para 18%.Esses aumentos são observados em ambos os sexos e em todos os
níveis socioeconômicos, sendo o maior aumento relatado no grupo etário de 18 a 29 anos.
O índice de massa corporal (IMC), expresso como peso/altura2, está estreitamente correlacionado com a quantidade total de gordura corporal e é
comumente usado para classi￟埗car o sobrepeso e a obesidade entre adultos. Um IMC de aproximadamente 25 kg/m2 é considerado normal. Um IMC superior a 27
kg/m2, que se correlaciona com um excesso de peso corporal de aproximadamente 20%, é considerado um risco para a saúde. A obesidade está associada a um risco
aumentado de mortalidade, bem como a muitas doenças, tais como hipertensão, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus e câncer. Trata-se de uma condição
crônica, que se desenvolve em consequência de uma interação da constituição genética de uma pessoa com o seu ambiente.
Os genes da obesidade codi￟埗cam os componentes moleculares dos sistemas de regulação do peso a curto e a longo prazo, que incluem leptina, grelina e
outros fatores que regulam o balanço energético. Além disso, vários desses fatores modulam o metabolismo da glicose pelo tecido adiposo e contribuem para o
desenvolvimento da resistência à insulina, que está associada ao diabetes mellitus tipo 2. Pesquisas intensas direcionadas para proteínas derivadas dos adipócitos
poderão, no futuro, fornecer fármacos com potencial para reduzir a obesidade e superar a resistência à insulina.
O exame microscópico do tecido adiposo de um indivíduo obeso revela a existência de adipócitos hipertró￟埗cos com uma gotícula lipídica gigante. Com
frequência, são observados restos de adipócitos lesados ou mortos dispersos entre os adipócitos hipertró￟埗cos. Os adipócitos mortos são encontrados com frequência
aproximadamente 30 vezes maior nos obesos que nos indivíduos não obesos. São observados grandes macrófagos que in￟埗ltram o tecido adiposo obeso; sua função
consiste em remover a células lesadas e restos celulares e em alterar a secreção de adipocinas (Figura B.9.1.1). Além disso, os macrófagos inibem a diferenciação dos
adipócitos a partir de suas células progenitoras, levando à hipertro￟埗a dos adipócitos existentes. Devido ao grande tamanho dos macrófagos, bem como ao tempo
necessário para remoção dos restos celulares, o tecido adiposo do indivíduo obeso revela sinais de in⿽ￎamação crônica de baixo grau. O número de macrófagos
exibe uma correlação positiva com o tamanho dos adipócitos e coincide com o aparecimento da resistência à insulina.
Figura B.9.1.1 Alterações no metabolismo dos adipócitos na obesidade. Os adipócitos de indivíduos obesos são hipertró￟埗cos e produzem mais leptina. A
secreção aumentada de leptina faz com que o tecido não adiposo se torne resistente à leptina. Os adipócitos hipertró￟埗cos também secretam grandes quantidades de
ácidos graxos e adipocinas, que promovem a resistência à insulina. Isso leva ao acúmulo patológico de lipídios em órgãos como o rim (lipotoxicidade renal), fígado
(esteatose hepática não alcoólica), pâncreas e coração. (Modi￟埗cada de Vásquez-Vela ME, Torres N, Tovar AR. White adipose tissue as endocrine organ and its role in
obesity. Arch Med Res 2008;39:715-728.)
A mobilização neural é particularmente  importante durante períodos de  jejum e exposição ao frio  intenso. Durante os
estágios iniciais da inanição experimental em roedores, os adipócitos de coxim adiposo desnervado continuam a depositar
lipídios. Os adipócitos do coxim adiposo contralateral intacto mobilizam lipídios. Atualmente, sabe­se que a norepinefrina
(que  é  liberada  pelas  terminações  das  células  nervosas  do  sistema  nervoso  simpático)  inicia  uma  série  de  etapas
metabólicas  que  levam  à  ativação  da  lipase.  Essa  enzima  decompõe  os  triglicerídios,  que  constituem mais  de  90%  dos
lipídios armazenados no adipócito. Essa atividade enzimática constitui uma etapa inicial na mobilização dos lipídios.
A mobilização  hormonal  envolve  um  complexo  sistema  de  hormônios  e  enzimas  que  controla  a  liberação  de  ácidos
graxos  pelos  adipócitos.  Incluem  insulina,  hormônios  tireoidianos  e  esteroides  suprarrenais.  A  insulina  é  um  hormônio
importante que promove a  síntese de  lipídios  ao estimular  as  enzimas da  síntese de  lipídios  (ácido graxo  sintase,  acetil­
CoA  carboxilase)  e  que  suprime  a  degradação  dos  lipídios  ao  inibir  a  ação  da  lipase  sensível  a  hormônio,  bloqueando,
assim,  a  liberação  de  ácidos  graxos. O glucagon,  outro  hormônio  pancreático,  e  o hormônio  do  crescimento  da  hipófise
aumentam a  utilização  dos  lipídios  (lipólise). Além disso,  níveis  elevados  do  fator  de  necrose  tumoral  α  (TNF­α)  foram
implicados como fator causador no desenvolvimento da resistência à insulina associada à obesidade e ao diabetes melitus.
