Prévia do material em texto
Benzodiazepínicos Alunos: Carolina Basilio Lucchesi Fábya Andressa Mendonça Paula Stephanie Meneses Melo Rayssa Mirelle Santos Carvalho Vanessa Maria Oliveira Morais Walter Aguiar Feijó Introdução -O primeiro destes fármacos, o clorodiazepóxido, foi descoberto acidentalmente por Leo Sternbach em 1955 -Os Benzodiazepínicos são hoje a 3° droga mais prescrita no Brasil. Fato este que deve servir de alerta para a Saúde Pública. -No Brasil os números estimados são de que 22% dos adultos façam uso da substância diariamente por mais de 12 meses -A maioria das prescrições de BZDs é feita por médicos dos serviços da atenção primária, estes relatam terem pouco tempo para realizarem as consultas e a elaboração de estratégias terapêuticas auxiliando no tratamento da ansiedade e da insônia https://pt.wikipedia.org/wiki/Clorodiazep%C3%B3xido https://pt.wikipedia.org/wiki/Leo_Sternbach https://pt.wikipedia.org/wiki/Leo_Sternbach Introdução 01 02 03 04 Mecanismo de ação Precauções e reações adversas Indicações terapêuticas Interações medicamentosas 05Tolerância/ dependência e abstinência Dosagem e diretrizes clinicas06 Mecanismo de ação 01 ●O GABA (ácido γ-aminobutírico) é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, que normalmente desempenha um papel regulador importante na redução da atividade de numerosos neurônios, como os da amígdala e os das alças CETC. ●Existem três tipos principais de receptores de GABA e numerosos subtipos. Os principais tipos são os receptores de GABAa, GABAb e GABAc Mecanismo de ação ● Os receptores de GABAb estão relacionados a dor, na memória, no humor ● Os receptores de GABAc ainda não está bem esclarecido Mecanismo de ação Mecanismo de ação GABAa Sensíveis Insensíveis ● α4, α6, γ1 ou δ SUB TIPOS ● subunidade γ2/3 - α1/2/3 e β ● Benzodiazepínicos como moduladores alostéricos Mecanismo de ação ● Todos os benzodiazepínicos, com exceção de clorazepato, são absorvidos totalmente após a administração oral e atingem níveis séricos de pico em 30 minutos a 2 horas ● Vários benzodiazepínicos são eficazes após injeção intravenosa (IV), mas apenas lorazepam e midazolam têm absorção rápida e confiável após administração intramuscular (IM). ● Diazepam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, flurazepam e quazepam têm meias-vidas plasmáticas de 30 horas a mais de 100 horas e, em termos técnicos, são descritos como benzodiazepínicos de ação prolongada ● A meia-vida X lipossolubilidade ● Conjugados diretamente por glicuronidação e são excretados, mas a maioria deles primeiro é oxidada por CYP 3A4 e CYP 2C19 AÇÕES FARMACOLÓGICAS Indicações Terapêuticas 02 O que é? Dificuldade para iniciar, ou manter o sono, tornando-o não reparador Causa Físicas Psiquiáticas Consequência Psicológicas Fisiologicas Sociais Tipos Inicial Intermediário Terminal Aguda Crônica Primária/ Secundária Insônia Indicações terapêuticas - A insônia primária é comumente tratada com benzodiazepínicos, zolpidem, eszopiclona, zaleplon e outros hipnóticos, trazodona.. - Os agonistas dos receptores benzodiazepínicos (fármacos Z) representam o padrão atual dos medicamentos sedativo-hipnóticos - Zolpidem, zaleplona e eszopiclona são indicados apenas para insônia - Temazepam, flurazepam e triazolam são benzodiazepínicos cuja única indicação é insônia Insônia - Os medicamentos para dormir de longa ação (p. ex., flurazepam, quazepam) são melhores para insônia no meio da noite; os