Penicilinas

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Farmacologia Aplicada 
Turma 106 
Letícia Iglesias Jejesky 
 
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Penicilinas 
 Cepas de Staphylococcus  Um fungo 
que contaminava as culturas causava lise 
das bactérias presentes. 
 Fungo do gênero Penicillium. 
 Uma década depois a penicilina foi 
desenvolvida como agente terapêutico na 
universidade de Oxford. 
 1940 o material produzia efeito 
terapêutico em infecções estreptocócicas. 
 1941  Estudos Clínicos em infecções por 
Estrepto e Estafilococos – bactérias gram 
positivas 
 Penicilina tinha pureza de apenas 10%, 
eram necessárias grandes quantidades 
extraídas das colônias fúngicas ou da 
urina de pacientes tratados – a penicilina é 
um fármaco inerte, ou seja, não sofre nenhum 
processo de biotransformação, ela sai pela 
urina exatamente com a mesma molécula e 
na mesma quantidade. 
 1942  122 milhões de unidades 
produzidas nos EUA e Ensaios clínicos em 
Yale e Mayo Clinic. 
 1943  adotada para todos os serviços 
médicos das Forças Armadas dos EUA. 
 1950  Fermentação profunda no 
processo de fabricação  200 trilhões de 
unidades produzidas 
Relembrando... a pele humana é colonizada por 
Estafilococos, o problema acontece quando essas 
bactérias colonizam outros tecidos e geram infecções. 
 
Beta Lactâmicos 
As penicilinas fazem parte de um grande grupo que 
possui outras três classes de antibióticos – os beta 
lactâmicos, que têm em comum uma estrutura cíclica 
chamada anel beta lactâmico. 
 
 
A penicilina pode ser obtida de duas formas: 
 Pelo extrato fúngico: sendo assim chamada de 
penicilina natural. Essas penicilinas são 
nominadas por letras. A única que ainda 
mantem atividade adequada e é utilizada é a 
Penicilina G (Benzilpenicilina). 
 Por meio de maneiras semissintéticas: o 
núcleo é o da Penicilina G, o anel beta 
lactâmico é o mesmo e as cadeias laterais são 
modificadas – tem na imagem abaixo. 
Exemplo: amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, 
ampicilina, etc. 
 
Penicilina Natural 
 Penicilina G ou Benzilpenicilina  Mais 
ativa, única penicilina natural utilizada 
clinicamente. 
 Modificações nas cadeias laterais “R”  
Penicilinas semissintéticas 
 
Penicilina G benzatina (Benzetacil)  é uma penicilina 
natural. 
Por via intravenosa  Penicilina G cristalina  é uma 
penicilina natural. 
Por via oral  Penicilina B  ela nada mais é do que a 
Penicilina G na sua forma de apresentação viável para 
ser administrada por via oral  quase não é usada, 
pois outras opções possuem maior biodisponibilidade. 
 
Sistemas de Unidades de Penicilina 
 Penicilina G é expressa em Unidades 
 1 mg de penicilina G sódica equivale a 
1.667 unidades 
 1 mg de penicilina G potássica equivale a 
1.595 unidades 
 A dose e a potência das penicilinas 
semissintéticas são expressas em 
unidades de peso (mg). 
 
O que precisamos saber é que a penicilina natural é 
prescrita em Unidade. 
 
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Mecanismo de Ação 
 São antibióticos bactericidas. 
 Inibem a síntese dos Peptidoglicanos da 
parede celular das bactérias  Afetam a 
atividade das transpeptidases 
 PLPs  afetam outros mecanismos além 
da atividade das transpeptidases que 
sintetizam o peptidoglicano. 
 Manutenção do formato da 
bactéria. 
 Formação do septo na replicação 
bacteriana. 
A penicilinas matam a bactéria por meio da destruição 
da parede celular. Os beta-lactâmicos fazer isso de 
forma indireta. Para entender como eles realizam essa 
atividade é preciso relembrar a estrutura das bactérias. 
 Gram positivas: sua parede celular é uma 
grande camada formada por uma molécula 
denominada peptidoglicano, depois elas 
possuem uma membrana única 
lipopolissacarídica, chamada membrana 
celular interna. 
 Gram negativos: se diferem por terem uma 
membrana lipopolissacarídica externa, depois 
uma camada fina de peptidoglicano e na 
sequência uma segunda membrana 
lipopolissacarídica, chamada membrana 
celular interna. 
O sítio de ação dos antibióticos beta-lactâmicos é uma 
proteína presente na membrana interna das bactérias 
gram positiva e gram negativo, chamada de proteína 
ligadora da penicilina (PLP/PBP). 
 