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O tecido adiposo pardo, abundante nos recém­nascidos, está acentuadamente reduzido nos adultos.
O tecido adiposo pardo, um tecido  termogênico essencial, está presente em grandes quantidades no recém­nascido, o que
ajuda a compensar a extensa perda de calor que resulta da elevada razão entre superfície e massa do recém­nascido e evita a
hipotermia  letal  (um  importante  risco de morte  em prematuros). Nos  recém­nascidos,  o  tecido  adiposo pardo  representa
cerca de 5% da massa  corporal  total  e  localiza­se  na  região dorsal,  ao  longo da metade  superior  da  coluna vertebral  em
direção  aos  ombros.  A  quantidade  de  tecido  adiposo  pardo  diminui  gradualmente  à  medida  que  o  corpo  cresce,  mas
permanece  amplamente  distribuído  durante  a  primeira  década  de  vida  nas  regiões  cervical,  axilar,  paravertebral,
mediastinal, esternal e abdominal do corpo. Em seguida, desaparece da maioria dos locais, exceto nas regiões ao redor dos
rins,  das  glândulas  suprarrenais,  dos  grandes  vasos  (p.  ex.,  aorta)  e  das  regiões  do  pescoço  (região  cervical  profunda  e
supraclavicular),  costas  (interescapular  e  paravertebral)  e  tórax  (mediastino). A  tomografia por  emissão de pósitrons
(PET; do inglês, positron emission tomography), usada para a detecção de células cancerosas, com base na sua captação de
grandes quantidades de glicose marcada radioativamente (18F­FDG), é capaz de detectar padrões característicos de tecido
adiposo pardo dentro da região do corpo adulto descrita anteriormente (Boxe 9.3). Esses achados foram confirmados em
biopsias teciduais.
Os adipócitos do tecido adiposo multilocular pardo contêm numerosas gotículas lipídicas.
As células do tecido adiposo pardo (multilocular) são menores que as do tecido adiposo branco. O citoplasma de cada célula
contém numerosas gotículas lipídicas pequenas, daí a denominação multilocular, em oposição aos adipócitos uniloculares
brancos,  que  contêm  apenas  uma  grande  gotícula  lipídica.  Um  núcleo  típico  de  um  adipócito  pardo maduro  ocupa  uma
posição excêntrica dentro da célula, mas não é achatado como o núcleo do adipócito branco. Em cortes de rotina corados
pela  H&E,  o  citoplasma  do  adipócito  pardo  consiste,  em  grande  parte,  em  vacúolos  vazios,  visto  que  o  lipídio  que
geralmente  ocupa  os  espaços  vacuolados  é  perdido  durante  a  preparação  (Figura  9.6).  Os  adipócitos  pardos  sem  o  seu
lipídio exibem maior semelhança com as células epiteliais do que com as células do tecido conjuntivo. O adipócito pardo
contém  numerosas  mitocôndrias  grandes  e  esféricas  com  numerosas  cristas,  um  complexo  de  Golgi  pequeno  e  apenas
pequenas quantidades de RER e REL. As mitocôndrias contêm grandes quantidades de citocromo oxidase, que confere a
coloração marrom às células.
O tecido adiposo pardo é subdividido em lóbulos por septos de tecido conjuntivo, mas o estroma de tecido conjuntivo
entre cada célula dentro dos lóbulos é esparso. O tecido contém um rico suprimento de capilares que intensifica a sua cor.
Numerosas  fibras  nervosas  simpáticas  noradrenérgicas  não  mielinizadasestão  presentes  entre  os  adipócitos.  As
características do tecido adiposo pardo são apresentadas no Quadro 9.2.
Os adipócitos pardos diferenciam­se a partir de células­tronco mesenquimatosas, sob o controle dos  fatores de
transcrição PRDM16/PGC­1.