fármacos de curta ação (p. ex., zolpidem, triazolam) são úteis para pessoas que têm dificuldade para pegar no sono - Flurazepam, temazepam, quazepam, estazolam e triazolam são benzodiazepínicos aprovados para uso como hipnóticos Benzodiazepínicos na Insônia 3 tipos de benzoadiazepinicos: Meia vida - Curta - Intermediária - Longa Benzodiazepínicos na Insônia ANSIEDADE PATOLÓGICA: - Exagerada - Provoca sofrimento clinicamente significativo - Interfere nas atividades cotidianas Sintomas centrais -Medo (amigdala) -Preocupação (CETC) Sintomas secundários -Alteração de sono, apetite, concentração, memória, psicomotor SINTOMAS TOPOGRAFIA CIRCUITO NT Transtorno de ansiedade Transtorno de ansiedade Indicações terapêuticas Transtorno de ansiedade 1- Transtorno de ansiedade generalizada - Principais opções de medicamentos: Benzodiazepínicos, os ISRSs (Paroxetina e Escitalopram), ISSN (venlafaxina) - Outros agentes que podem ser úteis: Tricíclicos (ex., a imipramina), os anti-histamínicos e os antagonistas β-adrenérgicos (ex., o propranolol) - Os benzodiazepínicos têm sido os medicamentos de escolha no TAG - Usa-se preferencialmente o diazepam ou o clonazepam como primeira escolha no tratamento do TAG devido ao seu início rápido e meia-vida longa. - Podem ser prescritos conforme necessário, de modo que os pacientes tomem um benzodiazepínico de ação rápida quando se sintam particularmente ansiosos - Vários problemas estão associados com o uso de benzodiazepínicos nesse transtorno. Cerca de 25 a 30% de todos os pacientes deixam de responder, e pode ocorrer tolerância e dependência. Alguns também experimentam comprometimento da vigília https://www.uptodate.com/contents/diazepam-drug-information?search=tratamento%20ansiedade&topicRef=101879&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/clonazepam-drug-information?search=tratamento%20ansiedade&topicRef=101879&source=see_link Indicações terapêuticas Transtorno de ansiedade 2- Transtorno do pânico - Alprazolam e paroxetina aprovados pela FDA - Abordagem conservadora: iniciar o tratamento com paroxetina, sertralina, citalopram ou fluvoxamina no transtorno de pânico isolado - Controle rápido de sintomas graves: tratamento breve com alprazolam deve ser iniciado junto com o ISRS, seguido pela redução gradativa da utilização do BZD - O clonazepam pode ser prescrito para pacientes que antecipam uma situação em que pode ocorrer pânico (0,5-1 mg conforme necessidade) - Os BZD têm início de ação mais rápido contra o pânico, por vezes na primeira semana, e podem ser utilizados por períodos longos sem o desenvolvimento de tolerância aos efeitos antipânico - Podem ser razoavelmente empregados como primeiro agente para o tratamento do transtorno de pânico enquanto a dose de um medicamento serotonérgico estiver sendo titulada lentamente para uma dose terapêutica Indicações terapêuticas Transtorno de ansiedade 3- Fobia social - Os medicamentos eficazes no tratamento do transtorno de ansiedade social incluem ISRSs, os benzodiazepínicos, venlafaxina e buspirona - O Clonazepam: Medicamento comprovadamente eficaz - Outros benzodiazepínicos (ex., diazepam) foram usados como medicamentos adjuntos para esse tratamento - O tratamento na ansiedade de desempenho: β-adrenérgicos e benzodiazepínico de ação relativamente curta ou intermediária, tal como lorazepam ou alprazolam 4- Outros transtornos de ansiedade - Benzodiazepínicos são usados como terapia adjunta para tratamento de