Pneumologia - Doença Pulmonar Intersticial

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As doenças pulmonares intersticiais constituem um 
grupo heterogêneo de doenças que acometem o 
parênquima pulmonar de maneira difusa, mas que 
são classificadas em conjunto devido às suas 
semelhanças clínicas, radiológicas e de função 
pulmonar. Incluem-se neste grupo condições de 
diversas etiologias como: infecciosa, autoimune, tóxica, 
actínica e idiopática. Esse agrupamento justifica-se em 
parte pelo fato do interstício pulmonar dispor de uma 
variedade limitada de respostas a tais agressões, que 
resulta em um pequeno número de alterações 
histológicas e funcionais, com suas respectivas 
manifestações clínicas. Apesar da denominação, as 
doenças pulmonares intersticiais também afetam o 
epitélio alveolar, a circulação pulmonar e as vias 
aéreas em graus diversos. 
 
 
Etiopatogenia 
As DPI podem ter manifestação aguda ou insidiosa. 
Podem ter uma evolução rápida, lenta ou um curso 
estático. Incluem doenças pulmonares ocupacionais, 
como pneumoconiose, que é causada pela inalação de 
poeira inorgânica, como sílica, pó de carvão e pós de 
amianto; pneumonite por hipersensibilidade; 
doenças pulmonares causadas por exposição a 
substâncias tóxicas (p. ex., metotrexato, bleomicina, 
fenitoína, amiodarona); e doenças granulomatosas, 
como sarcoidose. Em alguns casos mais comuns de 
DPI a causa é a exposição à poeira e partículas inaladas 
e, em outros, não pode ser encontrada uma causa 
específica. 
Em contraste com as doenças pulmonares obstrutivas, 
que envolvem principalmente as vias respiratórias do 
pulmão, os distúrbios pulmonares intersticiais 
exercem seus efeitos sobre o colágeno e o tecido 
conjuntivo elástico encontrado no interstício 
delicado das paredes alveolares. Certos tipos de DPI 
afetam a parte distal dos alvéolos e isso causa 
restrições fisiológicas e diminuição dos volumes 
pulmonares. Outras DPI têm impacto sobre o interstício 
mais perto do aspecto proximal do ácino junto aos 
bronquíolos, o que provoca uma obstrução fisiológica, 
mas não afeta os volumes pulmonares. Muitas dessas 
doenças também envolvem as vias respiratórias, 
artérias e veias. 
Em geral, estas doenças pulmonares compartilham um 
padrão de disfunção pulmonar, que inclui redução dos 
volumes pulmonares, diminuição na capacidade de 
difusão do pulmão e diferentes graus de hipoxemia. 
Acredita-se que estes distúrbios sejam deflagrados por 
algum tipo de lesão do epitélio alveolar, seguido por um 
processo inflamatório que envolve os alvéolos e o 
interstício pulmonar. O acúmulo de células inflamatórias 
e imunológicas provoca danos permanentes ao tecido 
do pulmão e a substituição de tecido pulmonar de 
função normal por tecido cicatricial fibroso. 
 
Quadro Clínico e Diagnóstico 
As DPIs são tipicamente caracterizadas por: 
Dispneia progressiva 
A dispneia aos esforços progressiva costuma ser a 
queixa principal destes pacientes, acompanhada ou não 
de tosse com pouca expectoração. Outros sintomas 
respiratórios, embora menos comuns, devem ser 
pesquisados, pois podem fornecer informações úteis 
para o diagnóstico. 
Fadiga 
Dor Torácica 
A dor torácica pleurítica pode ocorrer com certas DPIs 
colagenovasculares ou induzidas por drogas, enquanto 
a dor torácica pleurítica aguda com dispneia pode 
representar um pneumotórax espontâneo em 
associação com a linfangioleiomiomatose, a esclerose 
tuberosa, a neurofibromatose ou a histiocitose de 
células de I.angerhans. Desconforto subesternal é 
mais comum na sarcoidose. Dor precordial, do tipo 
anginosa, relacionada aos esforços, pode estar 
presente na hipertensão pulmonar, uma complicação 
das afecções intersticiais avançadas. 
Hemoptise 
Sugere uma síndrome hemorrágica alveolar difusa, 
lúpus eritematoso sistêmico, linfangioleiomiomatose, 
granulomatose de Wegener ou síndrome de 
Goodpasture; ela é rara em outras DPls. Em pacientes 
com DPI existente, a hemoptise nova deve provocar 
Pneumologia: 
Doença pulmonar intersticial
Igor Mecenas 
consideração sobre uma malignidade superposta, 
embolia pulmonar ou infecção como aspergilose. 
Outros 
Cianose periférica, baqueteamento, sinais de 
hipertensão pulmonar e cor pulmonale (hiperfonese 
da segunda bulha no foco pulmonar, sopro de refluxo 
tricúspide e edema de membros inferiores) ou os sinais 
e sintomas de uma doença sistêmica subjacente 
costumam ser tardios e relacionados a estágios 
avançados das doenças. 
 
