Pênfigos AI (1)

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Ester Paiva P8M1 2024/1
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Dermatose vesicobolhosa autoimune acantolitica; consiste em um grupo de doenças com comprometimento
cutâneo e mucoso com presença de bolhas intraepidérmicas que ocorrem por acantólise (perda de adesão
entre as células epiteliais da camada. De Malpighi)
● Ocorre produção de autoanticorpos (IgG) dirigidos contra o antígeno do desmossoma (desmogleína);
● A coesão entre os queratinócitos provoca a formação dos vesículas e bolhas.
● A etiologia é desconhecida e fatores genéticos podem estar implicados na predisposição individual
● Goiás, Minas Gerais, Mato Grosso do Sul…
As formas clínicas mais frequentes são o Pênfigo vulgar (comum, com bolhas e
vegetante), o Pênfigo bolhoso e o Pênfigo foliáceo (não endêmico e Cazenave).
Propedêutica:
● Em todos os Pênfigos está presente o sinal de Nikolsky (deslizamento da pele aparentemente normal
próximo da área acometida ao se fazer uma fricção.) -> NÃO É PATOGNOMÔNICO
● Sinal de Asboe-Hansen: pressão suave sobre bolhas intactas promove propagação das mesmas .
Vesícula é menor que 0,5 cm, pústula tem pus e é menor que 0,5 e bolha >0,5cm.
Pênfigo Foliáceo
Pode ocorrer de forma não endêmica e de forma endêmica (Fogo Selvagem).
● A forma não endêmica é chamada de Cazenave e tem ocorrência universal, acomete pacientes na
quarta ou quinta décadas de vida e sem casos familiares.
● A forma endêmica tem ocorrência familiar e incide em adultos jovens e crianças que vivem próximos a
córregos e rios, áreas rurais e tribos indígenas. Considerar fatores ambientais, genéticos e
imunológicos na patogenia.
Fatores ambientais
● Higiene pobre, grande quantidade de insetos, animais domésticos
Fatores genético
● Alelo que conferem maior risco: HLA-DRB1*0404; HLA-DRB1*1402 e HLA-DRB1*1406.
Fatores imunológicos
● Principal subclasse de IgG é a IgG4
● Antígeno Dsg-1 (desmogleína) -> NÃO ACOMETE MUCOSA
● Produção de anticorpos desencadeada por fatores ligados ao ambiente
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Manifestações clínicas
Bolhas superficiais que se rompem com facilidade, deixando áreas erosadas
Com a ruptura das bolhas formam-se erosões que formam áreas eritematosas recobertas por crostas e
escamas. Não há acometimento mucoso. Lesões ocorrem geralmente em face (forma frustra), pescoço,
tronco.
Forma frusta. Lesões eritematoescamocrostosas com erosões na face.
Quando se espalham, o sentido é crânio caudal, simétrico e com a forma generalizada bolhoinvasiva. Há
sensação de ardor ou queimação (fogo selvagem), sensibilidade aumentada ao frio e piora com exposição
solar. Na forma eritrodérmica as bolhas se distribuem de forma universal e menos evidente com predomínio
de eritema e descamação. Observa-se odor característico de ninho de rato e cama recoberta por escamas.
Criança em fase de invasão bolhosa.
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Disseminação das lesões escamocrostosas e erosivas no sentido craniocaudal.
Fase eritrodérmica
Podem ocorrer lesões pigmentares de aspecto verrucoso, com distrofias neurais e queratodermias
palmoplantares.
Lesões hiperpigmentadas e hiperqueratósicas no tronco.
Complicações que podem ocorrer:
● Retardo do crescimento de crianças
● Dermatofitoses (infecções fúngicas de pele)
● Escabiose (sarna)
● Disseminação do herpes-vírus levando à erupção variceliforme de Kaposi (Aciclovir, IV)
Nível de clivagem intraepidérmico (subcórnea)
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Diagnóstico do Pênfigo Foliáceo
Suspeita clínica e análise laboratorial; sempre biopsiar (anatomopatológico)
● exame citológico: células acantolíticas (não especifica tipo)
● exame histopatológico: clivagem intraepidérmica acantolítica alta, isto é, subcórnea ou granulosa.
Retirar amostra entre bolha e pele íntegra.
● provas imunológicas que detectem a presença de anticorpos antiepiteliais: IF Direta demonstra
depósitos de IgG e C3 ao longo da epiderme; da IFI é positiva em 90 a 100% dos casos, em geral,
com títulos elevados na doença em atividade.