Os  adipócitos  pardos  também  se  originam  de  células­tronco mesenquimatosas,  mas  de  uma  linhagem  celular  diferente
daquela  que  se  diferencia  em  adipócitos  brancos.  Experimentos  com  linhagens  celulares mostram  que  o  tecido  adiposo
pardo  e  o  músculo  esquelético  originam­se  de  células  progenitoras  miogênicas  esqueléticas  comuns  encontradas  nos
dermatomiótomos do embrião em desenvolvimento. Diferentemente dos adipócitos brancos, a diferenciação dos adipócitos
pardos  encontra­se  sob  a  influência de um par diferente de  fatores de  transcrição. Quando  a proteína  em dedo de  zinco,
conhecida  como  domínio  PR  contendo  16  (PRDM16;  do  inglês,  PR  domain  containing  16),  é  ativada,  as  células
progenitoras  miogênicas  sintetizam  vários  membros  da  família  do  coativador  do  PPARγ  1  (PGC­1)  de  fatores  de
transcrição, ativando a diferenciação dos adipócitos pardos e suprimindo o desenvolvimento do músculo esquelético. Por
conseguinte,  o PRDM16/PGC­1  é  considerado  um  regulador  “acionador mestre”  na  diferenciação  dos  adipócitos  pardos.
Por  sua  vez,  esses  fatores  regulam  a  expressão  de  genes  (i.  e.,  UPC­1),  que  codificam  uma  proteína  mitocondrial
específica, denominada proteína de desacoplamento (UCP­1; do inglês, uncoupling protein) ou termogenina (uma proteína
da membrana mitocondrial  interna de 33 kDa), que é essencial para o metabolismo dos adipócitos pardos (termogênese).
Observações  clínicas  confirmaram  que,  em  condições  normais,  o  tecido  adiposo  pardo  pode  se  expandir  em  resposta  a
níveis  sanguíneos  aumentados  de norepinefrina.  Isso  se  torna  evidente  em  pacientes  com  feocromocitoma,  um  tumor
endócrino da medula da suprarrenal que secreta quantidades excessivas de epinefrina e norepinefrina. Nesses indivíduos, o
gene da UCP­1 é ativado pela estimulação da norepinefrina, que também protege os adipócitos pardos ao inibir a apoptose.
No  passado,  acreditava­se  que  as  proteínas  de  desacoplamento  fossem  expressas  apenas  no  tecido  adiposo  pardo.
Recentemente, várias proteínas de desacoplamento semelhantes foram descobertas em outros tecidos. A UCP­2 está ligada
à hiperinsulinemia e à obesidade e pode estar envolvida na regulação do peso corporal. A UCP­3 é expressa nos músculos
esqueléticos  e  pode  ser  responsável  pelos  efeitos  termogênicos  do  hormônio  tireoidiano.  A  UCP­4  e  a  UCP­5  são
moléculas específicas das mitocôndrias no cérebro.
Figura 9.6 Tecido adiposo pardo. A. Fotomicrogra￟埗a do tecido adiposo pardo de um recém-nascido em uma preparação em para￟埗na corada pela H&E. As células
contêm gotículas lipídicas de tamanho variável. 150×. B. Esta fotomicrogra￟埗a, obtida em maior aumento, mostra as células do tecido adiposo pardo com núcleos
esféricos e, com frequência, de localização central. As células são, em sua maioria, poligonais e estão densamente arranjadas, e apresentam numerosas gotículas lipídicas.
Em algumas células, grandes gotículas lipídicas deslocam os núcleos para a periferia da célula. Os adipócitos pardos são circundados por uma rede de ￟埗bras colágenas e
capilares.
O metabolismo dos lipídios no tecido adiposo pardo gera calor em um processo conhecido como termogênese.
Os animais  que hibernam apresentam grandes quantidades de  tecido  adiposo  pardo. O  tecido  serve  de  fonte  imediata  de
lipídio;  quando  oxidado,  produz  calor  para  aquecer  o  sangue  que  flui  através  do  tecido  adiposo  pardo  na  saída  da
hibernação  e  na  manutenção  da  temperatura  corporal  no  frio.  Esse  tipo  de  produção  de  calor  é  conhecido  como
termogênese sem tremor.
O tecido adiposo pardo também é encontrado em animais que não hibernam e em humanos, nos quais também serve de
fonte  de  calor. À  semelhança  da mobilização  dos  lipídios  no  tecido  adiposo  branco,  o  lipídio  é mobilizado,  e  o  calor  é
gerado pelos adipócitos pardos quando são estimulados pelo sistema nervoso simpático. Por conseguinte, o tecido adiposo
pardo que costuma estar presente pode, mais provavelmente, ser induzido e atuar no contexto da termogênese adaptativa
humana.  Pesquisas  futuras  estão  sendo  direcionadas  para  encontrar  mecanismos  de  aumento  da  diferenciação  dos
adipócitos pardos, e têm potencial para constituir um tratamento atraente para a obesidade tanto induzida por dieta quanto
geneticamente adquirida.
A  atividade  termogênica  do  tecido  adiposo  pardo  é  facilitada  pela  UCP­1,  que  é  encontrada  na  membrana
mitocondrial interna.