Anamnese 
Outras informações, de fundamental importância 
diagnóstica, obtidas na anamnese, incluem: 
Sexo: a linfangioleiomiomatose, doença 
caracterizada pela proliferação de músculo liso no 
parênquima pulmonar e formação de cistos, ocorre 
apenas em mulheres em idade fértil. O acometimento 
pulmonar nas colagenoses, exceto na artrite 
reumatóide, também predomina no sexo feminino. Por 
outro lado, as doenças relacionadas a exposições 
ocupacionais são mais comuns entre os homens. 
Idade: a fibrose pulmonar idiopática, que representa 
o protótipo das pneumonias intersticiais idiopáticas, 
ocorre usualmente após os 50 anos. Já as doenças 
intersticiais relacionadas a colagenoses, sarcoidose, 
histiocitose pulmonar de células de Langerhans e 
linfangioleiomiomatose predominam entre os 20 e 40 
anos. 
Duração dos sintomas: embora as pneumopatias 
intersticiais sejam classicamente vistas como condições 
crônicas, apresentações agudas são típicas na 
pneumonia intersticial aguda, na pneumonia 
organizante e na pneumonite por hipersensibilidade. 
Quadros subagudos podem ser observados nas 
reações a agentes e nas colagenoses. Por fim, 
progressão ao longo de meses caracteriza fibrose 
pulmonar idiopática e sarcoidose, entre outras. 
Tabagismo: a doença intersticial associada à 
bronquiolite respiratória, à pneumonia intersticial 
descamativa e à histiocitose pulmonar de células de 
Langerhans ocorrem quase exclusivamente em 
fumantes. O tabagismo constitui fator de risco também 
para a fibrose pulmonar idiopática. A sarcoidose e a 
pneumonite por hipersensibilidade, por sua vez, são 
mais prevalentes entre os não fumantes. 
Outros sintomas: devem ser pesquisadas ativamente 
queixas extrapulmonares sugestivas de doenças do 
tecido conjuntivo como artrite, artralgias, dor ou 
fraqueza muscular, fotossensibilidade, espessamentos 
ou erupções cutâneos, fenômeno de Raynaud, 
ressecamento de mucosas, entre outros, assim como 
queixas dispépticas e condições que favoreçam a 
broncoaspiração crônica (disfagia, demência, restrição 
ao leito etc.). 
Antecedentes patológicos: os antecedentes de 
doenças prévias como as colagenoses são de grande 
importância, assim como o uso atual ou pregresso de 
medicamentos. Deve-se questionar ainda sobre 
histórico de neoplasias pulmonares e extrapulmonares 
e exposição a quimio ou radioterapia. Esses fatores 
podem direcionar o diagnóstico para complicações 
como linfangite carcinomatosa, pneumonite actínica ou 
toxicidade aos fármacos. 
 
Exposições: Observar ainda se a latência entre a 
exposição e o início do quadro é compatível com a de 
doenças ocupacionais. Igualmente importantes são as 
exposições ambientais no domicílio ou em atividades de 
lazer, em especial a fontes de antígenos orgânicos 
como aves, locais com mofo, materiais de pinturas, 
entre outros. 
História familiar: algumas pneumopatias intersticiais 
apresentam caráter hereditário como as relacionadas a 
doenças de depósito (p. ex., doença de Gaucher), assim 
como casos de agrupamento familiar de fibrose 
pulmonar idiopática já foram demonstrados. 
 
