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Autora: Profa. Kátia Cirlene Alves Botelho
Colaboradores: Prof. Juliano Rodrigo Guerreiro
 Profa. Marília Tavares Coutinho da Costa Patrão
Tecnologia 
Químico-Farmacêutica
Professora conteudista: Kátia Cirlene Alves Botelho
Possui doutorado pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) – Universidade de São Paulo (USP) (2009). Bacharel em 
Química pelo Instituto de Química da USP (2000) e em Farmácia pela UNIP (2016). Tem experiência na área de Farmácia, 
com ênfase em fármacos e medicamentos. Desde 2008, leciona no curso de Farmácia e, desde 2009, é professora na 
UNIP, onde ministra aulas de Química Farmacêutica, Tecnologia Químico-Farmacêutica, Farmacologia e Controle de 
Qualidade de Fármacos e Medicamentos. Trabalhou no laboratório de Química Farmacêutica da FCF-USP por doze 
anos, atuando diretamente com ensino, treinamentos e pesquisa com docentes, alunos de graduação e pós-graduação. 
Já produziu material e exercícios aplicados para o curso de Farmácia na UNIP para as disciplinas de Química Orgânica, 
Introdução à Farmacologia e Química Farmacêutica.
© Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta obra pode ser reproduzida ou transmitida por qualquer forma e/ou 
quaisquer meios (eletrônico, incluindo fotocópia e gravação) ou arquivada em qualquer sistema ou banco de dados sem 
permissão escrita da Universidade Paulista.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
B748t Botelho, Kátia Cirlene Alves.
Tecnologia Químico-Farmacêutica / Kátia Cirlene Alves Botelho. 
– São Paulo: Editora Sol, 2021.
120 p., il.
Nota: este volume está publicado nos Cadernos de Estudos e 
Pesquisas da UNIP, Série Didática, ISSN 1517-9230.
1. Planejamento. 2. Indústria. 3. Fármacos. I. Título.
CDU 615
U510.60 – 21
Prof. Dr. João Carlos Di Genio
Reitor
Prof. Fábio Romeu de Carvalho
Vice-Reitor de Planejamento, Administração e Finanças
Profa. Melânia Dalla Torre
Vice-Reitora de Unidades Universitárias
Profa. Dra. Marília Ancona-Lopez
Vice-Reitora de Pós-Graduação e Pesquisa
Profa. Dra. Marília Ancona-Lopez
Vice-Reitora de Graduação
Unip Interativa – EaD
Profa. Elisabete Brihy 
Prof. Marcello Vannini
Prof. Dr. Luiz Felipe Scabar
Prof. Ivan Daliberto Frugoli
 Material Didático – EaD
 Comissão editorial: 
 Dra. Angélica L. Carlini (UNIP)
 Dr. Ivan Dias da Motta (CESUMAR)
 Dra. Kátia Mosorov Alonso (UFMT)
 Apoio:
 Profa. Cláudia Regina Baptista – EaD
 Profa. Deise Alcantara Carreiro – Comissão de Qualificação e Avaliação de Cursos
 Projeto gráfico:
 Prof. Alexandre Ponzetto
 Revisão:
 Vitor Andrade
 Aline Ricciardi
Sumário
Tecnologia Químico-Farmacêutica
APRESENTAÇÃO ......................................................................................................................................................7
INTRODUÇÃO ...........................................................................................................................................................7
Unidade I
1 PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS ..................................................................................................................9
1.1 Estratégias de planejamento ........................................................................................................... 11
1.2 Modificação molecular ...................................................................................................................... 11
2 PROCESSOS GERAIS ....................................................................................................................................... 12
2.1 Simplificação .......................................................................................................................................... 12
2.2 Associação molecular ......................................................................................................................... 17
2.2.1 Adição molecular .................................................................................................................................... 17
2.2.2 Replicação molecular ............................................................................................................................ 18
2.3 Hibridação molecular.......................................................................................................................... 19
3 PROCESSOS ESPECIAIS ................................................................................................................................. 20
3.1 Fechamento ou abertura de anel ................................................................................................... 20
3.2 Outras transformações no anel ...................................................................................................... 22
3.3 Homologia ............................................................................................................................................... 22
3.4 Vinilogia ................................................................................................................................................... 23
3.5 Introdução de grupo volumoso ...................................................................................................... 23
3.6 Bioisosterismo........................................................................................................................................ 23
3.7 Latenciação ............................................................................................................................................. 30
4 PLANEJAMENTO RACIONAL ........................................................................................................................ 44
4.1 Antimetabólitos .................................................................................................................................... 46
4.2 Agentes alquilantes ............................................................................................................................. 46
4.3 Antídotos ................................................................................................................................................. 47
4.4 Desenvolvimento de fármacos com auxílio de computador .............................................. 48
4.5 Planejamento racional baseado no conhecimento da causa molecular ou 
alvo biológico (receptor ou proteína) da patologia ....................................................................... 50
4.5.1 Triagem virtual (virtual screening) ................................................................................................... 50
4.5.2 High throughput screening (HTS) .................................................................................................... 50
4.5.3 Modelagem molecular .......................................................................................................................... 51
4.5.4 Ancoramento (docking) ........................................................................................................................ 54
Unidade II
5 SÍNTESE INDUSTRIAL DE FÁRMACOS ...................................................................................................... 64
5.1 Indústria químico-farmacêutica .................................................................................................... 65
5.2 Segurança industrial ........................................................................................................................... 66
5.3 Plantas químicas ................................................................................................................................... 67
5.4 Tipos de processos ................................................................................................................................ 67
5.5 Tratamento de resíduos da indústria químico-farmacêutica 
e da indústria farmacêutica ....................................................................................................................68
5.6 Produção industrial de fármacos ................................................................................................... 70
5.7 Sínteses de fármacos .......................................................................................................................... 71
5.7.1 Etapa laboratorial ................................................................................................................................... 71
5.7.2 Etapa semi-industrial ............................................................................................................................ 71
5.7.3 Etapa industrial ....................................................................................................................................... 73
6 TIPOS DE SÍNTESE DE FÁRMACOS ............................................................................................................ 74
6.1 Processos endotérmicos .................................................................................................................... 75
6.1.1 Alquilação .................................................................................................................................................. 75
6.1.2 Aminação ................................................................................................................................................... 77
6.1.3 Oxidação ..................................................................................................................................................... 80
6.1.4 Esterificação .............................................................................................................................................. 82
6.2 Processos exotérmicos ....................................................................................................................... 83
6.2.1 Acilação ....................................................................................................................................................... 83
7 SÍNTESES DE FÁRMACOS ENVOLVENDO PROCESSOS DIVERSOS ................................................ 91
8 OPERAÇÕES UNITÁRIAS ............................................................................................................................... 94
8.1 Operações de separação .................................................................................................................... 95
8.2 Secagem .................................................................................................................................................102
7
APRESENTAÇÃO
Caro aluno, esta disciplina é de importância fundamental para que se compreenda como os fármacos 
são descobertos, produzidos e colocados na prática farmacêutica. Para tanto, serão abordadas neste 
livro-texto as estratégias de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos a partir de produtos 
naturais, síntese orgânica e de técnicas computacionais. Também estudaremos os conceitos tecnológicos 
na síntese de fármacos, tanto para os recém-descobertos quanto para os que já estão na terapêutica, 
as operações unitárias envolvidas, os métodos instrumentais e a segurança industrial, por exemplo, o 
tratamento dos resíduos originados na síntese desses fármacos. Ao término desta disciplina, você terá 
conhecimentos sobre processos de modelagem molecular, planejamento racional, extração de fontes 
naturais, síntese e semissíntese, os quais são empregados na busca de obtenção de novos fármacos. 
Assim, poderá reconhecer num processo de síntese de fármacos os principais processos unitários, 
bem como identificar e adequar os equipamentos de produção e controle necessários ao processo de 
síntese de fármacos em escala laboratorial, piloto (semi-industrial) e industrial. Terá conhecimentos sobre 
pró-fármacos e processos de latenciação de fármacos na gênese de fármacos, desenvolvendo habilidades 
para um bom desempenho no trabalho em equipe.
Os objetivos desta disciplina são conhecer as principais técnicas de obtenção de compostos líderes e 
candidatos a fármacos, apresentando as principais etapas envolvidas no desenvolvimento de fármacos; 
conhecer e conceituar os métodos de síntese e desenvolvimento de novos fármacos ou substâncias 
bioativas; estudar as principais rotas sintéticas de obtenção de fármacos, bem como as operações de 
purificação deles.
INTRODUÇÃO
Esta disciplina terá como foco a descoberta e a síntese de fármacos. Para tanto, serão retomados 
conceitos importantes de química orgânica, farmacologia e métodos instrumentais de análise.
Serão abordados conceitos fundamentais em tecnologia químico-farmacêutica. Inicialmente, 
estudaremos o planejamento de fármacos, que terá como pontos centrais as estratégias de descoberta 
e desenvolvimento de candidatos a fármacos, como o planejamento racional e as modificações 
moleculares. Depois, os pontos principais serão a síntese (do ponto de vista da química orgânica), 
o gerenciamento de resíduos produzidos nas sínteses e as operações unitárias desenvolvidas para 
purificação e secagem dos produtos farmacêuticos.
9
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Unidade I
1 PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
A tecnologia químico-farmacêutica é multidisciplinar, envolve o processo de descoberta, 
desenvolvimento e produção dessas entidades químicas. Para que se desenvolva um bom candidato a 
fármaco, são necessários conhecimentos de química, sobretudo a química orgânica, uma vez que mais 
de 90% dos fármacos são originários da síntese orgânica. A bioquímica nos auxilia a entender as vias 
metabólicas, a constituição das proteínas e o funcionamento das enzimas. Por sua vez, a farmacologia 
é essencial para assimilar como o organismo reage aos fármacos e também como o fármaco atuará no 
organismo. Já a toxicologia traz os efeitos toxicológicos desses agentes. Nesse contexto, ainda é preciso 
destacar a importância da bioestatística, da biotecnologia e da bioinformática.
A introdução de um único fármaco na terapêutica pode levar entre 5 e 15 anos, pois sua descoberta 
e produção são muito complexas. De maneira geral, o avanço na descoberta de fármacos começa 
pela extração de princípios ativos vegetais, ao acaso, triagem empírica, planejamento racional e 
modificações moleculares.
Qualquer uma dessas introduções, obrigatoriamente, passa por três etapas fundamentais:
•	 Descoberta: abrange toda a parte teórica, desde a escolha da doença até a seleção de moléculas 
potencialmente bioativas.
•	 Otimização: melhoramento da estrutura do protótipo, podendo levar a um aumento da potência, 
seletividade e diminuição da toxicidade; adequação do perfil farmacocinético.
•	 Desenvolvimento: envolve todas as estratégias de síntese, purificação e identificação das estruturas 
escolhidas, bem como o delineamento dos ensaios pré-clínicos e clínicos, o desenvolvimento 
farmacotécnico e o registro de patentes e do candidato ou dos candidatos escolhidos.
A figura a seguir mostra como são as etapas de descobrimento de um novo fármaco.
10
Unidade I
Inativo
InativoAtivo
Composto 
protótipo
Doença
Composto 
aprovado
Obtenção de estrutura 
química/síntese
Bioensaios
Composto 
em estudo
Novo 
planejamento
Otimização
Figura 1 – Desenvolvimento de fármacos
A partir dessa figura, podemos ter uma ideia de como se dá o planejamento de novos compostos 
bioativos. A primeira etapa é a escolha da patologia que se quer atingir. Por meio de um levantamento 
bibliográfico profundo, devemos saber tudo sobre essa doença: dados epidemiológicos, fisiopatologia 
da doença, todos os mecanismos de propagação dela, ensaios biológicos que deverão ser feitos etc. 