As mitocôndrias nas células eucarióticas produzem e armazenam energia como gradiente eletroquímico de prótons através
da membrana mitocondrial interna. Conforme descrito anteriormente (ver Capítulo 2), essa energia é usada para sintetizar
trifosfato de  adenosina  (ATP; do  inglês, adenosine  triphosphate)  quando  os  prótons  retornam  à matriz mitocondrial  por
meio da enzima ATP sintase localizada na membrana mitocondrial interna.
As  grandes  mitocôndrias  arredondadas  características  das  células  do  tecido  adiposo  pardo  contêm  a  proteína  de
desacoplamento (UCP­1), que desacopla a oxidação dos ácidos graxos da produção de ATP. Por conseguinte, isso faz com
que os prótons possam passar do espaço intermembrana de volta à matriz mitocondrial ao longo do gradiente, sem passar
pela  enzima ATP  sintase  e,  portanto,  sem produzir ATP.  Isso pode ocorrer  pela  existência  de uma via  alternativa para  o
Boxe 9.2
retorno  dos  prótons  por meio  de  uma UCP­1,  a  qual  facilita  o  transporte  de  prótons  através  da membrana mitocondrial
interna.  O  movimento  de  prótons  a  partir  do  compartimento  mitocondrial  interno  dissipa  o  gradiente  de  prótons
mitocondrial,  de  modo  a  desacoplar  a  respiração  celular  da  síntese  de  ATP.  A  energia  produzida  pelas  mitocôndrias  é
dissipada na forma de calor, em um processo conhecido como termogênese.
Correlação clínica | Tumores do tecido adiposo
O estudo das numerosas variedades de tumores de tecido adiposo benignos e malignos proporcionou maior compreensão e con￟埗rmação da sequência da
diferenciação do tecido adiposo descrita anteriormente. À semelhança dos tumores epiteliais e tumores de origem ￟埗broblástica, a variedade de tumores do tecido
adiposo re⿽ￎete o padrão normal de diferenciação deste tecido, isto é, podem ser descritos tipos distintos de tumores, que consistem principalmente em células que
se assemelham a determinado estágio no processo de diferenciação do tecido adiposo normal.
O tumor benigno mais comum do tecido adiposo no adulto é o lipoma. É mais comum que todos os outros tumores de tecidos moles combinados. Os lipomas
são subclassi￟埗cados pela morfologia da célula predominante no tumor. Por exemplo, o lipoma convencional consiste em adipócitos brancos maduros, enquanto o
￟埗brolipoma apresenta adipócitos circundados por um excesso de tecido ￟埗broso e o angiolipoma contém adipócitos separados por um número inusitadamente
grande de canais vasculares. A maioria dos lipomas exibe alterações cromossômicas estruturais, que incluem rearranjos balanceados, envolvendo com frequência o
cromossomo 12. Em geral, os lipomas são encontrados nos tecidos subcutâneos em indivíduos de meia-idade e idosos. Caracterizam-se por massas bemde￟埗nidas,
moles e indolores de adipócitos maduros, que geralmente são encontradas na fáscia subcutânea das costas, do tórax e das partes proximais dos membros superiores
e inferiores. Em geral, o tratamento dos lipomas envolve uma excisão cirúrgica simples.
Os tumores malignos do tecido adiposo, denominados lipossarcomas, são raros. Na maioria dos casos, são detectados em indivíduos idosos e são encontrados
principalmente nostecidos adiposos profundos dos membros inferiores, abdome e região do ombro. Os lipossarcomas podem conter tanto adipócitos maduros bem
diferenciados quanto células indiferenciadas em estágio inicial (Figura B.9.2.1). Os tumores que contêm mais células nos estágios iniciais de diferenciação são mais
agressivos e, com mais frequência, metastatizam. Os lipossarcomas costumam ser removidos cirurgicamente; no entanto, se um tumor já tiver metastatizado, tanto
a quimioterapia quanto a radioterapia podem ser utilizadas como tratamento pré ou pós-cirúrgico.
Figura B.9.2.1 Lipossarcoma bem diferenciado. Esta fotomicrogra￟埗a foi obtida de um tumor cirurgicamente removido do espaço retroperitoneal do abdome. O
lipossarcoma bem diferenciado caracteriza-se por um predomínio de adipócitos maduros que variam quanto ao tamanho e ao formato. Estão intercalados entre
septos ￟埗brosos largos de tecido conjuntivo contendo células (cuja maioria consiste em ￟埗broblastos) com núcleos hipercromáticos atípicos. Um número relativamente
pequeno de células fusiformes dispersas com núcleos hipercromáticos e pleomór￟埗cos é encontrado no tecido conjuntivo. 340×. (Cortesia da Dra. Fabiola Medeiros.)
Embora o termo lipoma esteja relacionado principalmente com tumores do tecido adiposo branco, são também encontrados tumores do tecido adiposo pardo.
