genética médica 3

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INTRODUÇÃO
Prezado estudante, nesta aula, iniciaremos o estudo das alterações cromossômicas humanas, para conhecermos, além das
de�nições sobre os aspectos que causam as doenças genéticas, como estes mecanismos atuam no desenvolvimento das
alterações e como in�uenciarão nas síndromes e, consequentemente, na sobrevida dos indivíduos portadores.
Veremos também que uma doença genética cromossômica pode se apresentar sob diversas formas de alterações e, a partir
disso, determinar como podemos utilizar as ferramentas diagnósticas disponíveis.
Este conhecimento será essencial quando estudarmos as principais síndromes genéticas, pois nos permitirá compreender
como as alterações estão totalmente relacionadas com as características fenotípicas manifestadas, assim como o nível de
gravidade das doenças.
Aula 1
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS E ESTRUTURAIS
Nesta aula, iniciaremos o estudo das alterações cromossômicas humanas, para conhecermos, além das
de�nições sobre os aspectos que causam as doenças genéticas, como estes mecanismos atuam no
desenvolvimento das alterações e como in�uenciarão nas síndromes e, consequentemente, na sobrevida
dos indivíduos portadores.
27 minutos
ALTERAÇÕES
CROMOSSÔMICAS
 Aula 1 - Alterações cromossômicas
numéricas e estruturais
 Aula 2 - Alterações cromossômicas e
síndromes
 Aula 3 - Principais síndromes dos
cromossomos autossômicos
 Aula 4 - Principais distúrbios dos
cromossomos sexuais
 Referências
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ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS: FUNDAMENTOS E DEFINIÇÕES
As alterações cromossômicas podem ser do tipo numéricas, em que são observadas alterações quanto ao número de
cromossomos, ou do tipo estruturais, em que temos modi�cações quanto às estrututas cromossômicas, podendo haver
também modi�cações no número deles.
O genoma humano é classi�cado como diploide (di = “dois”; polid = “grupo”) por possuir dois conjuntos cromossômicos
(2n): um advindo da mãe, e o outro do pai, cada um com 23 cromossomos. Lembrando que os gametas humanos possuem
apenas 1 conjunto cromossômico (n), chamado haploide.
Quando observamos a quantidade correta de conjuntos cromossômicos de qualquer ser vivo, dizemos que ele é euploide;
quando esta quantidade de conjuntos é alterada, temos euploidias aberrantes ou poliploidias, que são os casos dos
indivíduos triploides (3n) e tetraploides (4n). As poliploidias humanas não são compatíveis com a sobrevivência, e estima-se
que a triploidia seja responsável por 15% dos abortamentos por alterações cromossômicas que ocorrem nos dois primeiros
trimestres de gestação. Os bebês triploides que sobrevivem durante a gestação vão a óbito logo após o nascimento. A
tetraploidia é ainda mais rara e letal.
As aneuploidias ocorrem quando temos um único cromossomo a menos ou a mais. Podem acontecer com os
cromossomos autossômicos e com os sexuais. Na ausência de um cromossomo, denomina-se monossomia, e são quase
sempre incompatíveis com a sobrevivência após o nascimento. O caso mais comum de monossomia é a Síndrome de
Turner (45, X), em que temos apenas uma cópia do cromossomo sexual X. Nas trissomias, temos uma cópia a mais de
algum dos cromossomos, e são mais frequentemente encontradas em nascidos vivos. São exemplos: a Síndrome de Down
(47, X__ +21) e a Síndrome de Edwards (47, X__ +18).
O mosaicismo ocorre quando temos dois ou mais tipos de cariótipos em um mesmo indivíduo, sendo originados de um
mesmo zigoto. Isso ocorre quando temos alterações cromossômicas nas mitoses que ocorrem nas primeiras divisões
celulares do embrião. Quanto mais cedo estas alterações ocorrerem no desenvolvimento embrionário, maior será a
gravidade das malformações, já que um maior número de células do indivíduo será atingido pela alteração.
A dissomia uniparental ocorre quando um par de cromossomos homólogos é oriundo do mesmo genitor (paterno ou
materno).
As alterações estruturais são rearranjos que acontecem nos cromossomos, que podem ser classi�cados em balanceados ou
não-balanceados. Um rearranjo ocorre por uma ruptura em determinada localização cromossômica, com subsequente
ligação com combinação anormal.
O rearranjo balanceado ocorre quando não há perda ou adição de novos fragmentos de DNA, e o rearranjo não-
balanceado, quando há deleções ou duplicações. Os rearranjos também podem ser classi�cados em estáveis ou instáveis,
sendo estáveis quando a estrutura cromossômica permanece igual com a divisão celular, e ele ocorre quando os
cromossomos continuam apresentando dois telômeros e um centrômero ativo. São instáveis quando as células �lhas
sempre apresentam conjunto cromossômico diferente da célula mãe, devido aos problemas de homologia que levam ao
pareamento e à divisão incorretos dos cromossomos. 
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS: ENTENDENDO COMO ACONTECEM 
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Alterações cromossômicas numéricas
As triploidias surgem, na maioria das vezes, por fecundações de dois espermatozoides em um único ovócito; também
podem acontecer pela fusão de um ovócito a um corpúsculo polar, ou então, por anomalias na meiose, que geram ovócitos
ou espermatozoides diploides. Neste último caso, em meiose I podemos ter a migração dos cromossomos homólogos para
o mesmo polo, ou em meiose II, quando não há a separação das cromátides irmãs (Figura 1). Este processo é denominado
não-disjunção e, no caso das triploidias, deve ocorrer em todo o conjunto cromossômico. As tetraploidias podem ocorrer
por não-disjunção das cromátides irmãs em todo o conjunto cromossômico em mitose nas primeiras divisões celulares do
embrião (podendo gerar indivíduos mosaicos), ou então pela fusão de dois zigotos diploides.
Figura 1 | Não-disjunção em meiose
Fonte: adaptada de Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 109).
As aneuploidias também são geradas pelo processo de não-disjunção durante a meiose I ou II, ou durante a mitose nas
primeiras divisões celulares do embrião. Neste último caso, teremos indivíduos mosaicos, apresentando células normais e
células aneuploides.
A dissomia uniparental pode ocorrer por dois mecanismos: no primeiro deles, é formada quando temos um dos gametas
parentais com algum cromossomo em duplicidade, unindo-se ao outro gameta parental com este mesmo cromossomo em
total ausência. A não-disjunção deve ocorrer, portanto, na formação de ambos os gametas. No segundo mecanismo, a
dissomia uniparental pode ocorrer como resultado de uma trissomia, quando o cromossomo parental, que era único, se
perde durante a mitose do zigoto (Figura 2).
Figura 2 | Mecanismos de formação da dissomia uniparental
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Em A, temos um espermatozoide com o cromossomo em duplicidade, e o ovócito com ausência do cromossomo. Em B, temos a formação de uma
trissomia, e a perda do cromossomo parental único durante a divisão celular.
Fonte: Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 126).
Alterações cromossômicas estruturais
Os rearranjos cromossômicos (Figura 3) estão intimamente ligadas à ação de xenobióticos, agentes mutagênicos, ou
intercalantes sobre o DNA. Eles também podem ser desencadeados pelo crossing over (recombinação gênica que ocorre
durante o paquíteno de meiose I) desigual, gerando diferenças estruturais entre os cromossomos homólogos e,
consequentemente, problemas de homologia.
Os rearranjos cromossômicos balanceados, normalmente, resultam em fenótipo normal, porém, ele pode não acontecer
com a sua prole. Os gametas formados, frequentemente, estão desbalanceados, e a união com o gameta do outro genitor
pode apresentar alterações na homologia, que geram rearranjos desbalanceados e/ou instáveis.
Figura 3 | Rearranjos cromossômicos
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Fonte: Schaefer e Thompson (2015, p. 109).
As inversões ocorrem quando há dois pontos de quebra no cromossomo, com posterior ligação com as extremidades
invertidas. Podem ser do tipo pericêntricas (o centrômero está contido no segmento invertido) ou paracêntricas (sem o
centrômero).
As translocaçõessão rearranjos que ocorrem entre dois cromossomos, normalmente, não homólogos. Nas translocações
simples (ou inserções), há a transferência de um fragmento para outro cromossomo. Nas translocações recíprocas, temos a
troca de fragmentos entre dois cromossomos. Nas translocações robertsonianas (Figura 4), temos a fusão entre dois
cromossomos acrocêntricos que perderam os braços curtos, e se uniram formando um cromossomo com os braços longos.