Quando o antibiótico se liga na PBP, ele faz inibição de 
enzimas denominadas transpeptidases que realizam a 
transpeptidação do peptidoglicano, ou seja, ancora as 
moléculas do peptidoglicano umas nas outras. 
Quando o peptidoglicano não é ligado a outro, a 
bactéria tem a sua parede celular rompida e morre por 
lise. 
O mecanismo de ação tem 4 etapas: 
1. Ligação do antibiótico na PBP 
2. Inibição de enzimas transpeptidases 
3. Impedir a transpeptidação das moléculas de 
peptidoglicano. 
4. Rompimento da parede celular e morte da 
bactéria 
 
Observação: alguns antibióticos agem de forma direta 
na parede celular e geram o seu rompimento. 
Exemplo: vancomicina. 
A penicilina causa lise da parede celular de forma 
indireta por meio da ligação com a PBP. 
 
 
 
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O sítio de ligação dos antibióticos beta-lactâmicos 
está na membrana interna. Considerando a estrutura 
das bactérias gram positivas e gram negativas, em 
qual grupo é mais fácil para o antibiótico atingir o sítio 
de ligação? Nas gram positivas, pois ela não possui 
membrana externa. Para atingir a PBP no gram 
negativo, o antibiótico precisa atravessar a camada de 
lipopolissacarídeos da membrana externa – ele 
depende da presença de canais de porina/aquaporinas 
na membrana externa da bactéria gram negativa. 
Sendo assim, para que esse antibiótico atue no 
microrganismo gram negativo, ele precisa ser 
obrigatoriamente uma molécula pequena e solúvel em 
água. O mecanismo de ação continua sendo o mesmo, 
só que no gram-negativo o antibiótico tem dificuldade 
até chegar na PBP por conta da membrana externa 
formada por lipopolissacarídeos. 
 
Observação: a vancomicina é uma molécula muito 
grande, fazendo com que ela precise agir 
DIRETAMENTE no peptidoglicano. Por ser grande, ela 
só consegue atuar em gram positivas (o 
peptidoglicano está do lado de fora). No gram negativo 
a vancomicina não age porque o seu tamanho 
impossibilita que ela atravesse o canal de porinas. 
 
Mecanismos de Resistência Bacteriana 
 Todas as bactérias que têm parede célula 
têm PLPs – com essa afirmação poderíamos 
pensar que todas as bactérias deveriam ser 
sensíveis à penicilina, mas isso não é 
verdadeiro, pois muitas bactérias são 
resistentes à penicilina. 
 Os Beta lactâmicos são incapazes de 
destruir todas as bactérias 
 PLPs com diferenças estruturais 
 PLPs com afinidade diminuída (PLPs com 
alto peso molecular) 
 Há recombinação homóloga entre genes 
de PLPs entre diferentes espécies 
bacterianas. 
 Incapacidade do fármaco penetrar no seu 
local de ação (Gram-negativas, membrana 
externa de lipopolissacarídeos) 
 Penetração por porinas (aquafílicos e 
pequenos). Ex Pseudomonas  não tem 
porinas. 
 Bombas de Efluxo ativo. Ex Pseudomonas 
aeruginosa e Neisseria Gonorrhoae 
 Destruição enzimática  Betalactamases 
 
Quais mecanismos de resistência a bactéria pode 
desenvolver para interferir na ação dos antibióticos? 
 Destruição dos antibióticos – a bactéria passa 
a produzir enzimas que hidrolisam o anel beta-
lactâmicos. Essas enzimas são as 
betalactamases – esse é o mecanismo de 
resistência mais comum. 
 Modificar das PBP/PLP (sítio de ação) – 
fazendo com que o antibiótico não consiga se 
ligar no sítio de ação. A bactéria faz isso 
aumentando o peso molecular da PBP e o 
antibiótico não consegue mais se ligar. 
 Impermeabilidade – a bactéria deixa de 
expressar ou modifica os canais de porinas e o 
antibiótico perde a capacidade de atravessar a 
membrana externa. Esse mecanismo é 
exclusivo de bactérias gram negativos. Esse é 
um mecanismo de resistência que faz com que 
as bactérias se tornem resistentes a todos os 
antibióticos, exceto a classe das polimixinas, 
que agemcomo detergentes e destroem a 
camada lipopolissacarídica. 
 Bomba de efluxo – não é muito importante 
para beta-lactâmicos, já que esses 
antibióticos não precisam ir para o interior da 
bactéria para atuar. O seu sítio de ação é uma 
proteína de membrana. 
 
