Receptores Farmacológicos

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GERAL
As moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre ou mais constituintes das 
células para produzir uma resposta farmacológica. O número de moléculas do organismo excede as moléculas 
do fármaco, sendo necessário que elas sejam distribuídas de forma não uniforme, ligando-se a constituintes 
específicos de células ou tecidos para produzir efeito.
CORPORA NON AGUNT NISI FIXATA (um fármaco não agira, a menos que esteja ligado).
FÁRMACOS DIFERENTES (SEM RECEPTOR-ALVO) 
DIURÉTICOS OSMÓTICOS
Controlam equilíbrio hídrico no corpo, alterando níveis de absorção e secreção de água e íons nos rins.
Uma classe de diuréticos altera o equilíbrio de água e dos íons pela modificação direta da osmolaridade nos
néfrons. O manitol, secretado no lúmen do néfron, aumenta a osmolaridade da urina para ser removida do sangue 
peritubular para o lúmen, aumentando o volume de urina e diminuindo o volume sanguíneo.
ANTIÁCIDOS
Atuam de modo inespecíficos ao absorver o ácido gástrico ou neutralizá-lo quimicamente.
IMPACTO DA LIGAÇÃO DO FÁRMACO AO RECEPTOR
No sítio ativo ocorre uma transformação enzimática que é catalisada. Depois a atividade catalítica da 
enzima é inibida por fármacos que impedem a ligação do substrato ao sítio que se 
modificam de modo covalente. Podendo ocorrer uma mudança na conformação do 
receptor, alterando função e aumentando afinidade do fármaco com o receptor – 
adaptação induzida - podendo ser análoga à ligação de um ligante endógeno 
(insulina). Pode estar no estado inativado ou dessensibilizado (fechado) e ativo 
(aberto).
A estrutura do fármaco determina onde a proteína localiza-se em relação 
aos limites celulares. As proteínas com grandes domínios hidrofóbicos residem na 
membrana plasmática (muito lipídio). Os reguladores da transcrição (fatores de 
transcrição) apresentam domínios hidrofílicos e residem no citoplasma, núcleo ou 
em ambos.
1. DESCREVER A ESTRUTURA, FUNCIONAMENTO E AS VIAS DE SINALIZAÇÃO DAS
ENZIMAS
Na membrana, proteínas quinases ou fosfatases, insulina! Estrutura de 
hélice. A molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor 
competitivo da enzima (como a ECA – enzima conversora de angiotensina), 
podendo ser irreversível e não competitiva. Os inibidores de ECA impedem a 
conversão enzimática e reduzem a PA.
Os fármacos podem agir como falsos substratos em que a molécula do
fármaco sofre transformações químicas, dando origem a um produto anômalo que 
perturba a via metabólica normal, é um inibidor competitivo. Ademais, tem os 
fármacos que exigem degradação enzimática para convertê-los para a forma inativa 
(prófármaco). A toxicidade do fármaco resulta da conversão enzimática da molécula 
do fármaco para um metabólito reativo.
ENZIMAS INTRACELULARES
As enzimas são alvos citosólicos comuns (principalmente de fármacos lipofílicos), produzindo efeito na 
produção enzimática de sinalizadores críticos ou moléculas metabólicas, como os reguladores da transcrição – 
ou fatores de transcrição constituem alvos, sendo receptores citosólicos importantes. Como os hormônios
esteroides sofrem difusão pela membrana e exerce ação mediante ligação a fatores de 
transcrição em citoplasma ou núcleo.
A ativação ou inibição da transcrição altera as concentrações intracelulares ou
extracelulares de produtos gênicos específicos. Como a transcrição gênica é um processo 
lento (minutos-horas), o efeito é duradouro.
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ENZIMAS EXTRACELULARES (FORA DA MEMBRANA PLASMÁTICA)
O ambiente extracelular é constituído de proteínas e moléculas de sinalização 
(estrutura e comunicação).
