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RESUMO - INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR E
TIPO DE RECEPTORES
Conceito de potência e eficácia: a potência é a concentração do agonista necessária
para produzir metade do efeito máximo; enquanto a eficácia é o efeito máximo do agonista.
Os fármacos mais potentes são aqueles que possuem maior afinidade pelos
receptores , enquanto os fármacos mais eficazes são aqueles que produzem ativação de
uma maior proporção de receptores.
ANTAGONISTA COMPETITIVO - é uma
molécula que inibe a ação do agonista,
mas não produz efeito no receptor na
ausência do antagonista. Reduz a
potência, mas não reduz a eficácia.
ANTAGONISTAS NÃO - COMPETITIVOS
- podem se ligar a um sítio ativo ou a um
sítio alostérico. Caso ele se ligue de modo
covalente ou com uma afinidade muito alta,
a ligação será irreversível; se for esse o
caso, o antagonista ligado ao sítio ativo
não pode ser superado com altas
concentrações do agonista.
AGONISTAS PARCIAIS - se ligam ao
receptor, mas só promovem uma resposta
parcial, mesmo com todos os receptores
ocupados. Ele pode reduzir a resposta
produzida por um agonista integral.
AGONISTA INVERSO - atua para abolir a
atividade intrínseca (construtiva) do
receptor livre (não ocupado). Ele desativa
os receptores que estão constitutivamente
ativos na ausência do agonista.
EM RESUMO: os agonistas integrais estabilizam DR*, os agonistas parciais
estabilizam tanto DR quanto DR* (ou formas alternadas de DR*), os agonistas inversos
estabilizam DR, e os antagonistas competitivos “estabilizam” R (ou AR) ao impedir a ligação
dos agonistas integrais, parciais e inversos ao receptor.
PROTEÍNAS G (ou receptores metabotrópicos)
Agem como intermediários mensageiros, são chamadas assim por interagirem com
os nucleotídeos guanina, GDP e GTP. Se subdivide em . A subunidade tem atividadeαβγ α 
enzimática e é nela que a guanina une-se e ela catalisa a conversão de GTP em GDP. As
outras subunidades estão unidas em forma de um complexo. A proteína G pode interagir
com muitos receptores e efetores, sendo conhecida como proteína promíscua.
Principais subtipos de proteína G
A função da subunidade a numa molécula receptora é aumentar sua atividade
GTPase (acelera a hidrólise de GTP). A diferença de ação das proteínas G frente a
diferentes neurotransmissores se deve aos subtipos de subunidade alfa - essa classificação
divide-se em: Gs, Gi, Go e Gq. Os subtipos apresentam seletividade ao que diz respeito aos
receptores e aos efetores aos quais se acoplam, tendo domínios de reconhecimento
específico em sua estrutura complementar para domínios de ligação da proteína G
específicos nas moléculas receptoras e efetoras. Gs e Gi - estimulação e inibição da adenilil
ciclase.
● Gs (G estimulatória) - ativa os canais de cálcio e adenililciclase;
● Gi (G inibitória) - ativa os canais de potássio e inibe a adenililciclase;
● Go - inibe os canais de cálcio;
● Gq - ativa a fosfolipase C.
Alvos da proteína G
1 - Adenilil ciclase - responsável pela
formação do AMPc
O AMPc é um nucleotídeo sintetizado a
partir do ATP pela ação da adenilil
ciclase. Ele regula muitos aspectos da
função celular (as enzimas envolvidas no
metabolismo energético, divisão e
diferenciação celulares, transporte de
íons, canais iônicos e proteínas
contráteis no músculo liso). Ocorre a
ativação de proteínas quinases por AMPc
- principalmente a proteína quinase A
(PKA); que regulam a função de
proteínas celulares diferentes pelo
controle da fosforilação protéica.
2 - Sistema fosfolipase C / fosfato de inositol
Fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) - se
clivado pela fosfolipase A (PLA2) produz ácido
araquidônico; se clivado pela fosfolipase C
(PLC) produz inositol trifosfato (IP3) e
diacilglicerol (DAG).
O inositol trifosfato (IP3) - é um mediador
hidrossolúvel que tem um receptor específico
IP3, que é um canal de cálcio controlado por
ligante presente na membrana do retículo
endoplasmático e a principal função é
controlar a liberação de cálcio das reservas
intracelulares. Esse IP3 é convertido em IP4
por quinases específicas e a função (não
muito definida) é a sinalização do controle da
expressão gênica.
Diacilglicerol e proteína quinase C - ele ativa a proteína quinase que também está envolvida
em fosforilação de outras proteínas intracelulares. Ele se liga a um ponto específico da PKA
e promove a migração dessa proteína do citosol para a membrana, tornando-a ativa.