transtorno de adaptação com ansiedade, ansiedade patológica associada a eventos de vida, TOC e transtorno de estresse pós-traumático 5- Ansiedade associada a depressão - Pacientes deprimidos costumam sofrer ansiedade significativa, e fármacos antidepressivos inicialmente podem causar exacerbação desses sintomas. Por isso, benzodiazepínicos são indicados para o tratamento desse tipo de ansiedade. Indicações terapêuticas - Clonazepam, lorazepam e alprazolam são eficazes no manejo de episódios de mania aguda e como adjuvantes à terapia de manutenção no lugar de antipsicóticos - Como um adjuvante de lítio ou lamotrigina, o clonazepam pode resultar em aumento do tempo entre ciclos e menos episódios depressivos - Benzodiazepínicos podem ajudar pacientes com transtorno bipolar a dormir melhor Transtornos bipolares tipo i e tipo II Catatonia - O lorazepam, é usado regularmenteno tratamento de catatonia, que está associada com maior frequência a transtorno bipolar do que a esquizofrenia. - A condição crônica não responde bem a eles - O tratamento definitivo para catatonia é a eletroconvulsoterapia Indicações terapêuticas - Betabloqueadores de ação central (propanolol), isolado ou combinado a outros fármacos é a intervenção terapêutica de maior eficácia - A utilização de benzodiazepínicos, de forma isolada ou combinada, pode ser considerada como segunda opção (clonazepam e lorazepam) Acatisia Outras indicações psiquiátricas - Clordiazepóxido e clorazepato são usados no manejo dos sintomas de abstinência de álcool - Os benzodiazepínicos (especialmente lorazepam IM) são utilizados no controle de agitação induzida por substância e agitação psicótica em pronto-socorro Precauções e reações adversas 03 Efeitos Adversos e precauções SONOLÊNCIA 10% de todas as pessoas Sedação diurna residual Alertar aos pacientes sobre dirigir e operar maquinários EFEITOS ADVERSOS Ataxia Tontura Déficits cognitivos Menos de 2% Menos de 1% Prejuízo no desempenho do trabalho Efeitos adversos em situações especiais Associação com substâncias sedativas Sonolência acentuada, desinibição e/ou depressão respiratória Idosos e pacientes com doença hepática Maior probabilidade de coma hepático e toxicidade ❏ Benzodiazepínico de alta potência; ❏ Amnésia anterógrada; ❏ Agressividade (em pessoas com lesão cerebral preexistente); ❏ Reações alérgicas (erupções maculopapulares e coceira generalizada). Triazolam Alprazolam ❏ Efeito estimulador do apetite e ganho de peso Zolpidem e Zaleplona ❏ Doses acima de 10 mg/dia pode provocar tontura, sonolência, dispesia ou diarreia; ❏ São secretados no leite, portanto contraindicado para lactentes. Superdosagem de benzodiazepínicos FLUMAZENIL Uso: Reverter efeitos adversos psicomotores, amnésicos e sedativos. Via: Administrados por via IV e tem meia vida de 7 a 15 min. Efeitos adversos: Náusea, vômito, tontura, agitação, labilidade emocional, vasodilatação cutânea, fadiga, visão prejudicada e cefaleia. Efeito mais grave e comum: Precipitação de convulsões, sobretudo em pessoas dependentes de benzodiazepínicos Superdosagem de fármacos mistos faz uso de Flumazenil? Manejo do Flumazenil Flumazenil 0,2 mg (2ml) em 30s 0,3 mg (3 ml) em 30s Sem resposta 0,5 mg (5 ml) em 30 s Intervalos de 1 min Dose cumulativa de 1 a 3 mg Em 5 Minutos Interações Medicamentosas 04 Prática de associações INCIDÊNCIA DE REAÇÕES ADVERSAS EFICÁCIA TERAPÊUTICA● Quantidade ● 2 benzodiazepínicos: inúmeras interações ÁLCOOL FENOBARBITAL