Após essa escolha, faz-se a busca em bibliotecas químicas de estruturas disponíveis que possam satisfazer 
o alvo que desejamos atingir. A próxima etapa envolverá a síntese, a purificação e a elucidação estrutural 
desses compostos selecionados. Com os candidatos a fármacos purificados, passamos aos bioensaios, que 
serão in vitro (exemplo:cultura de células) e in vivo (experimentação animal: ratos, coelhos etc.). Caso os 
resultados não sejam promissores, volta-se ao estágio inicial; se os compostos forem ativos, eles serão 
otimizados. O que significa essa otimização? Os candidatos que apresentarem melhor resposta biológica 
serão selecionados e passarão por estudos de relação estrutura-atividade (REA). Então, os escolhidos 
passarão pelo desenvolvimento farmacotécnico e serão inseridos nos estudos de fase clínica (I, II, III). 
Se apresentarem os resultados esperados (segurança, eficácia e toxicidade não relevante), serão aprovados 
para o estágio IV (farmacovigilância) e, por fim, poderão ser introduzidos na rotina terapêutica.
A indústria é a maior pesquisadora de novos compostos bioativos. Para ilustrar, nos últimos trinta 
anos, 90% dos novos compostos bioativos foram totalmente desenvolvidos por ela, cerca de 9% desses 
fármacos vieram de universidades e 1% dos laboratórios de pesquisas oficiais, por exemplo, a Fiocruz. 
Antes desse período, as universidades eram responsáveis por cerca de 50% de todo o processo de 
introdução de fármacos na terapêutica.
A introdução de um novo fármaco na terapêutica tem um gasto médio de 1 bilhão de dólares, e, do 
ponto de vista industrial, é preciso ter retorno desse investimento. A estratégia adotada é clara: produzir 
algo inovador e que seja útil ao paciente, desde que gere o retorno financeiro. Embora existam muitos 
11
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
agentes cardiovasculares, fármacos para desordens metabólicas, agentes que atuam no sistema 
nervoso central, agentes antimicrobianos e anti-inflamatórios, antineoplásicos etc., novos fármacos 
dessas classes continuam sendo estudados e introduzidos na terapêutica. Contudo, poucos fármacos são 
introduzidos para as chamadas doenças negligenciadas (DN), como doença de Chagas, leishmaniose, 
malária, dengue, hanseníase e outras parasitárias (ANDRICOPULO et al., 2013).
Essas doenças negligenciadas, de maneira geral, atingem países subdesenvolvidos, causando a morte de 
500 mil a 1 milhão de indivíduos anualmente. Um exemplo disso é que no período de 1975 a 2004 foram 
introduzidos 1.556 novos fármacos, destes, 21 foram para as DN, ou seja, apenas 1,35% (VALVERDE, 2013).
 Saiba mais
Para saber mais sobre as doenças negligenciadas e o panorama de 
estudos de candidatos a novos fármacos, leia o seguinte artigo:
DIAS, L. C.; DESSOY, M. A. Doenças tropicais negligenciadas: uma nova 
era de desafios e oportunidades. Química Nova, v. 36, n. 10, p. 1552-1556, 
2013. Disponível em: https://www.scielo.br/pdf/qn/v36n10/11.pdf. Acesso 
em: 19 nov. 2020.
1.1 Estratégias de planejamento
Até agora vimos como chegar ao planejamento de novos compostos bioativos, mas outras estratégias 
também são utilizadas pela indústria para que sejam obtidos fármacos mais eficazes. De que forma? 
Vamos relembrar resumidamente a gênese de fármacos da química farmacêutica:
•	 Extração de produtos naturais: exemplos nesse campo são vastos, podemos citar atropina, 
paclitaxel, penicilina, carbonato de lítio, vincristina, óleo de fígado de peixe (vitaminas A e E), 
digoxina, quinina entre tantos outros.
•	 Ao acaso: penicilina, benzodiazepínicos (clordiazepóxido), sildenafila, ácido valproico etc.
•	 Triagem empírica: o exemplo principal é o paracetamol, mas muitos antibióticos foram 
introduzidos a partir dela, como desipramina e proguanila.
•	 Modificação molecular: estratégia à qual daremos mais atenção a partir de agora.
1.2 Modificação molecular
Trata-se de uma das estratégias mais adotadas na descoberta e na introdução de novos 
fármacos. Alguns autores acreditam que ela é considerada um apêndice natural da química orgânica. 
A metodologia utilizada envolve uma estrutura química bem caracterizada (protótipo), com atividade 
12
Unidade I
biológica definida. Com esse protótipo, podem ser construídos análogos, homólogos ou uma 
série de congêneres, sem, contudo, mudar a parte essencial da estrutura que é responsável pela 
ação farmacológica.
 Observação
A proporção de fármacos de origem na química orgânica é cerca 
de 95%.
Quando se faz uma modificação na molécula inicial, consegue-se descobrir quais são efetivamente 
os grupos essenciais para a atividade farmacológica, ou seja, o grupo farmacofórico ou farmacóforo. 
Além disso, pode-se criar análogos superiores ao protótipo, por exemplo: potência, especificidade, 
tempo de ação, vias de administração diferenciadas, propriedades farmacotécnicas e diminuição 
dos custos de produção. Em face do exposto, os objetivos de usar essa estratégia são variados, 
dependendo apenas do tipo de resposta que se quer obter.
Há várias metodologias utilizadas: simplificação, associação molecular, abertura ou fechamento 
de anel, homólogos, introdução de duplas ligações (vinilogia), introdução, retirada ou substituição de 
grupos volumosos, bioisosterismo e latenciação. Podemos reunir essas metodologias em dois grupos: 
processos gerais e processos especiais.
Essas estratégias serão abordadas a partir de agora, pois cada uma tem um objetivo específico.
2 PROCESSOS GERAIS
Nesse tipo de estratégia, a estrutura química do fármaco é vista como um todo, assim, pode-se 
modificar uma única parte da molécula, ou de grupamentos específicos dela, ou realizar modificações 
drásticas em toda a estrutura.
2.1 Simplificação
A simplificação molecular normalmente é utilizada em princípios ativos naturais, consistindo na 
síntese e nos ensaios de análogos cada vez mais simples da estrutura protótipo. Em geral, a extração de 
princípios ativos vegetais gera compostos químicos muito complexos. Com essa metodologia, eles se 
tornam mais simples a partir de reações químicas efetuadas, mantendo, no entanto, os grupos essenciais 
para a atividade farmacológica.
A seguir, serão acentuados exemplos de fármacos obtidos através dessa estratégia, bem como o 
objetivo dessa simplificação molecular.
13
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Cocaína
Foi isolada em 1860 das folhas de uma planta encontrada no continente sul-americano, a 
Erythroxylon coca, pelo químico sueco Albert Niemann. Seu uso como anestésico local foi sugerido por 
Sigmund Freud a Karl Koller, que já havia tentado diversos hipnóticos e analgésicos como anestésico 
local nos olhos. Freud sugeriu a Koller que tentasse fazer como os índios sul-americanos, que aliviavam 
o cansaço mastigando folhas de coca. Por meio das informações obtidas, ele descobriu que a coca 
anestesiava a língua e rapidamente percebeu que seria um anestésico eficaz e não irritante aos olhos. 
Em 1898 Richard Willstätter determinou a estrutura e a síntese da cocaína. Hoje é conhecida como 
droga recreativa, porém possui uma importância histórica, pois a partir da elucidação de sua estrutura 
química, foram feitas simplificações moleculares com o intuito de descobrir seu grupo farmacofórico, ou 
seja, o que efetivamente da estrutura química seria responsável pela ação anestésica local. Foi assim que 
surgiram elementos como benzocaína, procaína, tetracaína e lidocaína, os quais podem ser considerados 
análogos estruturais da cocaína. Trata-se de um ótimo exemplo de como as modificações moleculares 
de um princípio ativo natural podem levar a agentes terapêuticos úteis.
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO CHCH33
CHCH33
HH22NN HH22NN
NN
NN
NN
NN
HH
HH
NN
OO
NN
Cocaína
Benzocaína
Procaína
Tetracaína
Lidocaína
Figura 2 – Anestésicos locais análogos da cocaína obtidos por simplificação molecular
Morfina
É um alcaloide de isoquinolina morfinana, morfina, sendo o constituinte obtido em maior proporção 
de exsudato leitoso (látex seco) da Papaver somniferum (ópio da papoula). É considerado o protótipo 
dos analgésicos opioides sintéticos, com seletividade para o receptor µ. É um composto muito útil, 
não somente por suas características farmacológicas, mas também por originar milhares de análogos 
estruturais. Estes, por sua vez, foram sintetizados na busca incessante de derivados damorfina para que 
pudessem manter a característica de forte potência analgésica, contudo, sem fornecer o principal efeito 
adverso, a dependência química.
14
Unidade I
NN NN
NN
NN
NN
OO
HH HH
HH33CC HH33CC
HH33CC
HH33CC
HH33CC
RR
RR
OHOH OHOH
OHOH
OHOH
Morfina Morfinanos
Benzomorfanos
4-fenilpiperidinas
Figura 3 – Classes química originadas da simplificação molecular da morfina
NN
NN
NN
NN
OO
OO
OO
HOHO
HOHO
NN
OO
HH
HOHO
HOHO
CHCH33
Morfina
Levorfanol
Pentazocina
MetadonaMeperidina
Figura 4 – Alguns exemplos de fármacos derivados da morfina
15
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Cloroquina
É um fármaco com ação antimalárica, antirreumática e ação no lúpus eritematoso sistêmico. 
Inicialmente, sua introdução na terapêutica foi feita a partir da quinina. Esta substância foi descoberta 
em meados do século 17 por meio da extração da casca de uma árvore das montanhas peruanas, a 
cinchona. Porém, sua ação farmacológica só foi confirmada a partir do seu isolamento, em meados 
de 1820. A busca por antimaláricos eficazes em decorrência da Segunda Guerra levou países como 
Alemanha, EUA, Espanha e França, além de usarem quinina, a sintetizarem derivados análogos a ela, 
e foi assim que surgiu a quinacrina (mepacrina). A partir da estratégia de simplificação molecular 
(quinacrina), foram descobertos a cloroquina e diversos outros análogos com ação antimalárica, como 
a mefloquina e a halofantrina.
NN
NN
NN
NN
HH
HNHN
HNHN
NN
HH
NN
NN
OO
OO
NN
NN
CICI
CICI
CICI
CICI
HH
HOHO
HOHO OHOH
FF
FF
FF
FF
FFFF
FF
FF
FF
CloroquinaQuinina
Mefloquina
Halofantrina
Figura 5 – Derivados antimaláricos a partir da quinina e da quinacrina
Indometacina
Faz parte dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) que inibem a ação da enzima prostaglandina 
endoperóxido sintase (PGHS), envolvendo os ácidos indol-arilacéticos, descobertos em 1962 por Shen 
e colaboradores. Por estudos de relação estrutura-atividade, constatou-se que o grupo indólico da 
indometacina é o responsável pelos efeitos adversos no sistema nervoso central. Para eliminar esse 
efeito indesejável, a simplificação da indometacina resultou no análogo zomepiraco.
16
Unidade I
NN
NN
OO
OO
OO
OO
OO
CICI
CICI
OHOH
HOHO
Figura 6 – Simplificação molecular da indometacina
NN
NN
NNNN
NN
NN
NN
NN
NN
OO
OO
OO
OO
HH
NN
OO
OO
OO
OO
HH
HH
HOHO
HSHS
HH
OHOH
HOHO OHOH
OHOH
CHCH33
H2N
H2N
Trp–Pro–Arg–Pro–Gln–Pro–Pro–OH
Guanosina
Aciclovir
Captopril
Sequência de aminoácidos do veneno da 
cobra jararaca (bothrops jararaca)
Figura 7 – Outros exemplos de fármacos introduzidos por simplificação molecular
 Observação
A base das buscas de compostos bioativos de origem natural é essencial 
no desenvolvimento de novos fitoterápicos.
17
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
2.2 Associação molecular
Esse tipo de estratégia tem como resultado a formação de compostos mais complexos do que seu 
protótipo. Estudaremos alguns tipos de associação a seguir.
2.2.1 Adição molecular
Ao protótipo adiciona-se uma molécula diferente, que serão unidos através de interações químicas 
fracas, como a ligação de hidrogênio ou a atração eletrostática.
A seguir são apresentados alguns fármacos introduzidos na terapêutica em que foi adotada 
essa estratégia.