RECEPTORES DE ADESÃO DA SUPERFÍCIE CELULAR
As células precisam interagir com outras células para desempenhar funções ou 
comunicar entre elas. Como a formação dos tecidos e a migração das células imunes para 
um local de inflamação. A região de contato entre duas células é a adesão e as interações 
de adesão são mediadas pelos receptores de adesão sobre as superfícies de cada célula.
Vários desses pares receptores-contra-receptor combinam-se para assegurar
uma adesão firme e os reguladores intracelulares controlam a atividade dos receptores 
de adesão ao modificar sua afinidade ou moderar sua expressão e localização sobre a 
superfície celular.
*integrinas: inibidores de uma classe específica de receptores de adesão.
FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS (QUINASES)
Realizada por quinases e fosfatases. A ligação do ligante ao receptor leva a dimerização. Permite a 
autofosforilação mútua de resíduos de tirosina intracelulares (são pontos de ancoragem para proteínas 
intracelulares). Roteinoquianases nas vias de transdução de sinal, as proteínas são substratos de quinases, em 
que os mecanismos de feedback e interações cruzadas das várias vias de sinalização.
A- RECEPTORES COM TIROSINA QUINASES (RTK)
Maior grupo de receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos, recrutando a 
fosforilação da tirosina de diversas moléculas sinalizadoras citosólicas.
Exemplos: receptor de duas subunidades alfa extracelulares, ligadas a duas subunidades beta que
atravessam a membrana. A insulina ligada as subunidades alfas mudam a conformação das subunidades beta, 
aproximando as subunidades beta promovendo a transfosforilação, uma subunidade beta fosforila a outra. Depois 
os resíduos de tirosina fosforilados atuam para recrutar outras proteínas citosólicas, conhecidas como proteínas 
do substrato do receptor de insulina (IRS). Elas desempenham um papel no crescimento e na diferenciação 
celulares, ocorre mutações de “ganho de função” nesses receptores.
B- RECEPTORAS COM TIROSINA FOSFATASE
Removem grupos de fosfato de resíduos de tirosina específicos.
Podem constituir uma convergência de receptores. Encontrados em células 
imunes (regulam as atividades).
C- RECEPTORES ASSOCIADOS À TIROSINA QUINASE
Recruta proteínas de sinalização citosólicas (para fosforilar outras
proteínas nos resíduos de tirosina) ativas por meio de um processo 
dependente de ligante, sendo denominadas tirosina quinases não receptoras.
A ativação desses receptores pelo ligante induz o agrupamento dos
receptores e a fosforilação de proteínas-alvo. Efeito distal.
D- RECEPTORES COM SERINA/TREONINA QUINASE
Catalisam a fosforilação de resíduos serina ou treonina em substratos proteicos citoplasmáticos, sendo a 
maioria do TGF-B (atuam no crescimento, diferenciação celular e transdução de sinais intracelulares).
E- RECEPTORES COM GUANILILCILASE
Acoplados à proteína G causa liberação do Galfa, alterando a atividade de adenilciclase e guanilciclase. 
Eles não têm G intermediária. A ligação do ligante estimula a atividade intrínseca de guanilciclase do receptor 
(GTP vira GMPc). É a menor família de receptores transmembrana. Fosforilação – transdução – síntese de 
proteínas. A resposta leva horas!
RECEPTORES DE CITOCINAS
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Respondem a um grupo heterógeno de ligantes peptídeos, como o hormônio de crescimento, 
eritropoetina, vários interferons e outros reguladores de crescimento e diferenciação. Esses receptores usam um 
mecanismo que se assemelha ao dos receptores tirosina cinase, exceto quanto à atividade da proteína tirosina 
cinase, que não é intrínseca à molécula do receptor.
