2 CICLOS FEMININOS

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EIXO HHG	
	Controle neuroendócrino – eixo HHG Sistema que funciona por feedback e se liga com o sistema sensorial, recebendo estímulos ambientais e conexões cerebrais
· O estímulo inicial é feito pelo HIPOTÁLAMO, que possui um mecanismo gerador de PULSOS DE GnRH… O GnRH (ou Hormônio Liberador de Gonadotrofina) é um decapeptídeo codificado pelo gene GNRH1, sendo que sua ação é mediada por receptores associados à proteína G.
HIPOTÁLAMO (região central do cérebro) O hipotálamo possui três níveis de retroalimentação: as alças de retroalimentação longas, curtas e ultracurtas.
· Alça de retroalimentação longa: composta de estímulo endócrino a partir de hormônios circulantes (Ex.: androgênios e estrogênios sobre receptores no próprio hipotálamo).
· Alça de retroalimentação curta: hormônios hipofisários atuam sobre o hipotálamo para determinadas funções regulatórias.
· Alça de retroalimentação ultracurta: os hormônios hipotalâmicos exercem funções na própria glândula.
Os principais hormônios secretados pelo hipotálamo são os fatores liberadores da glândula hipofisária:
1. Fator de liberação de gonadotrofina (GnRH) que controla a liberação do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio foliculoestimulante (FSH).
2. Hormônio liberador de corticotrofina (CRH) que controla a liberação de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
3. Hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH) que regula a secreção do hormônio do crescimento (GH).
4. Hormônio liberador de tirotrofina (TRH) que controla a secreção do hormônio estimulante da tireoide (TSH).
O hipotálamo é importante na gênese de toda produção de hormônios neuro-hipofisários ou hipófise posterior.
HIPÓFISE - ADENO-HIPÓFISE OU HIPÓFISE ANTERIOR 
1. Gonadotrofinas (LH e FSH): são produzidas pelas células gonadotróficas da hipófise anterior e realizam estimulação folicular ovariana.
2. Prolactina (PRL): é produzida pelos lactotrofos e secretados pela adeno-hipófise. É um hormônio importante para a produção de leite pela mama, sua produção é estimulada pelo estrogênio, TRH e fatores de crescimento, além da manipulação da mama, ADH, ácido g-aminobutírico, angiotensina II e talvez até o GnRH. Sabe-se que a redução da secreção de dopamina resulta em aumento da produção de PRL e o aumento da secreção de PRL causa amenorreia, galactorreia e hiperprolactinemia.
3. Hormônio Estimulante da Tireoide (TSH): é secretado pelos tireotrofos da adeno-hipófise em resposta ao TRH produzido no hipotálamo. O TSH promove liberação dos hormônios tireoidianos triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) pela glândula tireóidea. Anormalidades da secreção de hormônios tireoidianos estão associados a disfunção ovulatória em consequência de ações diversas sobre o eixo H-H-G.
4. Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH): é liberado pela adeno-hipófise em resposta ao hormônio corticotrófico (CRH) hipotalâmico. Possui variação diurna de secreção com um pico no início da manhã e mínimo no final da tarde. O ACTH atua na glândula suprarrenal para estimular a produção do cortisol.
5. Hormônio do Crescimento (GH): secretado pela hipófise anterior em resposta ao fator de liberação hipotalâmico (GHRH) e ao hormônio tireóideo, além dos glicocorticoides. É secretado de forma pulsátil com pico durante o sono. O GH atua no crescimento linear, mitogênese óssea, composição corporal, desenvolvimento mamário e função cardiovascular.
NEURO-HIPÓFISE OU HIPÓFISE POSTERIOR parte da glândula hipofisária composta apenas por tecido neural e considerada uma extensão do hipotálamo com função de armazenar e secretar hormônios produzidos pelos núcleos hipotalâmicos.
1. Ocitocina: produzido pelo núcleo paraventricular hipotalâmico, é responsável por contração muscular uterina e do mioepitélio do ducto lactífero mamário para ejeção do leite. Sua síntese é estimulada pela sucção, por estimulação mamária transmitida através das vértebras torácicas até a medula espinal e depois até o hipotálamo. A estimulação do colo e da vagina provocam a liberação de ocitocina pelo reflexo de Ferguson com ovulação reflexa.
2. Hormônio Antidiurético (ADH) ou Vasopressina: produzido pelo núcleo supra-óptico do hipotálamo, controla o volume sanguíneo circulante da pressão e osmolaridade. É controlado por osmorreceptores no hipotálamo e barorreceptores nas paredes do átrio esquerdo, seio carotídeo e arco aórtico, além do sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (R-A-A) renal.
