Aula 6 - Antiinflamatorios

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Farmacologia 
Profª Najla Santos Locatelli Esteves
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES)
Inflamação
A inflamação faz parte da resposta biológica natural do organismo a 
danos teciduais e estímulos prejudiciais, como invasão por 
patógenos e injúria celular e tecidual, além de ser uma resposta 
protetora que envolve células imunes, vasos sanguíneos e 
mediadores moleculares. 
• “A inflamação é a capacidade do organismo 
desencadear uma resposta inflamatória e fundamental a 
sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões 
ambientais, embora em algumas situações e doenças a 
resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, 
sem qualquer benefício aparente.” Goodman & Gilman’s. 
Propriedades Farmacológicas 
• Os anti-inflamatórios não esteroides (AINES) constituem uma das classes de fármacos 
mais difundidas em todo mundo; 
• São utilizados no tratamento da dor aguda e crônica, decorrentes do processo 
inflamatório; 
• Possuem propriedades anti-inflamatória, analgésica e antipirética.
• Todos os AINEs atuam inibindo a síntese das PGs 
as PGs estão presentes em todos os tecidos animais, exercendo 
várias funções. Quimicamente, são parte de um grupo chamado 
eicosanóides, derivados do ácido araquidônico (C 20:4), que sofre 
ciclização por ação da enzima cicloxigenase (COX).
As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) têm sua síntese 
desencadeada por estímulos nas membranas celulares, que podem 
ser de natureza fisiológica, farmacológica ou patológica. 
Mecanismo 
de ação
Inibição periférica e central da 
atividade da enzima ciclooxigenase 
(COX) e subsequente diminuição da 
biossíntese e liberação dos 
mediadores da inflamação, dor e 
febre (prostaglandinas).
Mecanismo de Ação 
Mecanismo de Ação 
• Os AINES tradicionais inibem as mesmas enzimas de forma reversível, e não seletiva, mas 
já existem alguns fármacos que acetilam as isoenzimas cinclooxigenases 1 e 2 ( COX-1, 
COX-2) o que leva à redução da síntese de PGs, com efeitos desejados e indesejados. 
• As ações anti-inflamatórias, antipirética e analgésica decorrem da inibição sobre a COX-2, 
enquanto os efeitos indesejáveis são resultantes da inibição da COX- 1. 
Inibição das ciclooxigenases 
COX-1 
• Possui efeitos na homeostase renal, função plaquetária e proteção gástrica. 
• Sua inibição pode causar: aumento de risco de sangramentos e aumento de danos do trato 
gastrointestinal. 
COX-2 
• Apresenta efeito inflamatórios como: febre, dor e inflamação.
• Ao ser inibida, pode provocar maiores riscos cardiovasculares e de edema pela retenção de sódio e 
água. 
• A inibição seletiva da COX-2 pode resultar em diminuição da quantidade de prostaciclina produzida 
no endotélio, sem alterar a produção plaquetária de TxA2, causando um desequilíbrio dos 
prostanoides hemostáticos que pode elevar ao risco de trombose e eventos cardiovasculares
COX-3 
COX-3 
A ciclooxigenase-3 (COX-3), é uma variante 
da COX-1, expressa no cérebro e coração e 
apresenta a mesma seqüência de 
aminoácidos da COX-1, porém com trinta 
aminoácidos extras, codificado pelo 
intron-1.
• A COX-3 é enzimaticamente ativa na biossíntese de PGs a 
partir do ácido araquidônico e apresenta 20% da atividade da 
COX-1.
• Atualmente é possível explicar a atividade biológica exercida 
por determinados fármacos, via inibição da biossíntese de PGs 
por meio do bloqueio da COX-3 no SNC, tal como o efeito 
analgésico e antipirético promovido pelo paracetamol.
Isoformas da 
ciclooxigenase
COX-1: presente na maioria das células do 
organismo; cataliza a formação dos 
eicosanóides que estão envolvidos na 
manutenção. 
COX-2: responsável pela inflamação; 
induzida por gatilhos inflamatórios como 
hipóxia celular e dano tecidual.
COX-3: provável isoforma encontrada no 
SNC (como o paracetamol não inibe 
nenhuma das outras isoformas, postulou-se 
a existência da COX3).
AINEs
• A maioria dos AINES são ácidos fracos facilmente 
absorvidos no trato gastrointestinal, com picos de 
concentração entre 1-4h. 
• Ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (95-
99%), geralmente albumina.
• Sofrem metabolismo hepático ( CYP3A e CYP2C).
• Excreção renal e biliar.
• Os AINES são classificados em:
• Inibidores não seletivos da COX e
• Inibidores seletivos da COX-2. 