Como por exemplo: a Jak, que se liga de forma não covalente ao receptor,
formando dímeros depois que se ligam ao ligante ativador, permitindo que as Jaks 
ligadas se tornem ativadas para fosforilar resíduos de tirosina no receptor. Os 
resíduos fosforilados da tirosina na superfície citoplasmática do receptor põem em 
movimento uma dança complexa de sinalização por ligação a outro grupo de 
proteínas, denominadas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT). As 
STAT ligadas são fosforiladas pelas JAK, duas de STAT se tornam dímeros e o 
dímero STAT/STAT dissocia-se do receptor e dirige-se para o núcleo, onde regula a 
transcrição de genes específicos.
2. DESCREVER A ESTRUTURA, FUNCIONAMENTO E AS VIAS DE SINALIZAÇÃO DOS
CANAIS IÔNICOS
São portões nas membranas celulares que de modo seletivo, permitema passagem de determinados 
íons e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma variedade de mecanismos.
A propagação do potencial de ação nos neurônios do SNC e do SNP. A maioria dos canais tem
semelhança estrutural, independente da seletividade iônica, magnitude de condutância ou de seus mecanismos 
de ativação ou inativação. São macromoléculas de forma tubular constituídas por 
certo número de subunidades proteicas que atravessam a membrana plasmática.
O canal de sódio regulado por voltagem sofre ciclo de ativação, resultando
em abertura, fechamento e inativação. No período de inativação ele não pode ser 
reativado durante alguns milissegundos, mesmo se o potencial de membrana 
retornar para uma voltagem que estimula abertura do canal. Alguns fármacos 
ligam-se com diferentes afinadas a estados diversos do mesmo canal iônico.
Os canais controlados por ligantes (verdadeiro canal iônico com resposta 
rápida) abrem apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são ligadas (como substratos químicos). Os 
canais controlados por voltagem são por alterações no potencial transmembrana.
Ligação à própria proteína do canal, no local de ligação (ostostérica) ou ligante quanto em outros locais
(alostérica) ou pela ação dos anestésicos locais nos canais de sódio dependentes da voltagem, a molécula do 
fármaco liga-se fisicamente ao canal e bloqueia a permeabilidade aos íons.
Moléculas grandes e elaboradas. São 4 domínios (geralmente), cada subunidade ou domínio contém um
conjunto de duas a seis hélices transmembranares. São caracterizadas pela: seletividade, mecanismo controle e 
arquitetura molecular.
o Aberto: conformação R*
o Bloqueado: como a lidocaína no canal de sódio.
o Refratário
o Inativo: conformação R
RECEPTORES CRONOTRÓPICOS OU DE VOLTAGEM
Canais se abrem quando a membrana é despolarizada (canais de sódio, potássio ou cálcio). A abertura 
do canal é induzida pela despolarização da membrana é de curta duração. A ativação inicial é seguida por um 
processo de inativação.
Canais iônicos consistem em moléculas proteicas organizadas para formar poros contendo água que
atravessam a membrana e podem alterar seu estado entre aberto e fechado. A taxa de transferência e a direção
do movimento de íons através do poro sendo determinadas pelo gradiente eletroquímico para o íon em questão.
O domínio de ligação do ligante pode ser extracelular dentro do canal ou intracelular, enquanto o domínio 
que interage com outros receptores ou moduladores é com mais frequência intracelular. No estado livre (sem 
ligante) do receptor, o canal encontra-se ocluído por cadeias laterais de aminoácidos e dessa maneira, impede a 
passagem de íons.
Os canais controlados por voltagem incluem uma hélice transmembrana com aminoácidos básicos em
abundância. Quando a membrana despolariza, o interior da célula fica menos negativo e essa região (sensor de 
voltagem) move-se levemente em direção à superfície externa da membrana, com efeito de abrir o canal. Muitos 
canais controlados por voltagem mostram inativação, apêndice intracelular da proteína de canal se move para
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obliterar o canal pelo lado de dentro. Os canais de potássio (canais retificadores de entrada) controlados por 
voltagem abrem os canais de sódio.
SELETIVIDADE IÔNICA
Para cátions (sódio, potássio ou cálcio) ou não seletivos e permeáveis a todos os três. Os canais de 
ânions são principalmente permeáveis a cloro.