● imunoprecipitação e a técnica de ELISA: demonstram, nos PFs, a presença de anticorpos anti-Dsg-1
de 160 kD
● considerar Pênfigo Vulgar, dermatite seborreica e LES na hipótese
Exame por imunofluorescência:
● Visualização / Quantificação das reações antígeno-anticorpo
Indicações:
● Dermatoses vésico-bolhosas autoimunes (pênfigos, penfigóides, DH)
● Vasculites, porfirias, colagenoses (lupus)
Fluorocromos:
● corantes
● absorvem radiação UV > excitação > emissão de luz visível
● Isotiocianato de fluoresceína
● Microscópio de epiluminescência
Tratamento
Os PFs, particularmente o fogo selvagem, respondem mais rapidamente e com doses menores de
corticosteroide do que o PV.
● Prednisona, 1 mg/kg/dia (dose máxima de 100-120 mg/dia). Maior risco de infecções bacterianas
(antibioticoterapia sistêmica), virais e fúngicas (sepse, pneumonia, TB, herpes simples, piodermites,
dermatomicoses, candidoses)
● iniciar redução após completa resolução das lesões
● reduzir 10mg por semana até 40mg/dia; 5-10mg/mês até atingir 10mg; 2,5mg/2 ou 3 meses.
● se a resposta for insatisfatória, associar micofenolato de Mofetila, 35 a 45 mg/kg/dia.
● Sulfona como coadjuvante em casos leves.
● Em formas resistentes utiliza-se o Rituximabe 375 mg/m2, IV, em 4 infusões semanais, seguidas de
uma infusão mensal por 4 meses (anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra anticorpo CD20 da
superfície dos linfócitos B). Efeitos colaterais: reações infusionais, favorecimento de infecções,
plaquetopenia, arritmias, síndrome de Stevens-Johnson, entre outros…
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● Corticoterapia tópica Valerato de betametasona 0,1% pode ser recomendada nas lesões crônicas de
PF e particularmente nas crianças sem resposta a terapia sistêmica. Não utilizar se infecção cutânea.
● Todo doente de fogo selvagem deve ser tratado, profilaticamente, pelo menos por 2 vezes, para
estrongiloidíase, mesmo com exame de fezes negativo.
● Cuidados gerais: banhos de permanganato de potássio a 1:30.000 e o uso de cremes e pomadas,
eventualmente com algum antibiótico como a neomicina ou gentamicina
● Imunoglobulina, plasmaférese, imunossupressores como metotrexato, azatioprina e ciclofosfamida não
são utilizados.
● Complicações decorrentes da corticoterapia sistêmica devem ser monitoradas, como osteoporose
(densitometria óssea anual, uso de Cálcio e Vit. D), hipertensão arterial, diabetes melito, gastrite,
úlceras gástrica e duodenal e catarata.
● No acompanhamento verificar mucosa gástrica, densitometria óssea anual, rastreio de
parasitoses (parasitológico de fezes em busca de estrongiloiíase), eletrólitos.
Pênfigo foliáceo. Lesões de HVS disseminadas na face de paciente de fogo selvagem.
Forma frustra – vesicobolhas superficiais e flácidas que, rompendo-se, desenvolvem áreas
eritêmato-erosivo-crostosas em áreas seborreicas, quais sejam: couro cabeludo, face (podem distribuir-se em
asa de borboleta) e regiões superiores e centrais do tronco. A quantidade de lesões é variável, desde um
pequeno número até uma grande quantidade. O sinal de Nikolsky está presente.
Forma disseminada – forma invasivo-bolhosa ou bolho-esfoliativa, quando as lesões se intensificam nas
áreas seborreicas e disseminam-se por tronco e membros. Eventualmente, pode progredir para eritrodermia
esfoliativa.
Pênfigo herpetiforme – pode ser visto no PF e PV. Manifesta-se como placas urticarianas e erupção de
vesículas em distribuição herpetiforme ou anular, com presença de prurido.
Pênfigo eritematoso ou síndrome de Senear-Usher – forma frustra, com lesões de localização predominante
em regiões malares concomitante a achados laboratoriais de lúpus eritematoso sistêmico.
Pênfigo foliáceo neonatal – é bem mais raro que o pênfigo vulgar neonatal, uma vez que na pele do
recém-nato predomina a presença de desmogleína-3 ao invés de Dsg-1. As mães destes neonatos
geralmente apresentam a doença disseminada e altos títulos de autoanticorpos anti-Dsg1.
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Pênfigo Eritematoso (Síndrome de Senear-Usher)
O pênfigo eritematoso é uma forma inicial ou frusta de Pênfigo Foliáceo(PF) que permanece estável como tal
em toda sua evolução ou é apenas a forma inicial de PF evoluindo para as formas de invasão bolhosa e
eritrodérmica.