Função dos 
Aines
•Inibem a ação da COX 
•Reduz processo inflamatório
•Antitrombótico
•Analgésico
•Antipirético
•Antineoplásico
Classificação 
• Inibidores não seletivos da COX 
 
Classificação 
• Inibidores não seletivos da COX 
 - Principais efeitos adversos:
 
.
. 
Dispepsia e 
úlcera 
péptica
Diarreia e 
hemorragia 
gastrointestinal 
Alteração dos 
testes de 
função renal e 
hepática
Disfunção e 
falência renal
Aumento do 
tempo de 
sangramento
Interação 
com outras 
drogas
Inibição da 
agregação 
plaquetária. 
Classificação
Inibidores seletivos da COX-2
Organização Mundial de Saúde (OMS), 
classifica os AINES seletivos para COX-2 em 
dois grupos:
• O primeiro grupo é chamado, de grupo 
dos Coxibes, 
• Refecoxibe e Celecoxibe. 
• O segundo grupo é formado por AINES 
utilizados há certo tempo e, após passarem 
por testes de seletividade, demonstram 
serem seletivos para isoenzima indutiva 
COX-2.
• Nimesulida e Meloxicam.
Classificação
• Inibidores seletivos da COX-2 
 
- Derivado da Sulfonanilida: 
 Nimesulida
 - Derivado FuranonaDiarilsubstituído
 Rofecoxib
 - Derivado PirazolDiarilsubstituído
 Celecoxib
 - Derivado BipiridínicoDiarilsubstituído
 Etoricoxib
 - Derivado IsoxazolDiarilsubstituído
 Valdecoxib
Classificação
• Inibidores seletivos da COX-2 
 - Principais efeitos adversos:
Aumento no risco de 
eventos cardiovasculares 
trombóticos, 
infarto do miocárdio e 
acidente 
vascular cerebral
A inibição da COX-2 na 
região da 
mácula densa renal 
secretora de renina 
pode causar HAS.
Indicações 
clínicas 
• Ao inibirem a síntese de PG e tromboxano, os 
AINEs são úteis em manifestações sintomáticas 
musculoes-queléticas,em pacientes com artrite 
reumatóide, polimiosite, lúpus eritematoso 
sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, 
poliartritenodosa e espondilite anquilosante. 
• Demonstram eficácia na dismenorreia primária, 
mastocitose sistêmica, serosites lúpicas (pleurite e 
pericardite).
Indicações 
clínicas 
• São também utilizados como adjuvantes no 
tratamento da gota aguda e em osteoartrose, 
artroplastia e fibrose cística.
• O ácido acetilsalicilico, naproxeno, ibuprofeno e 
tolmentin são os únicos aprovados pela FDA (Food 
and Drog Administration) para uso na faixa etária 
pediátrica. 
• Os inibidores seletivos da COX-2 são indicados 
para pacientes que apresentam efeitos adversos 
comprovadamente relacionados ao uso de AINE 
não-seletivos, como a intolerância gástrica não 
controlada pela associação de medicamentos 
gastroprotetores. 
Contraindicações 
Não devem ser empregados em situações em que a reação 
inflamatória não deva ser inibida, como traumas e infecções.
Em dores leves e moderadas também não se recomenda o 
uso de AINEs. 
Em idosos, o uso de AINEs deve ser considerado com cautela, 
visto o aumento do risco de sangramento gastrintestinal e 
perfurações, manifestações que podem ser fatais. 
Não são indicados para grávidas, quando muito necessário 
utilizar o AAS, por ser mais seguro e não possuir efeitos 
teratogênicos. 
Afinal qual 
AINE escolher?
• Para se escolher um AINE, 
considera-se a sua: 
- Eficácia;
- custo-eficiência; 
- segurança;
- fatores pessoais: ingestão 
juntamente com outros fármacos, 
doença concomitante e adesão ao 
tratamento. 
Inibidores 
não 
seletivos da 
COX
Inibição da 
Síntese de 
Eicosanóides
• A aspirina age como um 
inibidor irreversível da 
cicloxigenase se ligando 
covalentemente. 
• As demais drogas 
antiinflamatórias não-
esteróidais ligam-se de 
forma não covalente à 
enzima.
Acido 
acetilsalicílico• Ácido orgânico simples com pKa de 3.
Mecanismos de ação: 
• O acido acetilsalicílico inibe a COX plaquetária, de 
modo que o efeito antiplaquetário tem duração de 
8 a 10 dias (tempo de sobrevida da plaqueta). 