Os braços curtos dos cromossomos acrocêntricos não contêm informação genética essencial e, portanto, os seus
portadores são fenotipicamente normais. Observe os braços curtos dos cromossomos acrocêntricos que se perdem após a
formação do novo cromossomo.
Figura 4 | Translocação robertsoniana entre os cromossomos 13 e 14
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Fonte: Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 119).
Os rearranjos cromossômicos não balanceados, geralmente, resultam em fenótipo anormal, devido à perda (deleções)
ou ao acréscimo de material (duplicações). Tanto as deleções quanto as duplicações podem ser originadas a partir de um
crossing over desigual, ou a partir de problemas de segregação em genomas que apresentam translocações ou inversões.
As deleções in�uenciarão no fenótipo de acordo com a extensão do material genético perdido e com o nível de importância
dos genes que continha. Se a região deletada conter o centrômero, o cromossomo resultante se perderá durante a mitose,
já que não haverá a ligação das �bras do fuso durante a divisão celular.
As duplicações parecem ocasionar fenótipos de menor gravidade, porém o aumento do material genético em certas
regiões pode levar a manifestações de trissomia parcial. 
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NA PRÁTICA DIAGNÓSTICA
O diagnóstico das alterações cromossômicas pode ser feito pelas técnicas básicas de bandeamento cromossômico, e/ou
pela utilização de sondas �uorescentes (FISH - Hibridação in situ por Fluorescência) em cromossomos em metáfase ou
interfase.
As poliploidias são facilmente diagnosticadas utilizando-se análise quantitativa do cariótipo e bandeamento cromossômico.
Os indivíduos triploides (3n) podem ser 69, XXX; 69, XXY ou 69 XYY (Figura 5), ou seja, constituídos de 3 conjuntos de 23
cromossomos.
As aneuploidias são comumente diagnosticadas utilizando-se bandeamento cromossômico (Figura 6), mas podem também
ser diretamente identi�cadas através de sondas �uorescentes, tanto de cromossomos metafásicos quanto em células em
interfase (Figura 7).  Na Figura 6, podemos observar que, neste caso, temos dois cromossomos Y, portanto a triploidia não
pode ter sido advinda de alterações no ovócito; na maioria destes casos, temos a fertilização do ovócito por dois
espermatozoides, ou, com menor frequência, a não-disjunção meiótica de todo o genoma do espermatozoide.
O uso das sondas �uorescentes é feito quando já se tem características clínicas robustas que necessitam apenas de
con�rmação da aneuplodia, ou em casos que o bandeamento cromossômico deixa dúvidas quanto à identi�cação dos
cromossomos.
Figura 5 | Cariótipo humano triploide (69, XYY) utilizando Bandeamento G
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Fonte: Schaefer e Thompson (2015, p. 120).
A Síndrome de Prader-Willi é uma das doenças que podem ser geradas pela dissomia uniparental. Comumente, esta
síndrome ocorre por microdeleções (15q11-q13) do cromossomo 15 paterno, mas também pode se manifestar na dissomia
de origem materna. Isso ocorre quando esta região especí�ca do cromossomo 15 se apresenta inativa em ambos os
cromossomos, através do imprinting genômico. Uma vez descartada a possibilidade das microdeleções (por exemplo, por
PCR, microssatélite ou sondas �uorescentes), a dissomia pode ser identi�cada por testes de metilação da região (para
detectar o imprinting) e/ou sequenciamento e comparação do indivíduo afetado pelos genitores.
Figura 6 | Cariótipo humano de monossomia sexual – Síndrome de Turner, 45, X
Fonte: Schaefer e Thompson (2015, p. 123).
Figura 7 | Célula com trissomia do cromossomo 21 observada com o uso de sondas �uorescentes. Em azul, temos a cromatina em interfase, marcada com
sonda inespecí�ca de DNA; em verde, a marcação de região especí�ca do cromossomo 13; em vermelho, do cromossomo 21
Fonte: adaptada de Borges-Osório e Robinson (2013, p. 108).
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Os rearranjos cromossômicos de pequenos fragmentos, por exemplo, de duplicações ou deleções, podem ser de difícil
identi�cação pelas técnicas convencionais de bandeamento, por isso, o FISH é amplamente utilizado nestes casos (Figura 8).
Na Figura 8, temos um caso em que foram utilizadas sondas �uorescentes diferentes para identi�cação de cada
cromossomo. É possível observar a translocação recíproca entre os cromossomos 2 e 22.
As translocações podem gerar nos descendentes fenótipo de trissomias. Isso ocorre quando grandes fragmentos
cromossômicos se encontram adicionalmente no cariótipo. Na Figura 9, podemos ver um cariótipo de um indivíduo com
Síndrome de Patau (trissomia do 13 – 46, XY, t13:13). Neste caso, um dos genitores possuiu gameta com cromossomo 13
normal, e o outro com translocação 13:13.
Figura 8 | Avaliação cariotípica utilizando pintura cromossômica �uorescente
Fonte: Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 106).
Figura 9 | Cariótipo de trissomia do cromossomo 13 devido à translocação 13:13
Fonte: Schaefer e Thompson (2015, p. 131).
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VIDEOAULA
Neste vídeo, você conhecerá as alterações cromossômicas numéricas e estruturais. Identi�caremos quais as características
de cada uma das alterações, como elas surgem e impactam no desenvolvimento de doenças genéticas. Além disso, você
poderá compreender como as doenças são diagnosticadas com o auxílio das técnicas de bandeamento e �uorescência.
 Saiba mais
O aborto recorrente é de�nido por aquele que ocorre duas ou mais vezes antes de 20 semanas de gestação. As
alterações cromossômicas estão signi�cativamente associadas ao aborto recorrente. Leia mais sobre o tema lendo
este artigo.
Veja também sobre os dados de alterações genéticas de pacientes atendidos no Instituto da Criança da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo de 1992 a 2002.
Videoaula
Para visualizar o objeto, acesse seu material digital.
INTRODUÇÃO
Prezado estudante, nesta aula, avançaremos no estudo das alterações cromossômicas estruturais e das síndromes
relacionadas. A partir destes conhecimentos, entenderemos, com maior profundidade, o modo que os rearranjos
cromossômicos, sejam eles balanceados ou não, podem levar à instabilidade cromossômica e, consequentemente, a novas
alterações mais complexas.
O estudo destas modi�cações genéticas nos auxilia na compreensão do impacto que os rearranjos têm sobre o
desenvolvimento de doenças e da sobrevivência dos indivíduos afetados.
Além disso, veremos que muitas doenças relacionadas às alterações cromossômicas ainda estão por serem identi�cadas.
Estes conhecimentos nos permitem compreender como as tecnologias diagnósticas podem ser articuladas de modo a
viabilizar a identi�cação destas alterações. Vamos iniciar nossos estudos!
Aula 2
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS E SÍNDROMES
Nesta aula, avançaremos no estudo das alterações cromossômicas estruturais e das síndromes
relacionadas. A partir destes conhecimentos, entenderemos, com maior profundidade, o modo que os
rearranjos cromossômicos, sejam eles balanceados ou não, podem levar à instabilidade cromossômica e,
consequentemente, a novas alterações mais complexas.
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https://www.scielo.br/j/rbsmi/a/cQKfQ8JZ3d37dmmzCcHkWjp/?format=pdf&lang=pt
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-11032008-143427/publico/beatrizvasconcelos.pdf
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS
Grandes alterações estruturais dos cromossomos podem levar ao desenvolvimento das síndromes do genes contíguos, que
ocorrem por grandes deleções ou duplicações que englobam vários genes em sequência. São condições fenotipicamente
característicasque facilitam o reconhecimento de alterações cromossômicas estruturais. São exemplos as síndromes de
Wolf-Hirschhorn e do Cri Du Chat. As alterações costumam se apresentar de modo familial, com característica dominante,
apesar de as manifestações terem expressão muito variada entre os afetados.
A Síndrome de Wolf-Hirschhorn tem prevalência de 1:50000 nascidos vivos, e é caracterizada pela deleção na extremidade
do braço curto do cromossomo 4 (4p-) (Figura 1). Os afetados apresentam microcefalia, ponte nasal proeminente, dé�cit
cognitivo, lábio leporino, com ou sem fenda palatina.