NN
NN
OO
OO
--
OO
OHOH
HOHO
Ácido mandélicoÁcido mandélico
MetenaminaMetenamina
Mandelato de Mandelato de 
metenaminametenamina
HOHO
NN
NN
NN
N +N +
NN
NN
Figura 8 – Obtenção do mandelato de metenamina
A metenamina é um fármaco anti-infeccioso do trato urinário, assim como o ácido mandélico. 
A metenamina é facilmente degradada no pH estomacal, enquanto o ácido mandélico é irritante gástrico 
por conta da presença do grupamento carboxílico. Com o intuito de prevenir a degradação antecipada 
do primeiro fármaco e evitar a toxicidade do segundo, foi desenvolvido o mandelato de metenamina. 
A metenamina será eliminada intacta na urina, e no rim será hidrolisada em formaldeído quando o pH 
for inferior a 6,5.
Há outros exemplos a se considerar. O primeiro deles é a prednazolina (esquema I da figura a seguir), 
um composto bioativo formado da associação entre prednisolona (um anti-inflamatório esteroidal) e a 
fenoxazolina (um vasoconstritor utilizado em descongestionantes nasais). O tratamento dos processos 
inflamatórios respiratórios é mais eficaz quando são administrados os dois fármacos associados do que 
o tratamento com os fármacos isolados. Temos também o xantifibrato (esquema II), que é a associação 
do xantinol (um vasodilatador) ao ácido clofíbrico (um antilipêmico). Por fim, destaca-se a barbexaclona 
(esquema III), um fármaco utilizado nas crises epiléticas; este é uma associação entre o adrenérgico 
propilexedrina e o barbitúrico fenobarbital. Essa associação é útil terapeuticamente, porque a combinação 
dos efeitos inibidores do barbitúrico e os efeitos estimulantes da propilexedrina determinam que a 
eficácia anticonvulsivante do fenobarbital seja potencializada.
18
Unidade I
NN
NN
NHNH
NH+2
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
HOHO
HOHO
HOHO
HOHO
PO3H2
PO3H
-
Prednidolona Fenoxazolina
Prednazolina
Esquema I
NN NNNN NN
NN NNNN NN
NN HNHN++
OO OO
OO OO
OHOH OHOH
OHOH OHOH
++
HOOCHOOC O-OC
XantifibratoÁcido clofíbricoXantinol
Esquema II
NHNH
NHNH
NHNH
OO
OO
OO
Esquema III
Figura 9 – Obtenção da prednazolina (esquema I); do xantifibrato (esquema II); e da barbeclazona (esquema III)
2.2.2 Replicação molecular
Trata-se de uma estratégia de associação na qual dois ou mais fármacos idênticos ligam-se por meio 
de ligação covalente. Quando dois fármacos são unidos, ela é chamada de duplicação; no caso de três 
fármacos, tem-se a triplicação; para mais de quatro fármacos, o termo usado é replicação molecular.
Destacaremos exemplos dessa estratégia com base na figura a seguir: o fenticloro (2,2’-sulfanodilbis 
(4-clorofenol)), um agente com propriedades germicidas, antifúngicas e antissépticas, é obtido através 
da duplicação do p-clorofenol, tendo com ponte entre as duas moléculas o átomo de enxofre (1); 
o nebivolol, que é um betabloqueador b1- seletivo e vasodilatador prescrito para pacientes asmáticos, 
com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou diabetes, podendo ser obtido pela duplicação 
do benzopiranoetanol (2); a simeticona, que é um fármaco utilizado no trato gastrointestinal para 
impedir a formação de gases (antiflatulento), sendo obtido pela polimerização do polidimetilsiloxano 
(3); por fim, o dibozano, um bloqueador adrenérgico obtido da duplicação do piperoxano (outro 
agente bloqueador adrenérgico) (4).
19
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
OO
OO
OO
OHOH OHOH
OHOHOHOH
CICI
SiSiH3C
n
SiSi
CH3CH3
CH3CH3
OO CH3 + SiO2
CICI
SS FF FF
OO
OO
OO
NN
NN
NN
HH
Simeticona (3)
Fenticloro (1) Nebivolol (2)
Dibozano (4)
Figura 10 – Exemplos de fármacos originados da replicação molecular
2.3 Hibridação molecular
Como última estratégia da associação molecular, temos a hibridação, em que dois fármacos 
diferentes estruturalmente são unidos por ligação covalente. Em geral, esse tipo de planejamento tem 
os seguintes objetivos: potencializar a ação dos fármacos, diminuir os efeitos adversos ou atuar em 
vias fisiopatológicas diferentes. Ilustraremos exemplos de fármacos introduzidos por essa via com base 
na figura a seguir: o anti-inflamatório não esteroidal (AINE) acetaminosalol, um fármaco obtido pela 
reação entre o paracetamol e o ácido salicílico (1); o benorilato, que também faz parte dos AINEs, obtido 
pela junção do ácido acetilsalicílico e do paracetamol (2); o fármaco antimicrobiano sultamicilina, 
que é a associação entre dois outros antimicrobianos, a ampicilina e o sulbactama (3); na terapêutica, 
temos também estramustina, um agente antineoplásico utilizado para câncer de próstata obtido da 
reação de um derivado de mostarda nitrogenada (agente antineoplásico), e o estradiol (hormônio sexual 
e esteroide) (4).
20
Unidade I
(1) 
OO
OO
OO
OOOO OHOH
OHOH
NHNH
Ácido salicílico Paracetamol Acetaminossalol
NHNH
OHOH
HOHO
+
(2) 
+
OO OO
OO
OO
OO
OO OO
OO
OO
NHNH
NHNH
OHOH
HOHO
Paracetamol AAS Benorilato
(3) 
OO OO
OO OO
OO OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
NH2
+
NH2
OHOH
HOHO
Ampicilina Sulbactama Sultamicilina
SS SSSS
SS
NHNH NHNH
NN
NN
NN NN
(4) 
+
OHOH
OHOH
HOHO
CICICICI
CICI
Mostarda nitrogenada Estradiol Estramutina
OO
OO
OO
NN
ClCl
ClCl
NN
Figura 11 – Exemplos de fármacos obtidos por hibridação molecular
3 PROCESSOS ESPECIAIS
Nesse tipo de metodologia, as modificações efetuadas no fármaco são feitas em partes específicas, 
dependendo do objetivo que se quer em relação à produção de novos compostos bioativos. Os objetivos 
de se utilizar essa metodologia foram definidos por Schueler: quando se deseja aumentar ou diminuir 
as dimensões e a flexibilidade de um composto ou quando se deseja alterar as propriedades físicas 
e químicas. Para tanto, pode-se mudar um átomo ou os grupos de átomos específicos por outros. 
Acentuaremos a seguir as estratégias utilizadas, os exemplos e os objetivos de cada estratégia.
3.1 Fechamento ou abertura de anel
A presença de anéis no protótipo, que pudessem ser viáveis de se sintetizar, originou a metodologia 
de abertura de anel; por outro lado, a presença de grupos que pudessem ser ciclizados promoveu outra 
estratégia, o fechamento de anel.
21
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Com base na figura a seguir, destacaremos exemplos de abertura de anel. O primeiro deles é a 
fisostigmina, que foi convertida à neostigmina. Trata-se de um fármaco utilizado em pacientes com 
miastenia gravis, auxiliando no fortalecimento do tônus muscular. A composição da amina quaternária 
formada pela abertura do anel que está presente na fisostigmina faz com que esse novo fármaco 
(neostigmina) fique mais polar e não ultrapasse a barreira hematoencefálica, característica observada 
na fisostigmina (1). A clonidina foi convertida em secoclonidina por abertura do anel imidazolidina, 
ambos os fármacos têm ação alfa-adrenérgica, atuando como anti-hipertensivos (2). A tiaprida foi 
convertida em sulpirida mediante fechamento de anel. Enquanto sulpirida é indicada preferencialmente 
como antipsicótico, a tiaprida tem ação em uma série de distúrbios neurológicos, como discinesia, 
síndrome de abstinência ao álcool e sintomas negativos de psicoses (3). A efedrina foi convertida em 
fenmetrazina por fechamento do anel, ambos os fármacos têm propriedades termogênicas, auxiliando 
na perda de peso corporal (4).
(1) 
OO
OO
OO
OO
NNNN N
+
NN HH
HNHN
CH3
CH3
CH3
H3C
Fisostigmina Neostigmina
(2) 
NN
NN NHNH
NHNH
HNHN
HNHN
CICI CICI
CICI
CICI
Clonidina Secoclonidina
(3) 
OO
OOOO
OO
NNH3CO2SH3CO2S
Tiaprida Sulpirida
NHNHNHNH
(4) Efedrina Fenmetrazina
OO
NHNH
OHOH
NH2
Figura 12 
22
Unidade I
3.2 Outras transformações no anel
Mudanças na posição de anéis, alargamento ou a contração de anel também fazem parte das 
modificações moleculares possíveis. Observe os exemplos a seguir:
(1) 
NN NN
CO2EtCO2Et H5C6
H5C6
Petidina Etoeptazina
(2) 
NHNH NHNHHNHNHNHN
OO
Basbitúricos Hidantoínas
OOOO
OO
OOR2R2
R1R1
Figura 13 – Alongamento (1) e contração (2) de anéis
3.3 Homologia
Nessa estratégia, utilizamos a síntese de homólogos, que consiste na introdução de um grupo 
presente na estrutura do fármaco de maneira repetida. Por exemplo, se o grupo for uma metila, teremos 
a origem de um homólogo linear; se for um cíclico, teremos um homólogo cíclico.
R-X → R-CH2-X → R-(CH)n
NN
NN
NN
NN
NHNHHO2C
CO2H
(CO2)n
O
R
n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, ...
R
OMe
OEt
OnPropil
OnButil
OnPentil
Figura 14 
23
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
3.4 Vinilogia
Nesse tipo de modificação, temos a introdução de ligações insaturadas.
NN NN
HH
HH
OO OO
HOHO
HOHO HOHO
CH3
HOHO
Morfina Nalorfina
Figura 15 – Introdução de dupla ligação na estrutura química da morfina, gerando a nalorfina
3.5 Introdução de grupo volumoso
Trata-se de estratégia utilizada para a proteção de grupos essenciais à atividade farmacológica 
ou tornar a estrutura mais rígida. Exemplo clássico desse tipo de planejamento foi a introdução da 
meticilina, um antimicrobiano análogo à penicilina.
NN
NHNH
NHNH
COOHCOOH
COOHCOOH
RR
H3CO
H3CO
NN
SS
SS
OO
OO
OO
OO
Figura 16 
3.6 Bioisosterismo
É uma estratégia adotada na modificação estrutural de moléculas com atividade biológica.
Propriedades 
físico-químicasPotênciaProtótipo BioisósterosSeletividade
Figura 17 
24
Unidade I
Segundo o conceito de Langmuir, 1919, isosterismo é a substituição de um átomo ou grupo de 
átomo por outros similares eletrônica e estericamente.
Em 1925, Grimm propôs que a adição de um hidreto ao átomo forneceria um grupo com as mesmas 
propriedades físico-químicas dos que estivessem no grupo seguinte da tabela periódica.
Tabela 1 – Teoria do hidreto de Grimm
Número de elétrons
6 7 8 9 10 11
C H H N -O- -F Ne Na+
CH -NH- -OH FH NeH
-CH2- -NH2 H OH2 FH2
-CH3 NH3 OH3
+
CH4 NH4
+
Em 1932, Erlenmeyer expandiu os conceitos para isosterismo e estabeleceu que átomos ou grupos 
de átomos, para serem isósteros, deveriam ter a mesma camada periférica de elétrons, por exemplo: 
elementos de uma mesma coluna da tabela periódica (-F e –OH) ou anéis equivalentes, conforme 
tabela a seguir.
Tabela 2 
Elétrons periféricos 4 5 6 7 8
N+
P+
S+
As+
Sb+
P
As
Sb
S
Se
Te
PH
Cl
Br
I
SH
PH2
ClH
BrH
IH
SH2
PH3
Atualmente, são considerados isósteros também os grupos que possuem configurações estéricas 
e eletrônicas semelhantes, a despeito do número de elétrons compreendidos. Exemplos: grupos 
carboxilato e sulfamidico.
