Sistema Complemento

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Sistema Complemento 
Giovanna Lopes 
 
O Sistema Complemento é composto por pequenas proteínas. 
Essas proteínas identificam alguns padrões e se ligam a eles. A função dessas proteínas 
é de alguma forma eliminar esses padrões moleculares de patógenos: elas podem 
opsonizar e direcionar pra fagocitose, ou podem fazer furinhos na membrana do 
patógeno, ocasionando a lise deste. 
Faz parte do Sistema Imune Humoral, mas é Inata porque não tem memória e não é 
específica. 
Essas proteínas são ativadas em cascata = uma proteína é ativada e ativa a outra, que 
ativa a outra, sucessivamente... 
Pessoas com hepatopatia tem essas proteínas do Sistema Complemento com produção 
reduzida. 
 
Jules Bordet pegava um soro (parte amarela do sangue, contém anticorpos) e colocava 
junto com as bactérias (em rosinha na imagem). Primeiramente, ele infectava o coelho 
com a bactéria, depois coletava o soro sanguíneo do coelho e misturava com as 
bactérias no meio de cultura do laboratório. Ele observou que a bactéria se enchia de 
furinhos = lise da bactéria. 
Bordet sabia que quando os anticorpos eram aquecidos, não se perdia a função 
totalmente = TERMOESTÁVEIS. Bordet aumentou a temperatura para 56ºC e 
percebeu que não havia mais a lise. Bordet pensou que isso era causado por causa daa 
inativação dos anticorpos. 
Bordet testou esses anticorpos de outra forma, fazendo uma reação de aglutinação 
junto com as bactérias. Ele observou que formava os gruminhos, mas que não havia 
mais a lise da bactéria. 
Bordet percebeu que quando aquecia os anticorpos, eles continuavam com sua 
função (se ligar), assim concluiu que deve existir alguma coisa que complementa a 
ação do anticorpo para causar a lise das bactérias. Essa “coisa”, quando a temperatura 
aumenta, vira TERMOLÁBIL (perde sua função). Isso ficou conhecido como 
Sistema Complemento, porque as proteínas complementam a função dos anticorpos, 
pois sozinhos não são capazes de causar lise na bactéria. 
 
O Sistema Complemento possui 3 vias de ativação. 
- VIA CLÁSSICA = foi a primeira via a ser descoberta através do experimento de Jules 
Bordet. Essa via é ativada por anticorpos. 
- VIA ALTERNATIVA = é ativada através da ligação direta do Sistema 
Complemento, com a proteína C3 (se cliva e já se liga no microrganismo). 
- VIA LECTINAS = é o nome do ligante. É muito parecida com a via clássica, mas ao 
invés de anticorpos será ativada pelas lectinas (que se liga na manose – açúcar 
presente na membrana da bactéria). Em termos de evolução, essa via foi a 1ª a existir. 
 
Quando o Sistema Complemento é ativado por alguma das 3 vias, inicia-se uma cascata. 
Daí, surgem algumas funções: inflamação (C3a e C5a), opsonização e direcionamento 
para a fagocitose (C3b)... 
O final dessa ativação é formar o poro na membrana = MAC. São feitos vários 
furinhos e cada um deles são chamados de MAC = lise do alvo (bactéria, fungo, próprio 
tecido...) 
 
1ª via a ser descrita por Jules Bordet e começa com anticorpos. 
Só é ativada por 2 tipos de anticorpos: 1 IgM ou 2 IgG (só 1 IgG não é suficiente). 
A proteína C1 se liga à 1 anticorpo IgM ou se liga à 2 anticorpos IgG. 
A proteína C1 é um heterodímero, e composto por 6 moléculas: 2C1q, 2C1s e 2C1r. 
Quem possui mais avidez é o IgM, depois são os subtipos de IgG (3 > 1 > 2). 
 
O anticorpo se liga a padrões moleculares do microrganismo (geralmente açúcares). 
No exemplo, há 2 IgG que ativam a proteína C1. C1 é formado por C1q, C1r e C1s. 
 
Uma vez que C1 se liga a esses 2 anticorpos, o C1s (última molécula de C1) cliva C4 
(de C1 pula pra C4 mesmo). Toda vez é clivado em 2 pedaços = o menor é chamado 
de A e o maior é chamado de B. 
 