Quando conhecemos as alterações estruturais dos tipos rearranjos balanceados e não-balanceados, vemos que elas, na
maioria das vezes, levam à instabilidade, ou seja, promovem múltiplas alterações a partir das divisões celulares que vão
ocorrendo ao longo do tempo. Além disso, mesmo quando temos rearranjos estáveis em um indivíduo, a instabilidade pode
se instaurar durante a formação dos gametas, ou então a partir do zigoto. Toda esta instabilidade leva a alterações
cromossômicas mais complexas, como os cromossomos dicêntricos, ou os supranumerários.
Figura 1 | Menina com Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Fonte: Schaefer e Thompson (2015, p. 132).
Os cromossomos dicêntricos são aqueles que possuem dois centrômeros. A presença de dois centrômeros ativos leva à
instabilidade, ou seja, durante a separação das cromátides, podemos ter quebras e novas alterações sendo formadas.
Algumas vezes, um dos centrômeros não está ativo (pseudodicêntricos), podendo participar dos processos de divisão
celular de modo estável.
Os isocromossomos são aqueles que apresentam deleção de todo um braço e duplicação do outro braço na localização do
braço deletado, formando um cromossomo com formato de metacêntrico. Portanto, apresentam duas cópias de um
mesmo braço, e nenhuma cópia do outro.
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Os cromossomos marcadores ou supranumerários são cromossomos, geralmente, em adição ao conjunto cromossômico
normal e se apresentam em mosaicismo (não estão em todas as células). Estes cromossomos não apresentam uma
nomenclatura especí�ca porque não possuem estrutura ou sequências de bandas características que permitam identi�car a
sua origem. Geralmente, são muito pequenos, o que di�culta ainda mais a identi�cação.
O cromossomo em anel ocorre pela fusão entre as extremidades dos braços curto e longo dos cromossomos, tendo sito
observado tanto em cromossomos autossomos como em sexuais. Ele pode se apresentar substituindo um cromossomo
homólogo normal, ou por um cromossomo supranumerário. Eles podem causar diferentes características fenotípicas,
dependendo do tamanho e da sua constituição cromossômica.
As deleções e duplicações, além de se apresentarem pelos rearranjos cromossômicos de grande extensão, ou seja,
possíveis de serem observados facilmente através das análises citogenéticas, também podem ocorrer com menores
fragmentos de sequências. Neste último caso, a di�culdade diagnóstica se torna maior, porém, com o desenvolvimento de
técnicas mais avançadas de bandeamento e molecular, podemos conhecer estas sequências, que são responsáveis pelas
síndromes de Microdeleções e Microduplicações. As síndromes de Prader-Willi e de Angelman são exemplos destas
síndromes, e ocorrem de acordo com a origem parental da alteração.
As principais características da Síndrome de Prader-Willi são baixa estatura, hipotonia, pés e mãos pequenos, obesidade,
de�ciência intelectual leve a moderada e hipogonadismo. E para a Síndrome de Angelman: de�ciência intelectual grave,
convulsões e marcha atáxica (Figura 2).
Figura 2 | (A) Menino com Síndrome de Prader-Willi; (B) Menino com Síndrome de Angelman
Fonte: Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 93).
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS: ENTENDENDO MAIS A FUNDO
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Os cromossomos dicêntricos são formados pela fusão de dois fragmentos cromossômicos, que possuem um centrômero
cada um. É muito comum encontrarmos cromossomos pseudodicêntricos de translocações robertsonianas, ou seja, a partir
de dois cromossomos acrocêntricos que perderam seus braços curtos, e se uniram.
Os cromossomos em anel originam-se a partir da união entre os braços curto e longo de um mesmo cromossomo. Estudos
mais antigos acreditavam que isso só acontecia após quebras das regiões terminais (Figura 3), porém também acontecem
sem que haja estas quebras. Quase 50% dos cromossomos em anel autossômicos são dos acrocêntricos 20, 21 e 22.
Frequentemente, resultam em uma monossomia em mosaicismo. Isso porque, devido aos problemas de pareamento e
homologia, esse cromossomo pode perder-se durante a divisão celular, resultando apenas a cópia normal do seu
homólogo.
Figura 3 | Formação do cromossomo em anel. Perceba em A e B onde houve as quebras e como estas regiões estão unidas no anel resultante.
Fonte: Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 126).
A formação dos isocromossomos pode ocorrer pela separação incorreta das cromátides irmãs (Figura 4). Eles costumam
gerar grande letalidade, devido à perda de todo um braço de cromossomo, o que pode promover, fenotipicamente, uma
monossomia. A monossomia que apresenta maior viabilidade entre os nascidos vivos é a Síndrome de Turner e, por isso, os
isocromossomos do cromossomo X é o mais frequentemente observado nos nascidos vivos em relação a este aspecto de
monossomia. Os isocromossomos também podem ser formados pela translocação robertsoniana entre dois cromossomos
acrocêntricos homólogos. Deste modo, os descendentes de gametas com esse tipo de alteração podem apresentar
síndromes de trissomias.
Os cromossomos supranumerários ou marcadores, graças às novas tecnologias de identi�cação por microarranjo,
demonstraram ter sua origem, principalmente, da fusão entre braços curtos e regiões pericentroméricas de cromossomos
acrocêntricos. Estas regiões são marcadamente formadas por heterocromatina (regiões de sequências repetitivas muito
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compactadas). Eles também parecem se originar de translocações equilibradas de um dos pais, havendo erros de
homologia e de segregação em meiose. As manifestações fenotípicas são heterogêneas, a depender das sequências
cromossômicas afetadas.
Figura 4 | Divisão incorreta das cromátides irmãs, gerando dois isocromossomos
Fonte: adaptada de Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 128).
Apesar de muitas vezes a origem das alterações cromossômicas parecerem ser de eventos aleatórios, alguns estudos
demonstraram que certas síndromes de microdeleções são ocasionadas pela presença de sequências múltiplas repetidas,
chamadas repetições de poucas cópias. Estas repetições promovem crossing-over desigual e, consequentemente,
microdeleções e microduplicações. São os casos das síndromes de Prader-Willi e Williams.
A Síndrome de Prader-Willi é um exemplo de síndrome de microdeleção em 15q, sendo a deleção em 15q11-q13
responsável por cerca de 50% dos casos. Esta síndrome ocorre quando a deleção ocorre no cromossomo paterno. Quando
a deleção está presente no cromossomo materno, temos a Síndrome de Angelman. Essa diferenciação ocorre devido ao
imprinting genômico, ou seja, a metilação e o silenciamento de certos genes, que ocorre dependendo da origem parental
do cromossomo. Se o gene se apresenta “imprintado” no homólogo materno e deletado no paterno, temos a ausência da
expressão dele, ocasionando, neste caso da região 15q, a Síndrome de Prader-Willi. Ou então, se se apresenta silenciado no
homólogo paterno, e deletado no materno, temos a Síndrome de Angelman.
A dissomia uniparental também é uma causa destas duas síndromes, uma vez que, possuindo dois cromossomos que
apresentam os mesmos genes silenciados, temos a ausência de expressão deles. Se ambos os cromossomos 15 forem de
origem paterna, temos a Síndrome de Angelman, ou se ambos forem maternos, temos Prader-Willi.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS: ENTENDENDO O DIAGNÓSTICO
As grandes alterações cromossômicas são facilmente observadaspelo estudo do cariótipo, algumas vezes, apenas com a
marcação com giemsa, como é o caso dos cromossomos dicêntricos (Figura 5).
Figura 5 | Cromossomos dicêntricos observados em cariótipo corado com giemsa
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Fonte: Shen, Ma e Zhou (2019, p. 2).
Os isocromossomos, pelo padrão de bandeamento G, podemos identi�cá-los com facilidade, principalmente, quando
formados pela translocação robertsoniana (fusão de 2 acrocêntricos homólogos). Na Figura 6, podemos observar um
isocromossomo formado pela t21:21. Como as monossomias autossômicas são letais, a maioria dos casos conhecidos de
isocromossomos pela deleção de todo um braço e duplicação do outro ocorrem pela deleção do braço curto do
cromossomo X e duplicação do seu braço longo (iqX) (Figura 7). É muito comum nestes casos que estes cromossomos sejam
dicêntricos, porém a identi�cação dos centrômeros pode ser mais difícil pelo bandeamento, sendo melhor observados pela
marcação com sondas �uorescentes (Figura 8). O fenótipo apresentado é da Síndrome de Turner (monossomia do X),
devido à deleção de Xp.