Quando ocorre a formação de isósteros e os compostos obtidos têm as mesmas funções biológicas, 
eles são considerados bioisósteros.
A partir de 1970, Burger classificou os bioisósteros em dois grandes grupos: os clássicos e os 
não clássicos.
Bioisósteros clássicos
Envolvem todas as modificações entre átomos ou grupos de átomos que atendam os conceitos de 
Langmuir, Grimm e Erlenmeyer. Essa estratégia é a mais simples modificação estrutural e se baseia nas 
propriedades eletrônicas e de volume. A figura a seguir acentua alguns exemplos:
25
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Monovalentes 
F, H, OH, NH, CH3, SH, 
OH, Cl, Br, CF3
Trivalentes 
CH=, -N=, -P=
Equivalência de anéis
NN OOSS
Benzeno PiridinaTiofeno Furano
Bivalentes 
C=S, -C=O, 
-C=NH, -C=C-
Tetravalentes 
NR4
+, CR4, PR4
+
Figura 18 
Bioisósteros não clássicos
Nesse tipo de estratégia, ocorre a troca de grupos químicos que sejam interconversíveis. Estes não 
atendem às regras eletrônicas e estéricas dos bioisósteros clássicos, porém são capazes de produzir 
atividade biológica semelhante ao protótipo. Dentre a interconversões, podemos citar grupos funcionais, 
retroisosterismo, anelação e pontos isostéricos (bióforos).
Tabela 3 
–CO– –COOH– –SO2NH2 –H –CONH– –COOR– –CONH2 
–CO2– –SO3H– –PO(OH)NH2 –F –NHCO– –ROCO– –CSNH2 
–SO– Tetrazola
–SO2NR– –SO2NRH –OH –catecol 
–CON– –3-hdroxi-isoxazola –CH2OH –benzimidazol 
–CH(CN)– –2-hdroxicromano –NHCONH2
R–S–R’ =N– –NH–CS–NH2 –C5H4N
(R–O–R’)
R–N(CN)–R’ R–C(CN)= –NH–C(=CHNO2)–NH2 –C6H5
R–C(CN)(CN)–R’ –C4H4N
–halogênio
–CF3
–CN
–N(CN)2
–C(CN)3
26
Unidade I
Diversos são os objetivos de se utilizar o bioisosterismo no planejamento de fármacos. Alguns deles 
são aumento de potência, eliminação de grupos toxicofóricos, otimização de protótipos e candidatos a 
fármacos, aumento da seletividade, patente etc.
Em 1996, a Iupac (International Union of Pure and Applied Chemistry) estabeleceu que bioisóstero 
é um composto resultante da substituição de um átomo ou grupo de átomos por outro átomo ou 
grupo de átomos amplamente semelhantes com o objetivo de se criar um composto que apresente 
propriedades biológicas semelhantes ao protótipo. Tal substituição pode ser fundamentada tanto 
pelas propriedades físico-químicas quanto pela espacialidade dosgrupos de átomos (ou átomos) 
envolvidos na troca.
Há grupos isósteros que podem ser utilizados e que mantêm a semelhança com propriedades 
físico-químicas ou físicas, como o ponto de fusão, conforme figura a seguir.
NN
NN
NN
NN
NN
NN NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
SS
SS
OO
OO
Piridina
115-116 ºC
1,2,4-tiadiazol
204-208 ºC
1,3,4-oxadiazole
150 ºC
12,4-tiadiazol
120-121 ºC
1,2,4-oxadiazol
87 ºC
1,2,4-triazina
200 ºC
Pirazina
115-118 ºC
Pirimidina
123-124 ºC
Piridazina
208 ºC
Figura 19 – Equivalência de anéis
27
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
 Observação
Análogos são produtos obtidos da modificação molecular de um 
fármaco protótipo.
Muitos são os exemplos na terapêutica que utilizaram essa estratégia de modificação molecular. A seguir, 
estudaremos alguns deles.
A cimetidina foi introduzida na terapêutica como o primeiro fármaco antagonista de receptores 
histaminérgicos H2. A partir dela, vários análogos com propriedades melhoradas foram introduzidos 
na terapêutica.
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
+
+
NN
NN
NN
NN
NN
NN
OOOO
H2N
H2N
H2N
H2N
H2N
SS
SS
SS
SS
OO
OO
OO
OO
OO
-
-
SS
SS
SS
SS
HH
NN HH
NN
HH
NN
HH
NN
HH
NN
HH
NN
HH
NN HH
NN
HH
NN
HH
NN
HH
NN
HH
NN
HNHN
SS
SS
HNHN
SS
Metiamida
Cimetidina
Ranitidina
Tiotidina
Famotidina
Roxatidina
Figura 20 – Análogos obtidos por bioisosterismo de antagonistas H2
Com a obtenção de análogos do propranol por meio do bioisosterismo, pode-se definir que o grupo OH 
é essencial para a atividade β-bloqueadora, auxiliando, assim, estudos de relação estrutura-atividade (REA). 
A parte circulada no análogo modificado (figura a seguir) corresponde à perda da ligação de interação 
com o receptor.
28
Unidade I
NN
HH
NN
HH
OO
XX
OHOH
OHOH
Receptor β1 
cardíaco
Receptor β1 
cardíaco
X = S, HC =, ou CH2
Figura 21 – Perda de atividade anti-hipertensiva do propranolol ao se produzir
O ácido fólico é uma substância essencial para a síntese de DNA. A partir de sua estrutura, 
desenvolveu-se o bioisóstero metotrexato, que funciona como antimetabólito, inibindo a síntese de 
DNA. A construção do análogo, estruturalmente similar ao ácido fólico, foi feita a partir de substituições 
por grupos R e X.
NN
NNNN
NN NN
RR
OO
OO
OO
HOHO
OHOH
X
H2N
X = -OH R = -H ácido fólico
X = -NH2 R = -CH3 metotrexato
NHNH
Figura 22 – O metotrexato, um antineoplásico, é bioisóstero do ácido fólico
A sulfonamida, um fármaco antimicrobiano, foi descoberto em meados da década de 1930, inovando 
a introdução de novos antimicrobianos. A partir do bioisosterismo, foi possível produzir seus análogos; 
as modificações em R permitem que ocorram mudanças farmacocinéticas na sulfonamida, e uma delas 
está relacionada ao tempo de ação desses fármacos.
29
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
NN
NNNN
NN
NN RR
SS
SS
H2N
R=R=
OO
OO
HH
Sulfapiridina Sulfatiazol Sulfapirazina
Figura 23 – Antimicrobianos análogos à sulfonamida
A instabilidade ao pH ácido do suco gástrico impede que a benzilpenicilina seja administrada por 
via oral. Assim, o anel betalactâmico é rompido em pHs baixos. Para que ele fique protegido da ação 
ácida, um bioisóstero foi sintetizado, a fenoximetilbenzilpenicilina (penicilina V).
NNNN
NNNN
NNCC
OO
OO OO
H H 
H H 
H H 
OO OO
OO
NHNH
COOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOH
RR RR RRSS SS SS
-
+
Figura 24 – Instabilidade ácida das penicilinas
NN NN
H H H H 
H H H H 
COOHCOOH COOHCOOH
SS SSNN NNCC CCCH2 CH2
OO OO
OO
OO OOBenzilpenicilina Fenoximetilbenzilpenicilina
Figura 25 – Análogo bioisostérico da benzilpenicilina
A introdução de anestésicos locais inicialmente ocorreu através da simplificação molecular da 
cocaína. Essa estratégia gerou a benzocaína, que possui toxicidade e baixa hidrossolubilidade, e, a 
partir dela, outros análogos anestésicos foram sintetizados, conforme figura a seguir. A formação de 
bioisósteros de anestésicos locais gerou uma classificação: os que são derivados de éster e os que são 
derivados de amida.
30
Unidade I
N N
O O
ONH
CH3CH3
CH3CH3
H2NH2N Procaínamida Procaína
Figura 26 – Bioisósteros de anestésicos locais
3.7 Latenciação
Entre os processos de modificação molecular, a latenciação é um dos mais promissores e foi definida 
por Harper, em 1958, como a transformação do fármaco em forma inativa de transporte, que, mediante 
reação enzimática in vivo, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Depois, teve seu 
conceito ampliado, incluindo liberação por meio de reação química. No entanto, em 1957, Albert já 
havia definido uma das formas obtidas com esse processo, o pró-fármaco.
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a formação de pró-fármacos deveria ser estudada 
e aplicada mais exaustivamente. A entidade avalia que algumas classes terapêuticas já possuem um 
vasto arsenal terapêutico, por isso não devem ser a prioridade na busca de novos fármacos. A proposta 
da OMS é aprimorar os fármacos que já estão na terapêutica. Assim, a latenciação seria o caminho, 
pois nesse tipo de planejamento é possível construir compostos com redução de efeitos adversos, 
toxicidade etc. Ao adotar essa proposta, seria aberto também um campo de pesquisa para planejamento 
de fármacos em patologias, área que não tem recebido a atenção necessária.
A figura a seguir ilustra esquematicamente o conceito clássico de latenciação.
F F F
T T
T
B
A
R
R
E
I
R
A
R
E
C
E
P
T
O
R
R
E
C
E
P
T
O
R
Efeito 
farmacológico
Efeito 
farmacológico
F X
Metabolização
Hidrólise 
química ou 
enzimática
Figura 27 – Esquema geral de latenciação
31
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
As barreiras de um fármaco, já prescrito na terapêutica, podem ter diferentes causas, como 
demostrado no esquema a seguir.
Fármaco
Alta toxicidade
Falta de adesão 
ao tratamento
Metabolismo 
pré-sistêmico
Duração de 
ação curta
Baixa absorção 
pelo TGI ou 
cutâneo
Instabilidade
Não penetra 
a BHE
Insolubilidade/
Pouca absorção
Baixa 
especificidade
Figura 28 
Os objetivos de se utilizar a latenciação como estratégia de fármacos são:
•	 Aumento da biodisponibilidade.
•	 Prolongamento da ação.
•	 Diminuição da toxicidade.
•	 Seletividade de ação.
•	 Melhoria das propriedades organolépticas.
•	 Resolução de problemas de formulação.
32
Unidade I
Toxidade SeletividadeAção prolongada
Formulação
Biodisponibilidade
L A
T
E
N
CIA
Ç
Ã
O
Figura 29 
Para que um pró-fármaco seja considerado ideal, alguns requisitos devem ser levados em conta:
•	 A ligação entre o fármaco e o transportador geralmente ocorre por ligação covalente.
•	 O pró-fármaco deve ter como característica ser inativo ou com ação muito menor do que 
o protótipo.
•	 O pró-fármaco deve possuir menor toxicidade do que o fármaco.
•	 A hidrólise do pró-fármaco deve ser feita in vivo.
•	 O transportador tem que ser atóxico.
•	 O pró-fármaco deve ter uma boa biodisponibilidade caso seja administrado oralmente.
•	 A biotransformação do pró-fármaco deve ser rápida o suficiente para manter a janela terapêutica.
•	 O pró-fármaco deve ser sítio-específico.
•	 O fármaco deve possuir grupos reativos.
33
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Dependendo do objetivo que se deseja com a latenciação, podemos escolher os grupos funcionais. 
Alguns têm como característica aumentar a hidrossolubidade, a exemplo dos carboxilatos (-COO-) e 
dos grupos fosfato (-PO4-3); outros, no entanto, aumentar a lipossolubilidade, como os ésteres de 
cadeia longa.
A seguir, alguns grupos com reatividade que podem ser utilizados na formação de pró-fármacos por 
meio da latenciação.
OO
OO
OO
NN NNNHNH
OO OO
OO OO
OO
OO PP
PP
PP
NHNH
OO
OO
OO
SS
SS
O
O
O
O
O
O
OR1
R1
R1
R2
R2
O
O
O
O
O
O
OR
NR
OR
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OR
R
R2
R1
R
NHR
R
R2
-COOH
-OH
-SH
-NH
-C=O
-PO(OH)2
Carbonatos
Ésteres
Éteres
Fosfatos
Amidas
Carbanatos
Bases de Mannich
Oxinas Iminas
Figura 30 – Grupos funcionais de interesse na formação de pró-fármacosDevemos ponderar as diferenças entre um pró-fármaco e os análogos formados através das 
modificações moleculares.