GnRH O GnRH é produzido pelo núcleo arqueado do hipotálamo de composição lipídica e conduzido para adeno-hipófise através dos vasos porta da eminência mediana.O GAR ou GnRH-associado é inibidor da PRL e estimulador da liberação de gonadotrofina.Sua secreção é pulsátil em um intervalo de 90 minutos: a exposição contínua do gonadotrofo ao GnRH resulta em modulação negativa em que o número de receptores de GnRH do gonadotrofo é diminuído. Enquanto a exposição intermitente ao GnRH produz modulação positiva para aumentar o número de receptores de GnRH. A secreção pulsátil contínua de GnRH é possível devido a meia-vida curta deste hormônio que dura em torno de 2 a 4 minutos.Na fase folicular, os pulsos são frequentes de pequena amplitude de GnRH. No final da fase, a frequência e a amplitude aumentam.Já na fase lútea, o aumento do intervalo entre os pulsos é progressivo. A amplitude dos pulsos é maior que na fase folicular.
· Os neurônios presentes no hipotálamo que secretam GnRH possuem um receptor denominado GPR54, e nele se liga o secretagogo de GnRH kisspeptina.
	Os neurotransmissores que atuam como agentes EXCITATÓRIOS da liberação de GnRH são:
1) Noradrenalina
2) Kisspeptina
3) Acetilcolina
4) GABA
Os neurotransmissores que atuam como agentes INIBIDORES da liberação de GnRH são:
1) Dopamina
2) Serotonina
3) Endorfinas
4) Melatonina
Antagonistas de GnRH São bloqueadores competitivos dos receptores de GnRH impedindo estimulação pelo GnRH endógeno e provoca redução imediata da secreção de gonadotrofinas e esteroides sexuais.
· Isso explica a influência externa na alteração do EIXO.
Opióides endógenos e efeitos sobre o GnRH.
· Endorfinas: são produzidas no hipotálamo e possui função de controle da temperatura, apetite, humor e comportamento.
· Encefalinas: regulam o sistema nervoso autônomo (SNA).
· Dinorfinas: produzem efeitos comportamentais e analgésico. Inibem a liberação de GnRH pelo hipotálamo, resultando na inibição da secreção de gonadotrofina.
INIBINA A E INIBINA B
· As duas formas inibem a liberação hipofisária de FSH. 
· A inibina B é secretada principalmente pelas células da granulosa de folículos maduros, mediante o estímulo de FSH. Portanto, é a forma predominante no líquido folicular → inibe a secreção hipofisária de FSH.
· A inibina A aumenta na fase folicular tardia e atinge sua concentração máxima no dia do início do pico do LH. Ela é secretada pelas células do corpo lúteo (células granulosas luteinizadas) sob controle de LH → inibe a secreção hipofisária de LH.
ATIVINAS 
· São substâncias proteicas produzidas nas células granulosas e, ao contrário da inibina, têm ação positiva sobre a liberação de FSH. Ela estimula a liberação do FSH pela hipófise e potencializa sua ação no ovário.
	A liberação pulsátil de GnRH faz com que a HIPÓFISE libere, também de forma pulsátil, as gonadotrofinas (FSH e LH) que, por sua vez, estimulam a função ovariana, ou seja, agem no ovário.
Nas mulheres, o FSH (Hormônio Folículo Estimulante) tem como funções:
1) Regular o crescimento dos folículos;
2) Regular a produção crescente de estradiol pelas células da granulosa.
Nas mulheres, o LH (Hormônio Luteinizante) tem como funções:
1) Aumentar a captação de colesterol pelas células da teca;
2) Estimular as células intersticiais da teca dos folículos ovarianos a secretar androgênios (androstenediona e testosterona).
· Tanto o FSH quanto o LH se ligam a receptores acoplados à proteína G, causando a ativação da subunidade Ga estimuladora (Gas).
· Ocorrendo esta ativação, passa a haver a indução de eventos esteroidogênicos, queé mediada pelo monofosfato de 3′,5′-adenosina cíclico. Como produto final desta cascata, temos os esteróides sexuais que, por sua vez, atuam na regulação da função ovariana e no controle do ciclo reprodutivo.
– HIPOTÁLAMO → GnRH em pulsos → HIPÓFISE → FSH e LH também em pulsos (maior controle hipofisário)
– LH → age nas células da TECA → aumenta captação de colesterol e produz androgênios (a partir do colesterol) + maturação e ovulação 
– FSH → age nas células da granulosa → induzindo a conversão de androgênios em estrogênios (Estrona e Estradiol) através da aromatização + inibina B
Apartir do momento em que os estrogênios já foram produzidos… Os estrogênios possuem ação variável sobre o hipotálamo. O mais comum é terem ação INIBITÓRIA, porém podem exercer efeito estimulatório se suas concentrações permanecerem altas por longos períodos de tempo. 
A progesterona, por sua vez, tem SEMPRE EFEITO NEGATIVO sobre o GnRH.
	CICLO MENSTRUAL
	