Exame Físico 
Assim como a anamnese, o exame físico deve incluir 
avaliação detalhada dos demais sistemas em busca de 
alterações que possam facilitar o diagnóstico 
diferencial, particularmente nas pneumopatias 
associadas a doenças sistêmicas. 
Ausculta Pulmonar 
Em alguns pacientes, o primeiro indício pode ser a 
observação de estertores grosseiros (crepitantes) à 
ausculta dos pulmões, geralmente em ambas as bases. 
Estas crepitações grosseiras devem ser distinguidas 
dos estertores mais finos típicos da insuficiência 
cardíaca oudo edema pulmonar não cardiogênico. 
Diversamente dos pacientes com doença pulmonar 
obstrutiva, sibilos não são comuns. Um histórico de 
sibilos sugere a coexistência oculta de vias aéreas 
hiperativas/obstrução ao fluxo aéreo, e levanta a 
possibilidade de aspergilose broncopulmonar alérgica, 
síndrome de Churg-Strauss, pneumonia eosinofílica 
crônica, ou infecção parasitária. 
 
 
 
Tratamento 
Quando a causa da DPI é claramente conhecida (p. ex., 
pneumonite de hipersensibilidade aguda/subaguda, DPI 
ocupacional, iatrogênica), é essencial o afastamento 
adicional do agente ou agentes causadores. Embora 
corticosteroides sistêmicos sejam geralmente indicados 
e sejam associados como boa resposta para algumas 
DPls, a posologia e duração não estão claras e são 
essencialmente baseadas na experiência de casos 
descritos. 
 
A suplementação de oxigênio de suporte é ditada pelas 
necessidades clínicas. Para pacientes selecionados 
com DPls terminais, como as associadas com 
importante fibrose pulmonar e hipertensão pulmonar. o 
transplante de pulmões pode ser uma opção exequível 
e viável. 
 
Fibrose Pulmonar Idiopática 
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) se caracteriza como 
uma doença pulmonar fibrosante progressiva, de 
evolução variável, restrita aos pulmões, e que está 
classificada dentro das pneumopatias intersticiais 
idiopáticas. Apesar da realização de grandes avanços 
nos últimos anos, que permitiram um maior 
entendimento da fisiopatologia da doença, além do 
estabelecimento de critérios diagnósticos mais restritos 
e da aprovação de duas medicações antifibrosantes 
(pirfenidona e nintedanibe) para seu tratamento, 
existem diversos aspectos relacionados que precisam 
ser otimizados, especialmente no Brasil. 
Critérios diagnósticos definidos em diretrizes recentes 
incluem a exclusão de potenciais causas de 
pneumopatias intersticiais e a definição de padrão 
morfológico de pneumonia intersticial usual (PIU) na 
TCAR ou em combinações específicas de padrões na 
TCAR e biópsia cirúrgica. A caracterização de padrões 
típicos de PIU na TCAR apresenta alta concordância 
com a biópsia cirúrgica em múltiplas séries (90-100%), 
sendo que, atualmente, um diagnóstico imagenológico 
confiável de padrão PIU é considerado suficiente para a 
confirmação desse padrão morfológico, dispensando a 
realização de biópsia cirúrgica. 
 
Epidemiologia 
É a pneumonia intersticial idiopática mais comum, e 
o protótipo das doenças pulmonares restritivas. 
Discretamente mais prevalente em homens (20,2/100 
mil) que em mulheres (13,2/100 mil), incide em 
indivíduos com idade superior a 50 anos, sendo que 2/3 
dos pacientes têm mais de 60 anos. 
Sua prevalência, estimada em torno de 30 casos por 
100.000 pessoas, aumenta vertiginosamente com a 
idade, afetando mais de 100 indivíduos por 100.000 
pessoas com idade igual ou superior a 75 anos. Apesar 
dos diferentes tipos de evolução clínica, a FPI está 
associada a um mau prognóstico, com uma sobrevida 
mediana de dois a cinco anos. 
Os fatores de risco ambientais mais significativos 
relacionados ao desenvolvimento da FPI são tabagismo 
e exposição à poeira de metais. A transmissão genética 
da doença é identificada em torno de 5% dos casos. 
Ainda não há dados robustos de incidência, 
prevalência e mortalidade da FPI no Brasil, o que, 
além da importância epidemiológica, é fundamental do 
ponto de vista econômico para que sejam previstos os 
custos com sua abordagem, uma vez que existem 
drogas aprovadas para tratar a doença. Existe ainda no 
Brasil um limitado número de centros de referência 
capacitados para a abordagem das doenças 
pulmonares intersticiais. 
 