MECANISMO DE COMPORTA (DE REGULAÇÃO)
Controlam eventos sinápticos rápidos do sistema nervoso, em que um
neurotransmissor age na membrana pós-sináptica de um nervo ou célula muscular 
e aumenta sua permeabilidade a certos íons. Sendo em sua maioria 
neurotransmissores excitatórios (glutamato no SNC). Nas membranas com potencial 
negativo, esse efeito resulta em uma corrente de entrada (pelo sódio), que 
despolariza a célula e aumenta a probabilidade de gerar potencial de ação. A ação 
do transmissor alcança seu pico em uma fração de milissegundo. Não há etapa das 
bioquímicas intermediárias envolvidas no processo de
transdução.
RECEPTORES IONOTRÓPICOS OU DE LIGAÇÃO
Agonistas diferentes podem causar a abertura de canais específicos a um ou mais níveis 
de condutância distintos. Com mais de uma conformação R*. Os mais comuns são os 
nicotínicos (Pentamérico).
Outros canais iônicos são ativados por ligantes, como os receptores glutamato e os
receptores P2X. os receptores ionotrópicos do glutamato são tetraméricos e o poro é composto 
por alças. A ligação de uma molécula agonista aumentam a afinidade de ligação no outro local 
(cooperação positiva) e ambos os locais têm de ser ocupados para que o receptor seja ativado 
e o canal se abra. Esse modelo é simplista, sendo necessário mais complexos no caso de 
ligações de duas ou mais moléculas agonistas.
Exemplo: ACh, contração muscular.
3. DESCREVER A ESTRUTURA, FUNCIONAMENTO E AS VIAS DE SINALIZAÇÃO DOS
RECEPTORES
RECEPTORES TRANSMEMBRANAS ACOPLADOS À PROTEÍNA G
Funcionam como sistema intermediário, ligando os receptores às 
enzimas efetoras ou canais iônicos. Classe mais abundante, sendo o alvo mais 
comum dos fármacos, estando expostos na superfície extracelular da 
membrana (com uma região para o ligante), atravessam e apresentam regiões 
intracelulares que ativam uma classe singular de moléculas de sinalização 
(proteínas G). Apresentam uma única cadeia polipeptídica, região consiste em 
uma única hélice alfa. As proteínas G apresentam subunidades alfa e betagama 
com ligações não covalentes no estado de repouso.
A estimulação do receptor acoplado à 
proteína G faz com que o seu domínio
citoplasmático se ative ligue uma proteína G próxima (permuta GDP-GTP). A
subunidade alfa-GTP dissocia-se da subunidade betagama, e a alfa ou betagama 
difunde-se ao longo do folheto interno da membrana plasmática para interagir com 
diversos efetores (fosfolipase C, adenilciclase).
Produzem segundos mensageiros, moléculas de sinalização que transmitem
o sinal fornecido pelo primeiro mensageiro (ligante endógeno ou fármaco exógeno a 
efetores citoplasmáticos). A via mais comum é a ativação de ciclases. Ademais,
podem ativar a fosfolipase C (PLC) que atua na regulação da concentração de cálcio
intracelular. Ativou proteína G, a PLC cliva o fosfolipídio de membrana, o PIP2 produz 
o DAG e IP3 (deflagra liberação de cálcio das reservas intracelulares, aumentando 
concentração de cálcio e ativando eventos moleculares e celulares distais, abrindo o 
canal de cálcio). O DAG ativa proteinoquinase C.
Muitas isoformas da proteína G, a estimuladora, a inibitória, a Gq, a Go e G
12/13.