 
 
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Betalactamases 
 Hidrolisam os ATB betalactâmicos 
 4 grupos de A a D 
 Classe A ou Betalactamase de espectro 
ampliado (ESBL)  degradam penicilinas, 
cefalosporinas e alguns carbapenêmicos 
(KPC) – uma bactéria é ESBL+ significa que 
ela produz uma betalactamase de espectro 
ampliado. 
 Classe B  Destroem todos os 
carbapenêmicos, exceto aztreonam. 
 Classe C  Ativas contra cefalosporinas 
 Classe D  Degradam a cloxacilina. 
 Inibidores de Betalactamases  
Clavulanato, Tazobactam e Sulbactam. 
 
Na prática as penicilinas, na maioria das vezes, são 
prescritas com inibidores de betalactamases. 
 
O que acontece quando usamos penicilina com 
inibidores da betalactamase? A betalactamase da 
bactéria se liga no inibidor da betalactamase e é 
inibida, permitindo com que a penicilina possa atuar 
nas PBP. Exemplos: amoxicilina + clavulanato, 
ticarcilina + clavulanato, ampicilina + sulbactam, 
piperacilina + tazobactam. 
 
Estafilos de importância clínicia: S. aureus, S. 
epidermidis, etc. 
Estreptos de importância clínica: S. pyogenes, S. 
viridans, S. bovis, S. pneumoniae, S. agalactiae, etc. 
Gram- comunitários de importância clínica: E. coli, 
Salmonella, Shigella, Enterobacter, H. influenzae, 
Chlamydia, Mycoplasma, Neisserias, etc. 
Gram- hospitalares de importância clínica: 
Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter, etc. 
A penicilina natural tem uma cobertura razoável 
somente para cocos gram+ que não sejam estafilo. 
90% dos estafilococos são resistentes a penicilina G. 
Sendo assim, a penicilina G (a mais usada) cobre os 
estreptococos, principamente o pyogenes. É muito 
eficaz em casos de sífilis! A Treponema é uma das 
bactérias mais sensíveis à penicilina G. 
 
A meticilina é usada em laboratório para testar se o 
Estafilo tem ou não sensibilidade a ela e divide esse 
grupo de bactérias: 
 Se o estafilo for resistente a meticilina, ele se 
chama MRSA. 
 Se não for resistente a meticilina, ele é um 
estafilo sensível a meticilina. 
Ou seja, a meticilina serve como parâmetro laboratorial 
e para classificar as bactérias estafilos. 
Sensibilidade à meticilina  na prática, prescrevemos 
a oxacilina. In vivo a oxacilina tem maior atividade do 
que a meticilina. A oxacilina amplia o espectro e cobre 
também estafilo, desde que ele seja sensível à 
meticilina. 
 
Aminopenicilinas = Amoxicilina e Ampicilina. Ampliam 
o espectro para cobrir as gram negativas, 
principalmente quando associadas a inibidores de 
betalactamase. Exemplo: amoxicilina + clavulanato, 
ampicilina + subactam. Fazem a cobertura também de 
gram negativos de origem comunitária. 
 
Penicilinas anti-pseudomonas = Ticarcilina e 
Piperacilina. Elas cobrem o grupo de gram negativos 
de origem hospitalar. 
 