	FASES DO CICLO OVARIANO
	Fase Folicular: feedback hormonal promove o desenvolvimento ordenado de um único folículo dominante. Dura entre 10 e 14 dias.
OVULAÇÃO: 
Fase Lútea: período que compreende desde a ovulação até o início da menstruação. Dura por volta de 14 dias.
O ciclo menstrual normal tem duração de 21 a 35 dais, com 2 a 6 dias de fluxo menstrual uma perda sanguínea média de 20 a 60ml.
	
ORDEM DAS VARIAÇÕES HORMONAIS
	1. No início de cada ciclo menstrual, os níveis de hormônios esteroides gonadais são reduzidos e estão diminuídos desde o fim da fase lútea do ciclo anterior.
2. Com o desaparecimento do corpo lúteo, os níveis de FSH começam a aumentar e um grupo de folículos em crescimento é recrutado Cada um desses folículos secreta níveis cada vez maiores de estrogênio à medida que crescem durante a fase folicular o aumento do estrogênio é o estímulo para a proliferação do endométrio uterino.
3. Níveis crescentes de estrogênio produzem feedback negativo sobre a secreção hipofisária de FSH que começa a reduzir no meio da fase folicular os folículos em crescimento produzem inibina-B que suprime a secreção de FSH. Inversamente, no início o LH reduz em resposta aos níveis crescentes de estradiol, mas no final da fase folicular, o nível de LH aumenta consideravelmente.
4. No final da fase folicular, antes da ovulação, há receptores de LH induzidos pelo FSH nas células granulosas e, com a estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona.
5. Após um grau suficiente de estimulação estrogênica, é deflagrado o pico de LH que é a causa da ovulação que ocorre após 24 a 36 horas. A ovulação anuncia a transição para a fase lútea-secretora.
6. O nível de estrogênio diminui no início da fase lútea desde antes da ovulação até metade da fase lútea, quando começa aumentar novamente em virtude da secreção do corpo lúteo. Da mesma maneira, a inibina-A é produzida pelo corpo lúteo.
7. Os níveis de progesterona aumentam subitamente após a ovulação e podem ser usados como sinal presuntivo de que houve ovulação.
8. A progesterona, o estrogênio e a inibina-A, atuam em nível antral para suprimir a secreção de gonadotrofina e crescimento de novos folículos. Esses hormônios permanecem elevados durante toda a vida útil do corpo lúteo e depois diminuem com o seu desaparecimento, tornando possível o estágio para o próximo ciclo.
	
DESENVOLVIMENTO FOLICULAR OVARIANO
	
→ Foliculogênese + esteroidogênese
· A mulher nasce com uma quantidade definitiva de folículos primordiais 1-2milhões no nascimento 1000 no ciclo 8 selecionados folículo dominante (+receptores FSH)
1. Recrutamento inicial: estimulam o folículo primordial para se desenvolver em folículo primário e posteriormente secundário.
· Diversas substâncias: ativinas, TGF beta, BMPs GDF-9, fator de células tronco
· Fase independente de gonadotrofinas
2. Folículos antrais → dependência de FSH e LH
	
FASE FOLICULAR
	
FOLÍCULOS PRIMORDIAIS
	O FSH assume o controle da diferenciação e do crescimento folicular, além de permitir que um grupo de folículos continue a diferenciação. O crescimento do ovócito e a expansão da única camada de células granulosas foliculares em múltiplas camadas de células cúbicas (antes era achatado). 
	
FASE FOLICULAR
	FOLÍCULO PRÉ-ANTRAL
	Essa evolução dura cerca de 175 dias (O ovócito em crescimento secreta uma substância rica em glicoproteínas (zona pelúcida) que o separa das células granulosas. Há uma proliferação das células tecais no estroma que fazem limite com as células granulosas. Os dois tipos celulares têm ação sinérgica, produzindo estrogênios que são secretados para a circulação sistêmica.
	
FASE FOLICULAR
	FOLÍCULO PRÉ-OVULATÓRIO (graaf)
	É caracterizado por um antro cheio de líquido, composto de plasma com secreções das células granulosas. A inibina-B secretada na fase folicular é estimulada pelo FSH. A inibina-A é ativa na fase lútea. Ambas inibem a síntese e liberação de FSH.
	
	
OU, SOMENTE FASE FOLICULAR
	
Fase folicular: 1º dia do ciclo até antes da ovulação (VARIÁVEL)
· elevação de FSH, estrogênio e inibina B seleção do folículo dominante se dá pelo folículo com + receptores para FSH
· FSH → maturação do folículo → elevação do estrogênio e inibina B → inibem a secreção do FSH
· Esteroidogênese → “teoria das duas células”
1. Teca: formação de androgênio a partir de colesterol
· tem vascularização → absorve o colesterol que está na circulação
· LH → estimula absorção de colesterol
· colesterol → progesterona → 17-OH progesterona → androstenediona → testosterona
2. Granulosa: os androgênios produzidos na teca vai passar por difusão para as células granulosa e vão se transformar em estrogênios pela aromatase (aromatização)
· FSH → estimular o processo de aromatase (androstenediona → estrona)
	
	
OVULAÇÃO
	O pico de LH causa aumento das concentrações de prostaglandinas e de enzimas proteolíticas que enfraquecem a parede do folículo. A ovulação representa uma extensão lenta do ovócito através de uma abertura no folículo e posterior extrusão do ovócito através desta abertura.
· Níveis estrogênicos altos liberação de muito LH – pico – pela adenohipófise induz a ovulação → Postura ovular ocorre em 24h após o pico de LH, 2 semanas antes do período menstrual → Há expulsão com complexo cúmulo-oócito
· Pico de estradiol (> 200 pg/ml e por cerca de 50h) → pico LH
· elevação de LH e prostaglandinas com luteinização	
obs.: aumento discreto da progesterona 12 a 24h antes da ovulação → gera um pico de FSH
· 32 - 36 h após o início da elevação de LH e 10 - 12h após seu pico máximo
· Um óvulo após a ovulação dura 36h, logo durante o mês a gente só tem 1 dia e meio para engravidar.
	