Os cromossomos marcadores ou supranumerários, por serem muito pequenos e constituídos basicamente de
heterocromatina, têm a sua origem de difícil identi�cação somente pela avaliação de bandeamento G. Normalmente, ele é
identi�cado como cromossomo marcador sem determinação de origem, uma vez que a ausência de genes ativos pode não
trazer importância clínica. Muitas vezes, eles se apresentam em mosaicismo e pode haver outras alterações cromossômicas
resultantes dos eventos que levaram à formação do marcador, e estas outras alterações podem ser responsáveis por
alterações fenotípicas/doenças. A avaliação FISH pode con�rmar a constituição de heterocromatina nestes cromossomos
(Figura 9 e Figura 10).
Figura 6 | Cariótipo de um caso de Síndrome de Down (trissomia do 21) com presença de isocromossomo causado pela translocação 21:21
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Fonte: Kalpana et al. (2017, p. 55).
Figura 7 | Cromossomo X normal (à esquerda) e isocromossomo qX (à direita). Observe a duplicação do braço longo no isocromossomo
Fonte: Ye et al. (2020, p. 3).
Figura 8 | Cariótipo com isocromossomo dicêntricos apresentado por FISH com sondas de marcação para centrômero (em verde). Observe a dupla
marcação do isocromossomo e a presença dos dois braços longos
Fonte: Vorsanova et al. (2021, p. 5).
Figura 9 | Identi�cação de heterocromatina de região pericentromérica de cromossomo supranumerário. Observe na imagem com �uorescência que o
cromossomo supranumerário (na seta) apresenta a mesma marcação de região pericentromérica de outros cromossomos
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Fonte: Bartels et al. (2003, p. 104).
Figura 10 | Isocromossomo supranumerário em paciente que apresentava síndrome convulsiva. Na imagem à direita, podemos observar marcação do
supranumerário com sonda para região pericentromérica do cromossomo 15. As duas marcações demonstram tetrassomia parcial do 15
Fonte: Gordillo-González et al. (2013, p. 192).
A identi�cação dos cromossomos em anel é facilmente feita através da análise do cariótipo (Figura 11). Como estes
indivíduos, geralmente, apresentam mosaicismo de monossomia, a estrutura em anel costuma não ser encontrada em
todas as células analisadas. Na Figura 12, podemos observar vários casos de cromossomos em anel. A identi�cação das
regiões centroméricas (Figura 13) e teloméricas (Figura 14) dos cromossomos em anel pode ser realizada por marcação
�uorescente.
Figura 11 | Cariótipo com cromossomo 18 em anel
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https://conteudo.colaboraread.com.br/202301/WHITE_LABEL/GENETICA_MEDICA/LIVRO/U3/assets/img/fig_a2_10.jpg
Fonte: Thomas et al. (2006, p. 953).
Figura 12 | Cromossomos em anel por bandeamento G
Fonte: adaptada de Guilherme (2010, p. 70).
Figura 13 | Identi�cação de região centromérica de cromossomos em anel através de sondas �uorescentes. Observe a marcação em vermelho: na
esquerda, cromossomo em anel com 1 centrômero, e na direita, dicêntrico
Fonte: adaptada de Guilherme (2010, p. 76).
Figura 14 | Cromossomos em anel com marcação para região telomérica. Observe, à esquerda, o cromossomo sem marcação (seta), e à direita, uma
marcação
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Fonte: adaptada de Guilherme (2010, p. 95).
Antes mesmo do desenvolvimento das técnicas de bandeamento cromossômico, já conhecíamos diversos tipos de
alterações cromossômicas de fragmentos grandes e as suas doenças relacionadas. A partir do momento em que tivemos
diversas técnicas de bandeamento de alta resolução, marcação �uorescente e biologia molecular de sequências especí�cas,
pudemos detectar as pequenas deleções e duplicações causadoras de síndromes. Na Figura 15, podemos conhecer alguns
exemplos de síndromes de microdeleções.
O desenvolvimento do bandeamento de alta resolução representou um grande marco no diagnóstico das alterações
cromossômicas, pois permitiu a avaliação de cromossomos em prófase e prometáfase, quando ainda não apresentam
máxima condensação (Figura 16). Algumas deleções são tão pequenas que nem mesmo o bandeamento de alta resolução é
capaz de identi�cá-las, sendo necessário utilizar as técnicas de genética molecular. As técnicas que utilizam FISH também
nos permitem a identi�cação destas sequências menores, já que mesclam a citogenética com molecular. Na Figura 17,
podemos observar um caso de Síndrome de Prader-Willi, uma síndrome de microdeleção em 15q.
As alterações de genes contíguos podem ser grandes o su�ciente para serem identi�cadas pelas técnicas de bandeamento,
ou menores, sendo necessário identi�cação por FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Com o advento das técnicas de
microarranjo, o diagnóstico destas modi�cações tornou-se muito mais e�caz, permitindo, até mesmo, a identi�cação de
muitas outras alterações antes não conhecidas. Na Figura 18, temos a identi�cação da deleção 4p- (Síndrome de Wolf-
Hirschhorn) pelo bandeamento de alta resolução.
Figura 15 | Síndromes associadas às microdeleções
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Fonte: Picchi (1997, p. 4).
Figura 16 | Cromossomo X: ideogramas e fotomicrogra�as na metáfase, prometáfase e prófase (em ordem). Observe que, quanto menor o nível de
condensação do cromossomo, podemos observar e diferenciar maior número de bandas
Fonte: McInnes (2016, p. 59).
Figura 17 | Deleção em 15q (sonda vermelha) observada em célula em intérfase (esquerda) e em metáfase (direita). Observe a marcação em apenas um
local/cromossomo, demonstrando a deleção
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Fonte: Gadhia e Vaniawala (2014, p. 685).
Figura 18 | Síndrome de Wolf-Hirschhorn. Observe a deleção em 4p- e os aspectos fenotípicos característicos
Fonte: adaptada de Schaefer e Thompson (2015, p. 132).
VIDEOAULA
Neste vídeo, você conhecerá sobre as alterações cromossômicas estruturais e pequenas deleções responsáveis pelo
desenvolvimento de síndromes e malformações. Identi�caremos quais as características de cada uma das alterações e
como elas surgem e impactam no desenvolvimento das doenças genéticas. Além disso, compreenderemos como as
doenças são diagnosticadas com o auxílio das técnicas diagnósticas.
 Saiba mais
As doenças genéticas e as malformações congênitas, apesar de individualmente serem raras, juntas têm prevalência
global de, aproximadamente, 31,5 a 73,0 por 1.000 indivíduos. Saiba mais sobre este tema fazendo a leitura deste
trabalho que avaliou a prevalência das doenças genéticas e das alterações congênitas em um município brasileiro.
Videoaula
Para visualizar o objeto, acesse seu material digital.
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https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwj0jqOii9H6AhUSIrkGHTZvD3YQFnoECAcQAQ&url=https%3A%2F%2Frbmfc.org.br%2Frbmfc%2Farticle%2Fdownload%2F2347%2F1560%2F13929&usg=AOvVaw1GgIbDdUGuvbcAxPfnuSRk
Leia também um estudo realizado com a população atendida no APAE de Jales quanto à incidência de síndromes
genéticas.INTRODUÇÃO
Prezado estudante, nesta aula, estudaremos sobre as principais síndromes genéticas dos cromossomos autossômicos.
Estas doenças apresentam grande impacto sobre a sobrevivência e qualidade de vida dos indivíduos afetados, devido ao
grande número de malformações que trazem.
Além disso, os conhecimentos aqui levantados nos trazem a compreensão de como cada uma destas anomalias podem ser
formadas e/ou até mesmo repassadas entre genitores e descendentes de uma família.
Veremos também que estas doenças genéticas apresentam características fenotípicas bem de�nidas, que facilitam o
processo diagnóstico. Mas, algumas vezes, podem ter variações na apresentação das alterações cromossômicas, que nos
exigem avançar com técnicas de marcação com sondas �uorescentes. 
SÍNDROMES AUTOSSÔMICAS
A Síndrome de Cri Du Chat é causada por microdeleções terminais ou intersticiais no braço curto do cromossomo 5.
Apresenta incidência estimada de 1:15.000 a 1:50.000 de nascimentos. Cerca de 75% dos afetados vão a óbito nos primeiros
meses de vida, e até 90% dos casos antes de 1 ano.