 
O C4a (menor) vai ser liberado pra corrente sanguínea. 
O C4b vai ficar ligado no microrganismo. 
Em seguida, C1s vai clivar C2 (e já tinha clivado o C4 antes) em C2a (menor) e C2b 
(maior). 
O C2b vai ser liberado pra corrente sanguínea. 
O C2a fica ligado no microrganismo. 
O complexo C4b C2a se chama C3 convertase = enzima que potencializa a 
clivagem de C3. Vai clivar muita C3, qualquer C3 que passar do lado dele, ele vai 
clivar. 
 
 C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b. 
O C3b é uma opsonina, se ele se ligar sozinho à membrana do microrganismo, este 
já pode ser fagocitado. 
O C3a é liberado pra corrente sanguínea. O C3a tem uma função importante = ele faz 
uma anafilotoxina (causa inflamação e reage com outras células, ativando-as) e 
possui fator quimiotático (atrai células para o local onde está ocorrendo essa 
ativação e sua liberação). 
Uma parte de C3 vira opsonina e a outra parte se liga à C3 convertase, virando a C5 
convertase = cliva C5. 
 
C5a tem a mesma função de C3a (é liberado pro sangue, tem anafilotoxina e fator 
quimiotático). 
C5b vai dar continuidade à cascata do Sistema Complemento. 
Nas 3 vias paramos em C5b, porque a partir deste é chamado de Via Comum = 
igual pra todas as vias. 
 
 
Revisando: a via é iniciada com 2 anticorpos IgG, a primeira proteína a ser clivada por 
C1s é C4, com C4a sendo liberada pro sangue e C4b fica fixo na membrana do 
microrganismo. Depois, C1s cliva C2, com C2a sendo liberado e C2b fica fixo na 
membrana e se liga ao C4b, virando a C3 convertase. Essa enzima cliva muitas 
moléculas de C3, com C3b virando opsonina e C3a virando anafilotoxina (induz a 
inflamação). O outro C3b que se ligar à C3 convertase vira C5 convertase. Essa enzima 
cliva muito C5, com Ca5 também sendo uma anafilotoxina e C5b dando continuidade à 
cascata. 
 
Não existe nenhum fator que vai iniciar a via. O que inicia é a proteína do Sistema 
Complemento, C3 mesmo. 
No nosso soro sanguíneo, há uma clivagem residual de C3 (tickover), que faz o 
organismo ficar clivando C3 em poucas quantidades, mas o tempo todo. Se o C3b 
encontrar um açúcar ele vai se ligar a ele, se não encontrar ele vai ser inativado e depois 
degradado. 
No exemplo, o C3b encontrou um microrganismo e se ligou a ele. Assim, é iniciada a 
cascata do Sistema Complemento. 
 
C3 é clivado naturalmente no nosso soro em baixas taxas. Se C3b não encontrar nada 
ele é inativado. Se ele encontrar, vai se ligar ao MO e iniciar a cascata do Sistema 
Complemento. 
A Via Alternativa é a única via que é encontrado outras letras sem ser o C. Tem a 
letra B (fator B) e o fator D. Se não tiver essas duas letrinhas, vai ser Via Clássica ou 
Via Lectinas. 
O fator D cliva o fator B em Ba e Bb. O Ba é liberado e o Bb se une ao C3b na 
membrana do MO, virando a C3 convertas = cliva muito C3. 
C3b vira opsonina quando se liga sozinho. C3b quando se liga à C3 convertase vira a 
C5 convertase. 
O C3a é uma anafilotoxina (ativa inflamação e outras células) e também é um fator 
quimiotático (atrai outras células pro local onde está o MO). 
C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b (continuidade da cascata). 
C5a = C3a 
 
Resumindo: C3 é clivado naturalmente no sangue. Se o C3b encontrar um 
microrganismo ele se liga, se não ele fica inativado. O fator B também se liga à 
membrana do MO. O fator D cliva o fator B em Ba e Bb. Ba é liberado e permanece o 
C3b e Bb na membrana = C3 convertase. A enzima cliva muita C3, sozinho vira 
opsonina, se liga ao C3 convertase vira C5 convertase. C5b continua a cascata do 
sistema e C5a vira anafilotoxina. 
 