De modo não surpreendente, esses tumores são denominados hibernomas – são tumores de tecido mole de crescimento lento, benignos e raros do tecido adiposo
pardo, que surgem mais comumente na região periescapular, na fossa axilar, no pescoço ou no mediastino. A maioria dos hibernomas contém uma mistura de tecido
adiposo branco e pardo; os hibernomas puros são muito raros.
A atividade metabólica  do  tecido  adiposo pardo  é  regulada  pelo  sistema nervoso  simpático  e  está  relacionada
com a temperatura ambiente externa.
A atividade metabólica  do  tecido adiposo pardo é,  em grande parte,  regulada pela norepinefrina  liberada das  terminações
Boxe 9.3
nervosas  simpáticas,  que  estimula  a  lipólise  e  a  hidrólise  dos  triglicerídios  e  que  também  aumenta  a  expressão
mitocondrial  e  a  atividade  de moléculas  de UCP­1.  Em  animais  de  laboratório,  constatou­se  que  a  atividade  da  UCP­1
aumenta durante o estresse pelo frio. Além disso, o frio estimula a utilização da glicose nos adipócitos pardos por meio da
hiperexpressão de  transportadores de glicose (Glut­4). Estudos clínicos  recentes utilizando a PET em adultos mostraram
relação  direta  entre  a  temperatura  externa  e  a  quantidade  de  tecido  adiposo  pardo  acumulado  no  corpo.  Foi  relatado
aumento  na  quantidade  de  tecido  adiposo  pardo  nas  regiões  do  pescoço  e  supraclavicular  durante  os meses  de  inverno,
particularmente  nos  indivíduos  magros.  Isso  é  sustentado  por  achados  de  necropsia  de  quantidades  maiores  de  tecido
adiposo pardo em trabalhadores com ocupações em ambientes externos expostos ao frio. Atualmente, as modernas técnicas
de imagem molecular possibilitam aos médicos localizar precisamente a distribuição do tecido adiposo pardo no corpo, o
que é essencial para um diagnóstico diferencial correto de lesões cancerosas (Boxe 9.3).
Correlação clínica | PET e interferência do tecido adiposo pardo
A tomogra￟埗a por emissão de pósitrons, também denominada PET, é um instrumento diagnóstico capaz de localizar células malignas no corpo. A PET baseia-se
na detecção de raios gama de alta energia, criados quando pósitrons (partículas subatômicas de antimatéria), produzidos durante a decomposição de materiais
radioativos, são encontrados por elétrons. O procedimento requer a injeção de um marcador radioativo, mais comumente 18-⿽ￎúor-2-⿽ￎuoro-2-desoxi-D-glicose
(18F-FDG). Esse isótopo radioativo de glicose é utilizado na aquisição de imagens da PET, visto que as células malignas metabolizam a glicose em maior velocidade
em comparação com as células normais. Após a injeção do isótopo, um detector varre todo o corpo e registra a radiação emitida pelo marcador 18F-FDG à medida
que se incorpora dentro das células do corpo. Um computador remonta os sinais em imagens que constituem, com precisão, mapas biológicos da distribuição da
18F-FDG no corpo. Recentemente, em virtude da maior acurácia diagnóstica e aprimoramento dos métodos de biopsia, a tomogra￟埗a por emissão de pósitrons e a
tomogra￟埗a computadorizada (PET/TC) combinadas são utilizadas com mais frequência.
Uma desvantagem da imagem obtida por PET é que muitos tecidos normais e lesões benignas também apresentam metabolismo aumentado da glicose e,
portanto, podem ser incorretamente interpretados como malignos. Por exemplo, o tecido adiposo pardo, com sua captação aumentada de glicose mediada pela
maior atividade dos transportadores de glicose, pode constituir uma fonte potencial de interpretação falso-positiva da PET. Como o tecido adiposo pardo está
presente no pescoço, nas regiões supraclaviculares e no mediastino (ver Capítulo 9), ele é comumente observado na PET, particularmente em pacientes abaixo do
peso e durante os meses de inverno, quando o tecido adiposo pardo é mais predominante. Essa captação de 18F-FDG provavelmente representa o tecido adiposo
pardo estimulado durante a atividade nervosa simpática aumentada relacionada com o estresse pelo frio.
Uma imagem típica de PET do tecido adiposo pardo é geralmente bilateral e simétrica; no entanto, no mediastino, a imagem pode ser assimétrica ou focal e
pode simular uma neoplasia maligna. Foram relatados resultados falso-positivos de captação de 18F-FDG pelo tecido adiposo pardo nessas áreas em mulheres
jovens que se submeteram ao exame para diagnóstico e estadiamento do câncer de mama. Por conseguinte, a compreensão de que o tecido adiposo pardo pode
apresentar aumento da captação do marcador radioativo é de importância crucial para estabelecer um diagnóstico acurado e evitar resultados falso-positivos
(Figura B.9.3.1).