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“SISTEMA ADENILIL CICLASE /AMPC
O AMPc é um segundo mensageiro, sendo um nucleotídeo sintetizado 
no interior da célula a partir do ATP pela ação de uma enzima ligada a 
membrana, a adenilil ciclase, produz a AMP. Esse AMP no citosol é inativo por 
hidrólise, tornando-se 5’-AMP. A ligação do fármaco a GPCR induz a ativação 
da proteína, que anda pela parte interna da membrana plasmática e encontra a 
adenilil ciclase, sendo responsável por alterar (aumentando ou diminuindo) a 
produção de AMPc dentro da célula.O AMP ativa a proteína quinase, que atuam 
no controle celular pela fosforilação proteica.
Os receptores beta-adrenérgicos constituí uma classe importante da
família dos receptores acoplados à proteína G, que leva ao aumento da
produção de AMPc que ativa a proteína quinase, levando aos processos de lipólise, redução da síntese de 
glicogênio e aumento da quebra de glicogênio. Outro exemplo é a fosforilação dos canais de Cálcio em célula do 
músculo liso, fazendo com que os canais fiquem abertos por mais tempo
(metabotrópico) e leva a contração muscular lisa com mais potência.
A AMPc tem um processo de degradação, que é exercida pela 
fosfodiesterase (PDEs), proteínas pertencentes a família
dentro da ubíqua, sendo seletivos para AMPc.
Com estrutura hepta-helicoidal, muitos 
neurotransmissores interagem com GPCR e os canais
ativados por ligantes, produzindoefeitos lentos e rápidos. Em contrapartida, os hormônios
peptídicos agem sobre o GPCR ou sobre os receptores ligados a quinases (raramente 
sobre ambos).
É constituída por 3 subunidades alfa, beta e gama com a subunidade apresentando
atividade GTPásica. Quando ela se liga ao receptor ocupado por um agonista, a 
subunidade alfa se liga a GTP, dissocia-se e fica livre para ativar um efetor. A subunidade
betagama é a espécie ativadora. A ativação do efetor termina quando ocorre a hidrólise da molécula de GTP
ligada, permitindo que a subunidade se recombine com beta gama.
ESTRUTURA MOLECULAR DO GPCR
Uma única cadeia de polipeptídios. Tendo sete alfa-hélices transmembranares, com domínio N-terminal 
extracelular de comprimento variável e um domínio C-terminal intracelular.
São divididos em 3 classes: A, B e C. com certa homologia de suas sequências dentro do mesmo grupo,
partilhando a mesma estrutura, mas diferem do comprimento do N-terminal extracelular e na localização do 
domínio de ligação do agonista. A classe A é de longe a maior, com a maioria dos
receptores para monoaminas, neuropeptídios e quimiocinas. A classe B inclui 
receptores para alguns peptídios, como calcitonina e glucagon. A classe C é 
menos, com receptores metabotrópicos para glutamato e GABA.
Rodopsina, transdução nos bastonetes retininano. Essa proteína é mais
abundante na retina e seu estudo é mais fácil do que as proteínas receptoras (não 
são abundantes).
FUNÇÃO DA PROTEÍNA G
Responde a ativação GPCR e transmite a mensagem dentro da célula aos sistemas efetores que geram 
resposta celular. Eles representam o nível de coordenação intermediária na hierarquia, intervindo entre os
receptores.
A ativação da proteína G resulta em amplificação porque o único complexo agonista-receptor pode ativar 
várias proteínas G, e cada uma permanece associada à sua enzima efetora por tempo suficiente para produzir 
muitas moléculas do composto (mensageiro secundário). A sinalização termina quando ocorre a hidrólise de GTP 
para GDP pela atividade de GTPase inerente à subunidade alfa.
A subunidade alfa aumenta a atividade da GTPase. Existem proteínas celulares, reguladoras de
sinalização da proteína G (RGS) que se ligam a subunidade alfa, efeito inibitório na sinalização de proteína G.
ALVO DAS PROTEÍNAS G:
o Adenilato ciclase (aAMP)
o Fosfolipase C (formação de inositol e DAG).
o Canais iônicos (cálcio e potássio)
o Rho A/Rho quinase
o Proteinoquinase ativada por mitógenos (MAP-quinase)
PROCESSAMENTO DE SINAIS
As concentrações de íons proporcionam outro ponto de integração, podendo aumentar ou diminuir a 
concentração intracelular.