 Durante o início da infância, o choro agudo assemelha-se ao miado de gato e, por isso, esta doença recebe a denominação
Cri Du Chat (“choro de gato”, em francês). As principais características faciais são microcefalia, hipertelorismo, pregas
epicânticas, baixa implantação das orelhas, às vezes com acrocórdons pré-auriculares e micrognatia (Figura 1). Além disso,
há atraso no comportamento adaptativo, di�culdade de comunicação e de exercer funções orais, hiperatividade,
automutilação e movimentos repetitivos. A extensão e localização exata da deleção promove efeitos fenotípicos com níveis
variados entre os acometidos. As deleções encontram-se entre as regiões 5p15.2-p15.3, com extensão variando de 560 Kb a
40 Mb.
Figura 1 | Três crianças diferentes com Síndrome de CRI DU CHAT, que resulta de deleção de parte do cromossomo 5p. Observe, mesmo entre indivíduos
não aparentados, fácies típica com hipertelorismo, epicanto e retrognatia
Aula 3
PRINCIPAIS SÍNDROMES DOS CROMOSSOMOS AUTOSSÔMICOS
Nesta aula, estudaremos sobre as principais síndromes genéticas dos cromossomos autossômicos, cujas
doenças apresentam grande impacto sobre a sobrevivência e qualidade de vida dos indivíduos afetados,
devido ao grande número de malformações que trazem.
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https://reuni.unijales.edu.br/edicoes/15/diferentes-sindromes-geneticas-encontradas-na-regiao-de-jales.pdf
Fonte: McInnes (2016, p. 83).
A Síndrome de Down (47, X__ +21) é a trissomia autossômica de maior frequência entre os nascidos vivos (1:800). Ela possui
maior expectativa de vida quando comparada às trissomias do 13 e do 18, assim como maior adaptabilidade e adequação
social. A expectativa de vida é de 49 anos, sendo que 44% chegam aos 60 anos, e 14%, aos 68 anos.
Ao nascimento, a principal característica observada é a hipotonia e o dismor�smo craniofacial. A de�ciência intelectual e as
cardiopatias são as principais características da síndrome, sendo este último o responsável pelos problemas de saúde que
afetam a expectativa de vida dos afetados. As características faciais são muito particulares (Figura 2), e incluem: base nasal
larga, �ssuras palpebrais oblíquas para cima, orelhas pequenas e achatamento maxilar e malar. Outras características dos
pacientes são: pequena estatura, braquicefalia, pescoço curto, pele frouxa na nuca, mãos curtas e largas.
Figura 2 | Características faciais da Síndrome de Down. A ponte nasal é plana; as orelhas apresentam baixa implantação e têm um aspecto dobrado típico;
os olhos apresentam pregas epicânticas típicas e �ssuras palpebrais com inclinação ascendente; a boca é aberta, mostrando língua saliente
Fonte: McInnes (2016, p. 76).
A cada 10 mil nascidos vivos, cerca de 15 apresentam a trissomia do 21, 3 a trissomia do 18 (Síndrome de Edwards) e 2 a
trissomia do 13 (Síndrome de Patau).
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Cerca de 50% dos afetados com a Síndrome de Edwards morrem na primeira semana de vida, e 10% sobrevivem além do
primeiro ano. Os bebês, geralmente, apresentam restrição de crescimento intrauterino, com baixo peso ao nascer, e
retardo do crescimento e desenvolvimento. Os afetados apresentam occipício proeminente, orelhas displásicas e de
implantação baixa, boca pequena e de difícil abertura, esterno curto, mãos fechadas com sobreposição do dedo indicador
sobre o dedo médio (Figura 3); 85% apresentam cardiopatias. Podem apresentar as malformações: onfalocele, aplasia radial
(ausência do osso rádio), hérnia diafragmática e espinha bí�da.
Na Síndrome de Patau, a maioria morre no primeiro mês de vida, e apenas 12% sobrevivem até 1 ano. 70% dos casos
apresentam a tríade microftalmia, �ssura palatina e/ou labial e polidactilia. Também ocorre com grande frequência a
aplasia cútis (Figura 4) (um defeito na pele do couro cabeludo na região occipital posterior), malformações nervosas,
cardíacas e renais.
Figura 3 | Características faciais e sobreposição dos dedos da Síndrome de Edwards
Fonte: Chong et al. (2019, p. 120).
Figura 4 | Bebês com Síndrome de Patau com aplasia cútis (à esquerda) e polidactilia (à direita)
Fonte: adaptada de Schaefer e Thompson (2015, p. 128).
SÍNDROMES AUTOSSÔMICAS: ENTENDENDO A ORIGEM
Nos indivíduos que sobrevivem pelo menos até o nascimento, as alterações cromossômicas autossômicas apresentam
índices superiores às dos cromossomos sexuais, muito provavelmente pelo fato de estes últimos serem em menor
quantidade e pela letalidade da ausência do cromossomo X.
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As aneuploidias ocorrem em maior frequência que as alterações estruturais. A letalidade e a gravidade ocorrem de acordo
com o número de genes envolvidos. É por isso que, apesar do grande número de abortos espontâneos por causas
genéticas, temos apenas três aneuploidias (trissomias dos cromossomos 13, 18 e 21) que apresentam quantidades
signi�cativas entre os nascidos vivos. Estes cromossomos são pequenos e apresentam o menor número de genes entre os
autossomos. Temos também a Síndrome de Cri Du Chat, por alterações estruturais, que apresenta signi�cativo índice entre
os nascimentos.
O principal fator associado a estas síndromes é a idade materna, sendo a frequência muito aumentada após os 35 anos
(Figura 5). Acredita-se que isso ocorra devido ao longo período que as células germinativas permanecem em meiose (inicia-
se durante a vida intrauterina e termina somente após a fecundação).
Figura 5 | Frequência da Síndrome de Down diagnosticada por amniocentese ou após o nascimento em relação à idade materna
Fonte: McInnes (2016, p. 76).
A maioria dos casos da Síndrome de Cri Du Chat é esporádica, ou seja, por novas deleções que surgem durante a formação
dos gametas dos pais. Entre 10 a 15% dos casos ocorre em portadores de translocações, dos quais os parentais portadores
apresentam translocação balanceada. Neste último caso, o fragmento 5p translocado não é passado para o gameta que
dará origem ao indivíduo afetado, promovendo a haploinsu�ciência. Este termo é utilizado para alterações em que a
expressão do gene normal no cromossomo homólogo não é su�ciente para gerar o fenótipo normal.
A maioria dos casos de Síndrome de Down ocorre de alterações esporádicas, e cerca de 95% são pela trissomia do
cromossomo 21. O fenótipo e a gravidade, quando mais leves, estão relacionados ao mosaicismo ou às alterações
cromossômicas estruturais. Aproximadamente, 2% dos casos ocorrem em mosaicismo devido a não-disjunção mitótica
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durante as divisões celulares do embrião. Cerca de 30 genes (3,8 a 6,5 Mb) do cromossomo 21 estão envolvidos nos
aspectos fenotípicos da Síndrome de Down, sendo os principais: APP, BACE2, PICALM, APOE, GATA1, JAK2, CRELD1 e DSCAM.
A translocação pode ocorrer em um dos genitores portador balanceado, envolvendo cromossomos acrocêntricos, como é o
caso do 14. O portador apresenta 45 cromossomos,sendo um dos 21 translocado junto ao 14. Durante a formação dos
gametas, pode haver a presença de duas cópias do 21, um normal e o outro translocado. A formação de gametas
balanceados contendo a translocação também é possível e permite a passagem da translocação para os indivíduos das
famílias, de modo a possibilitar o surgimento de novos indivíduos portadores balanceados ou afetados pela síndrome. Na
Figura 6, podemos observar como os gametas deste genitor podem se apresentar.
Também é observada a translocação 21q-21q, formando uma espécie de isocromossomo. Pequenos fragmentos contendo
a região crítica da síndrome também podem ser encontrados em adição ao conjunto cromossômico, aparentemente
normal, encontrado em outros cromossomos. Estes casos são de diagnóstico mais complexo, que requerem investigação
cariotípica aprofundada.
Assim como a Síndrome de Down, na Síndrome de Edwards (trissomia do 18), cerca de 95% dos afetados apresentam
trissomia completa, sendo que 90% dos casos ocorrem pelo cromossomo extra advindo da mãe. A principal causa é,
portanto, a não-disjunção do cromossomo 18 em meiose na formação dos gametas maternos.
A Síndrome de Patau ocorre em 80% pela trissomia completa do cromossomo 13, 15% pela translocação do braço longo
do cromossomo 13 e 5% apresentam mosaicismo.