	
FASE LÚTEA
	· Vai da ovulação até o início da menstruação 
· aumento da progesterona e aumento da inibina A
· tem duração fixa de 14 dias (FIXA!)
· Não houve fecundação → Regressão do corpo lúteo → cai os níveis de estrogênio, progesterona e inibina A → aumenta os pulsos de GnRH → aumenta FSH reiniciando o ciclo e um novo recrutamento folicular
· Se houver fecundação os níveis de beta-HCG mantém o corpo lúteo por mais de 2 semanas
· Corpo lúteo: fases de desenvolvimento
1. CL hemorrágico
2. CL maduro → permanece nessa fase se houver fecundação
3. CL albicans
· AUSÊNCIA GRAVIDEZ o corpo lúteo regride a secreção dos esteroides diminui e resulta na desinibição central sobre a secreção das gonadotrofinas e os níveis de FSH e LH se elevem novamente para um novo ciclo. 
· GRAVIDEZ o hormônio placentário denominado Gonadotrofina Coriônica (HCG) mimetizará o LH e estimulará o corpo lúteo a secretar progesterona e, dessa forma, mantendo o útero favorável à implantação e ao desenvolvimento do embrião.
EFEITOS EM OUTROS ÓRGÃOS:
· MASTALGIA hipertrofia dos lóbulos mamários que se encontram mais congestos 
· COLO UTERINO muco mais espesso, esbranquiçado
	
FASES DO CICLO NO ENDOMÉTRIO
	
FASE MENSTRUAL
	1º dia da menstruação (início do ciclo) → Camada funcional (superficial + média) do endométrio descama e é expulsa durante o sangramento 
· Duração: Ocorre +-a cada 28 dias e dura +- de 2 a 6 dias (até 8 dias normal)
· Intensidade: 20 a 60ml (leve, moderado ou aumentado)
→ No final: FSH induz o desenvolvimento de um grupo de folículos com os estrogênios começando a exercer seus efeitos no endométrio 
	
	
FASE PROLIFERATIVA
	→ Estrogênios recuperam o endométrio, crescimento glandular e multiplicação das células do estroma (alta atividade mitótica)
	
	FASE SECRETÓRIA
	→ Tem início com a ovulação (pico do LH) Progesterona induz o entortilhamento das glândulas (acumulo de glicogênio visando nutrição do futuro embrião) e edema do estroma mantém o endométrio
	
	
FASE ISQUÊMICA (PRÉ-MENSTRUAL)
	→ Óvulo não fertilizado corpo lúteo degenera e progesterona declina; isquemia da camada funcional descamação! (menstruação)
	