Nenhuma penicilina cobre estafilo que seja MRSA! Em 
MRSA, utilizamos vancomicina. 
Atualmente, a penicilina G é eficaz para sífilis. Na 
neurossífilis o tratamento é penicilina G cristalina. É 
usada para infecções estreptocócicas – S. pyogenes – 
amigdalite, impetigo, febre reumática. Também usada 
para meningite, desde que seja meningite 
meningocócica. 
Quando um antibiótico cobre bactérias gram negativas 
comunitárias, ele também passa a ser capaz de tratar 
infecções do TGI e ITU. Vale lembrar que a primeira 
opção para tratar infecções no TGI e ITU são as 
quinolonas, porém, em pacientes gestantes e crianças 
até 10 anos as quinolonas não tem seu uso permitido 
e por isso utilizamos as aminopenicilinas 
(principalmente as associas aos inibidores de 
betalactamases). 
A piperacilina e ticarcilina são guardadas para 
situações de infecção adquirida no hospital (a partir de 
48 horas de internação se o paciente começa a 
apresentar sinais de infecção consideramos que é 
hospitalar). Usado também em imunossuprimidos, 
paciente de home care, institucionalizados, etc. 
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Classificação das Penicilinas 
 Penicilina G e Penicilina V (oral)  Ativos 
contra cocos Gram+. Facilmente 
hidrolisadas por penicilinases. Ineficazes 
contra S. aureus. 
 Penicilinas Resistentes a Penicilinase: 
meticilina, nafxilina, oxacilina, cloxacilina e 
dicloxacilina. Tratamento de infecções por 
S. aureus e S. epidermidis não resistentes 
a meticilina. 
 Aminopenicilinas: Amoxicilina e 
Ampicilina. Espectro ampliado para 
alguns Gram -. Haemophilus influenzae, E. 
coli e Proteus mirabilis. Administrado 
frequentemente associados a inibidores 
de betalactamase. Aminopenicilinas são muito 
usadas em infecções de vias aéreas superiores 
(otite, faringite, sinusite, amigdalite, mastoidite, etc). 
 Anti-pseudomonas: 
 Ticarcilina: Inferiores a ampicilina 
contra gram + e Listeria. Ampliada 
para cobrir espécies de 
Pseudomonas, Enterobacter e 
Proteus. 
 Piperacilina: Ampliada para 
Pseudomonas, Enterobacter e 
outros Gram -. Mantém a atividade 
contra cocos Gram + e Listeria. 
 
Entendo a tabela... 
 Penicilinas naturais: cobrem cocos gram+ 
(estreptos) e um coco gram– (que é o 
meningococo). 
 Penicilinas resistentes a penicilinase (ou 
antiestafilococica): serve para infecções de 
estafilos, desde que sejam sensíveis à 
meticilina. Prescrevemos oxacilina. 
 Aminopenicilinas: cobrem cocos + e – de 
origem comunitária. Não pega MRSA e nem 
gram– de origem hospitalar. 
 Piperacilina e ticarcilina: cobre a maioria dos 
gram–, inclusive os de origem hospitalar. 
 
Farmacocinética 
 Distribuem-se amplamente por todo o 
corpo após absorção. 
 Menores concentrações na secreção 
prostática, líquor e intra-ocular. 
 Concentração liquórica <1% da 
concentração sérica e 5% se meninges 
inflamadas. 
 Rapidamente eliminadas por filtração 
glomerular e secreção tubular. 
 Meia-vida de 30-90 minutos. 
É uma droga inerte, não sofrendo biotransformação. Se 
concentra bem em todos os líquidos corporais, exceto 
no líquor, nos olhos e na próstata. A única que pode ter 
concentração liquórica adequada é a penicilina G 
cristalina, mesmo assim ela é usada em uma dose 
quadruplicada. Dose e posologia não serão cobradas da prova. 
Não se justifica uso de penicilina para infecções 
intraoculares e infecções prostáticas. Liquórica 
somente penicilina G cristalina. 
 
Penicilina G e V 
 G e V espectro semelhante. Exceto para 
Neisseria e anaeróbios (G é 5-10 vezes 
superior). 
 Resistência crescente nos cocos gram+, 
inclusive Pneumoco. 
 90% das cepas de S. aureus resistentes. 
 Gonococos resistentes. 
 Meningococos maioria sensíveis. 
 Maioria dos anaeróbios (Clostridium) 
sensíveis. Bacterioides fragilis resistente. 
 Treponema é o microorganismo mais 
sensível a Penicilina G. 
 Pen G é instável em meio ácido e Pen V é 
estável. 
 Pen V atinge concentrações séricas de 2 a 
5 vezes maior. 
 Penicilina G Benzatina: combinação de 
amônio + penicilina. Absorção lenta e 
contínuo com concentrações com 
atividade antimicrobiana média de 26 
dias. 
 Penicilina cristalina ou aquosa: restrita ao 
uso endovenoso. Apresenta meia-vida 
curta (30 a 40 minutos), é eliminada do 
organismo rapidamente (cerca de 4 
horas). Distribuí-se amplamente pelo 
organismo, alcançando concentrações 
terapêuticas em praticamente todos os 
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tecidos. É a única benzilpenicilina que 
ultrapassa a barreira hemato-encefálica 
em concentrações terapêuticas, e mesmo 
assim, somente quando há inflamação. 
 Penicilina G procaína: apenas para uso 
intramuscular. A associação com 
procaína retarda o pico máximo e aumenta 
os níveis séricos e teciduais por um 
período de 12 horas. Não existe mais no 
mercado. Penicilina G benzatina: é uma penicilina de 
depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é 
exclusivamente intramuscular. Os níveis 
séricos permanecem por 15 a 30 dias, 
dependentes da dose utilizada. Utilizada 
em situações de profilaxia. Possui absorção 
lenta que possibilita nível sérico baixo, mas 
contínuo. 
 Penicilina V: apenas para uso oral. Os 
níveis séricos atingidos por esta 
preparação são 2 a 5 vezes maiores do 
que os obtidos com as penicilinas G. Quase 
não é usada. 
 