Observe essas diferenças a seguir.
34
Unidade I
Protótipo Análogo Pró-fármaco
HO
OH
H
N
HO
HO
OH
H
N
HO
OH
O
O
O
O
H
N
Epinefrina Isoprenalina Dipivefrina
Transportador Não Sim
Síntese Difícil Mais fácil
Objetivo Melhorar afinidade pelo receptor Melhorar propriedades biofarmacêuticas
Figura 31 
 Lembrete
Na formação de pró-fármacos clássicos, são utilizados transportadores, 
que devem ter as seguintes características: ser atóxicos, isentos de atividade 
biológica e com grupos funcionais que permitam a reação com o fármaco.
O planejamento pode ser dividido em três passos básicos:
•	 Identificação do problema associado ao fármaco.
•	 Identificação das propriedades físico-químicas a serem alteradas.
•	 Escolha do transportador adequado e da ligação a ser cindida no compartimento biológico desejado.
Em 1984, Wermuth classificou as formas latentes em pró-fármacos clássicos, bioprecursores e 
fármacos dirigidos.
Pró-fármacos clássicos compreendem a área da pesquisa de fármacos, que é voltada, especialmente, 
para a otimização das propriedades farmacocinéticas correspondentes. Em geral, o termo pró-fármaco 
implica ligação covalente entre o grupo ativo e o transportador, mas alguns autores também o usam 
para caracterizar algumas formas de sais de princípios ativos.
35
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
CI
NH NH
O- Na+
CI
CI CIOH
O O
NaOH(sol)
Diclofenaco Diclofenaco sódico
Figura 32 – Exemplo de forma salina como pró-fármaco
Os pró-fármacos clássicos são planejados, sobretudo, para superar problemas farmacêuticos ou 
farmacocinéticos associados ao fármaco protótipo, que iriam, de outro modo, limitar seu emprego 
clínico. A eficácia de um fármaco pode ser limitada por suas propriedades físico-químicas, por exemplo, 
baixa permeabilidade na membrana plasmática. Pela ligação com um transportador adequado, pode-se 
superar a barreira limitante ao fármaco de origem. Uma vez ultrapassada a barreira, o pró-fármaco é 
revertido ao protótipo por sistemas enzimáticos ou não. A formação do pró-fármaco, portanto, confere 
propriedade química transitória, que altera ou elimina propriedades indesejáveis no fármaco. O enfoque 
do pró-fármaco como um modo de se otimizar a distribuição do fármaco passou por significativa 
expansão nas duas últimas décadas e mais de cinquenta compostos farmacologicamente ativos são 
clinicamente usados sob essa forma.
Eles podem ser subdivididos em duplos ou triplos, ou em cascata, e pró-fármacos recíprocos. Essas 
denominações dizem respeito à necessidade de mais de um passo metabólico para a liberação do fármaco. 
Quando o transportador é ligado à ponte conectada com o fármaco, conhecida como grupo espaçante, 
o termo duplo é utilizado. O grupo espaçante permitiria maior acesso das ligações às enzimas, quando 
fosse o caso, facilitando a liberação do fármaco de sua forma de transporte. Pró-fármacos triplos ou 
em cascata são aqueles que, além de ligações por meio de espaçante, apresentam liberação por vias 
químicas e enzimáticas.
O N O
O O
N
O O
O
O OH OH
+
+
O
O
S S
NH NH
NH
2 NH2
Bacampicilina
Hidrólise 
enzimática
Ampicilina
Segunda etapa
Primeira etapa
Figura 33 – Exemplo de pró-fármaco duplo
Pró-fármaco recíproco é o termo aplicado à forma latente, que consiste em dois fármacos, em geral, 
de ação sinérgica, ligados um ao outro (um fármaco é transportador do outro e vice-versa). Tal conceito 
não é recente, mas, não raro, confunde-se com hibridação molecular, que é o processo de associação 
36
Unidade I
molecular que implica ação per se, sem necessidade de liberação do fármaco de sua forma de transporte. 
A sulfassalazina é exemplo que atesta a formação de pró-fármaco recíproco, em 1942, anteriormente 
à introdução do conceito da própria latenciação. Entre os exemplos mais recentes, podem-se citar as 
cefalosporinas de ação mista, conhecidas como DAC (dual action cephalosporins), cujo propósito é ampliar 
seu espectro de ação. Albrecht, Beskid e Chan (1990) sintetizaram a série de DAC, em que se associam, 
mediante ligação na posição 3’ da cefalosporina, quinolonas, melhorando a atividade, a solubilidade, 
a estabilidade e a farmacocinética do β-lactâmico matriz. Resultam, dessa forma, antibióticos de ação 
complementar, uma vez que as quinolonas atuam em cepas resistentes a β-lactâmicos, enquanto as 
cefalosporinas são eficazes contra estreptococos. Ademais, os mecanismos de ação são diferentes, 
as primeiras atuando na DNA-girase e as últimas, na transpeptidase (bacterianas). Com base no mesmo 
princípio, pró-fármacos recíprocos de β-lactâmicos não clássicos, mais propriamente das carbapenemas, 
com fluorquinolonas têm sido alvo de estudos.
NN
NN
NNNN OHOH
OHOHHH22NN
NHNH22NHSONHSO22NHSONHSO22
COOHCOOH
COOHCOOH
SulfapiridinaSulfapiridina
SulfassalazinaSulfassalazina ++
Ácido 5-aminossalicílico (5-ASA)Ácido 5-aminossalicílico (5-ASA)
H
N
H
N
NN
NN
SS
SS
NN
O O
F
F
O
O
OO
O
O
O
H
H
OH
OH
CO2H
CO2H
+
Ciprofloxacino
Ativação mediada pela 
b-lactamase
b-lactamase
Pró-fármaco cefalosporina-ciprofloxacina
HO
NNNN
NN
NHNH
NHNH
Figura 34 – Exemplos de pró-fármacos recíprocos
Bioprecursor é um tipo de pró-fármaco cuja reversão ao composto ativo se dá por meio de reações 
enzimáticas, em geral, não hidrolíticas. Sistemas de oxidorredução são usados pelo organismo para liberar o 
fármaco. Nesses casos, não se utilizam transportadores. Em geral, usa-se o metabolismo para conversão 
do pró-fármaco em metabólito ativo. É o caso do aciclovir. Para que ele exerça ação antiviral, sua 
estrutura deve sofrer fosforilação, e isso ocorre in vivo, formando o metabólito ativo.
37
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
O OH
OH
Aciclovir
(inativo in vitro)
Metabólito ativo
(ativo in vitro)
Adição de 
fosfato
in vivo
OPO3
H2NH2N
O
N N
N N
NN
HNHN
NN
NN
Figura 35 
A lovastatina é mais um exemplo de bioprecursor. Sua ação antilipidêmica por interação com a 
HMG-CoA redutase só ocorre após sua bioconversão, deixando o grupo ácido livre.
O
Lovastatina Metabólito ativo
O
O
O
O
HO
HO
OH
COOH
OO
Figura 36 – Aciclovir e lovastatina: exemplos de bioprecursores
 Saiba mais
Para se aprofundar no assunto, leia o artigo indicado a seguir:
AVER, G. M.; KREUTZ, O. C.; SUYENAGA, E. S. Métodos de obtenção de 
fármacos sob a óptica da química medicinal. Revista Conhecimento Online, 
Novo Hamburgo, a. 7, v. 2015. Disponível em: https://periodicos.feevale.br/
seer/index.php/revistaconhecimentoonline/article/view/150. Acesso em: 
19 nov. 2020.
38
Unidade I
Pró-fármacos mistos
Trata-se de moléculas biologicamente inertes, as quais exigem várias etapas para sua conversão 
à forma ativa, aumentando a liberação do fármaco em um sítio ou órgão específico. Podem 
possuir características tanto de pró-fármacos clássicos quanto de bioprecursores, pois precisam 
que o transportador sofra bioativação, liberando o metabólito ativo. Essa modificação molecular 
é conhecida como CDS (chemical delivery system). Inicialmente, essa estratégia foi utilizada para 
liberação específica no cérebro. Nesse caso, o transportador é bioativado logo após a passagem pela 
barreira hematoencefálica (BHE); essa bioativação converte a estrutura química numa forma iônica que 
permanece mais tempo no cérebro; por fim, ocorre uma nova bioativação, que libera o fármaco livre 
para sua ação farmacológica.
F-T+
F-T+F-TF-T
F
F
T+
T+
+
+
Oxidação
Oxidação
Difusão 
passiva
Conversão 
metabólica
Conversão 
metabólica
Eliminação 
lenta
Eliminação
Administração
Figura 37 – Sistema CDS no SNC
Um exemplo desse planejamento é a zidovudina, um antirretroviral que foi ligado ao transportador 
1,4-diidrotrigonelina (AZT-Q), permitindo a passagem pela BHE. Esse transportador sofre oxidação para 
um composto chamado trigonelina (Q+). Assim, por conta de sua carga positiva, ele se acumula no 
tecido cerebrale a seguir ocorre a hidrólise, que vai permitir a liberação do fármaco.
39
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OH + HO
N
1
N1
N1
N1
CH3
CH3
[O]
Hidrólise
CH3
CH3Q+
+
+
AZT
AZT-Q
CNS
BHE
AZT-Q
AZT-Q+
H3C
H3C
H3C
H3C
O
O
O
O
O
O
O
O
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NN
NHNH
NHNH
NHNH
NHNH
Figura 38 – Liberação da azidovudina pelo sistema CDS
Fármacos dirigidos
São formas latentes em que o transportador apresenta alta especificidade, por si só, ou por conter 
um grupo diretor da ação ao nível celular. Anticorpos, imunoglobulinas e ácidos nucleicos podem ser 
empregados como transportadores, normalmente ligados a matrizes poliméricas, e são muito utilizados 
quando se deseja alta seletividade e aumento da potência do fármaco. Nesse caso, é necessário usar 
transportadores poliméricos ou peptídicos capazes de direcionar o fármaco para o local de ação.
O processo ADEPT (antibody-directed enzyme prodrug therapy) é uma variante de grande 
especificidade de ação, o qual engloba a concepção de fármaco dirigido. Por esse planejamento, 
inicialmente, se administra um conjugado anticorpo monoclonal-enzima não existente no organismo, e, 
em seguida, administra-se o pró-fármaco, cuja ligação ao transportador é cindida especificamente pela 
enzima componente do conjugado. Modelos mais avançados desse processo são o GDEPT (gene directed 
enzyme prodrug therapy), o VDEPT (virus directed enzyme prodrug therapy) entre outros.
40
Unidade I
1º Passo
2º Passo
Conjugado 
anticorpo-enzima
Substrato da 
enzima
Antígeno específico
Pró-fármaco
Fármaco livre
Célula tumoral
Morte celular
Figura 39 – Sistema ADEPT
 Observação
Embora a técnica de pró-fármacos utilizando o sistema ADEPT seja 
promissora, o alto custo, a imunogenicidade e a dificuldade de purificação 
dos anticorpos monoclonais são fatores que dificultam os estudos em todas 
as células tumorais.
Várias são as enzimas disponíveis comercialmente que podem ser utilizadas para esse tipo de 
planejamento, e uma delas é a β-lactamase. A figura a seguir ilustra um exemplo de pró-fármaco 
(ADEPT) usando essa enzima.
O
O
O
O
NH
NH
SS
NN
HOOC
COOH
Agente 
alquilante 
ativo
Agente 
alquilante 
inativo
β-lactamase-OH
N
N
CI
CI
CI
CI
NH2
Figura 40 – ADEPT com β-lactamase liberando agente alquilante
41
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
 Lembrete
Várias modificações moleculares podem ser feitas em um mesmo fármaco. 
Por exemplo, pode-se ter bioisosterismo e vinilogia na mesma estratégia, 
cujo objetivo principal é sempre a melhoria nas propriedades farmacológicas 
do fármaco modificado.
Agora que já tivemos uma visão geral da produção de pró-fármacos, veremos alguns exemplos com 
objetivo específico.