• Em outros tecidos, a síntese de nova COX substitui 
a enzima inativada, de modo que as doses 
habituais tem uma duração de ação de 6 a 12 
horas.
• -Efeito anti-inflamatório com dose de 1000mg 
(inviável)
Acido 
acetilsalicílico
Uso clínico
• Anti-agregante plaquetário
• O acido acetilsalicilico diminui a incidencia de
ataques isquemicos transitorios, angina instavel,
trombose da arteria coronaria com infarto do
miocardio e trombose após enxerto de derivacao da
arteria coronaria.
• Usado como analgésico e antitérmico, com 
dosagem de 350 a 600mg a cada 4/6h 
• Efeito anti-inflamatório com dose de 1000mg 
(inviável)
Acido 
acetilsalicílico
Efeitos colaterais: 
• Desconforto gástrico (intolerância) e ulceras 
gástricas e duodenais.
• Hepatotoxicidade.
• Sangramento GI.
• Toxicidade renal raramente ocorrem em doses 
antitrombóticas.
• A ação antiplaquetária do acido acetilsalicílico 
contraindica seu uso por pacientes com hemofilia. 
Diclofenaco
• O diclofenaco e um derivado do acido fenilacetico que e relativamente não seletivo 
como inibidor da COX 1/2 sendo superior à indometacina, ibuprofeno e cetoprofeno
• Amplo uso por seus efeitos anti-inflamatórios 
• Indicado para artrite reumatoide, osteoartrite e dores leves a moderadas, como algumas 
enxaquecas e cefaleias, dismenorreia primária, lombalgia, dor de dente, dor no ombro 
(tenista), tendinite e bursite 
• Dose de 100 a 200mg/dia podendo fracionar 
• Diclofenaco de Potássio (Cataflam) e de Sódio (Voltaren) são idênticos em efeito e 
posologia (50mg – 3 vezes ao dia ou 75mg – 2 vezes ao dia) 
• Diferem na farmacocinética (tempo de absorção, pico de concentração plasmática)
• Diclofenaco de Potássio: rápida absorção e eliminação em 1-2 horas 
• Diclofenaco de Sódio: absorção mais lenta e ação mais duradoura
Diclofenaco
• Efeitos adversos mais comuns:
• TGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração.
• Hepatotoxicidade (15%): aumento de transaminases
• Diclofenaco + misoprostol diminui a ulceração GI alta.
• Diclofenaco + omeprazol efetivo na prevenção de sangramento recorrente.
Naproxeno
• Inibição da COX 1/2
• inibição do sistema das cininas e histamina
• Altera atividade linfocítica
• Diminui atividade pró-inflamatória de citocinas
• Inibe agregação neutrofílica
• Biodisponibilidade: 95%
• Início: 30-60 min
• Duração: 12h
• Pico: 1 até 24h
• Ligação à proteínas: <99%
• Metabolização: fígado (via conjugação)
Ibuprofeno
• O ibuprofeno e um derivado simples do acido fenilpropionico. 
• Em doses de cerca de 2.400 mg ao dia, equivale a 4 g de acido acetilsalicílico em seu 
efeito anti-inflamatório. 
• O ibuprofeno oral e frequentemente prescrito em doses menores (< 2.400 mg/dia), com 
as quais apresenta eficácia analgésica, mas não anti-inflamatória. 
• Dose variada: administração comum de 400mg a cada 4 ou 6h - Dose total (fracionada) 
pode chegar até 800mg 
• Medicamento administrado em menores doses e menor tempo 
• Bem tolerado em relação a efeitos adversos (menor índice de efeitos gástricos) 
• Esta disponível como fármaco de venda livre em baixas doses com vários nomes 
comerciais. 
• Pode atravessar a placenta e estar presente no leite materno
Cetoprofeno
• O cetoprofeno e um derivado do acido propiônico, que inibe tanto a COX (de modo não 
seletivo) como a lipoxigenase.
• A administração concomitante de probenecida eleva os níveis de cetoprofeno e prolonga 
sua meia-vida plasmática.
• A eficiência do cetoprofeno, em doses de 100 a 300 mg/dia, equivale a de outros AINEs. 
• Os principais efeitos colaterais desse fármaco afetam o trato GI e o sistema nervoso 
central (SNC).
Piroxicam
• O piroxicam, um oxicam é um inibidor não seletivo da COX que, em altas concentrações, 
também inibe a migração dos leucócitos polimorfonucleares, diminui a produção de 
radicais de oxigênio e inibe a função dos linfócitos. 
• Sua meia-vida permite a administração de uma única dose ao dia.
• O piroxicam pode ser usado para as indicações reumáticas habituais. 