Figura B.9.3.1 Imagem de tomogra￟埗a por emissão de pósitrons/tomogra￟埗a computadorizada (PET/TC) coronal de uma mulher jovem sadia. Esta
parte superior do corte coronal de uma PET/TC corporal total mostra extensa captação bilateral aumentada de 18F-FDG (em vermelho) no pescoço e nas regiões
supraclaviculares e axilares superiores. Observe que um aumento moderado na captação do marcador radioativo também pode ser detectado no miocárdio (em
amarelo). As regiões de atividade metabólica extensa correlacionam-se com o padrão de distribuição do tecido adiposo pardo de baixa densidade. A imagem da
PET/TC possibilita a localização precisa de áreas de captação aumentada de 18F-FDG e a diferenciação entre a captação do marcador no tecido adiposo pardo e os
achados de tumor maligno. (Cortesia da Dra. Jolanta Durski.)
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Os adipócitos são capazes de sofrer transdiferenciação de adipócitos brancos em pardos e de adipócitos pardos
em brancos em resposta às necessidades termogênicas do organismo.
A exposição crônica a  temperaturas frias aumenta as necessidades  termogênicas de um organismo. Os estudos realizados
mostraram  que,  nessas  condições,  os  adipócitos  brancos maduros  podem  ser  transformados  em  adipócitos  pardos  para
gerar calor corporal. Em contrapartida, os adipócitos pardos são capazes de se transformar em adipócitos brancos quando o
balanço energético é positivo,  e o corpo necessita de um aumento na  sua capacidade de armazenamento de  triglicerídios.
Esse  fenômeno,  conhecido  como  transdiferenciação,  foi  observado  em  animais  experimentais.  Depois  de  3  a  5  dias  de
exposição  ao  frio,  o  acúmulo  de  tecido  adiposo  branco  em  camundongos  sofre  o  “fenômeno  de  transdiferenciação  em
tecido  pardo”,  produzindo  acúmulos  de  adipócitos  multiloculares  UCP­1­positivos.  Essa  mudança  no  fenótipo  dos
adipócitos  ocorre  na  ausência  de  divisão  celular  (sem aumento  no  conteúdo de DNA) ou de  apoptose,  sugerindo que  os
adipócitos  brancos  se  transformam  diretamenteem  adipócitos  pardos.  Esses  achados  também  são  sustentados  por
observações  de  expressão  gênica  diferencial.  É  interessante  mencionar  o  fato  de  que  camundongos  com  tecido  adiposo
pardo  abundante  natural  ou  induzido  se  mostram  resistentes  à  obesidade;  enquanto  camundongos  geneticamente
modificados sem adipócitos pardos funcionais são propensos à obesidade e ao diabetes mellitus tipo 2. Se o fenômeno
de  transformação em  tecido adiposo pardo  for obtido por um mecanismo  fisiológico de  reprogramação do genoma,  esse
mecanismo poderia ser usado para estratégias  terapêuticas futuras, em busca do controle da quantidade de tecido adiposo
pardo no corpo. Essa descoberta pode levar ao controle da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2.
A  transdiferenciação  do  tecido  adiposo  branco  em  tecido  adiposo  pardo  é  induzida  por  exposição  ao  frio  e
atividade física.
A exposição ao frio e a atividade física induzem a conversão dos adipócitos brancos em adipócitos pardos por várias vias
moleculares. As  temperaturas  frias  são  identificadas  pelo  sistema  nervoso  central,  causando  aumento  na  estimulação  do
sistema nervoso simpático noradrenérgico. A estimulação pelo exercício físico é mais complicada e envolve a secreção de
peptídios  natriuréticos  atriais  e  ventriculares  no  coração,  que  atuam  sobre  o  rim,  o  que,  por  sua  vez,  ativa  fatores  de
transcrição  essenciais  na  diferenciação  dos  adipócitos  pardos.  Outros  fatores  que  desencadeiam  a  transdiferenciação
incluem  a  reprogramação  dos  genes  do  tecido  adiposo  por  meio  da  ativação  de  fatores  de  transcrição  específicos
(“reguladores mestres”)  e  fatores  de  crescimento,  como o  fator  de  crescimento  dos  fibroblastos  21  (FGF­21;  do  inglês,
fibroblast  growth  factor­21).  No  futuro,  essas  vias  e  moléculas  de  sinalização  envolvidas  na  transdiferenciação  dos
adipócitos poderão abrir novos caminhos para o  tratamento  farmacológico da obesidade, do diabetes mellitus e de outras
doenças metabólicas.