Patogenia 
Embora os agentes causadores da FPI permaneçam 
desconhecidos, nossos conceitos de patogenia 
evoluíram ao longo dos anos. A noção anterior era de 
que a FPI era iniciada por uma agressão não 
identificada que originava uma inflamação crônica 
resultando em fibrose. O triste insucesso da terapia anti-
inflamatória potente na alteração do curso da doença 
não sustentava essa visão. O conceito atual é que a 
FPI é causada por “ciclos repetidos” de 
ativação/lesão epitelial por algum agente não 
identificado. Ocorrem inflamação e indução de uma 
resposta de células T de tipo TH2 caracterizada pela 
presença de eosinófilos, mastócitos, IL-4 e IL-13 nas 
lesões. 
Porém a significância desta resposta inflamatória é 
desconhecida. O reparo epitelial anormal nesses locais 
origina proliferação fibroblástica/miofibroblástica 
exuberante, levando aos “focos fibroblásticos”, que 
são tão característicos da FPI. Os circuitos que acionam 
este reparo epitelial aberrante não são totalmente 
compreendidos, mas todas as evidências apontam para 
TGF-β1 como acionador do processo. Sabe-se que 
TGF-β1 é fibrogênico e é liberado das células epiteliais 
alveolares de tipo I lesadas. Ele favorece a 
transformação de fibroblastos em miofibroblastos e a 
deposição de colágeno e outras moléculas da MEC. 
O conceito de que existe uma anormalidade 
intrínseca do reparo tissular na FPI é sustentada pelo 
achado de que alguns pacientes com fibrose pulmonar 
familiar apresentam mutações que encurtam os 
telômeros. Lembre-se que os telômeros controlam 
replicações celulares e, com encurtamento dos 
telômeros, as células epiteliais alveolares sofrem 
senescência rápida e apoptose. Curiosamente, TGF-β1 
regula negativamente a atividade da telomerase, 
consequentemente facilitando a apoptose de células 
epiteliais e o ciclo de morte e reparo. 
Outra molécula regulada por TGF-β1 é a caveolina-1, a 
proteína estrutural predominante das cavéolas, 
invaginações em forma de cantil da membrana 
plasmática presentes em muitas células de 
diferenciação terminal. A caveolina-1 atua como inibidor 
endógeno da fibrose pulmonar, limitando a produção de 
MEC induzida por TGF-β1 e restaurando os processos 
de reparo epitelial alveolar. A caveolina-1 está 
diminuída nas células epiteliais e nos fibroblastos 
de pacientes com FPI, e a superexpressão de 
caveolina-1 em um modelo de camundongos limita a 
fibrose. Esta infrarregulação pode ser mediada pela 
capacidade de o TGF-β1 atenuar a expressão de 
caveolina-1 em fibroblastos. Portanto, parece que 
TGF-β1 deixa suas marcas em múltiplas vias que 
regulam a fibrose pulmonar. 
 
 
Quadro Clínico 
O início dos sintomas é gradual, com dispneia 
progressiva e tosse improdutiva, eventualmente 
paroxística. De modo geral, a dispneia está presente 
nos meses que antecedem a apresentação do doente 
para consulta médica. Sintomas constitucionais são 
raros. 
O exame físico mostra baqueteamento digital em 25 a 
50% dos casos. Estertores crepitantes, em “velcro”, 
ao final da inspiração e predominantes em bases 
pulmonares é um achado quase universal. Sinais de 
falência de ventrículo direito ocorrem somente em 
fase avançada da doença. 
 