• Quando administrado em doses acima de 20 mg/dia, verifica-se uma incidência 
aumentada de ulcera péptica e sangramento – ate 9,5 vezes maior do que com outros 
AINEs.
Dipirona
• Com nome comercial de Novalgina, é utilizada como analgésico e antitérmico 
• Dipirona e Paracetamol são utilizados em substituição à aspirina quando o paciente tem 
restrições (asma/hipersensibilidade) 
• Principal indicação: dores leves a moderadas
• Efeitos adversos semelhantes ao AAS, como efeitos gástricos, renais e hepáticos
• Efeito comum: discrasias sanguíneas (alterações no número de neutrófilos), o que deixa 
o paciente mais suscetível a infecções 
• Hipotensão também é comum em altas doses
Paracetamol
• Derivado do sal acetaminofeno e conhecido como Tylenol, tem atividade analgésica e 
antipirética com efeito anti-inflamatório quase nulo, ainda que seja inibidor da COX
• Não trata condições inflamatórias agudas como artrite; 
• comum para febre e dor
• Dose convencional: 325mg a 1000mg ao dia 
• Medicamento seguro: uso para gestantes e crianças > 12 anos
• Ingestão de 7,5 a 10mg/dia pode gerar hepatotoxicidade 
Inibidores seletivos 
da COX-2
• Os inibidores seletivos da COX-2, ou coxibes, foram desenvolvidos na tentativa de inibir a 
síntese de prostaglandinas pela isoenzima COX-2 induzida em locais de inflamação com o 
intuito de reduzir os efeitos deletérios gastrintestinais de uma inibição não seletiva; em 
contrapartida, a inibição exclusiva da COX-2 associou-se a sérios eventos 
cardiovasculares, por causar um desequilíbrio entre a produção de prostaciclina e 
tromboxano.
• Os inibidores seletivos da COX-2 não apresentam os efeitos cardioprotetores dos AINEs 
não seletivos tradicionais. 
• As doses recomendadas de inibidores da COX-2 causam toxicidades renais semelhantes 
aquelas associadas
• a AINEs tradicionais. 
• Os dados clínicos disponíveis sugerem uma maior incidência de eventos trombóticos 
cardiovasculares associados aos inibidores da COX-2, como rofecoxibe e valdecoxibe.
Celecoxibe
• O celecoxibe e um inibidor seletivo da COX-2 – cerca de 10 a 20 vezes mais seletivo para 
a COX-2 do que para a COX-1.
• O celecoxibe esta associado a menos ulceras endoscópicas do que a maioria dos outros 
AINEs.
• Provavelmente por ser uma sulfonamida, pode causar exantemas cutâneos. 
• O fármaco não afeta a agregação plaquetária nas doses habituais. 
• Metabolizado pela CYP2C9, assim como a Varfarina podendo causar interação 
medicamentosa. 
Meloxicam
• O meloxicam e uma enolcarboxamida relacionada com o piroxicam que inibe 
preferencialmente a COX-2 em comparação com a COX-1, em especial quando 
administrado na dose terapêutica mais baixa de 7,5 mg/dia. 
• Esse fármaco não e tão seletivo quanto o celecoxibe e pode ser considerado 
“preferencialmente” seletivo, mais do que “altamente” seletivo. 
• O meloxicam esta associado a menos sintomas gastrintestinais clínicos e complicações do 
que o piroxicam, o diclofenaco e o naproxeno.
• O meloxicam inibe a síntese de tromboxano A2, mesmo em doses supra terapêuticas,
• O bloqueio do tromboxano A2 não alcança níveis que resultam em diminuição da função 
plaquetária in vivo.
Nimesulida
• Comercializado como Nisulid, foi desenvolvida para ter maior seletividade pela COX-2, 
diminuindo danos gástricos 
• Efeito analgésico, antitérmico e anti-inflamatório, além de possível “efeito adicional” 
→ atuação direta em citocinas inflamatórias, diminuindo recrutamento de células como 
neutrófilos 
• Doses altas ainda têm risco de efeitos gastrointestinais e hepatotoxicidade, mas ainda 
assim é mais seguro que os demais 
• Indicação para cefaleia, lombalgia, dores musculares e atividade anti-inflamatória em 
artrite reumatoide e osteoartriteFarmacocinética 
AINEs
Exercícios
1 – O que é inflamação e quais os sinais cardinais que caracterizam um processo inflamatório?
2 - Qual o mecanismo de ação dos AINEs? 
3 - Os inibidores seletivos da COX-2 foram desenvolvidos visando a diminuição dos efeitos 
gastrointestinais que os AINEs não seletivos apresentavam. Porém, observou-se o 
desenvolvimento de eventos cardiovasculares graves, como infarto do miocárdio. Por que? 