 Tecido Adiposo
VISÃO GERAL DO TECIDO ADIPOSO
O tecido adiposo é um tecido conjuntivo especializado, que desempenha importante papel na homeostasia energética (armazena energia nas gotículas de
lipídios, na forma de triglicerídios) e na produção de hormônios (adipocinas)
Existem dois tipos de tecido adiposo: o branco (unilocular) e o pardo (multilocular).
TECIDO ADIPOSO BRANCO
O tecido adiposo branco representa pelo menos 10% do peso corporal no adulto sadio normal. O tecido adiposo branco com colágeno e ￟埗bras reticulares de
sustentação forma a fáscia subcutânea, que se concentra no coxim adiposo mamário e circunda vários órgãos internos
Os adipócitos brancos são células muito volumosas (100 μm ou mais de diâmetro) com uma única e grande gotícula lipídica (unilocular), uma borda ￟埗na de
citoplasma e um núcleo achatado na periferia da célula
Uma única gotícula lipídica grande dentro do adipócito branco representa a inclusão citoplasmática e não é envolvida por membrana
O tecido adiposo branco secreta uma variedade de adipocinas, que incluem hormônios (p. ex., leptina), fatores de crescimento e citocinas
Os adipócitos brancos diferenciam-se a partir de células-tronco mesenquimatosas sob o controle dos fatores de transcrição PPARγ/RXR (“acionador mestre” para
a diferenciação dos adipócitos brancos)
A quantidade de tecido adiposo é regulada por duas vias hormonais: a via de regulação do peso a curto prazo (peptídio YY e grelina) e a via de regulação do peso
a longo praxo (leptina e insulina)
Os triglicerídios armazenados nos adipócitos são liberados por lipases, que são ativadas durante a mobilização neural (que envolve a norepinefrina liberada dos
nervos simpáticos) e/ou a mobilização hormonal (que envolve o glucagon e o hormônio do crescimento).
TECIDO ADIPOSO PARDO
O tecido adiposo pardo é abundante nos recém-nascidos (5% da massa corporal total), mas está acentuadamente reduzido nos adultos
Os adipócitos pardos são menores que os adipócitos brancos, contêm muitas gotículas lipídicas (tecido multilocular) no citoplasma e têm um núcleo esférico
Os adipócitos pardos diferenciam-se a partir de células-tronco mesenquimatosas, sob o controle dos fatores de transcrição PRDM16/RXR (“acionador mestre”
para a diferenciação do tecido adiposo pardo)
Os adipócitos pardos expressam uma proteína mitocondrial especí￟埗ca, denominada proteína de desacoplamento (UCP-1) ou termogenina, que é essencial para o
metabolismo dos adipócitos pardos
O metabolismo dos lipídios no tecido adiposo pardo gera calor (termogênese) pelo desacoplamento, nas mitocôndrias, da oxidação dos ácidos graxos da
produção de ATP
A atividade metabólica do tecido adiposo pardo é regulada pela norepinefrina, que é liberada dos nervos simpáticos e que está relacionada com a temperatura
ambiente externa (o clima frio aumenta a quantidade de tecido adiposo pardo).
TRANSDIFERENCIAÇÃO DO TECIDO ADIPOSO
Os adipócitos são capazes de sofrer transformação (transdiferenciação) de adipócitos brancos em adipócitos pardos e de adipócitos pardos em adipócitos brancos
em resposta às necessidades termogênicas do corpo
A exposição ao frio e a atividade física induzem a transdiferenciação dos adipócitos brancos em adipócitos pardos.
Prancha 16 Tecido adiposo
O tecido adiposo encontra-se amplamente distribuído por todo o corpo e em quantidades variáveis em diferentes indivíduos. Trata-se de um tecido conjuntivo
especializado, constituído por células de armazenamento de triglicerídios, os adipócitos. Essas células catabolizam triglicerídios e, quando o gasto de energia
ultrapassa o seu aporte, ocorre liberação de ácidos graxos na circulação. Além disso, o glicerol e os ácidos graxos liberados dos adipócitos participam no
metabolismo da glicose. Os adipócitos também secretam adipocinas. O tecido adiposo tem um rico suprimento sanguíneo, que complementa suas funções
metabólicas e endócrinas. São reconhecidos dois tipos de tecido adiposo; o mais comum e abundante é designado como tecido adiposo branco. Seus adipócitos
consistem em células muito grandes, cujo citoplasma contém um único vacúolo grande dentro do qual está armazenada a gordura na forma de triglicerídio.
Quando observado em um corte de rotina corado pela H&E, o tecido adiposo branco aparece como uma estrutura semelhante a uma malha (ver microgra￟埗a de
referência). O segundo tipo é o tecido adiposo pardo, que consiste em células menores. O citoplasma dessas células caracteriza-se por numerosas vesículas que
ocupam grande parte do volume da célula; é também ricamente vascularizado. O tecido adiposo pardo é encontrado em recém-nascidos humanos, nos quais
ajuda na manutenção da temperatura corporal.