Diagnóstico 
Radiografia 
Opacidades reticulares periféricas, predominando 
nas bases, associadas a faveolamento e redução 
dos campos pulmonares são achados radiográficos 
comuns. Doença muito incipiente pode apresentar 
radiografia normal. 
Espirometria 
A prova de função pulmonar mostra padrão restritivo, 
com redução das capacidades vital e pulmonar total, 
além de fluxos pulmonares normais ou elevados em 
relação aos volumes pulmonares. A alteração mais 
precoce é a redução da difusão pulmonar de CO. 
Pacientes tabagistas com algum grau de enfisema 
podem, ocasionalmente, ter prova de função pulmonar 
menos típica, com padrão restritivo menos evidente, 
mas mantendo a redução difusional. 
Tomografia 
A tomografia de tórax de alta resolução (TCAR) mostra 
padrão reticular bilateral, predominantemente 
basal/subpleural, associado a distorção arquitetural, 
faveolamento (cistos subpleurais) e bronquiectasias 
de tração. As porções mais altas e centrais dos 
pulmões, em geral, estão poupadas. Se presente, o 
vidro fosco não deve ser a característica mais evidente. 
Consolidações e nódulos devem estar ausentes. Na 
presença dessas características,a certeza do 
diagnóstico de IPF corresponde a mais de 90% dos 
casos. O papel primordial da TCAR é separar pacientes 
com achados típicos de IPF daqueles com achados 
menos característicos. 
Broncoscopia e Biópsia 
O lavado broncoalveolar (LBA) e a biópsia 
transbrônquica (BTB) têm utilidade limitada, pois não 
permitem um diagnóstico histológico definitivo, servindo 
apenas para excluir doenças infecciosas, neoplásicas e 
outras pneumopatias intersticiais (sarcoidose, fibrose 
pulmonar por microaspiração crônica, pneumonia 
organizante, pneumonia eosinofílica e histiocitose de 
células de Langerhans). Embora inespecífico, o achado 
mais comum no lavado é o aumento dos neutrófilos 
(>5%) – ocorre em 70 a 90% dos pacientes. Pode 
ocorrer aumento discreto de eosinófilos (>5%), mas 
quando estes estão acima de 20% ou linfócitos acima 
de 15%, o diagnóstico de FIP torna-se improvável. 
A biópsia cirúrgica só é necessária em pacientes cujos 
dados clínicos ou tomográficos são atípicos. A 
expressão histopatológica da FIP é a pneumonia 
intersticial usual (UIP), caracterizada por 
heterogeneidade temporal, com áreas de fibrose 
pulmonar densa, remodelamento da arquitetura 
pulmonar e faveolamento, de permeio a focos 
fibroblásticos e áreas de parênquima pulmonar pouco 
alterado. O padrão UIP também pode ocorrer em 
colagenoses, pneumonia por hipersensibilidade 
crônica, asbestose, toxicidade por agentes, entre 
outras. A biópsia por videotoracoscopia é uma opção de 
menor morbidade. Quadro clínico-tomográfico típico 
permite diagnóstico de alta probabilidade sem 
necessidade de biópsia. O Quadro II contém os critérios 
para diagnóstico sem amostragem histológica em 
pacientes imunocompetentes. 
 
 
Critérios para Caracterização 
Tomográfica 
A aplicação de níveis de certeza para a definição 
tomográfica do padrão PIU é recomendada nas 
diretrizes atuais, sendo descritos três padrões: 
• Padrão PIU típico 
• Padrão PIU possível 
• Padrão inconsistente com PIU 
No primeiro, a biópsia cirúrgica não é recomendada. Os 
últimos requerem correlações histopatológicas. A 
correta percepção tomográfica de faveolamento é 
um passo crucial na definição de padrão PIU típico e 
diagnóstico clínico-imagenológico de FPI. 
Critérios para diagnóstico de faveolamento devem 
ser aplicados e são definidos como: 
A. Cistos entre 3-10 mm agrupados, 
compartilhando paredes relativamente espessas 
(1-3 mm); e 
B. Disposição em camadas usualmente em 
situação subpleural, assegurando-se de que não 
há definição de enfisema. 
Com a acentuação dos achados na TCAR, áreas de 
vidro fosco usualmente progridem para opacidades 
reticulares e essas, por sua vez, para faveolamento, que 
aumenta em extensão e tamanho ao longo do tempo. 
Deve-se ressaltar que a interpretação tomográfica é 
dinâmica, e, em pacientes com curso progressivo, é 
possível que resultados de TC inicialmente 
diagnosticados como padrão PIU possível evoluam 
temporalmente para padrão PIU típico. 
Padrão Inconsistente com PIU 
Dentre as características desse padrão, temos: 
a) doença de distribuição longitudinal nos campos 
pulmonares médios e superiores; 
b) predomínio peribroncovascular das alterações no 
eixo axial; 
 
c) padrão em vidro fosco desproporcional (maior 
extensão que as opacidades reticulares); 
d) micronódulos esparsos, bilaterais, predominando 
em campos pulmonares superiores; 
e) cistos (múltiplos, bilaterais, dissociados das áreas de 
fibrose); 
f) padrão de perfusão em mosaico/aprisionamento 
aéreo, bilateral, em mais de três lobos; e 
 