Figura 6 | Gametas possíveis de serem formados a partir de um genitor balanceado contendo uma translocação 14:21. Observe que há duas opões de
gametas balanceados, sendo um possuindo o cromossomo com a translocação. Os gametas desbalanceados, com exceção do que apresenta uma cópia do
21 normal e a t14:21, a fertilização destes promoverá zigotos com alterações cromossômicas raríssimas nos nascidos vivos, sendo sua quase totalidade
inviável e letal
Fonte: McInnes (2016, p. 78).
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SÍNDROMES AUTOSSÔMICAS: MÉTODOS DO DIAGNÓSTICO
Normalmente, quando há suspeita de síndromes genéticas após o nascimento, as características fenotípicas já sugerem
quais alterações cromossômicas serão encontradas. Porém, ainda assim, o diagnóstico das síndromes autossômicas e
sexuais inicia-se pela avaliação do cariótipo. A identi�cação dos pares de cromossomos, quantidade e aspectos estruturais
são considerados. Muitas vezes, é necessária a avaliação molecular para investigação mais precisa, principalmente, nas
alterações estruturais.
A Síndrome de Cri Du Chat (deleção em 5p15), quando apresenta deleções de grandes fragmentos cromossômicos, permite
a identi�cação diretamente pela avaliação do cariótipo por bandeamento G (Figura 7), porém algumas deleções podem ser
muito pequenas, e é necessária a associação com técnicas moleculares. Por isso, o reconhecimento das características
fenotípicas é tão importante, para auxiliar no direcionamento das técnicas diagnósticas.
Figura 7 | (A) Cariótipo em bandeamento G de Cri Du Chat, mostrando a deleção terminal em 5p; (B) Sondas de regiões teloméricas de 5p (vermelho) e 5q
(verde). Observe que, em um cromossomo, é possível observar sinal �uorescente de ambas as sondas, e no outro cromossomo, apenas em verde (5q)
Fonte: Nandhagopal e Udayakumar (2014, p. 570).
A maioria dos casos de Síndrome de Down ocorre pela trissomia livre do 21 e, portanto, o diagnóstico se torna muito fácil e
preciso através do cariótipo por bandeamento G (Figura 8). Na presença de translocações (Figura 9), o próprio padrão de
bandas que o cromossomo 21 apresenta permite identi�cá-lo. Translocações do 21 com cromossomos acrocêntricos são
comuns de serem observadas. As manifestações fenotípicas dos indivíduos também auxiliam na con�rmação da síndrome
sem maiores di�culdades. Ainda assim, o FISH pode ser empregado para melhor identi�cação (Figura 10).
Quando a translocação ocorre por pequenos fragmentos cromossômicos, o diagnóstico pode ser de maior di�culdade;
nestes casos, as técnicas com sondas moleculares permitem o diagnóstico. Na Figura 11, podemos ver um caso de
Síndrome de Down que a avaliação cariotípica inicial havia sido relatada como normal (46, XY), porém a presença marcante
do fenótipo da síndrome direcionou ao estudo do cariótipo pelo bandeamento de alta resolução, que permitiu a
identi�cação de translocação no braço longo do cromossomo 18. A análise por FISH con�rmou que o fragmento translocado
tratava-se de parte do cromossomo 21.
Assim como a Síndrome de Down, as síndromes de Edwards e Patau são, em sua maioria, diagnosticadas com avaliação
cariotípica por bandeamento convencional (Figura 12). As trissomias livres completas ocorrem por maior frequência, no
entanto, em casos de translocações completas ou de fragmentos, são utilizadas técnicas com �uorescência para
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determinação mais precisa.
Na Figura 13, temos o cariótipo de um homem com translocação 18q:22q, cuja esposa havia tido diversos abortos
espontâneos. No caso dele, que era fenotipicamente normal e saudável, a formação dos gametas pode levar à Síndrome de
Edwards se no mesmo espermatozoide houver o cromossomo 18 normal e o 22 com a translocação 18q. Há também a
possibilidade de gerar indivíduos saudáveis balanceados caso o espermatozoide gerador possua os cromossomos 18 e 22
com a translocação. A translocação foi con�rmada por pintura cromossômica �uorescente (Figura 14).
Figura 8 | Cariótipo clássico de indivíduo com Síndrome de Down (trissomia livre do 21)
Fonte: Jorde, Carey e Bamshad (2017, p. 110).
Figura 9 | Cariótipos de Síndrome de Down causados por translocação. À esquerda, vemos a translocação 21:21, e à direita, 14:21
Fonte: Kalpana et al. (2017, p. 55-56).
Figura 10 | Cariótipo e marcação �uorescente para identi�cação do cromossomo 21 em um caso de Síndrome de Down. Em A, observe a translocação
21:21; em B, vemos uma célula em interfase (no canto direito) com três marcações da sonda para o 21. Vemos também cromossomos em metáfase, com
dois cromossomos apresentando sinal, sendo um dos cromossomos marcados duplamente (seta), indicando a translocação
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Fonte: adaptada de Poaty, Carles e Taine (2017, p. 2).
Figura 11 | Avaliação de caso de Síndrome de Down pela translocação parcial 21:18. À esquerda, temos bandeamento de alta resolução com identi�cação
de material extra em 18q (seta); à direita, vemos marcação �uorescente de loci do 21 em três cromossomos (setas pequenas: 21; seta grande: 18)
Fonte: Knigh et al. (1996, p. 431-432).
Figura 12 | Cariótipo com trissomia do 13 (Síndrome de Patau)
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Fonte: adaptada de Schaefer e Thompson (2015, p. 134).
Figura 13 | Cariótipo de homem portador da translocação balanceada 18q:22q
Fonte: Dutta, Ponnala e Dalal (2014, p. 114).
Figura 14 | Cariótipo com pintura �uorescente evidenciando a t18q:22q. Observe o cromossomo 18 com pequena marcação em amarelo advinda do
fragmento 22q, e o cromossomo 22 com marcação em azul advinda de 18q
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Fonte: Dutta, Ponnala e Dalal (2014, p. 115).
VIDEOAULA
Neste vídeo, você conhecerá sobre as principais síndromes genéticas autossômicas. Veremos também os diferentes modos
que elas podem se apresentar cariotipicamente, bem como o impacto que cada tipo de alteração pode promover nos
indivíduos afetados. Além disso, conheceremos como utilizamos as técnicas diagnósticas para a identi�cação das
alterações.
 Saiba mais
A Síndrome de Down, por apresentar grande número de indivíduos afetados, assim como a maior socialização e
expectativa de vida, tem o aconselhamento das famílias como algo primordial. Acesse o material Diretrizes de Atenção
à Pessoa com Síndrome de Down para aprender mais sobre este tema.
As famílias afetadas pelas síndromes genéticas hereditárias podem receber aconselhamento genético quando
necessário. O artigo Aconselhamento genético explica as questões éticas e as fases do aconselhamento que devem ser
respeitadas.
Videoaula
Para visualizar o objeto, acesse seu material digital.
Aula 4
PRINCIPAIS DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAISNesta aula, estudaremos sobre as principais síndromes genéticas dos cromossomos sexuais, em que as
doenças apresentam, normalmente, menor nível de gravidade e acometimento psíquico que as síndromes
autossômicas.
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https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_atencao_pessoa_sindrome_down.pdf
https://www.scielo.br/j/jped/a/CN9MqPcMqy8yyjHDYg69gLg/?lang=pt%20
INTRODUÇÃO
Prezado estudante, nesta aula, estudaremos sobre as principais síndromes genéticas dos cromossomos sexuais. Estas
doenças apresentam, normalmente, menor nível de gravidade e acometimento psíquico que as síndromes autossômicas.
Entretanto, as disfunções reprodutivas são predominantes.
Além disso, os conhecimentos aqui levantados nos trazem a compreensão de como cada uma destas anomalias podem ser
formadas e/ou até mesmo repassadas entre genitores e descendentes de uma família.
Veremos também que estas doenças genéticas apresentam características fenotípicas bem de�nidas que facilitam o
processo diagnóstico, mas, algumas vezes, podem ter variações na apresentação das alterações cromossômicas que nos
exigem avançar com técnicas de marcação com sondas �uorescentes. 