MICROGRAFIA DE REFERÊNCIA: Esta microgra￟埗a mostra o tecido adiposo branco da hipoderme da pele. Consiste em numerosos adipócitos densamente
organizados em lóbulos. O tecido adiposo é circundado por tecido conjuntivo denso não modelado (TCDNM). A perda da gordura do interior da célula durante a
preparação rotineira da lâmina corada pela H&E confere ao tecido adiposo uma aparência semelhante a uma malha. Observe os pequenos vasos sanguíneos (VS)
localizados na periferia do tecido que formam uma rica rede capilar dentro do tecido adiposo. Observa-se também a existência de vários ductos de glândulas
sudoríparas (DGS) no tecido conjuntivo denso.
Tecido adiposo branco, humano, H&E, 363×; detalhe, 700×.
Trata­se  de  uma  micrografia  em  maior  aumento  do  tecido  adiposo  branco  da  amostra  apresentada  na
micrografia de  referência que  revela partes de vários  lóbulos de adipócitos. Os  lóbulos  são delimitados das
estruturas circundantes por tecido conjuntivo denso não modelado (TCDNM). Em amostras bem preservadas,
os adipócitos (A)  têm um perfil esférico, no qual exibem uma borda muito fina de citoplasma que circunda
um único e volumoso vacúolo preenchido por gordura. Como a gordura é perdida durante a preparação do tecido, pode­se
observar  apenasa borda do  citoplasma e um espaço quase  claro. Entre  as  células,  existe  um estroma delicado de  tecido
conjuntivo,  extremamente  fino,  que  mantém  os  adipócitos  juntos.  No  interior  desse  estroma,  há  pequenos  vasos
sanguíneos  (VS),  principalmente  capilares  e  vênulas.  A  maioria  dos  núcleos  observados  no  tecido  adiposo  pertence  a
fibroblastos, adipócitos ou células de pequenos vasos sanguíneos. No entanto, nem sempre é possível distinguir os núcleos
dos  fibroblastos  daqueles  dos  adipócitos.  O  detalhe  mostra  um  adipócito  cujo  núcleo  (N)  é  relativamente  fácil  de
identificar. O núcleo está localizado na periferia do citoplasma (Ct), conferindo ao adipócito a clássica aparência de “anel
de sinete”. Um segundo núcleo (N′), parcialmente fora do plano de corte, parece residir entre as bordas citoplasmáticas de
duas  células  adjacentes.  Trata­se,  provavelmente,  do  núcleo  de  um  fibroblasto.  Em  virtude  do  tamanho  relativamente
grande do adipócito, é muito raro que o núcleo da célula seja incluído no plano de corte desta. Outras células localizadas no
delicado estroma de tecido conjuntivo são mastócitos (MC).
Tecido adiposo pardo, humano, H&E, 450×; detalhe, 1.100×.
O  tecido  adiposo pardo  apresentado  aqui  é  constituído  por  pequenos  adipócitos  densamente  distribuídos,
deixando entre  si  espaços  intercelulares mínimos. Em virtude desse  arranjo  compacto,  torna­se difícil,  com
esse pequeno aumento, definir com clareza os limites entre as células. O círculo de linhas pontilhadas na parte
superior  da  fotomicrografia  mostra  uma  célula  cujos  limites  poderiam  ser  bem  identificados  em  maior
aumento. Cada célula dispõe de numerosos vacúolos pequenos contendo gordura, que são circundados por citoplasma. O
núcleo  (N)  dessa  célula  é  evidente.  Conforme  já  informado,  o  tecido  adiposo  pardo  é  altamente  vascularizado.  Nesta
amostra, numerosos vasos  sanguíneos  (VS)  podem ser vistos  facilmente pela  existência de  eritrócitos no  seu  lúmen. No
entanto, dentro dos  lóbulos, é mais difícil  fazer a distinção entre os núcleos dos fibroblastos e o dos adipócitos. Mesmo
com  aumento  maior  (detalhe),  é  difícil  determinar  quais  núcleos  pertencem  a  quais  células.  No  detalhe,  é  possível
identificar um capilar (C) pela existência de eritrócitos no seu interior. Quando os lóbulos estão ligeiramente separados um
do outro (setas), podem ser reconhecidos pequenos núcleos alongados de fibroblastos nos septos de tecido conjuntivo.
A, Adipócitos
C, Capilar
Ct, Citoplasma
DGS, Ductos de glândulas sudoríparas
MC, Mastócitos
N, Núcleo do adipócito
N′, Núcleo do ￟埗broblasto
TCDNM, Tecido conjuntivo denso não modelado
VS, Vasos sanguíneos
Setas, Septos de tecido conjuntivo