	
EVENTOS
	1. Na ausência de fertilização e implantação, o corpo lúteo regride e morre (denominado luteólise) queda drástica nos níveis de progesterona, estrógeno e inibina A no dia 24 do ciclo menstrual  
2. O gonadotrofo percebe o final da função lútea pela interrupção do feedback negativo. Isto permite uma elevação do FSH, cerca de dois dias antes do início da menstruação. As causas para o aumento seletivo de FSH são incompletamente compreendidas, mas tem relação com a baixa frequência de pulsos de GnRH durante a fase lútea, o que por sua vez se deve aos altos níveis de progesterona.  
3. O aumento nos níveis de FSH recruta um grupo de folículos antrais grandes (2 a 5 mm) para iniciarem um crescimento rápido e dependente de gonadotrofina. Estes folículos produzem níveis baixos de estrógeno e inibina B.
4. O gonadotrofo responde ao lento aumento dos níveis de estrógeno e inibina B pela redução da secreção de FSH. A perda de altos níveis de progesterona e estrógeno causa um aumento na frequência de pulsos de GnRH, desta forma aumentando, seletivamente, a síntese e secreção de LH pelo gonadotrofo. Assim, a relação LH/FSH lentamente aumenta durante a fase folicular.  
5. A resposta ovariana aos níveis declinantes de FSH é a atresia folicular de todos os folículos recrutados, com exceção do folículo dominante. Assim, o processo de seleção é dirigido pela extrema dependência do FSH dos folículos, no momento em que há um declínio na secreção de FSH. Usualmente, apenas o maior folículo, com o maior número de receptores para FSH e melhor suprimento sanguíneo, pode sobreviver ele produz quantidades crescentes de 17β-estradiol e inibina B. O FSH também induz a expressão de receptores para LH nas células granulosas murais do folículo dominante.  
6. Uma vez que o folículo dominante faça com que os níveis circulantes de estrógeno excedam 200pg/mL na mulher, por cerca de 50 horas, o estrógeno produz um feedback positivo no gonadotrofo, induzindo o surto de LH do meio do ciclo. Isto é acentuado pela pequena quantidade de progesterona que é secretada no meio do ciclo. O mecanismo exato de feedback positivo é desconhecido, mas ele ocorre principalmente no nível  de hipófise. Os receptores para GnRH e a sensibilidade à sinalização pelo GnRH aumentam muito nos  gonadotrofos. O hipotálamo contribui para o surto de gonadotrofina pelo aumento da frequência de pulsos de GnRH e a secreção de uma pequena quantidade de progesterona.  
7. O surto de LH induz a maturação meiótica, a ovulação e a diferenciação das células granulosas em células produtoras de progesterona.  
8. A elevação dos níveis de progesterona, estrogênio e inibina A, pelo corpo lúteo maduro, retroalimentam negativamente os gonadotrofos hipofisários. Mesmo se os níveis de estrógeno ultrapassarem a marca dos 200pg/mL (picogramas) do feedback positivo, os níveis altos de progesterona bloqueiam qualquer retroalimentação positiva. Consequentemente, tanto o FSH como o LH voltam aos níveis basais  
9. Níveis basais de LH (mas não de FSH) são absolutamente necessários para o funcionamento normal do corpo lúteo. Entretanto, o corpo lúteo se torna progressivamente insensível à sinalização pelo LH e morrerá a menos que uma atividade semelhante ao LH (hCG de um embrião implantado) aumente. Em um ciclo não  fértil, o corpo lúteo da menstruação regredirá em 14 dias, e os níveis de progesterona e estrógeno começarão a  declinar em cerca de 10 dias desta forma ciclando de volta ao evento.
	FASES DA MULHER FOCO EM MENOPAUSA
	Termos básicos relacionados ao ciclo menstrual: 
1. Menstruação:  sangramento genital periódico  decorrente  da  descamação  do endométrio quando houve ovulação, mas não houve fecundação; 
2. Menarca:  primeira menstruação, em média  entre  11  e  14  anos  de  idade,  mas possível entre 8 e 16  anos;  
3. Menacma:  período  da  vida  caracterizado  pela  ocorrência  dos  ciclos  menstruais, representando o período fértil da vida da mulher; 
4. Menopausa:  data da última menstruação da mulher por falência ovariana diagnóstico após 12 meses de amenorreia. Em geral, entre 46 e 52 anos;  
5. Menopausa  precoce  ou  falência  ovariana  prematura:  ocorrência  espontânea  da menopausa antes dos 40 anos, por perda da função folicular ovariana;
6. Climatério:  período de transição entre  a  menarca  e  a  senilidade,  de  limites imprecisos,  que  se  inicia  com  o  declínio  da  atividade  gonadal  da  mulher  e compreende  as  fases  de  pré-menopausa,  menopausa  e  pós -menopausa, caracterizando-se por hipoestrogenismo progressivo;  4 a 7 anos
7. Perimenopausa:  período entre o início da irregularidade menstrual até um ano após a menopausa.  
8. Pós-menopausa:  período que se inicia  12  meses  após  a  menopausa  e  vai  até  a senilidade.
INFÂNCIA: Secreção mínima de FSH e LH, atividade do eixo diminuída, existência do gonadostato, sistema regulador das gonadotrofinas, extremamente sensível ao feedback negativo exercido pelo estrogênio, fazendo com que pequenas concentrações inibam sua secreção. Além disso, identifica-se a existência de um fator de inibição central intrínseca ao GnRH. A melatonina, hormônio produzido pela glândula pineal, parece estar relacionada com esse fator intrínseco de bloqueio do eixo.