5- Qual a diferença no mecanismo de ação do ácido acetilsalicílico para os demais AINEs não 
seletivos? E por que este fármaco é capaz de inibir a agregação plaquetária? 
6 -Comente as principais propriedades farmacocinéticas dos AINES. 
Exercícios
1 – O que é inflamação e quais os sinais cardinais que caracterizam um processo 
inflamatório?
A inflamação é uma resposta à infecção ou lesão tecidual que ocorre para erradicar 
microrganismos ou agentes irritantes e para potenciar a reparação tecidual. O 
processo inflamatório leva o organismo a produzir cinco sinais clássicos: calor, 
rubor (vermelhidão), tumor (inchaço, edema), dor e perda da função.
2 - Qual o mecanismo de ação dos AINEs? 
Tanto os seletivos quanto os não seletivos, o principal mecanismo de ação dos AINEs 
ocorre através da inibição da COX (1,2 e 3) e consequente redução da conversão do ácido 
aracdônico ou araquidônico (AA) em prostaglandinas. A aspirina e os demais AINEs inibem 
a síntese de PG mediante a inativação da COX 1 e2 .A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 
e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversível e não seletiva.
3 - Os inibidores seletivos da COX-2 foram desenvolvidos visando a diminuição dos efeitos 
gastrointestinais que os AINEs não seletivos apresentavam. Porém, observou-se o 
desenvolvimento de eventos cardiovasculares graves, como infarto do miocárdio. Por 
que? 
Os inibidores da COX-2, reduzindo a produção de prostaciclina vascular, poderiam afetar o 
equilíbrio entre TX A2 e prostaciclinas, levando a um aumento de eventos trombóticos e 
cardiovasculares. Essas alterações da fisiologia da cascata do ácido aracdônico 
teoricamente explicam um aumento na ocorrência de eventos cardiovasculares associados 
ao uso de coxibes.
5- Qual a diferença no mecanismo de ação do ácido acetilsalicílico para os demais AINEs 
não seletivos? E por que este fármaco é capaz de inibir a agregação plaquetária? 
A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma 
irreversível e não seletiva. O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária bloqueando 
a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição 
irreversível da ciclooxigenase (COX-1).
6 -Comente as principais propriedades farmacocinéticas dos AINES. 
São ácidos orgânicos fracos. A maior parte dos medicamentos é bem absorvida por via 
oral. O metabolismo se dá principalmente, pelo fígado, através das famílias CYP3A ou 
CYP2C das enzimas P450. Embora, a eliminação final mais importante seja via renal, quase 
todos os AINE sofrem variações de excreção biliar e reabsorção (circulação êntero -
hepática)
	Slide 1: Farmacologia 
	Slide 2: ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES)
	Slide 3: Inflamação
	Slide 4
	Slide 5
	Slide 6
	Slide 7: Propriedades Farmacológicas 
	Slide 8
	Slide 9
	Slide 10: Mecanismo de ação
	Slide 11: Mecanismo de Ação 
	Slide 12
	Slide 13: Mecanismo de Ação 
	Slide 14
	Slide 15
	Slide 16
	Slide 17: Isoformas da ciclooxigenase
	Slide 18
	Slide 19: AINEs
	Slide 20: Função dos Aines
	Slide 21: Classificação 
	Slide 22
	Slide 23: Classificação 
	Slide 24: Classificação
	Slide 25: Classificação
	Slide 26: Classificação
	Slide 27
	Slide 28: Indicações clínicas 
	Slide 29: Indicações clínicas 
	Slide 30: Contraindicações 
	Slide 31: Afinal qual AINE escolher?
	Slide 32
	Slide 33: Inibidores não seletivos da COX
	Slide 34
	Slide 35
	Slide 36: Inibição da Síntese de Eicosanóides
	Slide 37: Acido acetilsalicílico
	Slide 38: Acido acetilsalicílico
	Slide 39: Acido acetilsalicílico
	Slide 40: Diclofenaco
	Slide 41: Diclofenaco
	Slide 42: Naproxeno
	Slide 43: Ibuprofeno
	Slide 44: Cetoprofeno
	Slide 45: Piroxicam
	Slide 46: Dipirona
	Slide 47: Paracetamol
	Slide 48: Inibidores seletivos da COX-2
	Slide 49
	Slide 50: Celecoxibe
	Slide 51: Meloxicam
	Slide 52: Nimesulida
	Slide 53
	Slide 54: Exercícios
	Slide 55: Exercícios
	Slide 56
	Slide 57
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	Slide 59