Pró-fármacos que melhoram a permeabilidade nas membranas
No exemplo a seguir, temos o caso do timolol, um anti-hipertensivo que possui LogP= -0,04, o que 
lhe confere alta hidrossolubidade, dificultando a passagem pelas membranas. Assim, com a introdução 
do grupamento t-butílico, a lipofilicidade aumenta, permitindo a permeação. Isso pode ser explicado 
quando lembramos que a introdução de cadeias carbônicas sem a presença de heteroátomos aumenta 
a lipossolubilidade dos compostos.
NNNN
OO OO
O
O
N N
NH NH
HO
Timolol Butiril timolol
N N
S S
Figura 41 – Pró-fármaco do timolol
Pró-fármacos que mascaram a toxicidade e os efeitos adversos
A hidroxila fenólica do ácido salicílico (um analgésico) é responsável pela formação de úlceras 
gástricas, seu mascaramento reduz esse efeito.
42
Unidade I
OH
O
O
COOHCOOH
Ácido salicílico Ácido acetilsalicílico
Figura 42 – Conversão do ácido salicílico para diminuição da toxicidade
O diclofenaco é um AINE que diminui a produção da prostaglandina por meio da ação inibitória da 
COX-1, porém causa irritação da mucosa gástrica pelo contato direto do grupo ácido. Seu pró-fármaco 
promove a inibição da ativação das células pró-inflamatórias.
CI CI
NHNH
O OH
Diclofenaco Pró-fármaco
O O N
H
CI CI
Figura 43 – Obtenção do pró-fármaco do diclofenaco
Pró-fármacos que promovem a estabilidade ácida
Exemplo desse planejamento é a proteção do anel β-lactâmico da hidrólise em pHs baixos. A carbenicilina 
possui baixa biodisponibilidade, baixa lipofilicidade e, como resultado, uma baixa absorção por via oral. 
Seus pró-fármacos melhoram essas propriedades.
OR
O
O
O
OH
NH
R =
R =
Carbenicilina
Carfecilina
Carindacilina
O
S
NN
Figura 44 – Pró-fármacos de carbenicilina
43
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Pró-fármacos para prolongamento de ação
Em algumas patologias, são necessárias diversas doses de medicamento ao longo do dia, o que 
pode levar à falta de adesão ao tratamento pelos pacientes. Com esse tipo de latenciação, temos a 
liberação prolongada do medicamento, encurtando as doses administradas. Assim, os seguintes efeitos 
ocorrerão: a melhor adesão ao tratamento e a liberação de doses menores, levando à diminuição dos 
efeitos adversos.
O HO
O
Fosamprenavir Amprenavir
OO O
O O
O OS S
NH2 NH2
N N
H
N
H
N
O O
PO
HO
OH
NN
NN
NN
OR
CF3
O
O
R =
R =
Enantato
Decanoato
Transportador lipofílico 
em veículos oleoso para 
administração IM
SS
Figura 45 – Exemplos de pró-fármacos de liberação prolongada
Melhoria nas propriedades físico-químicas
O antimicrobiano sulfatiazol tem baixa biodisponibilidade na luz intestinal e efeito sistêmico 
indesejado, seus pró-fármacos com características mais polares o mantêm na luz intestinal e diminui 
os efeitos adversos.
A hidrólise do succinilsulfatiazol e do ftalilsulfatiazol será feita mediante esterases entéricas, 
liberando o fármaco no local de ação. Assim, haverá aumento da biodisponibilidade e redução dos 
efeitos adversos.
44
Unidade I
R =
R =
O
O
O O
O
O
S NH
S
N
OH Succinil
Ftalil
H2N
Figura 46 – Latenciação do sulfatiazol
A prednisona é um fármaco anti-inflamatório esteroidal com baixa hidrossolubilidade. O uso da 
latenciação com a esterificação permitiu a formação de um pró-fármaco, a prednisolona, mais hidrossolúvel.
H H
O
HOHO
HO HO
O
O
OH
O
O P
ONa
ONa
O
+
+
Fosfato de prednisolonaPrednisolona
Figura 47 – Latenciação da prednisolona
4 PLANEJAMENTO RACIONAL
Embora todas as modificações vistas anteriormente sejam um tipo de planejamento racional, esse 
termo vem sendo empregado para mostrar como os fármacos podem ser introduzidos na terapêutica. 
Para tal, usa-se a bioinformática.
Por definição, planejamento racional é um processo para desenvolver novos candidatos bioativos por 
meio do conhecimento detalhado da estrutura química do alvo a ser utilizado, ou seja, para desenvolver 
esse tipo de planejamento, é importante conhecer a interação entre a estrutura do ligante e do sítio 
receptor (enzima, canal iônico, proteína etc.).
Segundo Korolkovas (1988), os requisitos para ter esse tipo de planejamento são:
•	 Local e mecanismo de ação dos fármacos em nível molecular e submolecular.
•	 Relações qualitativas e quantitativas entre estrutura química e atividade biológica.
45
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
•	 Receptores de fármacos e topografia de receptores.
•	 Modo de interação fármaco-receptor.
•	 Efeitos farmacológicos de grupos químicos específicos.
•	 Parâmetros físico-químicos relacionados com a atividade dos fármacos: hidrofóbicos, estéricos e 
eletrônicos (empíricos e semiempíricos).
•	 Diferenças citológicas, bioquímicas e outras, entre mamíferos e parasitos, quando são cogitados 
novos quimioterápicos.
A figura a seguir ilustra resumidamente como o planejamento racional funciona.
Planejamento racional de fármacos
Estudo dos mecanismos dos 
processos da doença
Identificação dos locais que 
controlam o progresso da doença
Avaliação biológica (farmacológica)
Ensaio clínico
Planejamento de 
novas moléculas
Relação 
estrutura-atividade
Fatores fisiológicos 
importantes
Fatores genéticos Epidemiologia
Fatores de risco
Figura 48 
Focando isso, temos na terapêuticaexemplos de fármacos com ação específica que foram 
desenvolvidos a partir do conhecimento profundo tanto da patologia quanto do alvo molecular ao qual 
ela está envolvida. Estudaremos alguns desses fármacos a seguir.
Inibidor enzimático
Nessa classe, temos o desenvolvimento da α-metildopa, que atua como agente anti-hipertensivo, 
cuja indicação principal é para o uso em gestantes e eclampsia. Esse fármaco promove a estimulação 
dos receptores alfa2-adrenérgicos, gerando vasodilatação arterial e diminuição da resistência periférica.
46
Unidade I
OH OH
NH2
O O
HO HO HO
HO HO HO
H2N H2N
DOPA α-metildopa Dopamina
Figura 49 
4.1 Antimetabólitos
Os antimetabólitos são fármacos que possuem semelhança estrutural com as substâncias endógenas, 
por isso conseguem substituí-las nos processos fisiológicos.
Há vários modelos dessa classe, por exemplo, a fluoruracila (um fármaco antineoplásico), um derivado 
pirimidínico que substitui a base uracila, impedindo o processamento do RNA.
As sulfas inibem a cascata de síntese de DNA bacteriano por se incorporarem no lugar do ácido 
p-aminobenzoico (PABA).
O O
O
O O
S
OH
H2NH2N NH2
Uracila Fluoruracila
SulfanilamidaÁcido p-aminobenzoico
O
O
H F
HNHNHNHN
NHNHNHNH
Figura 50 
4.2 Agentes alquilantes
São fármacos desenvolvidos inicialmente como antineoplásicos. Eles atuam alquilando, por meio de 
ligação covalente, certos grupos da macromolécula. A ação antineoplásica desses agentes é não seletiva, 
pois eles atuam em todas as fases do ciclo celular, impedindo o pareamento das fitas de DNA.
São utilizados em câncer de pulmão, câncer de mama, mieloma, leucemias etc.
47
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
GCI GCI
N
N
NN
N
O
NH
G = guanina
Mecloretamina
ADN
Ligação 
cruzada 
intrafita
Ligação 
cruzada 
interfita
Ligação 
cruzada 
inter-hélices
N
Figura 51 
4.3 Antídotos
Trata-se de fármacos utilizados para neutralizar os efeitos de um agente toxificante, podendo 
também reativar algum complexo enzimático. É o caso do uso do fármaco pralidoxima, que reverte 
envenenamento por organofosforados por reativação da enzima acetilcolinesterase.
Serina Serina Serina
NN
NN
PP
PP
XX
OR'OR'
RORO
ROROOROR
OHOH OO OHOH
O ou SO ou S
O ou SO ou S
NN
NN
OHOH
OO PP O ou SO ou S
OROR
OR'OR'
AChE ativa
Organofosforado
Pralidoxima
Pralidoxima fosforilada
AChE inibida AChE ativa
+
+
Figura 52 – Reativação da acetilcolinesterase por ação da pralidoxima
48
Unidade I
4.4 Desenvolvimento de fármacos com auxílio de computador
As estratégias mais modernas de planejamento de fármacos são conhecidas como CADD (computer aided 
drug design), que significa “desenho de fármacos auxiliados por computador”.
Trata-se de ferramenta útil nos estudos de relação entre estrutura química e atividade biológica 
para reconhecimento do grupo farmacofórico, das propriedades físico-químicas e da interação com o 
receptor alvo.
 Lembrete
Chamamos de macromolécula os receptores biológicos, enquanto os 
fármacos são considerados micromoléculas.
Quando a estrutura do receptor é conhecida, o planejamento é direto. Baseado na estrutura da 
macromolécula, determinada por cristalografia de raios X, estabelece-se a melhor complementaridade 
geométrica e eletrônica entre o ligante e seu receptor. Por outro lado, a estrutura do ligante, seus 
substituintes e sua conformação podem ser modificados, assim como é possível simular as condições 
mais favoráveis para a interação. Esse planejamento direto é limitado pelo pouco conhecimento que 
se tem das estruturas tridimensionais de sítios receptores. É conhecido como SBDD (structure-based 
drug design).
Quando não se tem cristalografado ou não se conhece o sítio de ligação do receptor, a abordagem 
é feita por meio de um planejamento indireto, chamado de LBDD (ligand-based drug design). Nesse 
caso, compara-se um conjunto de ligantes seletivos para um receptor determinado visando revelar a 
informação molecular que os compostos tenham em comum; na realidade, seria uma das estratégias de 
se determinar o grupo farmacofórico.
Existem diversas técnicas capazes de promover a otimização de diferentes ligantes, o que leva 
à obtenção de um novo líder. Entre essas diferentes metodologias, o planejamento assistido por 
computador, por exemplo, inclui a identificação de farmacóforos e a otimização da atividade de um 
composto bioativo por cálculo da relação estrutura-atividade de uma série estruturalmente relacionada. 
Além disso, outros métodos compreendem a identificação estrutural da interação fármaco-receptor 
utilizando ressonância magnética nuclear e técnica de raios X.
49
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Planejamento racional de fármacos 
auxiliado por computador
Planejamento baseado Planejamento baseado 
na estrutura do receptorna estrutura do receptor
Planejamento baseado na 
estrutura do ligante fármaco
Modelagem baseada no Modelagem baseada no 
farmacóforofarmacóforo
Relação quantitativa entre estrutura 
química e atividade biológica
Identificação do sítio de ligação
Ancoramento e pontos de interação
Triagem virtual
Otimização de 
compostos líderes
Novo fármaco
Seleção de compostosSeleção de compostos
Figura 53 – Etapas de planejamento envolvendo CADD
A análise das estratégias responsáveis pela descoberta de novos fármacos permite distinguir 
essencialmente os seguintes tipos:
•	 Estratégia baseada na modificação e no aperfeiçoamento de moléculas ativas já existentes.
•	 Busca sistemática (screening) de compostos escolhidos arbitrariamente em ensaios biológicos 
previamente selecionados. Encaixam-se nessa classificação desde a busca ao caso de novos 
fármacos até técnicas como high throughput screening.
50
Unidade I
•	 Exploração do efeito biológico de produtos naturais ou reações adversas de fármacos presentes 
na terapêutica, resultando em nova informação a ser utilizada.