g) consolidações 
Os achados descritos nesse padrão devem suscitar a 
busca por diagnóstico diferencial, vários deles 
remetendo a pneumonite de hipersensibilidade crônica 
(PHC). 
Padrão PIU Típico 
O padrão PIU típico apresenta opacidades reticulares 
de predomínio periférico e basal, associado a 
faveolamento, estando presentes ou não 
bronquiolectasias de tração. Não devem estar 
presentes nenhuma das alterações descritas no padrão 
inconsistente com PIU. Havendo preenchimento de 
todos esses critérios, os achados são considerados 
patognomônicos para PIU, dispensando a 
correlação com a biópsia cirúrgica. É importante 
pontuar que o padrão morfológico PIU e FPI não são 
sinônimos, sendo conhecidas inúmeras causas 
determinando esse padrão. 
 
Padrão PIU Possível 
O padrão PIU possível apresenta opacidades 
reticulares de predomínio periférico e basal, sem 
faveolamento ou alterações descritas no padrão 
inconsistente com PIU. No padrão possível, a 
especificidade para diagnóstico de PIU é menor, e o 
principal diagnóstico diferencial a ser considerado é a 
pneumonia intersticial não específica (PINE) fibrótica. 
Ausência de faveolamento, maior extensão de padrão 
em vidro fosco, preservação relativa do interstício 
subpleural (subpleural sparing) e redução volumétrica 
de lobos inferiores são fatores que favorecem o 
diagnóstico de PINE. O faveolamento é raro na PINE, 
sendo observado em menos de 5% dos pacientes 
estudados em uma série de pacientes com PINE 
idiopática. 
 
 
 
 
Tratamento 
[Cecil] O tratamento inclui pelo menos 3 meses de 
administração de corticosteróides – prednisona 0,5 a 
1 mg/kg/dia, com resposta parcial e transitória em 10 a 
30% dos pacientes. Se houver melhora clínica, 
radiológica ou funcional, pode-se manter a dose de 15 
a 20 mg/dia de prednisona. Não há vantagem 
demonstrada em realizar pulsoterapia com 
metilprednisolona. 
A azatioprina 100 mg/dia representa uma alternativa 
para pacientes sem resposta aos corticosteróides ou 
com intolerância aos seus efeitos colaterais, pois 
mostrou resposta positiva em pequenos ensaios não-
controlados. A dose pode ser aumentada 50 mg a cada 
2 semanas até o máximo de 200 mg/dia. O risco-
benefício do uso dos imunossupressores deve ser 
calculado para cada paciente, dada a baixa 
expectativa de ganho com o tratamento. 
Os resultados clínicos desanimadores com o uso de 
corticosteróides e o prognóstico geral desfavorável 
estimulam ensaios clínicos em outras frentes. Em 
estudo duplo-cego, placebo-controlado e aleatorizado, 
a pirfenidona (inibidor da síntese de colágeno) 
melhorou desfechos secundários em 9 meses (melhora 
da capacidade vital e redução de exacerbações). O 
acréscimo ao tratamento usual (prednisona e 
azatioprina) de N-acetilcisteína na dose de 600mg 3 
vezes/dia, durante 12 meses, também mostrou 
lentificação da perda de capacidade vital forçada e da 
difusão de monóxido de carbono, em estudo 
aleatorizado e controlado realizado em 36 centros de 6 
países europeus. 
Quando disponível, o transplante de pulmão é uma 
alternativa no tratamento da FIP. Um único pulmão 
transplantado melhora a sobrevida em 75%, em 
comparação aos pacientes na lista de espera. 
 