Exemplos: estado contrátil de uma célula muscular lisa determinada pela concentração intracelular de
cálcio. A magnitude da resposta celular é maior que a do estímulo que produziu a célula, pela amplificação dos 
efeitos pela proteína G da ligação do receptor.
RECEPTORES RELACIONADOS E LIGADOS A QUINASES
Este é um grupo heterogêneo de receptores de membrana que respondem aos mediadores proteicos. 
Apresentam domínio extracelular de ligação de ligante conectado a um domínio intracelular por uma hélice única 
transmembrana. O domínio intracelular tem natureza enzimática (proteinoquinase ou guanilil ciclase). Alguns não 
tem atividade enzimática própria, mas ligam-se a enzimas efetoras intracelulares através da sua ligação de 
proteínas adaptadoras.
ESTRUTURA MOLECULAR DOS RECEPTORES
Os receptores individuais apresentam variação da sequência em regiões particulares e os comprimentos 
dos principais domínios intracelulares variam entre os membros da mesma família, os modelos estruturais e as 
vias de transdução de sinal associadas são muito consistentes.
HETEROGENEIDADE E SUBTIPOS DE RECEPTORES
A variação dos receptores se deve a um splicing alternativo do mRNA (um único gene dá origem a mais 
de uma isoforma de receptor), podendo incluir ou deletar regiões codificantes, esse mecanismo é importante para 
as GPCR.
RECEPTORES NUCLEARES (NR)
Receptores órfãos (receptores sem ligante bem-definido). Os NR podem interagir com o DNA e são 
considerados fatores de transcrição ativados por ligantes que produzem seus efeitos modificando a transcrição 
do gene. Esteroide + receptor de hormônio = Proteínas chaperonas (marcador de passagem para dentro do 
núcleo).
Proteínas monoméricas. Tem o domínio N-terminal (heterogeneidade e ponto de função de ativação 1),
ligando a outros fatores de transcrição específicos da célula e modificando a ligação ou a capacidade regulatória 
do próprio receptor. O domínio central do receptor é conservado e consiste na estrutura responsável pelo 
reconhecimento do DNA e de sua respectiva ligação, ligando e reconhecendo aos elementos responsivos a 
hormônios (ERH) localizados nos genes (regulados por essa família de receptores).
4. DESCREVER A ESTRUTURA, FUNCIONAMENTO E AS VIAS DE SINALIZAÇÃO DAS
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
A movimentação de moléculas grandes ou insuficientes lipossolúveis ocorre por meio da ação de uma 
proteína transportadora.
Como por exemplo: túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela BHE, o transporte de sódio e cálcio para
fora das células e a captação dos precursores de neurotransmissores ou dos próprios neurotransmissores pelos 
terminais nervosos, como o transporte de moléculas de fármacos e seus metabólitos através de membranas 
celulares e barreiras epiteliais.
A hidrólise do ATP fornece energia necessária para o transporte de substâncias contra seu gradiente
eletroquímico. Essas proteínas transportadoras incluem um local para ligação de ATP distinto e são denominadas
transportadores ABC (ATP binding-cassette). Como a bomba de sódio e os transportadores de resistência a
múltiplos fármacos (RMF), que ejetam fármacos citotóxicos de células cancerígenas e microbianas (conferindo 
resistência a esses agentes terapêutico).
Estando associado ao transporte de íon na mesma direção (simporte) ou na direção oposta (antiporte) e
se baseia no gradiente eletroquímico de sódio gerado pela bomba de sódio dependente de ATP. As proteínas 
transportadoras incorporam um local de reconhecimento que as torna específicas para uma espécie particular a 
ser transportada e esses locais de reconhecimento podem ser alvos para fármacos cujo efeito é bloquear o 
sistema de transporte.
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