Alguns subtipos de PKA podem ser ativados pelo ácido araquidônico.
3 - Canais iônicos como alvos
Ocorre o controle de canais iônicos sem que haja a necessidade de segundos
mensageiros, como AMPc. Por exemplo, a interação direta do canal proteína G através das
subunidades das proteínas Gi e Go controlam os canais de potássio e cálcio. Noβγ 
músculo cardíaco essa é a forma que os receptores muscarínicos controlam a
permeabilidade do K+ e causa a hiperpolarização da membrana.
4 - Sistemas Rho/quinase
São atividades das proteínas G12/13, em que a subunidade da proteína Gα 
interage com o fator de troca do nucleotídeo guanosina, que facilita a troca de GTP a GDP
em outra GTPase, Rho. A Rho ativa a Rho quinase, que fosforila muitos substratos
proteicos e controla muitas atividades, como contração e proliferação do músculo liso,
angiogênese e remodelação sináptica.
Dessensibilização
Pode acontecer a dessensibilização homóloga - quando se restringe a um receptor e
a dessensibilização heteróloga - que atinge vários GPCRs.
Dois mecanismos:
● fosforilação do receptor
● internalização do receptor
RECEPTORES DE TIROSINA QUINASE
São receptores que podem existir na forma de monômeros ou dímeros, em que eles
catalisam a fosforilação de proteínas intracelulares (a fosforilação é feita por quinases e a
desfosforilação é feita por fosfatases). Em muitos casos a interação ligante-receptor leva a
dimerização do receptor, a associação dos dois domínios intracelulares permite que ocorra
uma autofosforilação mútua. Os resíduos de tirosina fosforilados são pontos de ancoragem
para proteínas que constituem o próximo passo na cascata de transdução de sinal. Um
importante grupo de proteínas são as proteínas com domínio SH2. Elas possuem uma
sequência altamente conservada formando um local de reconhecimento para resíduos de
fosfotirosina do receptor.
A arquitetura deles: um grande domínio extracelular de ligação ao ligante, conectado ao
domínio intracelular através de uma única hélice transmembrana.
RECEPTORES NUCLEARES
Conhecidos como fatores de transcrição ativados por ligantes, não estão em
membranas, mas na fase solúvel das células - alguns tornam-se móveis na presença do
ligante e vão do citosol para o núcleo, enquanto outros permanecem no compartimento
nuclear.
Estrutura: são proteínas monoméricas que tem quatro módulos:
● Domínio N-terminal - ligação ao ligante (ponto AF1 - função de ativação 1)
● Domínio central - reconhecimento do DNA e de sua respectiva ligação. “dedos de
zinco” função de reconhecimento e ligação ao elementos responsivos a hormônios
(ERHs) e dimerização do receptor;
● Região de dobradiça - dimerização com outros NRs;
● Domínio C -terminal - contém a ligação do ligante e é específico.
No núcleo o receptor acoplado ao ligante recruta proteínas coativadoras ou
correpressoras, de modo a modificar a expressão genética através dos domínios AF1 e
AF2.
● Coativadores - disrupção da cromatina - regulam o desenrolamento do DNA para
facilitar o acesso das enzimas polimerase e transcrição dos genes
● Correpressores - promovem a condensação da cromatina, evitando a ativação
adicional da transcrição.
CANAIS IÔNICOS
São moléculas proteicas organizadas para formar poros contendo água que
atravessam a membrana e podem alterar seu estado entre aberto e fechado. A
transferência e a direção do íon depende do gradiente eletroquímico. São caracterizados
pela seletividade por espécies particulares de íons (devido ao tamanho do poro e natureza
do revestimento), pela arquitetura molecular e propriedades de controle. podem ser
seletivos para cátions e ânions, podem ser seletivos para cálcio,sódio e potássio, ou não
seletivos e permeáveis aos três.
Os mecanismos de comporta:
● Controlados por voltagem - se abrem quando a membrana celular é despolarizada
● Controlados por ligantes - são ativados pela ligação de um ligante químico (é o caso
dos neurotransmissores rápidos como glutamato, acetilcolina, GABA, ATP).
Exemplos: canais de potássio ativados por cálcio (provoca a hiperpolarização da
célula quando a concentração de cálcio aumenta);
● Canais de liberação de cálcio - são ativados por ligantes presentes no retículo
sarcoplasmático que controlam a liberação de cálcio das reservas intracelulares.
● Canais de cálcio operados pelas reservas de cálcio - quando as reservas
intracelulares de cálcio estão esgotadas e ocorre por uma proteína sensora de cálcio
na membrana do retículo sarcoplasmático.