Diretriz da SBPT 
Nintedanibe 
O fármaco nintedanibe foi inicialmente desenvolvido 
como um inibidor dos receptores de VEGF e de FGF, 
visando sua aplicação em doenças oncológicas. 
Entretanto, como a substância inibe os receptores de 
PDGF, essa foi também investigada como terapia para 
a FPI. O nintedanibe inibe, de modo competitivo, as 
tirosinoquinases, o que justifica seu amplo potencial de 
ações, tais como interferir na proliferação e migração de 
miofibroblastos e fibroblastos, assim como na 
deposição de matriz extracelular. Evidências mais 
recentes indicam que o nintedanibe ainda pode reduzir 
a produção do TGF-β, inibir a formação de redes de 
fibrinas de colágeno e estimular a produção da proteína 
D do surfactante. 
Um estudo clínico de fase II e dois estudos clínicos de 
fase III avaliaram os efeitos do uso de nintedanibe na 
dose-alvo de 150 mg duas vezes ao dia, por 52 
semanas, no ritmo de queda da CVF. Nas doses 
recomendadas para o tratamento da FPI, os efeitos 
adversos mais comuns do fármaco estão relacionados 
com o trato gastrointestinal, particularmente diarreia de 
intensidade variável que, nos estudos clínicos originais, 
acometeu aproximadamente 62% dos participantes que 
utilizaram a medicação. 
Para pacientescom FPI, nós sugerimos usar 
nintedanibe (recomendação condicional; qualidade de 
evidência moderada). Portanto, os resultados obtidos 
se aplicam, primariamente, a pacientes que preencham 
os mesmos critérios de seleção desses estudos. Esses 
estudos não incluíram pacientes com FPI muito inicial 
(DLCO ≥ 80%) ou muito avançada (CVF < 50% do 
previsto e/ou DLCO < 30%). Portanto, os efeitos do 
fármaco nesses dois grupos de pacientes ainda não 
estão bem caracterizados. Além disso, com base nos 
artigos selecionados, não se pode determinar a eficácia 
e segurança do fármaco em longo prazo, uma vez que 
a duração máxima dos estudos incluídos aqui foi de 52 
semanas. A recomendação feita implica que usar esse 
fármaco é a conduta certa a ser tomada em 50-95% 
dos casos. 
Pirfenidona 
A pirfenidona é um fármaco que tem ação anti-
inflamatória e antifibrótica que atua nos receptores 
de TNF-α e TGF-β, bem como na modulação da 
oxidação celular. Em última análise, o fármaco inibe a 
proliferação de fibroblastos com consequente redução 
da síntese e deposição de colágeno. 
Três estudos, em análise combinada, demonstraram 
uma redução da queda de CVF, em percentual do 
previsto, com a dose-alvo de 2.403 mg/dia, assim como 
a redução do risco de progressão da doença. Nos cinco 
ensaios clínicos, os eventos adversos foram mais 
comuns no grupo que recebeu pirfenidona, 
relacionando-se principalmente à pele (rash e 
fotossensibilidade) e ao trato gastrointestinal (náuseas, 
dispepsia e perda de apetite). 
Para pacientes com FPI, nós sugerimos usar 
pirfenidona (recomendação condicional; qualidade de 
evidência baixa). Os resultados obtidos se aplicam a 
pacientes que preencham os mesmos critérios de 
inclusão desses estudos, ou seja, aqueles com doença 
de grau leve a moderada. Os estudos em questão não 
incluíram pacientes com FPI com alteração funcional 
muito inicial (DLCO ≥ 90%) ou muito avançada (CVF < 
50% do previsto ou DLCO < 30%), ou ainda com idade 
superior a 80 anos. Adicionalmente, com base nos 
resultados encontrados, não se pode determinar o 
impacto do fármaco em termos de eficácia e segurança 
em longo prazo, uma vez que a duração máxima dos 
estudos incluídos foi de 72 semanas. A recomendação 
determinada implica que usar a pirfenidona é a conduta 
correta a ser feita em 50-95% dos casos. 
Inibidores da Fosfodiesterase-5 
Os inibidores da fosfodiesterase-5 (iFD-5) estabilizam 
o monofosfato de guanosina cíclico, segundo 
mensageiro do óxido nítrico, o que leva à 
vasodilatação pulmonar. A vasodilatação produzida 
pelo fármaco parece ter preferência pelo tecido 
pulmonar bem ventilado, o que poderia melhorar a 
relação ventilação-perfusão e as trocas gasosas em 
pacientes com FPI. Além disso, a hipertensão pulmonar 
é um achado comum em pacientes com FPI, 
associando-se a maior morbidade e mortalidade. Os 
iFD-5 disponíveis no mercado são sildenafil, tadalafil e 
vardenafil; porém, somente o sildenafil foi testado em 
pacientes com FPI. Três estudos clínicos, sendo apenas 
dois deles randomizados, avaliaram o efeito do sildenafil 