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL E SÍNDROMES GENÉTICAS SEXUAIS
Após o nascimento, a determinação sexual pode ser di�cultada pela presença de genitália ambígua, gerada pela
incompatibilidade cromossômica com o fenótipo. Estas alterações são chamadas Distúrbios do Desenvolvimento Sexual
(DDS), e estima-se que elas representam cerca de 7% dos defeitos congênitos. Podem ser causados não somente por
anomalias citogenéticas sexuais mas também por alterações cromossômicas autossômicas ou por causas não genéticas. O
desenvolvimento dos órgãos sexuais inicia-se a partir da 8ª semana de gestação, e pode ser in�uenciado, até mesmo, pelo
uso de medicamentos.
Vejamos, no Quadro 1, alguns casos de alterações gênicas associadas às DDS.
A disgenesia gonadal completa (DGC) refere-se à aparência genitália normal com sexo cromossômico oposto. Assim,
homens XX são referidos DDS testicular de 46,XX, e mulheres XY como DGC de 46,XY. Os genes SRY e DAX1 são os principais
envolvidos nestes distúrbios. O SRY está presente no cromossomo Y, sendo responsável pela formação testicular. DAX1 está
presente no cromossomo X, atuando na regulação de tecidos produtores de hormônios.
Quadro 1 | Exemplos de genes envolvidos em Distúrbios do Desenvolvimento Sexual
Gene Localização Anomalia Genética Sexo Fenotípico, Distúrbio
Cariótipo 46, XY
SRY Yp11.3 mutação em SRY Feminino, disgenesia gonadal de XY
DAX1
(NR0B1)
Xp21.3 Duplicação do gene DAX1 Feminino, disgenesia gonadal de XY
SOX9 17q24 Mutação em SOX9 Feminino, disgenesia gonadal de XY, com displasia
camptomélica
NR5A1 9q33 Mutação em NRSA1 Genitália ambígua, disgenesia gonadal parcial de XY
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Gene Localização Anomalia Genética Sexo Fenotípico, Distúrbio
WNT4 1p35 Duplicação do gene WNT4 Genitália ambígua, criptorquidia
AR Xq12 Mutação em AR Feminino, síndrome de insensibilidade androgênica
completa ou parcial
Cariótipo 46, XX
SRY Yp11.3 Gene SRY translocado
para o X
Masculino, DSD (ovo) testicular de XX
SOX3 Xq27.1 Duplicação do gene SOX3 Masculino, DSD testicular de XX
SOX9 17q24 Duplicação do gene SOX9 Masculino, DSD testicular de XX
CYP21A2 6p21.3 Mutação em CYP21A2 Genitália ambígua, virilização, micropênis
Fonte: McInnes (2016, p. 98).
A maioria dos casos de mulheres DGC XY ocorre com o SRY normal, porém uma ação aumentada de DAX1 inibe a formação
testicular, estimulando a formação ovariana. A minoria destes casos ocorre por mutações em SRY. A síndrome da
insensibilidade androgênica também é uma das causas de DGC XY, que pode ser incompleta (por exemplo, menino que
desenvolve mamas ou possui genitália ambígua) ou completa (total constituição física feminina) (Figura 1). A síndrome
ocorre por problemas no receptor androgênico (AR), ou seja, na ligação dos hormônios androgênicos (por exemplo, a
testosterona) ao receptor. Já a maioria dos casos de homens DDS 46,XX ocorre pela translocação de SRY em um
cromossomo X.
As anomalias citogenéticas sexuais podem ocorrer tanto por aneuploidias quanto por alterações cromossômicas
estruturais. Cerca de 1:400 nativivos apresentam uma anomalia cromossômica sexual. Várias combinações entre os
cromossomos X e Y podem ser viáveis, com exceção da ausência de cromossomo X, incompatível com a vida e letal.
As síndromes sexuais, normalmente, apresentam-se com infertilidade e desenvolvimento anormal. Durante a vida adulta,
elas possuem elevado grau de normalidade no convívio social. Isso acontece porque apresentam anomalias leves (quando
comparadas às síndromes autossômicas), normalmente, do sistema reprodutivo, e incluem atraso no início da puberdade,
amenorreia primária ou secundária, infertilidade e genitália ambígua. Os cariótipos mais comuns são 45,X; 47,XXY; 47,XXX;
47,XYY e os casos de mosaicismo.
A Síndrome de Turner (45, X) é uma monossomia de X em mulheres com incidência de até 1:5000 meninas nascidas vivas.
Deve ser suspeitada em todos os casos de atraso da puberdade e baixa estatura (apresentam, em média, menos 20 cm na
idade adulta). Outras características bem frequentes: pescoço largo (“alado”), baixa implantação dos cabelos, face triangular,
tórax em formato de barril, linfedema de mãos e pés. Muitas apresentam malformações cardíacas e renais.
Figura 1 | Fenótipo de um indivíduo 46, XY com síndrome de insensibilidade androgênica completa. Observe contornos do corpo feminino,
desenvolvimento da mama, ausência de pelos axilares e pubianos e cabelos esparsos
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Fonte: McInnes (2016, p. 102).
Figura 2 | Menina de 5 anos com Síndrome de Turner. (A) Tórax alargado e infundibuliforme; (B) pescoço alado; (C) implantação baixa dos cabelos na nuca
Fonte: Kim, Albano e Bertola (2019, p. 254).
A Síndrome de Klinefelter (47, XXY) é observada em até 1:1000 nascidos meninos, e é a síndrome que é menos notada
fenotipicamente. As principais características são: estatura mais elevada, hipogonadismo masculino primário e braços e
pernas desproporcionalmente longos. A maioria é estéril, com baixos níveis de testosterona. Apresentam predisposição à
di�culdade de aprendizagem, com QI cerca de 10-15 pontos menor que os irmãos não afetados. A síndrome, muitas vezes,
passa desapercebida e, frequentemente, é descoberta em clínicas de fertilidade.
Figura 3 | Fenótipo de homens com Síndrome de Klinefelter 47, XXY. Observe os ombros e tórax estreitos. A ginecomastia é uma característica de alguns
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Fonte: McInnes (2016, p. 96).
Os cariótipos 47, XYY e 47, XXX são encontrados em 1:1000 nascidos vivos. Apresentam pouquíssimos problemas físicos e
ligeira redução do QI. Os meninos 47, XYY costumam ser mais altos e apresentam fertilidade normal. As meninas 47, XXX
costumam ser mais altas, ter di�culdade de linguagem e aprendizagem e fertilidade reduzida. 
SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS SEXUAIS: ENTENDENDO A ORIGEM
As aneuploidias envolvendo o cromossomo X (com exceção da nulissomia – 45,Y) estão entre as mais comuns devido à
relativa tolerância que pode apresentar pelo mecanismo de inativação do cromossomo X. Nas mulheres (46, XX), um dos
dois cromossomos X apresenta a maioria dos seus genes inativados pelo processo de metilação. Esse processo é aleatório,
ou seja, no início do desenvolvimento embrionário, um dos dois cromossomos é inativado, e isso se mantém nas divisões
celulares subsequentes. Deste modo, as mulheres apresentam expressão gênica do X em mosaicismo. Os homens normais
(46, XY) não apresentam inativação do X.
O processo de inativação promove a formação de heterocromatina muito compactada e, na observação das células, é
possível identi�cá-los (corpúsculo de Barr) (Figura 4). Nas aneuploidias com mais de um cromossomo X, a inativação ocorre
de modo a permanecer apenas um cromossomo ativo.
Figura 4 | CromossomosX inativos de acordo com o número total presente nas células. Observe, na imagem dos núcleos das células, os corpúsculos de
Barr em branco
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Fonte: McInnes (2016, p. 91).
O cromossomo Y humano apresenta poucos genes, porém apresenta áreas de homologia ao cromossomo X. Deste modo, é
possível o pareamento e a segregação correta de X e Y durante a meiose I masculina.
As aneuploidias envolvendo os cromososmos sexuais ocorrem, principalmente, pela não-disjunção meiotica dos
cromossomos X e Y. Os casos envolvendo o cromossomo Y decorrem pela não-disjunção paterna, e os do cromossomo X
podem ser tanto de origem materna quanto paterna.
Na Síndrome de Turner, cerca de 50% dos afetados apresentam cariótipo 45,X em linfócitos periféricos (células que são
normalmente utilizadas para avaliação cariotípica), 30-40% são mosaicos 45,X/46,XX e uma pequena parcela são 45,X/46,XY.
Até 20% dos casos apresentam alterações estruturais devido a deleções parciais ou total em Xp. A maioria dos casos (até
80%) ocorre pela ausência do cromossomo X paterno, devido a não-disjunção meiotica ou em mitoses iniciais do embrião.