PUBERDADE: O início da puberdade decorre de um mecanismo central, de um sinal desconhecido, marcado por aumento de estímulos excitatórios e concomitante redução dos aferentes inibitórios sobre a secreção pulsátil de GnRH hipotalâmico.Inicialmente, os níveis são baixos, associados a pulsos, a princípio noturnos, durante o sono. A resposta do FSH é mais precoce que a do LH, sendo intensa no início da puberdade e declinando no meio do processo. Sob a ação dos picos de FSH, inicia-se a produção de estradiol pelos ovários. A partir do estradiol sérico, começam a se desenvolver os caracteres sexuais secundários. A resposta ao LH é pequena no início e aumenta acentuadamente depois, no evoluir da puberdade. Ao final da puberdade, os pulsos diurnos predominam sobre os noturnos
CLIMATÉRIO 
• Período de transição com duração variável 
• Modificações físicas, psicológicas, emocionais, endócrinas e socioculturais 
• OMS: período entre o final da fase reprodutiva da mulher até a senilidade, que em geral, varia dos 40 aos 60 anos 
• Diminuição da fertilidade e, progressivamente, declínio da produção de estradiol pelo ovário, embora mantenha certo equilíbrio hormonal pela maior produção de androgênios e sua conversão periférica em estrogênio  
• Nesse período ocorre a menopausa interrupção permanente da menstruação após 12 meses consecutivos de  amenorreia  
→ Menopausa precoce – antes dos 40 anos  
→ Menopausa tardia – após os 55 anos  
• Etiopatogenia: diminuição progressiva dos folículos, e os remanescentes tornam-se refratários às gonadotrofinas → Ovários: redução do volume e da capacidade funcional 
− Redução dos folículos declínio dos estrógenos e da inibina aumento dos níveis de LH e FSH  (retroação) maior produção de androgênios (testosterona e androstenediona) androgênios dos  ovários + androgênios das adrenais são convertidos pela aromatase em estrona.
→ Eixo HHG:  
− Envelhecimento do hipotálamo e da hipófise alterações no metabolismo dopaminérgico e  diminuição dosreceptores estrogênicos 
• Endocrinologia 
• Fatores associados:
→ Fatores socioeconômicos
→ Paridade — Mulheres nulíparas têm menopausa mais precocemente, enquanto o aumento da paridade correlaciona-se à menopausa mais tardia.  
→ Tabagismo antecipação da menopausa, mostram que a idade da instalação da menopausa é antecipada de 12 a 18 meses. A antecipação em fumantes tem sido explicada pela deficiência estrogênica causada diretamente pelo tabaco.
→ Altitude — Mulheres que vivem em países de altitudes maiores podem apresentar a menopausa em idade mais precoce.  
→ Nutrição — Nutrição deficiente e baixo peso leva à ocorrência precoce da idade da menopausa.  
• Sintomas  
− Alterações hormonais: diminuição dos níveis de estradiol, progesterona e aumento das gonadotrofinas hipofisárias.
− Modificações funcionais: disfunções menstruais, sintomas vasomotores modificações morfológicas:  atrofia mamária e urogenital, alterações da pele e mucosas 
− Alterações em sistemas hormonodependentes (como o cardiovascular e os ossos) 
→ Manifestações menstruais:  
− Período perimenopausa: pode ocorrer polimenorréia devido ao rápido amadurecimento dos folículos devido a níveis elevados de LH e FSH por persistência de estrógeno e ausência de progesterona  − Endométrio fica hiperplásico menstruações mais longas e abundantes.
ENDOMÉTRIO
· FASE INICIAL Climatério
· Efeito ploriferativo do estrogênio encurtamento de ciclos e sangramento aumentado
· FASE TARDIA Climatério
· Ciclos anovulatórios e espaçados aumento de risco de câncer de endométrio (muito estrogênio com pouca progesterona)
· Pós-Menopausa 
· Atrofia endometrial por hipoestrogenismo
→ Manifestações neurogênicas: 
− Ondas de calor, sudorese, calafrios, palpitações, cefaleia, tonturas, parestesia, insônia, perda da memória e fadiga  
• Ondas de calor (fogachos): patogênese sugestiva hipotálamo  e pode estar relacionada com a queda estrogênica, levando à formação diminuída de Catecolestrógenos no cérebro; ou diminuição nos níveis estrogênicos levaria à queda nas  concentrações dos receptores de β-endorfinas, resultando na perda da inibição da atividade noradrenérgica e, consequentemente , estimulação dos neurônios produtores de GnRH.  → Manifestações psicogênicas: 
· FOGACHO = 1 a 5 min – mais frequentes a noite – sudorese e rubor
− Limitações impostas + insegurança estado emocional desfavorável
− Diminuição da autoestima, irritabilidade, labilidade afetiva, depressão, dificuldade de concentração e memória, dificuldades sexuais e insônia 
→ Manifestações metabólicas: 
 Ossos: queda de estrogênio diminuição da atividade dos osteoblastos e aumenta a atividade dos osteoclastos não se forma osso e há reabsorção a matriz óssea se desfaz e libera cálcio  (desmineralização) alta remodelação óssea osteopenia e osteoporose (que se caracteriza por  fragilidade esquelética, baixa massa óssea e qualidade óssea alterada)
 Lipídios: aumento nas apolipoproteínas níveis de LDL aumentam e de HDL diminuem aumento do risco cardiovascular!
→ Manifestações urogenitais: 
− Diminuição de estrogênio processo atrófico no epitélio e tecidos pélvicos de sustentação mucosa fica delgada propicia prolapsos genitais, ressecamentos, sangramentos, dispareunia, urgência miccional, alteração na flora e no PH vaginal.
→ Manifestações tegumentares: 
− Hipoestrogenismo: diminui produção de colágeno, diminui síntese de ácido hialurônico (e com isso o  conteúdo de água), diminui capacidade de renovação da camada córnea e promove adelgaçamento da  epiderme ressecamento  
→ Outras manifestações: 
− Sexuais  − Mamarias (involução glandular e aumento do tecido adiposo)  − Visuais  − Dentarias   − Obesidade (maior tendência).
OBS: DIAGNÓSTICO DE CLIMATÉRIO É CLÍNICO!
	