ADTs ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA (SÍNDROME MALIGNA NEUROLÉPTICA) OPIÓIDES ANTI-HISTAMÍNICOS Efeito depressor no SNC DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA COMA BENZODIAZEPÍNICOS ZOLPIDEM ( classe imidrazopirida; DROGAS-Z hipnótico não-benzo) ZOPLICONA (DROGAS-Z hipnótico não-benzo) Sedação CLONAZEPAM ATAXIA DISARTRIA LÍTIO (estabilizador de humor) CLOZAPINA (antipsicótico atípico) BENZODIZEPÍNICO DELIRIUM ANTIPSICÓTICOS EVITE !! INIBEM METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS REDUZ ABSORÇÃO NO TGI DISSULFIRAM ISONIAZIDA ESTRÓGENOS ACO IBP CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA Diazepam clordiazepóxido clorazepato flurazepam SEDAÇÃO NAFAZODONA (antidepressivo) TRIAZOLAM ALPRAZOLAM CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DOs BENZODIAZEPÍNICOS RISCO DE TOXICIDADE SUPERATIVAÇÃO SINÉRGICA DOS RECEPTORES GABA E AGORA???? 75% TRIAZOLAM 50% ALPRAZOLAM ALTERNATIVAS: Lorazepam oxazepam temazepam MONITORAR SEDAÇÃO PROLONGADA ! Tolerância Dependência & Abstinência 05 Tolerância x Dependência x Abstinência Vestibulum nec congue tempus Lorem ipsum dolor sit dolor amet, consectetur nec adipiscing elit, sed do ipsum eiusmod tempor. Donec facilisis lacus eget sit nec lorem mauris. Vestibulum nec congue tempus Lorem ipsum dolor sit dolor amet, consectetur nec adipiscing elit, sed do ipsum eiusmod tempor. Donec facilisis lacus eget sit nec lorem mauris. Vestibulum nec congue tempus Lorem ipsum dolor sit dolor amet, consectetur nec adipiscing elit, sed do ipsum eiusmod tempor. Donec facilisis lacus eget sit nec lorem mauris. TOLERÂNCIA Necessidade de maior dose para o mesmo efeito. DEPENDÊNCIA Incapacidade de se manter bem sem o uso. ABSTINÊNCIA Sinais e sintomas provocados pela ausência da substância. Tolerância Benzodiazepínicos de ação breve (Triazolam) Seguros entre 1-2 semanas Aumento de ansiedade no 1º uso Tolerância ansiolítica Dependência ABUSO DEPENDÊNCIA ● Tolerância ● Abstinência ● Desejo frequente ● Prejuízo social ● Maior uso / por mais tempo que o Pretendido ● Continuação Do Uso apesar dos danos USO EXPERIMENTAL USO ESPORÁDICO USO FREQUENTE ABSTINÊNCIA Síndrome de abstinência VELOCIDADE DE REMOÇÃO TEMPO MEIA-VIDA ANS IEDA DE NERVOSISMO INQUIETAÇÃO IRR ITA BILI DAD ESE NS AÇ ÃO DE CA BE ÇA VA ZIA TREMOR FRAQUEZA INSÔNIA DEPRESSÃO PARANOIA CONVUL SÃO DE LIR IUM MAiS GRAVE SE MESES/ANOS Zolpidem e zaleplona em doses elevadas, quando descontinuado gera de imediato 1 a 4 dias de crise Como minimizar os perigos? RETIRADA DOS BENZODIAZEPÍNICOS MONITORAMENTO DE SINTOMAS DE ABSTINÊNCIA PRESCRIÇÃO RACIONAL Menor dose efetiva, pelo menor tempo possível RETIRADA GRADATIVA 25% da dose por semana USO DE COADJUVANTES Evidências com carbamazepina 400-500mg/dia. SUBSTITUIÇÃO E DESMAME Alprazolam - clonazepam Dosagens 06 Clonazepam Apresentações: 0,5, 1 e 2mg; Comprimido orodispersível 0,25, 0,5, 1 e 2mg; Solução Oral 2,5mg/ml ou 0,1mg/gota Dosagem Adultos (Algumas indicações): -Distúrbio do Pânico: Dose inicial de 0,5mg/ dia, dividida em 2 doses. Aumentar a critério médico. Dose diária máxima: 20mg -Ansiolítico: 0,25 mg a 4,0 mg/dia. Dose recomendada: 0,5 a 1,5 mg/dia (dividida em 3x/dia). -Transtorno afetivo bipolar (tratamento da mania): 1,5 mg a 8 mg/dia. Dose recomendada: 2,0 a 4,0 mg/dia Dosagem Pediátrica: <30 kg: Inicial: 0,01 a 0,03 mg/kg/dia (divididos em até 3 doses). Dose diária máxima: 0,2 mg/kg/dia ≥30 kg: Inicial: ≤0,25 mg/dose. Dose diária máxima: 20 mg/dia Atualizações do UpToDate Diazepam Apresentações: Comprimido 5 e 10mg; Injeção 5mg/mL, 10mg/2mL, ampola IM Solução oral 1mg/mL; Solução concentrada 5mg/5mL (30mL), Gel retal 2,5, 5, 10, 15, 20mg Dosagem Adultos: -Distúrbio de Ansiedade: Oral: 2 a 5 mg uma ou duas vezes ao dia. Dose máxima de 40 mg/dia Nota: Geralmente usado a curto prazo para alívio dos sintomas até que a terapia preferida -Pré anestésico: IV: 2 a 10 mg ou 0,03 a 0,1 mg/kg uma vez (dose única máxima: 10 mg) 5 a 15 minutos antes do procedimento Nota: uso oral (off-lambel) 2 a 10 mg uma vez 30 a 60 minutos antes do procedimento Dosagem pediatrica: -VO: 0,1 - 0,3 mg/Kg/dia Atualizações do UpToDate Alprazolam Apresentação: Comprimido 0,25, 0,5, 1 e 2mg; Comprimido de liberação lenta 0,5, 1 e 2 mg; Comprimido SL 0,5mg Dosagem Adultos: -Distúrbio de Ansiedade: 0,5-4mg/dia VO em doses divididas Nota: usado a curto prazo para alívio dos sintomas até que a terapia preferida seja eficaz -Distúrbio do Pânico: 0,5 a 1 mg antes de dormir ou 0,5 mg administrados 3x ao dia Dosagem pediátrica: Crianças > 7anos e adolescentes <18 anos: 0,5 a 3,5 mg dia Atualizações do UpToDate Lorazepam Apresentações: 0,5, 1 e 2mg; Solução oral concentrada 2mg/mL (30mL), Injeção 2, 4mg/mL (seringa pré-preenchida e frasco multidose) Dosagem Adultos -Insônia: 1 a 2mg/dia a noite antes de dormir -Transtorno de ansiedade: Oral: Inicial: 0,5 a 1 mg 2 a 3 vezes ao dia. Dose máxima de 10mg/dia -Pré antestésico: 0,5 a 2 mg uma vez 30 a 90 minutos antes do procedimento -Acatisia induzida por antipsicóticos (off-label): Inicial: 0,5 a 1 mg duas vezes ao dia. Dose máxima de 6mg/dia Dosagem Pediátrica -Contraindicado para menoresde 12 anos -Distúrbio de Ansiedade: 2-3mg VO, dividir doses. Dose máxima de 10mg/dia Atualizações do UpToDate Flurazepam Apresentações: Cápsula 15 e 30mg Dosagem Adulto -Hipnótica: 15-30mg/dia por 7 a 10 dia Dosagem Pediátrica: Segurança e eficácia não foram estabelecidas Quazepam Apresentações: 15mg Dosagem Adulto -Hipnótica: 7,5-15,0mg/dia, dose máxima de 30mg/dia Dosagem Pediátrica: Segurança e eficácia não foram estabelecidas Atualizações do UpToDate Clordiazepóxido Apresentações: Cápsula 5, 10 e 25mg, Injetável 100mg/5mL Dosagem Adulto -Disturbio de Ansiedade: 15-40mg/dia, -Ansiedade grave 60-100mg/dia, -Abstinência alcoólica 50-200mg/dia Dosagem Pediátrica: Via oral não recomendada para menores de 6 anos Clorazepato Apresentações: Comprimidos 3,75; 7,5; 15; 22,5 mg Dosagem Adulto -Distúrbio de Ansiedade: 15-40mg/dia; -Abstinência alcoólica 30-60mg/dia Dosagem Pediátrica: -Não recomendado em menores de 9 anos. -Dose inicial de 7,5mg 2x/dia Atualizações do UpToDate CASO CLÍNICO Paciente do sexo feminino, 32 anos, sem comorbidades, admitida dia 22/07/2022 no hospital cirurgia por quadro de convulsões devido a abstinência de alprazolam. Relatava uso de cerca de 60 comprimidos por dia. Ao ficar sem a medicação, apresentou diversas crises convulsivas no segundo dia de abstinência, necessitando de internação em UTI. Após alta médica, deu entrada no dia 28/07/2022 no internamento da clínica recomeçar para tratamento da dependência. Ao exame psíquico, apresentava comprometimento de humor, afeto, comportamento, memória, atenção e sono, além de irritabilidade. O médico responsável pela admissão elencou como hipóteses diagnósticas F31.0 - Transtorno Afetivo Bipolar, F33.0 - Transtorno depressivo