em pacientes com FPI avançada. O desfecho primário 
utilizado sempre foi a mudança na DT6, a qual não foi 
atingida em nenhuma das investigações. O tratamento 
com sildenafil também não exibiu impacto sobre as 
taxas de exacerbações e mortalidade. 
Para pacientes com FPI, nós sugerimos não usar 
iFD-5 (recomendação condicional; qualidade de 
evidência moderada). 
Antagonistas de Receptores da 
Endotelina 
Embora a patogênese da FPI não esteja completamente 
elucidada, a endotelina-1, potente vasoconstritor e fator 
de crescimento, já foi relacionada ao processo 
fibroproliferativo da doença. As endotelinas exibem 
potente atividade proliferativa sobre células 
mesenquimais e podem induzir diferenciação celular, 
aumentando a síntese e a deposição de componentes 
da matriz extracelular, bem como sua contratilidade. 
Dois ensaios clínicos avaliaram a eficácia do uso de 
bosentana em comparação a placebo em pacientes 
com FPI. Não foram detectados efeitos significativos do 
fármaco sobre o desfecho primário, DT6, nem sobre o 
ritmo de progressão da doença, qualidade de vida ou 
intensidade da dispneia. Finalmente, um estudo que 
investigou os efeitos da ambrisentana em pacientes 
com FPI, em comparação com placebo, foi interrompido 
precocemente quando uma análise interina mostrou 
que os pacientes exibiram mais frequentemente 
critérios de progressão funcional e maior número de 
internações respiratórias. 
Para pacientes com FPI, nós recomendamos não 
usar antagonistas de receptores da endotelina 
(recomendação forte; baixa qualidade de evidência). 
N-Acetilcisteína 
A N-acetilcisteína (NAC) é um fármaco precursor da 
glutationa, antioxidante hidrossolúvel presente na 
maioria das células do organismo. Uma possível 
contribuição do estresse oxidativo na progressão da FPI 
fez com que estudos fossem desenvolvidos no sentido 
de avaliar se o uso desse fármaco poderia restaurar os 
níveis pulmonares de glutationa. Dessa forma, a NAC 
poderia retardar a evolução da doença. Um estudo 
multicêntrico, duplo cego e placebo controlado avaliou 
o uso de NAC oral em associação a corticosteroide e 
azatioprina comparado com placebo. Os participantes 
que receberam a combinação de NAC, azatioprina e 
corticosteroide tiveram redução significativa do ritmo de 
queda da CVF e da DLCO. Por outro lado, estudos 
utilizando monoterapia com NAC por via inalatória ou 
oral, comparada a placebo, não demonstraram 
diferenças significativas na evolução da função 
pulmonar ou de outros desfechos clínicos. 
Para pacientes com FPI, nós sugerimos não usar N-
acetilcisteína (recomendação condicional; baixa 
qualidade de evidência). 
Corticosteroides 
A hipótese atualmente mais aceita na patogênese da 
doença consiste em uma agressão e dano epitelial 
alveolar seguidos de liberação de mediadores pró-
fibróticos, com reparação anormal, proliferação 
miofibroblástica e deposição de colágeno, sem 
inflamação evidente. O conceito atual de FPI foi 
estabelecido em 2000 e, desde então, nenhum ensaio 
clínico controlado foi realizado envolvendo monoterapia 
com corticosteroides nessa população de pacientes. 
Para pacientes com FPI, nós não temos evidências 
suficientes para recomendar ou não recomendar o 
uso de corticosteroides. 
Tratamento Farmacológico 
Antirrefluxo Gastroesofágico 
O refluxo gastroesofágico (RGE) é altamente prevalente 
nos pacientes com FPI e, apesar de não haver 
evidências de uma relação causal até o momento, a 
aspiração crônica é considerada um fator de risco para 
a progressão e exacerbação da doença. A importância 
das microaspirações do conteúdo gástrico na patogenia 
da doença ainda não está estabelecida; entretanto, há 
descrições de casos anedóticos de estabilização e de 
melhora clínica e funcional em pacientes com FPI após 
o tratamento farmacológico e/ou cirúrgico do RGE. 
Diretrizes internacionais recentes sugerem o uso de 
terapia antiácida regular para todos os pacientes com 
FPI, mas com muito baixa qualidade da evidência. Até 
o momento, não existem na literatura ensaios clínicos 
com desenho e número adequado de voluntários que 
avaliem o uso rotineiro de fármacos voltados ao 
tratamento de RGE em pacientes com FPI, 
independentemente de referirem sintomas ou não. 
Para pacientes com FPI, não temos evidências 
suficientes para recomendar ou não recomendar o 
uso de tratamento farmacológico anti-RGE.