	TPM 
	• Humor deprimido, sentimentos de falta de esperança ou pensamentos autodepreciativos;
• Acentuada ansiedade, tensão, sentimento de estar com “nervos a flor da pele”;
• Instabilidade afetiva acentuada;
• Raiva ou irritabilidade persistente e acentuada ou conflitos interpessoais aumentados;
• Diminuição do interesse pelas atividades habituais;
• Sentimento subjetivo de dificuldade em concentrar-se;
• Letargia, fadiga fácil ou acentuada, falta de energia;
• Acentuada alteração do apetite, excessos alimentares ou avidez por determinados alimentos;
• Hipersonia ou insônia;
• Sentimento subjetivo de descontrole emocional;
• Outros sintomas físicos, como sensibilidade ou inchaço das mamas, cefaleia, dor articular ou muscular, sensação de “inchaço geral” e ganho de peso.
Recomendação: O diagnóstico do TDPM deve ser feito pela presença de pelo menos cinco critérios acima descritos, com pelo menos um deles sendo um dos quatro primeiros mencionados. 
Os níveis de endorfinas variam no decorrer do ciclo menstrual. Na fase lútea é máximo e mínimo durante a menstruação. Essa variação pode contribuir para sintomas ciclo-específicos em mulheres ovulatórias (por exemplo, disforia pré-menstrual com mudança repentina ou transitória de humor em mulheres na fase pré-menstrual associado à abstinência de opoiáceos endógenos)
	CÓLICAS
	· A dismenorreia é dita primária ou essencial quando não há doença orgânica associada, iniciando-se na adolescência, 2 a 3 anos após a menarca, coincidindo com o início dos ciclos menstruais ovulatórios; melhora com o tempo (25 a 30 anos) e após o parto. Já a dismenorreia secundária é um sintoma relacionado à presença de doença orgânica pélvica, como endometriose, adenomiose e doença inflamatória pélvica crônica. Costuma manifestar-se tardiamente, ao redor dos 25 anos, e tende a piorar se a doença subjacente não for tratada.
O endométrio secretor (endométrio pós-ovulatório) das pacientes portadoras de dismenorreia primária produzia, durante a menstruação, grandes quantidades de prostaglandina F2-alfa (PGF2-alfa) e E (PGE), leucotrienos (LT), vasopressina e prostaciclinas. Tais substâncias agem nas fibras do miométrio provocando hipertonia e aumento da frequência e intensidade das contrações musculares, causando isquemia uterina transitória e dor. Situações que dificultam o fluxo menstrual, como hipertonia do istmo uterino e estenose do canal cervical, provocam acúmulo de sangue na cavidade uterina por tempo mais prolongado, expondo a paciente a uma maior concentração de prostaglandinas locais com consequente aumento da intensidade e duração da dor.
Efeito das principais substâncias químicas envolvidas na fisiopatologia da dismenorreia
	Substância
	Efeito sobre o útero
	Quantidade em mulheres com dismenorreia
	PGF2-alfa, PGE
	 contratilidade uterina
	 8 vezes
	LTs
	 contratilidade uterina
	Dado não disponível
	Vasopressina
	Isquemia local
	Mais elevada
	Prostaciclinas
	Relaxamento das fibras musculares lisas
	Diminuída (atua como antagonista da PGF2-alfa)
 