 
Indicações 
 Infecções pneumocócicas – principalmente 
do trato respiratório 
 Pneumonia 
 Meningite – desde que seja meningocócica 
 Infecções estreptocócicas (endocardite, 
celulite, faringite...) 
 Infecções por anaeróbios. Exceto B. 
fragilis. 
 Infecções meningocócicas. 
 Sífilis – a doença melhor tratada por 
penicilina 
 Difteria 
 Actinomicoses 
 Listerioses – gram+ de via aérea 
 Usos profiláticos – pacientes com febre 
reumática. 
 
Aminopenicilinas 
 Amoxicilina e Ampicilina 
 Espectro para Gram+ (igual a penicilina) e 
alguns Gram-. Meningococo e Lysteria. 
 Pneumococos, S. viridans e H. influenzae 
com resistência variável. 
 Resistência crescente nos Gram- (E. coli, 
Proteus e Enterobacter) – quando formos 
usar para gram negativo, sempre devemos 
usar associado ao inibidor de betalactamase. 
 Aumento do espectro, inclusive para 
anaeróbios, com associação a inibidores 
de betalactamase. 
 Vantagem da amoxicilina é maior 
biodisponibilidade oral. 
 Resistência a penicilinas naturais = 
resistência a aminopenicilinas. 
 
Amoxacilina pura só tem por via oral. Axomacilina 
venosa só tem associada com clavulanato. 
 
Indicações de aminopenicilinas 
 IVAS – S. pyogenes e S. pneumoniae 
 ITU – Ampicilina. E. coli (resistência) 
 Salmonelose – Pode ser usado, mas não é 
1ª linha. 
 Meningite – não deve ser usado. 
A principal indicação são infecções de vias aéreas 
superiores. 
Ela é uma alternativa para infecções no TGI e ITU – 
principalmente em gestantes e crianças até 10 anos. 
Não deve ser usada para meningite porque não tem 
nível liquórico adequado. A única penicilina que tem 
nível liquórico adequado é a G cristalina. 
 
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Entendendo a tabela... 
 Oxacilina é uma droga exclusiva para 
administração por via venosa. Usada em 
infecções por estafilos sensíveis a meticilina – 
ou seja, os não MRSA. 
 Ticarcilina e Piperacilina são drogas venosas 
usadas para infecções graves por bactérias 
gram negativas – infecções hospitalares, 
pacientes imunossuprimidos, pacientes 
institucionalizados, home care, etc. 
 
Inibidores de Betalactamases 
 Ácido Clavulânico: inibidor “suicida”, liga-
se irreversivelmente às betalactamases. É 
bem absorvido por via oral e também pode 
ser feito parenteral. Combinado com 
amoxicilina ou ticarcilina (aumenta o 
espectro da ticarcilina contra S. aureus, 
Gram- e anaeróbios incluindo B. fragilis). 
 Sulbactam: Semelhante ao clavulanato. 
Combinado a ampicilina VO ou IV. 
Espectro para Gram+ (incluindo S. aureus), 
Gram- e anaeróbios. 
 Tazobactam: Combinado com Piperacilina 
IV, fica com espectro semelhante a 
ticarcilina + clavulanato. 
 
Os inibidores de betalactamase funcionam como 
inibidores suicidas. Eles se ligam irreversivelmente nas 
betalactamases. 
 
Reações Adversas 
 Reações de Hipersensibilidade  0,7 a 4% 
 Causa mais comum de alergia a fármacos 
 Alergia “cruzada” (Cefalosporinas e 
Carbapenêmicos) 
 Desde erupções cutâneas até Stevens 
Johnson e anafilaxia – mais comum 
 Depressão da medula óssea, 
granulocitopenia – mais raro 
 Hepatite (Oxacilina) 
 Comprometimento da agregação 
plaquetária (Piperacilina e Ticarcilina) 
 Reações nos locais de aplicação. 
 
As penicilinas são os antibióticos que mais causam 
alergia “de verdade” – um fenômeno hiperimune 
mediado por IgE e liberação de histamina.