4.5 Planejamento racional baseado no conhecimento da causa molecular ou 
alvo biológico (receptor ou proteína) da patologia
4.5.1 Triagem virtual (virtual screening)
São crescentes as pressões de mercado sobre a indústria farmacêutica para o lançamento de novos 
compostos. Considerando-se o tempo estimado de 14 anos desde a descoberta de um composto líder 
até a aprovação de um fármaco, bem como os enormes gastos em cada etapa de planejamento de um 
composto, fica claro o interesse da indústria em diminuir o cronograma de lançamento de um composto 
líder e a preocupação em melhorar a qualidade dos candidatos a fármacos que chegam à fase clínica 
de desenvolvimento. Nesse contexto, a triagem virtual (TV) vem sendo cada vez mais utilizada pelas 
indústrias no planejamento racional de novos fármacos por ser uma técnica confiável e barata na 
identificação de novos líderes. Em adição, essa metodologia está sendo vista como complementar aos 
ensaios de triagens experimentais HTS (high throughput screening – triagem de alto desempenho).
O preparo de uma quimioteca é o primeiro passo para o desenvolvimento da metodologia. Para 
isso, filtros são utilizados para selecionar as características físico-químicas de interesse da série a ser 
estudada. A regra dos cinco de Lipinski pode ser útil para esse propósito. Filtros adicionais podem ser aplicados 
para a remoção de substâncias com baixa estabilidade química ou toxicidade. É importante ressaltar que, 
em caso de moléculas com carbono quiral, os isômeros (+) e (-) devem ser considerados para se avaliar 
qual deles é o mais importante para a atividade. O passo seguinte é a preparação do alvo. Programas 
computacionais podem ser úteis na identificação de problemas na estrutura cristalográfica da proteína. 
A realização do ancoramento (docking) de todas as moléculas da quimioteca com o sítio ativo do alvo 
proteico é a etapa seguinte. Todos os resultados provenientes dessa última etapa são analisados, e as 
moléculas com as características promissoras para a atividade de interesse são selecionadas para ensaios 
biológicos in vitro.
4.5.2 High throughput screening(HTS)
É uma técnica rápida para a determinação da atividade biológica de muitas substâncias químicas. 
É realizada em placas com centenas de poços acoplados a leitores de emissão de fluorescência, com 
o objetivo de identificar protótipos biologicamente ativos contra alvos definidos. Essa técnica tem 
sido de grande valia no planejamento de fármacos, pois permite a triagem de centenas de compostos 
provenientes, por exemplo, de quimiotecas. Ela também pode ser usada paralelamente à química 
combinatória para a identificação de candidatos a novos fármacos.
Esse ensaio biológico automatizado, rápido e preciso vem sendo muito utilizado em indústrias 
farmacêuticas e biotecnológicas de todo o mundo. O avanço da automatização e da miniaturização, 
que exerceu grande influência no desenvolvimento dessa técnica, permitiu diminuição significativa no 
tempo e nas quantidades necessárias para essas análises.
51
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Embora esse método seja prático e eficiente, permitindo a avaliação in vitro de milhares de substâncias 
por experimento, é uma técnica altamente cara e complexa, seus custos podem chegar a 75 mil dólares 
em cada experimento. Algumas desvantagens também devem ser consideradas, como a escassez ou 
ausência de informações fornecidas sobre o mecanismo de ação dos compostos. Outra desvantagem 
é a ocorrência de resultados falso-positivos, que se devem à presença de moléculas que possam atuar 
como antioxidantes, reagir quimicamente com o alvo ou formar agregados promíscuos que não sejam 
responsáveis, especificamente, por inibir o alvo. Embora várias estratégias venham sendo empregadas 
para monitorar e controlar a qualidade desse ensaio, a incidência de falso-positivos ainda é frequente.
A utilização de métodos para tentar predizer e remover compostos com características físicas ou 
químicas que poderiam levar a resultados falso-positivos tem sido aplicadas. O uso de outras técnicas 
paralelas ao HTS, por exemplo, a triagem virtual, pode auxiliar a diminuir a incidência de falsos-positivos.
Figura 54 – Equipamento utilizado em HTS
4.5.3 Modelagem molecular
Segundo a Iupac (SANT’ANNA, 2002), é a investigação das estruturas e das propriedades moleculares 
pelo uso de química computacional e técnicas de visualização gráfica, visando fornecer uma representação 
tridimensional, sob um dado conjunto de circunstâncias.
Na década de 1980, o desenvolvimento de recursos computacionais e os avanços em química teórica 
viabilizaram o crescimento dessa técnica. Atualmente, a modelagem molecular é uma ferramenta muito 
utilizada na química farmacêutica e em outras áreas de pesquisa.
Essa técnica é de grande valia nos estudos de propriedades físico-químicas, estéricas e eletrônicas de 
estruturas moleculares. Também pode ser aplicada ao planejamento racional de fármacos, pois:
52
Unidade I
•	 Permite a visualização tridimensional de ligantes a seus sitos de ligação, sejam estes receptores, 
canais iônicos, proteínas transportadoras, enzimas, entre outros, auxiliando na compreensão 
desses complexos.
•	 Permite a realização de análises entre estrutura química e atividade biológica de fármacos.
•	 Verifica a possibilidade e a importância da substituição de grupos funcionais para a obtenção de 
condições mais favoráveis na interação fármaco-receptor.
•	 Auxilia na descoberta de grupos farmacóforos, ou seja, os átomos responsáveis pela obtenção das 
respostas biológicas.
•	 Pode ser aplicada para auxiliar na sobreposição e na comparação de modelos moleculares 
geométricos e eletrônicos.
•	 Possibilita predizer mecanismos moleculares envolvidos na ação de fármacos, entre outras análises 
e simulações.
Existem dois métodos para realizar a aplicação da modelagem molecular: o método direto e o indireto. 
O primeiro é utilizado quando a estrutura tridimensional do alvo biológico é conhecida. Quando não se 
dispõe dessa estrutura, usa-se o método indireto, para buscar parâmetros eletrônicos e estéricos que 
possam viabilizar melhor compreensão sobre as relações estrutura-atividade biológica.
Dentro da modelagem, existem vários campos de trabalho, e um deles consiste em utilizar 
métodos a fim de tentar racionalizar a produção de compostos bioativos. Várias metodologias estão 
sendo desenvolvidas, como o ancoramento (docking) e a relação quantitativa entre estrutura química 
e atividade – quantitative structure-activity relationship (QSAR). Tais abordagens permitem dirigir a 
síntese orgânica, economizando recursos financeiros e obtendo melhores respostas nos testes de 
atividade biológica.
Quando se trata de estudos de modelagem molecular, a visualização gráfica é fundamental. A possibilidade 
de se enxergar os fármacos no campo tridimensional permite o melhor entendimento do que ocorre com 
suas propriedades estruturais. Diversos programas de uso livre estão disponíveis e nos dão a dimensão 
da tridimensionalidade molecular.
Há muitas formas de visualização tanto das estruturas químicas quanto das macromoléculas. Essas últimas 
podem ser representadas por fitas, bastão, cartoon e space-filling.
53
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
Figura 55 – Visualização tridimensional de estruturas químicas em quatro formatos diferentes
Figura 56 – Visualização tridimensional do sítio de ligação da principal protease do COVID-19
Outro tipo de visualização possível são os mapas de potencial eletrostático. Nesses mapas, temos a 
representação gráfica da densidade eletrônica sobre cada grupo ou átomo presente na estrutura química: 
a coloração azul indica carga positiva e a coloração vermelha, carga negativa. Esse tipo de estudo 
54
Unidade I
é importante para avaliar a reatividade dos candidatos a fármacos. Além de predizer a possibilidade 
eletrônica do tipo de interação que possa ter com o receptor, ele nos dá a informação de reatividade desses 
grupos, facilitando os processos de síntese.
Figura 57 – Propriedades eletrônicas e de polaridade da cloroquina calculadas por modelagem molecular
4.5.4 Ancoramento (docking)
Essa metodologia consiste na predição do modo de ligação de um ligante na região de ligação de um 
alvo molecular e na quantificação da afinidade entre ambos. O processo de reconhecimento molecular 
é dinâmico e muito difícil, envolvendo grande número de interações moleculares entre o complexo 
(ligante e biomacromolécula receptora) e o solvente.
DGbind
Figura 58 – Etapas de ancoramento do fármaco ao sítio de ligação do alvo
Nessa abordagem, utilizam-se estruturas 3D de alvos proteicos elucidados por técnicas experimentais, 
como a difração de raios-X em cristais e ressonância magnética nuclear, que são depositados em banco 
de dados como, por exemplo, o Protein Databank (PDB).
Essa ferramenta também tem o potencial de planejar teoricamente novas moléculas que satisfaçam 
às propriedades eletrônicas e estruturais para um perfeito encaixe no sítio receptor. A maioria dos 
55
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
programas de modelagem molecular é capaz de desenhar a estrutura molecular e realizar os cálculos de 
otimização geométrica e estudos de análise conformacional.
A primeira etapa em estudos de modelagem molecular consiste em desenhar a estrutura da molécula. 
Em seguida, a molécula é otimizada com o objetivo de encontrar parâmetros geométricos, tais como 
comprimentos e ângulos de ligação que estejam próximos aos valores determinados experimentalmente. 
Com isso, pode-se avaliar a qualidade do programa de modelagem molecular selecionado para efetuar os 
cálculos, considerando que ele deve ser capaz de representar corretamente a estrutura molecular sem 
que os parâmetros estruturais da referida molécula tenham sido usados para elaborá-lo. Assim, um 
programa de modelagem molecular deve ser capaz de adotar o princípio da transferibilidade, ou seja, 
reconhecer e transferir os parâmetros embutidos no programa para uma nova molécula que apresente 
as mesmas características estruturais e eletrônicas das moléculas usadas para confeccionar o programa(mesmo tipo de átomos, funções químicas, hibridização molecular etc.).
O estudo de análise conformacional permite determinar as conformações de mínimo de energia 
(confôrmeros). Esses confôrmeros indicam como os grupamentos funcionais estão orientados, portanto, 
destacam aspectos relevantes de como a molécula pode interagir com um receptor específico, considerando 
que a conformação mais estável deve estar em maior número durante o processo de interação com o 
receptor. Entretanto, deve-se ressaltar que não existe uma relação entre a conformação mais estável 
e a conformação bioativa, pois a primeira pode sofrer mudanças em sua conformação original no 
momento em que se aproxima do sítio receptor. Esse estudo conformacional é realizado ponderando-se 
as rotações livres entre dois átomos consecutivos que, por sua vez, determinam um ângulo diedro, 
assinalando como devem estar orientados os grupamentos adjacentes a esses dois átomos.
A metodologia de ancoramento receptor-ligante tem atraído o interesse de universidades, indústrias 
farmacêuticas e empresas biotecnológicas de todo o mundo, pois pode auxiliar tanto na descoberta 
de novas substâncias ativas, por meio de técnicas conhecidas como triagem virtual, quanto para o 
refinamento e otimização de compostos protótipos previamente identificados.
Serão ilustrados a seguir alguns exemplos de ancoramento.
Figura 59 – Candidato a fármaco antimalárico ancorado à protease da falcipaína
56
Unidade I
NN
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
HH
HH
HH
HH
HH
HH
HH
RR
RR
RR
RR
RR
Thr48
Asp30
Asp29
Asp25
Gly27
Hah201
Hah204
ile50
ile84
Gly49
Gly27 Aka28
Thr48
Asp25 ValB2Leu23
RR
RR
RR
NN
NN
NN
NNNHNH
NHNH++
NHNH
HH
NN
NHNH
HH
HH
HH
HH
HH
HH
OO
-
-
Figura 60 – Estudos de toxicidade do saquinavir (antirretroviral) com ancoramento na HIV protease
Figura 61 – Ancoramento: visualização dos tipos de interação F-R entre o sildenafila e a fosfodiesterase (PDE)
Apesar de a bioinformática ser um forte aliado na descoberta de novos compostos bioativos e poder 
reduzir o tempo dessa procura, todos os candidatos passarão obrigatoriamente pela parte experimental.
Esses estudos significam uma triagem que servirá para selecionar os melhores candidatos, diminuindo 
o tempo de busca. Antes da modelagem molecular, todos os compostos eram sintetizados e ensaiados 
biologicamente, hoje só serão sintetizados os que produzirem as melhores perspectivas.