● Pode ser que haja uma associação entre Lúpus Eritematoso (LE) e pênfigo mas a maioria dos autores
considera como uma manifestação de PF (presença de IgG e complemento em membrana basal,
disseminação de epítopos)
O epitope spreading ou expansão dos epítopos, no caso das doenças cutâneas, ocorre quando algum dano
tecidual causado por dermatose auto-imune ou inflamatória leva à exposição de componentes protéicos até
então não detectados pelo sistema imunológico, levando à produção de auto-anticorpos distintos e ao
desencadeamento de outra doença cutânea auto-imune. É um fenômeno no qual linfócitos T ou B passam a
reconhecer epítopos endógenos diferentes e em geral não relacionados com os epítopos que induziram a
doença. Dessa forma, ocorre migração do alvo dos auto-anticorpos, que se estendem para outros epítopos na
mesma proteína (intramoleculares) ou em proteínas distintas (intermoleculares).
Hipótese do mimetismo antigênico: No caso do PFE, o epitope spreading intramolecular poderia justificar a
presença de auto-anticorpos em indivíduos sadios que vivem em áreas endêmicas e que não desenvolvem a
enfermidade.26,27 Os indivíduos normais de áreas endêmicas exibem auto-anticorpos que reconhecem
porções não patogênicas da Dsg1, o ectodomínio 5 (EC5). A produção de anticorpos antiEC5 seria
desencadeada por reação cruzada de antígenos exógenos com homologia de sequência com o domínio EC5
da Dsg1. Caso os indivíduos apresentem a seqüência de alelos no HLADRB1 e recebam estímulo ambiental
capaz de deflagrar o reconhecimento das porções patogênicas (EC1 e EC2) da Dsg1, instala-se o PFE.
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Pênfigo Vulgar
Forma mais grave de Pênfigo (maior acometimento do estado geral).
● Inicia-se, em mais de 50% dos casos, com lesões exulceradas na mucosa oral, que lembram aftas
(podem permanecer por meses antes do surgimento da lesão)
● Pode surgir em qualquer idade, mas mais comum entre 4ª e 6ª décadas de vida. Descritos mais casos
em judeus (HLA-DR4 e DRw6).
● Ocorre a passagem de anticorpos pela placenta.
● Presença de autoanticorpos das subclasses IgG1 e IgG4.
● Antígeno Dsg-1 (desmogleína) e Dsg-3 (acometimento de mucosas)
Manifestações clínicas
● lesões nas mucosas orais (tipo mucoso com mínimo acometimento cutâneo) em 50 a 70% dos
doentes (pode acometer toda a mucosa oral mas predomina em mucosa jugal, palato e gengivas)
● O PV pode se apresentar como gengivite descamativa;
● Pode afetar mucosas: conjuntival, nasal, faríngea, laríngea, esofagiana, vaginal, cervical, uretral e anal
(tipo mucocutâneo). As lesões cutâneas podem ser localizadas ou generalizadas, sendo comuns
aquelas no couro cabeludo, na face, nas axilas e na virilha.
● Bolhas flácidas que, rompidas, formam erosões dolorosas que sangram com facilidade, podendo
dificultar a alimentação acarretando em comprometimento nutricional e do estado geral. As bolhas são
frágeis, e formam-se áreas erodidas, úmidas, sangrantes (aspecto de bife sangrante), algumas
recobertas por crostas hemáticas, confluentes, dolorosas e sem tendência à regressão espontânea.
● As lesões evoluem com discromia (hipercromia ou hipocromia), sem cicatriz.
● Infecção bacteriana secundária é uma das complicações frequentes do PV, podendo ocorrer sepse e
choque séptico. Desnutrição e caquexia também podem ser relatadas.
● A gestação pode precipitar ou agravar o PV.
2: Raras bolhas íntegras, extensas erosões marginadas por retalhos de bolhas rotas e crostas.
Nível de clivagem subepidérmico (em membrana basal).
Diagnóstico
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O exame histopatológico demonstra clivagem acantolítica baixa suprabasal.
● Exame citológico (células acantolíticas), histopatológico (clivagem suprabasal acantolítica),
imunofluorescência e, eventualmente, por immunoblotting, imunoprecipitação e ELISA;
● Antígeno detectado: Dsg-3 de 130kD no PV mucoso; e Dsg-1 e Dsg-3 (160kD e 130kD) no PV
mucocutâneo.