A fisiopatologia da dismenorreia secundária depende da doença orgânica responsável pela dor.
Frequência das principais manifestações sistêmicas
	Sintoma
	Prevalência
	Sintomas gerais
	50%
	Náuseas e/ou vômitos
	45%
	Fadiga
	42%
	Alterações intestinais
	35%
	Nervosismo
	33%
	Cefaleia
	23%
	Outros sintomas (sudorese, síncope)
	< 10%
		
	ÍNDICE DE KUPPERMEN
• Avaliação de vários sintomas, medidos de acordo com a intensidade de acometimento referida pela paciente.  Para cada sintoma é estabelecido um peso diferente, de acordo com a intensidade. O índice varia de leve e moderado a acentuado, de acordo com o índice obtido. O índice de Kupperman é considerado leve se o resultado for menor ou igual a 19, moderado se for entre 20 e 35 e acentuado se for maior que 35.  
 
	REPOSIÇÃO HORMONAL
• Terapia hormonal (TH) Regime Terapêutico
· A adição do progestagênio para pacientes com útero é necessária para proteção endometrial, contrabalançando os efeitos proliferativos do estrogênio, e diminuindo, dessa forma, os riscos de hiperplasia e câncer endometrial
· Não há consenso sobre o tempo máximo de uso MENOR DOSE PELO MENOR TEMPO POSSÍVEL
	ESTROGÊNIO
	PROGESTERONA
Com útero para promover atrofia endometrial
	TIBOLONA• INDICAÇÕES: 
1. Sintomas VASOMOTORES que afetam a qualidade de vida
2. ATROFIA urogenital (uso tópico)
3. Prevenção e tratamento da osteoporose em casos selecionados
· JANELA DE OPORTUNIDADE idade <60 anos e menos de 10 anos desde a menopausa
ACOMPANHAMENTO: 
→ Avaliação hormonal anual / 
• Riscos: 
→ aumenta risco de TEP, CA de mama, CA de endométrio e doença hepática; aumenta também chance de sangramento vaginal não diagnosticado (porfiria)
• Benefícios: 
· SE A PACIENTE TEM SINTOMAS PARA USAR A TH, PORÉM TEM CONTRAINDICAÇÃO ABSOLUTA?
	AÇÃO DO ANTICONCEPCIONAL SOB O EIXO:
	· O mecanismo de ação das pílulas esteroides é supressão do hormônio folículo estimulante a nível eixo hipotálamo-hipófise. Pílulas anticoncepcionais podem ter duas origens: Progestágenos ou Estrógenos.
· PROGESTÁGENOS (também chamados de minipílulas) são hormônios sintéticos análogos à progesterona, e podem ser retirados dos hormônios 19-nortestosterona, 17-alfa-hidroxiprogesterona ou do hormônio 17-espironolactona. (ou seja, origem testosterona, progesterona e espironolactona). Os medicamentos Progestágenos derivados da 19-nortestosterona podem muitas vezes estar associados a ação de efeitos andrógenos no organismo, pois esses são derivados do hormônio masculino, a testosterona. Sua eficácia contraceptiva é comprovada, todavia há relatos de mulheres que obtiveram junto ao uso desses hormônios aumento da libido e de efeitos androgênicos em geral. 
· Suprimem a ovulação
· Reduzem o transporte ovular nas trompas
· Alteram o endométrio e muco dificultando ovulação 
· Sobre as de origem espironolactona efeito adverso de retenção hídrica (age sob mineralocorticoide)
· 
· ESTRÓGENOS (representados principalmente pelo etinil estradiol) são hormônios derivados do estradiol, estrona ou estriol. 
· As pílulas estrógenas por sua vez, além da eficácia contraceptiva potencializam a ação do progestágeno. Mantém o padrão de sangramento cíclico, inibem a secreção de FSH. Todavia, estão relacionadas ao aumento do fator de coagulação V e VII, intrinsicamente envolvidos no risco de trombose.
· O uso de antibióticos em caso de associação com esse tipo de pílulas, destrói as bactérias da microbiota intestinal responsável pela hidrólise dos conjugados estrogênicos (destituídos de atividade contraceptiva). Assim, o ciclo êntero-hepático é prejudicado, diminuindo níveis séricos de estrógeno ativo.
· Os diversos efeitos no organismo da mulher variam de acordo com o tipo da pílula de escolha, por esta razão a indústria associou esses hormônios fazendo pílulas combinadas, que visam maior utilização por parte do público feminino com menor chance de efeitos indesejados.
CONDIÇÕES CLÍNICAS PARA AVALIAR A INTRODUÇÃO DO ATC:
· TROMBOFILIA (histórico) categoria 4 OMS
· Amamentação abaixo de 6 meses parto
· MEDICAÇÕES QUE GERAM INTERAÇÃO: (indutores enzimáticos)
· ATB (atenção para rinfopcina)
FATORES DE RISCO
· Álcool
· Cigarro + de 35 anos ou 15/dia
· HAS (S >160 e D >100)
Características da menstruação
Componentes funcionais do ciclo menstrual
1. Fase lútea é a fase secretora do ciclo uterino
· Elevação da progesterona
→ Eumenorreica: menstruação normal
· tempo 2 a 8 dias
· volume de 20 a 80 ml
· intervalo: 24 a 36 dias
· Eixo hipotálamo-hipófise
· Ovário
· Útero
Hipotálamo	- Localização: base do cérebro
· Função: liberar GnRH (núcleos arqueados) e produzir dopamina (PIF = fator inibidor de prolactina).
Hipófise	- Localização: Sela túrcica
· Função:
· Síntese de FSH e LH (h. ant. p/ cel. Gonadotróficas basofílicas)
· Secretar prolactina (PIF-hipotálamo) Ovários	- Função: Gametas/ Secretar hormônios
· Unidade Funcional Básica: Folículo de Graaf
· Hormônios Secretados: Estradiol, estrona, androstenediona, testosterona, progesterona, inibina.
obs.: inibina é o hormônio que impede que o FSH mature 
Fase ovulatória	- Pico do LH(precedido pelo pico estradiol)
· Enfraquecimento da parede folicular (prostaglandinas E e F – plasmina)
· Depósito de ac. Hialurônico(FSH/LH)envolta do oócito e na coroa radiada
· Contração das cel. Musculares (E e F / LH)
→ Culmina na extrusão do oócito (ovulação) Fase lútea inicial	- Corpo lúteo(LH cont./Sint. Est. e Prog.)
· Hipertrofia e vascularização(edema do estroma, endométrio de 8 a 9 mm)
· Aumento da progesterona (LDL).
Fase lútea tardia	- Queda LH ( regressão do corpo lúteo)
· Reabsorção do edema endometrial
· Vasoconstrição – isquemia
· Liberação de enzimas proteolíticas
· Desmoronamento do endométrio: menstruação
Distúrbios do ciclo menstrual
Obs: Art. Retas renovam o endométrio.
“Quando o padrão menstrual de uma mulher ultrapassa os limites da normalidade (estabelecidos para a população geral) ou quando não há menstruação.”
1. Hipermenorréia: > 8 dias
2. Menorragia: > 80 ml
3. Hipomenorréia: < 30ml ou < 3 dias
4. Polimenorréia: ciclos < 24 dias
5. Oligomenorréia: ciclos > 36 dias
6. Menóstase: susp. brusca
7. Amenorréia: ausência por 3 ciclos
8. Dismenorréia: dismenorreia fisiológica e patológica
→ Melhor remédio é AINES: ibuprofeno, ácido mefenâmico
· patológica: dismenorreia progressiva incapacitante é sugestivo de endometriose
· TPM: tensão pré-menstrual → hormônio + responsável pelos sintomas é a progesterona
· Paciente muito sintomáticas fazer ansiolítico: fluoxetina, sertralina, escitalopram
· atividade físico, reduz ingestão de sal, alimentação balanceada OBS: TPM / Sind.meio do ciclo.
· Síndrome do meio do ciclo: o líquido do rompimento do folículo irrita o peritônio e mimetiza abdome agudo inflamatório