57
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
 Observação
Embora a modelagem molecular seja uma ferramenta muito útil para 
visualização gráfica dos fármacos e biorreceptores, deve-se ressaltar que 
todas essas visualizações só são possíveis graças aos cálculos de química 
quântica e física quântica.
Exemplo de aplicação
Das estratégias de planejamento verificadas até aqui, uma se destaca pela versatilidade tanto do 
ponto de vista do planejamento quanto do ponto de vista experimental, não necessitando de muitos 
recursos; de qual estratégia se trata?
 Resumo
Vimos todos os aspectos fundamentais de introdução de fármacos 
na terapêutica do ponto de vista de planejamento e desenvolvimento de 
compostos bioativos.
Para planejar novos compostos bioativos, a primeira etapa que deve 
ser feita é a escolha da patologia, conhecendo bem todos os conceitos 
fisiopatológicos e bioquímicos, assim, será possível determinar qual será o 
alvo biológico a ser atingido. Uma vez conhecido o alvo, devemos entender 
quais são os componentes essenciais do sítio de ligação, isso é importante 
para desenvolver candidatos que possam interagir com esse sítio.
Além do entendimento acerca do alvo biológico, precisamos ter 
estruturas químicas que possam se ligar a eles, e essa busca ocorre em 
quimiotecas, que são bancos de dados de estrutura química desenvolvidos 
por químicos orgânicos; trata-se da etapa da descoberta.
Após a seleção de estruturas que tenham certa similaridade estrutural, 
a etapa seguinte é a síntese desses candidatos, passando pela purificação 
e caracterização estrutural. Em seguida, serão realizados os estudos 
pré-clínicos, isto é, os ensaios in vitro e in vivo.
A segunda etapa é a otimização. Nesse momento, será possível otimizar 
rotas sintéticas para o desenvolvimento farmacotécnico (que vai indicar 
qual a melhor forma farmacêutica a ser produzida).
58
Unidade I
A última etapa dessa busca de novos candidatos é o desenvolvimento, 
isto é, deixa-se de produzir em escala laboratorial e passa-se a produzir em 
escala industrial, permitindo os ensaios clínicos, o registro de patentes e a 
posterior comercialização.
Quando um fármaco já está na terapêutica, podemos utilizar outras 
estratégias de planejamento, entre elas, as modificações moleculares.
As modificações moleculares são divididas em dois grandes grupos: 
os processos gerais e os processos especiais.
Nos processos gerais, estudamos as estratégias. Primeiro, destacou-se a 
associação molecular, a qual é separada em três grupos: a adição molecular, 
que é feita a partir da interação eletrostática de dois fármacos diferentes; a 
replicação molecular, quando se tem, através de ligação covalente, a junção 
de dois ou mais fármacos iguais; e a hibridação molecular, quando dois 
fármacos distintos se unem covalentemente. Nesse processo ainda temos a 
simplificação molecular, estratégia na qual fármacos de estrutura complexa 
(em geral, de extração de princípios ativos vegetais) são convertidos em 
fármacos com estrutura mais simples, facilitando sua síntese.
Nos processos especiais, vimos a abertura/fechamento de anéis, a 
vinilogia, a homologia, e as alterações no anel, que visam facilitar a interação 
com o receptor. Nesse contexto, destaca-se o bioisosterismo, que permite 
a troca de átomos ou grupos de átomos com a finalidade de alterar 
propriedades físico-químicas e farmacológicas. A última estratégia estudada foi 
a latenciação, quando ocorre a formação de pró-fármacos. A latenciação 
possui diversos objetivos, por exemplo, prolongamento de ação, aumento 
da biodisponibilidade, melhoria nas propriedades físico-químicas, aumento de 
seletividade etc.
Por fim, foi acentuado o planejamento racional, que é auxiliado 
pelo uso de técnicas computacionais como a triagem virtual, o HTS e o 
ancoramento. Esse tipo de estratégia permite simulações de síntese, 
interação fármaco-receptor e estudos de propriedades físico-químicas. 
É um método que visa à diminuição no tempo de introdução do fármaco na 
terapêutica, mas sem dispensar nenhum ensaio experimental.
59
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
 Exercícios
Questão 1. A partir do final do século XVII, as propriedades anestésicas da cocaína (benzoilmetilecgonina) 
fizeram com que essa substância fosse utilizada topicamente em pequenos procedimentos cirúrgicos 
e odontológicos. Devido ao fato de a cocaína apresentar efeito estimulante sobre o sistema nervoso 
central, observou-se a necessidade de se sintetizar novos compostos, baseados na sua estrutura química, 
mas que não apresentassem efeito central nas doses necessárias para promover anestesia.
As estruturas químicas da cocaína e de diferentes anestésicos locais estão indicadas a seguir.
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
CH3
CH3
N
N
H2N H2NCocaína Benzocaína Procaína
TeracaínaLidocaína
N
N
H
N
N
H
Figura 62 – Estrutura química da cocaína e dos anestésicos locais
Em relação ao exposto, analise as afirmativas a seguir.
I – A cocaína é um éster do ácido benzoico que também apresenta um grupamento básico, do tipo 
amina terciária, em sua estrutura. Essa estrutura básica está presente em todos os anestésicos locais 
apresentados na figura, à exceção da benzocaína.
II – Os anestésicos locais apresentam o mesmo grupo farmacofórico da cocaína em relação ao 
bloqueio dos canais de sódio.
III – A lidocaína é o único anestésico do tipo amida presente na figura.
IV – Os anestésicos locais são sintetizados, nos laboratórios farmacêuticos, a partir da molécula 
da cocaína.
É correto apenas o que se afirmaem:
 
60
Unidade I
A) I e II.
B) III e IV.
C) I e III.
D) II e IV.
E) II e III.
Resposta correta: alternativa E.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa incorreta.
Justificativa: pela análise das estruturas moleculares representadas no enunciado da questão, 
podemos concluir que todas as moléculas são ésteres do ácido benzoico, com exceção da lidocaína. 
A estrutura básica dos ésteres do ácido benzoico está indicada a seguir.
O
O
R
Figura 63 – Estrutura básica dos ésteres do ácido benzoico
Em relação ao grupamento amina, presente na outra extremidade da molécula, ele pode ser 
encontrado na cocaína, na procaína, na lidocaína e na tetracaína, mas não na benzocaína. A seguir, 
pode ser observada a estrutura de uma amina terciária.
N
R"
R R'
Figura 64 – Estrutura básica de uma amina terciária
II – Afirmativa correta.
Justificativa: o grupo farmacofórico é o conjunto de características de um ou mais grupos funcionais 
de uma molécula que são necessários para que se observe o efeito farmacológico desejado. A análise da 
estrutura química da cocaína permitiu identificar os grupos farmacofóricos responsáveis pelo bloqueio 
de canais de sódio presentes nos nervos nociceptivos, o que resulta em anestesia. Todos os anestésicos 
61
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
locais apresentam esses grupos farmacofóricos e, portanto, também são capazes de bloquear os 
canais de sódio.
III – Afirmativa correta.
Justificativa: os anestésicos locais são divididos, de acordo com sua estrutura química, em ésteres 
do ácido benzoico e em amidas. A estrutura básica dessas duas categorias de anestésicos está ilustrada 
a seguir.
OO
OO
HH
NN
OO
NN
NN
RR11
RR11
RR2
RR3
RR3
RR2
Figura 65 – Estrutura básica dos anestésicos do tipo éster (parte superior) e do tipo amida (parte inferior)
Após a análise da figura anterior, conclui-se que o único anestésico do tipo amida presente na figura 
do enunciado da questão é a lidocaína.
IV – Afirmativa incorreta.
Justificativa: podemos dizer que os anestésicos locais são simplificações da molécula da cocaína, 
pois sua análise permitiu entender quais são as características (grupos farmacofóricos) necessárias para 
que ocorra a anestesia local. No entanto, a cocaína não é utilizada na síntese desses medicamentos e 
ocorre a partir do ácido para aminobenzoico, cuja estrutura está representada a seguir.
COOH
NH2
Figura 66 
62
Unidade I
Questão 2. A latenciação é um processo de modificação molecular que resulta em fármacos que 
são administrados na forma inativa. Essas moléculas, denominadas pró-fármacos, precisam, dentro do 
organismo, ser convertidas à forma ativa. Elas apresentam uma ou mais das características a seguir, 
quando comparadas ao fármaco original: maior biodisponibilidade, ação prolongada, melhor perfil de 
segurança, ação mais seletiva, melhoria das propriedades organolépticas etc.
Em relação aos pró-fármacos, assinale a alternativa incorreta.
A) Os pró-fármacos podem ser obtidos a partir da adição de um radical químico, denominado 
transportador, ao fármaco original. A retirada do transportador, etapa essencial para que ocorra o 
efeito farmacológico, é mediada por reações enzimáticas.
B) Nos pró-fármacos, o transportador geralmente está ligado à molécula do fármaco por ligações 
iônicas, pois elas são mais facilmente revertidas do que as ligações covalentes.
C) O pró-fármaco recíproco é uma molécula formada a partir da ligação de dois fármacos distintos. 
Essa estratégia pode ser utilizada quando se pretende ampliar o espectro de ação de um antibiótico, 
como, por exemplo, quando se associa uma cefalosporina a uma quinolona.
D) Se determinado pró-fármaco é convertido à sua forma ativa por uma reação de fosforilação, 
podemos considerá-lo um bioprecursor. Nesse caso, o transportador geralmente não é adicionado 
à molécula original do fármaco.
E) Nos fármacos dirigidos, o transportador pode ser um anticorpo ou uma molécula de ácido nucleico 
que apresenta alta afinidade pelo alvo da ação do fármaco.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das alternativas
A) Alternativa correta.
Justificativa: os pró-fármacos clássicos são aqueles produzidos para otimizar as propriedades 
farmacocinéticas da molécula. São obtidos a partir da adição de um radical químico, denominado 
transportador, à molécula do fármaco original.
A partir dessa estratégia, o fármaco pode, por exemplo, tornar-se mais lipossolúvel, o que aumentaria 
sua permeabilidade através da membrana plasmática. Uma vez ultrapassada essa barreira, o pró-fármaco 
é revertido ao protótipo, o que se dá, geralmente, por processos enzimáticos.
B) Alternativa incorreta.
Justificativa: embora alguns autores considerem os sais dos princípios ativos (por exemplo, o 
diclofenaco sódico) como pró-fármacos – o que não é um consenso –, em geral, ocorre ligação covalente 
63
TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA
entre o grupo ativo e o transportador. Essa ligação covalente, mais estável, é desfeita, na maioria das 
vezes, por reações de hidrólise mediadas por enzimas.
C) Alternativa correta.
Justificativa: exemplos de pró-fármacos recíprocos são obtidos a partir da ligação entre uma 
cefalosporina (um exemplo de antibiótico beta-lactâmico, que inibe a transpeptidase) e uma quinolona 
(um antibiótico inibidor da DNA girase). Dentro do organismo, as duas formas são liberadas, o que 
resulta em ampliação do espectro de ação: as quinolonas atuam em cepas resistentes a β-lactâmicos, e 
as cefalosporinas são eficazes contra estreptococos.
D) Alternativa correta.
Justificativa: bioprecursor é um tipo de pró-fármaco em que a reversão ao composto ativo se dá 
por meio de reações enzimáticas não hidrolíticas, que envolve, geralmente, o sistema enzimático de 
oxidorredução. Nesses casos, não existe um radical transportador ligado à molécula do fármaco original. 
Um exemplo é o aciclovir: para que ele exerça ação antiviral, sua estrutura deve sofrer fosforilação, o 
que ocorre in vivo.
E) Alternativa correta.
Justificativa: exemplos de fármacos dirigidos são aqueles produzidos pelo processo ADEPT 
(antibody directed enzyme prodrug therapy), que envolve a adição de um conjugado anticorpo 
monoclonal-enzima ao fármaco. O anticorpo monoclonal é responsável por direcionar fármaco ao sítio 
de ação. A enzima, por sua vez, libera o fármaco do anticorpo assim que o sítio de ação é atingido. 
Modelos mais avançados desse processo são o GDEPT (gene directed enzyme prodrug therapy) e VDEPT 
(virus directed enzyme prodrug therapy), entre outros.