● A IFD mostra a presença de depósitos de IgG e complemento nos espaços intercelulares da epiderme,
predominantemente nas camadas inferiores da epiderme. A IFI demonstra anticorpos circulantes da
classe IgG que se depositam nos espaços intercelulares do epitélio do substrato.
● No diagnóstico diferencial, devem ser excluídas as demais formas de pênfigo e as doenças bolhosas,
Pênfigo Bolhoso, Penfigoide das membranas mucosas e epidermólise bolhosa adquirida. Devem ser
ainda excluídas as dermatoses bolhosas medicamentosas.
Tratamento
● Prednisona, 1 a 2 mg/kg/dia (dose máxima de 100-120 mg/dia) até a completa cicatrização das lesões
(3-4 semanas)
● Avaliar eficácia de 7-10 dias
● Não havendo melhora, indica-se a associação com Azatioprina, 2 mg/kg/dia ou Micofenolato de
mofetila, 35 a 45 mg/kg/dia.
● Sem melhora significativa: pulsoterapia com metilprednisolona, 1 g/dia, IV, em 3 dias consecutivos;
● Imunoglobulina, 2 g, IV, divididos em 5 dias consecutivos é outra opção terapêutica.
● Plasmaférese é indicada para diminuir os autoanticorpos circulantes.
● Imunoadsorção com proteína A: retirada de anticorpos anti-Dsg da circulação;
● Sulfona, 100 mg/dia, pode ser indicada nos quadros leves ou nas lesões mucosas resistentes como
adjuvante ao corticoide sistêmico
● Em formas refratárias utiliza-se o Rituximabe 375 mg/m2, em injeções intravenosas semanais, por 4
semanas.
Formas transicionais entre PV e PF
São mais frequentes os casos de transição de PV para PF e, menos frequente, a evolução de PF para PV.
Pênfigo Vegetante
Variante benigna de PV, costuma ocorrer em doentes mais jovens.
Manifestações clínicas:
● Como no PV, as lesões costumam se iniciar na mucosa oral.
● Evoluem, acometendo grandes dobras flexurais e intertriginosas.
● As bolhas são flácidas e, ao se romperem, dão lugar a áreas exulceradas envolvidas por vegetações
que formam placas de aspecto verrucoso e hiperpigmentado;
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Placas vegetantes nas regiões genital e inguinocrural.
Diagnóstico e Tratamento:
● Histopatologia: acantólise suprabasal com hiperplasia epitelial e a presença de microabscessos de
eosinófilos.
● Tratamento: PVeg, o tratamento é idêntico ao do PV mas com doses menores de corticosteróides.
Pode-se, também, fazer infiltrações locais de corticosteróide e empregar a dapsona.
● No acompanhamento verificar mucosa gástrica, densitometria óssea anual, rastreio de
parasitoses (parasitológico de fezes em busca de estrongiloiíase), eletrólitos.
Mecanismos de ação dos medicamentos utilizados
● Os corticosteroides sistêmicos são a base do tratamento do PV. Têm potente ação anti-inflamatória e
imunossupressora. EA: hipertensão arterial, diabete melito, infecções cutâneas e sistêmicas, úlcera
gástrica, osteoporose, necrose da cabeça do fêmur, glaucoma e catarata cortisônica.
● A azatioprina é um medicamento citotóxico utilizado na maioria das doenças autoimunes. É um
derivado imidazólico da mercaptopurina, que antagoniza o metabolismo da purina e inibe a síntese de
DNA, RNA e proteínas. EA: leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia e hepatotoxicidade.
Imunossupressão, prolongada pode elevar o risco de infecções e neoplasias.
● Rituximabe: Anticorpo monoclonal quimérico anti-CD 20 (depleta linfócitos B normais e patogênicos).
EA: Reações infusionais (que podem ser reduzidos com a administração prévia de analgésicos,
anti-histamínicos e corticosteróides) incluem: anafilaxia, febre, hipotensão, calafrios, cefaleia, náusea,
prurido e rash cutâneo. Além disso, neutropenia, hipogamaglobulinemia e infecções, incluindo sépsis,
são raramente descritas.
● Ciclofosfamida: Agente alquilante que afeta seletivamente os linfócitos B e a produção de anticorpos.
● Metotrexato: Com ação anti-inflamatória e de inibição da proliferação celular por meio da inibição da
di-hidrofolato redutase, pode ser opção como adjuvante. Metabolismo hepático (CI se hepatopatia).
EA: Seus principais efeitos tóxicos são:infertilidade, predisposição a neoplasias, linfopenia e sépsis.
● Dapsona: Sulfa. Imunomodulador. Droga com ação anti-inflamatória e anti-TNF pode ser tentada
como medicação adjuvante. Seus efeitos colaterais são geralmente dose-dependentes e reversíveis.
