Envelhecimento celular

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Universidade Tiradentes - Medicina P3
Envelhecimento celular
patologia
● Os indivíduos envelhecem porque
suas células envelhecem. 
● O envelhecimento tem
consequências importantes para
a saúde, pois a idade é um dos
mais fortes fatores independentes
de risco para muitas doenças
crônicas, como o câncer, a
doença de Alzheimer e a doença
isquêmica do coração. 
● O envelhecimento celular não é
simplesmente uma consequência
de as células “perderem as
forças”, mas, na verdade, é
regulado por genes que são
evolutivamente conservados
desde as leveduras, passando
pelos vermes até os mamíferos.
● O envelhecimento celular é
resultado do declínio progressivo
da função e viabilidade celulares
causado por anormalidades
genéticas e acúmulo de danos
moleculares e celulares devido
aos efeitos da exposição a
influências exógenas. 
● O envelhecimento é influenciado
por um número limitado de
genes, e anormalidades genéticas
embasam síndromes que
lembram o envelhecimento
precoce em humanos. 
● Esses achados sugerem que o
envelhecimento está associado a
alterações patogenéticas
definidas. 
● Acredita-se que vários
mecanismos, alguns intrínsecos
da célula e outros induzidos pelo
ambiente, desempenhem um
papel no envelhecimento.
● Uma variedade de agentes
(físicos, químicos e biológicos)
exógenos e fatores endógenos,
tais como as ERO, ameaçam a
integridade do DNA nuclear e
mitocondrial. 
● Embora a maioria das lesões do
DNA seja reparada por enzimas
de reparo de DNA, algumas
persistem e se acumulam à
medida que a célula envelhece. 
● Várias linhas de evidência
apontam para a importância do
reparo de DNA no processo de
envelhecimento. 
● Estudos de sequenciamento de
DNA de nova geração vêm
mostrando que, em média, as
células-tronco hematopoiéticas
sofrem 14 novas mutações por
ano, e é provável que esse dano
cumulativo explique porque,
como a maioria dos cânceres, as
neoplasia malignas
hematológicas mais comuns são
doenças de idosos. 
● O DNA-helicase é uma proteína
envolvida na replicação,
reparação e outras funções que
necessitam do desenrolamento
do DNA. 
● Um defeito nessa enzima provoca
a rápida acumulação de danos
1
Introdução 2. Dano ao DNA
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cromossômicos que imitam a
lesão que normalmente se
acumula no envelhecimento
celular. 
● A instabilidade genética em
células somáticas também é
característica de outros distúrbios
nos quais os pacientes exibem
algumas das manifestações do
envelhecimento.
● Todas as células normais têm
uma capacidade limitada de
replicação, e após um número
fixo de divisões, as células ficam
paradas em um estado final em
que não existe mais divisão,
conhecido como senescência
replicativa. 
● O envelhecimento está associado
com a senescência replicativa
progressiva de células. 
● Células de crianças têm a
capacidade de realizar mais ciclos
de replicação do que células de
pessoas idosas. 
● Acredita-se que dois mecanismos
justifiquem a senescência celular:
Desgaste do telômero: 
● Envolve o encurtamento
progressivo dos telômeros, o que
acaba resultando na interrupção
do ciclo celular. 
● Os telômeros são sequências
repetidas e curtas de DNA,
presentes nas extremidades dos
cromossomos lineares, que são
importantes para garantir a
replicação completa de
extremidades dos cromossomos e
para proteger as extremidades de
fusão e degradação. Q
● Quando as células somáticas se
replicam, uma pequena seção do
telômero não é duplicada e os
telômeros diminuem cada vez
mais. 
● Como os telômeros tornam-se
mais curtos, as extremidades dos
cromossomos não podem ser
protegidas e são vistas como DNA
quebrado, o que sinaliza para as
células a interrupção do ciclo
celular. 
● O comprimento do telômero é
mantido pela adição de
nucleotídeos mediada por uma
enzima chamada telomerase. 
● A telomerase é um complexo
RNA-proteína especializado, que
usa seu próprio RNA como molde
para a adição de nucleotídeos nas
extremidades dos cromossomos. 
● A atividade da telomerase é
expressa em células germinativas
e está presente em níveis baixos
em células-tronco, mas está
ausente nos demais tecidos
somáticos. 
● A medida que as células
somáticas envelhecem, mais
curtos ficam os seus telômeros e
elas saem do ciclo celular,
resultando em uma incapacidade
de gerar novas células para
substituir as danificadas. 
● Por outro lado, nas células
cancerosas imortalizadas, a
telomerase é geralmente
reativada e o comprimento dos
telômeros fica estabilizado,
permitindo que as células
proliferem indefinidamente.