leve, e F60.0 - personalidade paranoica. A paciente foi encaminhada à psicoterapia, foram solicitados exames laboratoriais e iniciado o manejo farmacológico com as seguintes medicações: ● Ácido valproico 250 mg 1-0-1 ● Topiramato 50mg 1-0-1 ● Clorpromazina 25mg 0-0-2 ● Olanzapina 25mg 0-0-1 ● Escitalopram 20mg 0-1-0 ● Venlafaxina 75mg 1-0-0 ● Diazepam 5mg 0-1-1 ● Omeprazol 20mg 1-0-0 Em caso de agitação psicomotora leve: ● Alprazolam 1mg, ½ comprimido VO e clorpromazina 4%, 15 gotas VO Em caso de agitação psicomotora grave: ● Haldol 5mg/ml IM e prometazina 25mg VO Na avaliação do dia 02/08 a paciente encontrava-se ansiosa, com queixa de ansiedade intensa no turno vespertino e insônia. ● Modificação do diazepam por clonazepam 2,5mg/ml - 10gt-10gt-20gt ● Otimização do depakote 500mg - 0-0-2 Segue com quadro estável até o dia 07/08, quando volta a queixar-se de ansiedade intensa pela tarde. ● Aumento da olanzapina para 0-1-1 ● Alteração do esquema de SOS para neozine 4%, 10 gotas. Na visita de 11/08 referiu queixa de frequentes cefaleias de forte intensidade e padrão migranoso, com foto e fonofobia. ● Prescrito pregabalina 150mg 0-0-1 ● Modificação do clonazepam para 10gt-15gt-25gt No momento em uso de: ● Depakote 250 mg (0-0-2) ● Clonazepam 2,5mg/ml (10gt, 15 gt, 25gt) ● Vortioxetina 20mg (1-0-0) ● Pregabalina 50mg (0-0-1) ● Neozine 4% (0-0-5gt) 1. Kaplan, H.I; Sadock, B.J. Compêndio de. Psiquiatria- Ciências do Comportamento e. Psiquiatria Clínica. 11ª ed. Editora Artes Médicas 2. Lima, A; Ferraz , M; Bacaltchuk, J. Pharmacological treatment of neuroleptic-induced akathisia. Rev Bras Psiquiatr 2001;23(2):110-16 3. STAHL, S. M. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas; – 4. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. 4. ALVIM, M. M. et al. Prevalence of and factors associated with benzodiazepine use in community-resident elderly persons. Revista Brasileira de Geriatria e Gerontologia [online]. 2017, v. 20, n. 04 [Accessed 14 March 2022] , pp. 463-473. Available from: <https://doi.org/10.1590/1981-22562017020.170042> Referências: https://doi.org/10.1590/1981-22562017020.170042 1. Benzodiazepinicos. Disponivel em: https://www.uptodate.com/contents/search?search=benzodiazep%C3%ADn icos&sp=0&searchType=PLAIN_TEXT&source=USER_INPUT&searchControl=T OP_PULLDOWN&searchOffset=1&autoComplete=true&language=&max=0&i ndex=2~10&autoCompleteTerm=benz&rawSentence=. 2. https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=133-53,1698-0 Referências: https://www.uptodate.com/contents/search?search=benzodiazep%C3%ADnicos&sp=0&searchType=PLAIN_TEXT&source=USER_INPUT&searchControl=TOP_PULLDOWN&searchOffset=1&autoComplete=true&language=&max=0&index=2~10&autoCompleteTerm=benz&rawSentence= https://www.uptodate.com/contents/search?search=benzodiazep%C3%ADnicos&sp=0&searchType=PLAIN_TEXT&source=USER_INPUT&searchControl=TOP_PULLDOWN&searchOffset=1&autoComplete=true&language=&max=0&index=2~10&autoCompleteTerm=benz&rawSentence= https://www.uptodate.com/contents/search?search=benzodiazep%C3%ADnicos&sp=0&searchType=PLAIN_TEXT&source=USER_INPUT&searchControl=TOP_PULLDOWN&searchOffset=1&autoComplete=true&language=&max=0&index=2~10&autoCompleteTerm=benz&rawSentence= https://www.uptodate.com/contents/search?search=benzodiazep%C3%ADnicos&sp=0&searchType=PLAIN_TEXT&source=USER_INPUT&searchControl=TOP_PULLDOWN&searchOffset=1&autoComplete=true&language=&max=0&index=2~10&autoCompleteTerm=benz&rawSentence=