● Ciclosporina: inibidor da calcineurina com potente ação imunossupressora sobre linfócitos B e T.
● Imunoglobulina humana intravenosa (IGIV): Derivada de um pool de doadores, seu modo de ação no
PV é complexo, com vários mecanismos que agem sinergicamente (remove seletivamente os
anticorpos patogênicos, altera a expressão e função dos receptores Fc, afeta a ativação, diferenciação
e funções efetoras das células T e B e interfere com a ativação de citocinas e do complemento). EA:
(cefaleia, dispneia, taquicardia, desconforto abdominal).
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Casos clínicos
CASO
1: IF, 36 anos, sexo masculino, branco, natural de Pernambuco, queixa-se de feridas na boca e odinofagia há 2
meses. Há 1 mês iniciou erupção de “bolhas d’água” pruriginosas, dolorosas e com sensação de queimação,
seguidas de formação de crostas, distribuídas na cabeça, tronco e membros. Deu entrada no HMAP para
internação na Clínica Médica queixando-se depiora do quadro clínico, com aparecimento de novas lesões na
boca e genitália (glande, escroto e prepúcio). Tinha antecedente de doença do refluxo gastroesofágico e
negava febre, artralgia ou uso de medicações anteriores à internação.
Observam-se bolhas flácidas com os diâmetros variados e de conteúdo seroso e vesículas, além de áreas de
exulceração (lesão secundária ao rompimento da bolha) sobre base eritematosa de pele e mucosa oral.
Principal hipótese diagnóstica é de pênfigo vulgar. No diagnóstico diferencial, devem ser excluídas as demais
formas de pênfigo e as doenças bolhosas, Pênfigo Bolhoso, Penfigóide das membranas mucosas e
epidermólise bolhosa adquirida e Síndrome de Stevens Jhonson (farmacodermia na qual ocorre formação de
bolhas). Devem ser ainda excluídas as dermatoses bolhosas medicamentosas.
CASO 2: IP,
15 anos, sexo masculino, pardo, lavrador, natural e procedente de Anicuns - GO. Relata aparecimento de lesões
na face e tórax anterior, com prurido, dor e sensação de queimação. Estas lesões evoluíram rapidamente para
exulcerações e formação de crostas, com disseminação para os membros, tórax e couro cabeludo,
acompanhadas de febre por 3 dias e queda do estado geral. IP faz uso esporádico de dipirona para cefaleia e
nega outras comorbidades. Informa tomar banho em riachos próximos à sua moradia. Após avaliação pelo
médico plantonista, foi internado para propedêutica e tratamento adequados.
Observam-se placas eritematosas com crostas e erosões irregulares (a bolha cresce intra dérmica e se
apresenta como exulceração com crostas), confluentes (juntas), com bordas bem definidas invasivas em face,
cervical e tronco com predomínio em áreas seborreias e a principal hipótese diagnóstica é de Pênfigo
Foliáceo Endêmico. Como diagnóstico diferencial, descartar Pênfigo Vulgar, dermatite seborreica, de contato,
e Lúpus Eritematoso (crônico e subagudo), eritrodermia (mais de 80% do tegumento está com eritema).
Ester Paiva P8M1 2024/1
Patogenia dos pênfigos vulgar e foliáceo
Os pênfigos são doenças relativamente raras caracterizadas pela formação de bolhas na pele e, às
vezes, também nas mucosas (como boca, garganta, olhos, nariz e região genital de homens e
mulheres). São consideradas doenças autoimunes, desencadeadas porque o sistema imunológico
produz, de forma equivocada, anticorpos contra estruturas da pele chamada de desmossoma, que
são uma estrutura responsável pela adesão celular epitelial (como se fosse um “cimento”, uma
“cola”) os antígenos da desmossoma são as desmogleínas (Dsgs), glicoproteínas
transmembrânicas desmossômicas. Esses anticorpos chegam na pele e nas mucosas por meio da
circulação, se ligam/reagem a partes desse antígenos (desmogleínas (Dsgs)) e o danifica, fazendo
com que as células se separem, levando à um processo chamado acantólise, resultando em perda
de coesão entre os queratinócitos, que provoca a formação das vesículas e bolhas (após essa
separação há passagem de líquido e formação das bolhas) Essas bolhas acabam se rompendo
após algum tempo (horas a dias, dependendo do local e do tipo de pênfigo) e deixam feridas na pele
e nas mucosas, que demoram bastante para fechar, e às vezes não fecham. É muito importante
lembrar que, como outras doenças autoimunes, os pênfigos não são doenças contagiosas.