Na Síndrome de Klinefelter, cerca de 50% ocorrem pela não-disjunção meiótica do X paterno devido à falha na
recombinação X/Y. O restante dos casos ocorre pela não-disjunção do cromossomo de origem materna em meiose I ou em
mitose do embrião já formado. 15% dos casos se apresentam em mosaicismo (46, XY/47, XXY). Os cariótipos 48, XXYY; 48,
XXXY; 49, XXXXY também são possíveis, e quanto maior o número de cromossomos X, maior estatura, maior grau de
de�ciência intelectual e de comprometimento do desenvolvimento sexual. Cariótipos 46, XX com gene SRY em adição
translocado também pode promover fenótipo da Síndrome de Klinefelter.
A síndrome 47, XYY ocorre pela não-disjunção paterna do cromossomo Y em meiose II.
Cerca de 90% dos casos de 47,XXX ocorrem pela não-disjunção do cromossomo X materno em meiose I, e 10% pela paterna.
Indivíduos mosaicos também são encontrados, e isso ocorre devido a não-disjunção em mitoses do embrião. Casos 48,XXXX
e 49,XXXXX ocorrem por sucessivas não-disjunções em meiose materna I e II. 
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SÍNDROMES SEXUAIS: COMPREENDENDO O DIAGNÓSTICO
Os distúrbios de desenvolvimento sexual, quando associados às causas genéticas (excluídos os casos de aneuploidias)
demandam certo esforço da equipe diagnóstica e médica, uma vez que alterações gênicas pequenas ou modi�cações no
nível de expressão dos genes não são tão fáceis de serem obtidos, principalmente pela grande quantidade de genes que
são envolvidos nestes distúrbios. Pequenas mutações podem ser identi�cadas através do uso de PCR (reação em cadeia da
polimerase), mas, para isso, é necessário suspeitar-se dos genes envolvidos para testá-los especi�camente. A PCR
quantitativa em tempo real (RT-qPCR) é uma ferramenta que pode ser empregada para a identi�cação de baixa ou ausência
de expressão de genes-chave. O uso de enzimas de restrição e o método de Southern blot também podem ser empregados
para o diagnóstico.
Em um estudo que avaliou vários casos de mulheres 46, XY, foram observadas algumas deleções envolvendo o gene SRY
(Figura 5) (MCELREAVY et al., 1992). Foi utilizada a enzima Stu I, que promove a formação de duas bandas (uma de 6 e outra
de 9Kb) referentes a uma região especí�ca do cromossomo Y (pY53.3), que �ca no início do gene SRY. No caso testado, a
mulher apresentava ausência da banda de 9Kb e presença de uma banda de 3Kb, demonstrando deleção de 6Kb da região
em questão. O pai da mulher testado não apresentava a deleção no material avaliado, demonstrando que, possivelmente, a
mutação ocorreu de modo esporádico durante a formação do gameta.
Figura 5 | Avaliação por Southern blot de mulher 46, XY demonstrando deleção em pY53.3. NV: mulher em teste; Father: pai da mulher; Control male:
homem normal utilizado como controle. Perceba que NV não apresenta a banda de 9 Kb (seta vermelha)
Fonte: McElreavy et al. (1992, p. 11018).
Nos casos envolvendo homens 46, XX, é comum encontrarmos o gene SRY em adição translocado no cromossomo X ou em
outro autossomo. Porém, o SRY pode não estar presente, e outros genes promoverem a diferenciação sexual. No estudo de
Casas-Vargas et al. (2019), foi apresentado um caso (Figura 6) de um homem 46, XX negativo para SRY (Figura 7) e positivo
para ZFY (gene do cromossomo Y). O homem não apresentava ginecomastia nem genitália ambígua (genital masculina era
em padrão normal). O gene ZFY foi detectado por PCR.
Figura 6 | Homem 46, XX
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Fonte: Casas-Vargas et al. (2019, p. 625).
A translocação do gene SRY em homens 46, XX pode gerar fenótipo de Síndrome de Klinefelter, como o caso apresentado
na Figura 8. Neste caso, a marcação para SRY apresentou-se em um dos cromossomos X.
As aneuploidias envolvendo os cromossomos sexuais são de fácil diagnóstico através da avaliação cariotípica por
bandeamento G (Figura 9), como são os casos das síndromes de Turner, Klinefelter, 47, XYY e 47, XXX. Os indivíduos que
apresentam 48, XXXX e 49, XXXXX podem apresentar semelhança física com a Síndrome de Down e, por isso, o diagnóstico
pode se iniciar pela investigação desta síndrome através da avaliação do cariótipo. 
O uso do bandeamento de alta resolução (Figura 10) ou de marcações �uorescentes podem ser empregado para a
con�rmação de casos, ou quando a identi�cação cromossômica gerar dúvidas.
Figura 7 | Citogenética de homem 46, XX. Em A, vemos cariótipo convencional demonstrando a ausência de Y e dois X; em B, temos marcação com sonda
especí�ca para cromossomo X, con�rmando os dois X; em C, temos a utilização de sonda para SRY e ausência de marcação
Fonte: Casas-Vargas et al., 2019, p.626-7.
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Figura 8 | Citogenética de homem 46, XX (esquerda), com translocação de SRY (em vermelho) em cromossomo X (marcações em verde) na imagem à direita
por FISH
Fonte: Velasco et al. (2011, p. 97).
Figura 9 | Cariótipo convencional demonstrando as síndromes de Klinefelter (à esquerda) e 47, XXX (à direita)
Fonte: Schaefer e Thompson (2015, p. 125).
Figura 10 | Cariótipo 47, XYY por bandeamento de alta resolução
Fonte: Schaefer e Thompson (2015, p. 125).
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VIDEOAULA
Neste vídeo, você conhecerá sobre os principais distúrbios genéticos que afetam os cromossomos e genes sexuais.
Veremos os principais fatores que interferem no desenvolvimento das características sexuais femininas e masculinas, os
genes e os cromossomos que podem se apresentar aberrantes e causar o desenvolvimento de doenças.
 Saiba mais
Apesar de a Síndrome de Turner permitir desenvolvimento psicossocial quase que normal e, muitas vezes, se
apresentarem pouquíssimas alterações de saúde, ela gera diferentes expectativas e percepções entre as afetadas.
Saiba mais sobre este tema lendo o artigo A percepção da doença em portadoras da síndrome de Turner.
A Síndrome de Klinefelter, apesar de poder gerar dé�cit cognitivo, na maioria dos casos permite desenvolvimento
pro�ssional e pessoal tanto quanto pessoas sem a síndrome. No artigo A história de vida de um sujeito com a
Síndrome de Klinefelter, temos a história de um homem com esta síndrome. Leia para compreender mais sobre a vida
destas pessoas.
Videoaula
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Aula 1
BORGES-OSÓRIO, M. R. L.; ROBINSON, W. M. Genética Humana. Porto Alegre, RS: Grupo A, 2013.
JORDE, L. B.; CAREY, J. C.; BAMSHAD, M. J. Genética Médica. 5. ed. São Paulo, SP: Grupo GEN, 2017.
SCHAEFER, G. B.; THOMPSON, J. Genética Médica. Porto Alegre, RS: Grupo A, 2015.
Aula 2
BARTELS, I. et al. Supernumerary small marker chromosome (SMC) and uniparental disomy 22 in a child with con�ned
placental mosaicism of trisomy 22: Trisomy rescue due to marker chromosome formation. Cytogenetic and Genome
Research, n. 101, p. 103-105, 2003.
BORGES-OSÓRIO, M. R. L.; ROBINSON, W. M. Genética Humana.Porto Alegre, RS: Grupo A, 2013.
FARIA, R. S. Caracterização de cromossomos marcadores pela análise cromossômica por microarray. 2015.
Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade de Brasília, Brasília, 2015. Disponível em: https://repositorio.
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REFERÊNCIAS
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Aula 3
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DUTTA, U. R.; PONNALA, R.; DALAL, A. A Novel de novo Balanced Reciprocal Translocation t(18;22) Associated with Recurrent
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JORDE, L. B.; CAREY, J. C.; BAMSHAD, M. J. Genética Médica. 5. ed. São Paulo, SP: Grupo GEN, 2017.
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Imagem de capa: Storyset e ShutterStock.
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Aula 4
BORGES-OSÓRIO, M. R. L.; ROBINSON, W. M. Genética Humana. Porto Alegre, RS: Grupo A, 2013.
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