Ativação de genes supressores de
tumor: 
● Além do desgaste nos telômeros,
a ativação de determinados
genes supressores de tumor,
especialmente aqueles
codificados pelo locus CDKN2A,
também parece estar envolvida
no controle da senescência
replicativa. 
● O locus CDKN2A codifica duas
proteínas supressoras de tumor, e
a expressão de uma delas,
conhecida como p16 ou INK4a,
está correlacionada com a idade
cronológica em praticamente
todos os tecidos humanos. 
● Ao controlar a progressão das
fases de G1 a S durante o ciclo
2
3. Senescência celular
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celular, p16 protege as células de
sinais mitogênicos descontrolados
e empurra as células ao longo da
via de senescência. 
● A homeostase das proteínas
envolve dois mecanismos: 
○ Os que mantêm as
proteínas em
conformações
corretamente dobradas
(mediada por chaperonas) 
○ Outros que degradam
proteínas mal dobradas
pelos sistemas de
autofagia-lisossomo e da
ubiquitina-proteossomo. 
● Há evidência de que tanto o
dobramento normal de proteínas
quanto a degradação de
proteínas mal dobradas estão
prejudicados com o
envelhecimento. 
● Os camundongos mutantes
deficientes em chaperonas
envelhecem rapidamente, e, por
outro lado, aqueles que possuem
chaperonas em excesso vivem
mais. 
● Existem dados semelhantes para
o papel da autofagia e da
degradação proteossômica de
proteínas. 
● A homeostase anormal de
proteínas pode ter muitos efeitos
sobre a sobrevivência, replicação
e outras funções celulares. Além
disso, ela pode conduzir a um
acúmulo de proteínas mal
dobradas, que pode desencadear
as vias da apoptose.
● A restrição calórica aumenta a
expectativa de vida em todas as
espécies eucarióticas em que foi
testada, com resultados
animadores.
● Devido a essas observações, há
muito interesse em decifrar o
papel da detecção de nutrientes
no envelhecimento. 
● Dois grandes circuitos neuro-
hormonais que regulam o
metabolismo:
A via de sinalização de insulina e do
fator de crescimento semelhante à
insulina 1 (IGF-1): 
● O IGF-1 é produzido em muitos
tipos de células em resposta à
secreção do hormônio do
crescimento pela hipófise. 
● O IGF-1 imita a sinalização
intracelular pela insulina e, assim,
informa as células sobre a
disponibilidade da glicose,
promovendo um estado
anabólico, bem como o
crescimento e a replicação
celular. 
● A sinalização de IGF-1 tem vários
alvos celulares; relevantes para
essa discussão são duas cinases:
AKT e seu alvo subsequente, o
mTOR, que é inibido pela
rapamicina.
Sirtuínas: 
● As sirtuínas são uma família de
desacetilases de proteínas NAD-
dependentes. Existem, diferentes
tipos de sirtuínas que estão
distribuídas em diferentes
compartimentos celulares e
possuem funções não
redundantes destinadas a adaptar
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4. Homeostase defeituosa
da proteína
5. Detecção desregulada de
nutrientes
4
as funções corporais a vários
estímulos ambientais, incluindo a
privação de alimento e danos ao
DNA. 
● Acredita-se que as sirtuínas
promovam a expressão de vários
genes, cujos produtos aumentam
a longevidade. Estes incluem
proteínas que inibem a atividademetabólica, reduzem a apoptose,
estimulam o dobramento de
proteínas, e inibem os efeitos
nocivos de radicais livres do
oxigênio. 
● As sirtuínas também aumentam a
sensibilidade à insulina e o
metabolismo da glicose, e podem
ser alvos para o tratamento do
diabetes.
● Acredita-se que a restrição
calórica aumente a longevidade
de dois modos: 
○ Pela redução da
intensidade da sinalização
da via do IGF-1: causa a
diminuição das taxas de
crescimento e
metabolismo celular e,
possivelmente, redução do
dano celular.Esse efeito
pode ser mimetizado pela
rapamicina.
○ Pelo aumento das
sirtuínas: particularmente
a sirtuína-6, tem duas
funções: (1) as sirtuínas
contribuem para
adaptações metabólicas à
restrição calórica e (2) elas
promovem a integridade
genômica, ativando
enzimas de reparo de DNA
por desacilação.
● Os amantes do vinho ouvem que
um constituinte do vinho tinto
ativa as sirtuínas e, assim,
aumenta a espectativa de vida.
● As várias formas de desequilíbrios
e adaptações celulares abrangem
um amplo espectro,
compreendendo: 
○ adaptações do tamanho,
crescimento e funções
celulares; 
○ formas reversíveis e
irreversíveis de lesão
celular aguda; 
○ tipos de morte celular
regulada representado
pela apoptose; 
○ alterações patológicas nas
organelas celulares; e
○ formas menos
ameaçadoras de acúmulos
intracelulares, incluindo as
pigmentações. 
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