Antigamente, somente as lectinas se ligando na manose eram consideradas como início 
da cascata 
Atualmente, é considerado as ficolinas (mais de uma que se ligam e iniciam a cascata). 
A ficolina se liga ao N-acetilglicosamina que fica na parede celular tanto de fungos 
quanto de bactérias. 
Tanto a lectina quanto a ficolina são capazes de ativar a Via Lectina. 
Essas duas moléculas possuem as enzimas MASP 1 e MASP 2, que serão utilizadas 
para clivar o C4. 
É uma via idêntica à Via Clássica, a única coisa que muda é que na Via Clássica 
começamos com os anticorpos e C1 e na Via Lectina tem direto a lectina e ficolina 
(possui vários tipos, mas todas se ligam na mesma coisa). 
A partir de C4,o resto da cascata é igual. 
 
O MO tem a manose na sua membrana e é onde a lectina vai se ligar. As MASPs vão 
clivar C4, sendo o C4a liberado e o C4b se ligando à membrana. Em seguida, as MASPs 
clivam C2, sendo C2b liberado e o C2a se ligando à membrana e ao C4b = C3 
convertase = cliva muito C3, C3a é liberado (anafilotoxina e quimiotaxia), C3b se fixa à 
membrana = sozinho vira opsonina e ligado à C3 convertase vira C5 convertase. 
 
Via Alternativa = única via que vão ter o fator B e o fator D. 
A única coisa que diferencia as Vias Clássica e Lectina é que na Clássica o início é feito 
por 2 anticorpos IgG ou 1 anticorpo IgM e C1, e na Lectina o início é feito com uma 
ficolina ou uma lectina. 
 
As 3 vias comungam para esse final idêntico. 
No exemplo, há um C3 convertase da Via Alternativa. A partir de C5b só tem ligação, 
não tem mais clivagem. C5b se liga à C6, que se liga à C6, que liga à C7, que se liga à 
C8 e se liga à 5 C9. O C9 é o que vai fazer o furo na membrana = MAC = Poli-C9 
 
O exemplo mostra uma membrana cheia de MAC. A partir daí o MO morre por lise. 
 
O Sistema Complemento possui proteínas que o regulam porque ele pode se ligar às 
nossas células. Se ele se liga nas células próprias existe um componente que vai lá e 
inibe a cascata. 
O Sistema fica querendo se ativar o tempo todo e pode de repente se ligar nas células 
próprias, de repente um anticorpo se liga na célula própria e ativa o Sistema 
Complemento, aí essas proteínas vão inibir a ativação mesmo. 
 
 
Os Mediadores Solúveis estão no soro, circulando pela corrente 
Se surgir um anticorpo e o C1 se ligar nesse anticorpo, o inibidor de C1 vai lá e 
bloqueia o C1 = é retirado C1r e C1s de C1q = retira as duas moléculas que clivam as 
outras moléculas 
O Fator I desfaz o complexo C3 convertase (a maioria atua nisso) 
O C4BP também atua na C3 convertase 
Na membrana de todas as células do corpo tem DAF, MCP e CR1 = desfazem o 
complexo C3 convertase, separando uma molécula da outra 
A regulação é importante para que as células próprias do corpo não sofram com a 
ativação do Sistema Complemento. 
 
Atua no C3 convertase também 
 
Existe uma doença que a pessoa não possui a CD59. 
A proteína CD59 impede exatamente a formação do MAC (do poro na 
membrana). A pessoa que não possui a proteína CD59 vive em estado de lise. 
Assim, a CD59 é um tipo de regulação do Sistema Complemento também. 
A proteína S impede que C6 e C7 se fixem na membrana, também impedindo a 
formação do MAC. 
 
O Sistema Complemento é da imunidade inata. Quando não há invasão de bactérias ou 
fungos, o Sistema Complemento se encontra em homeostase. 
O Sistema Complemento faz um link com a resposta imune adaptativa. 
A opsonização induz a fagocitose pelo macrófago, apresentando ao linfócito T = O 
Sistema Complemento ajuda nesse processo (não ativa). 
 
No exemplo, uma bactéria que possui várias proteínas do Sistema Complemento = C3b 
O receptor de complemento 1 (CR1), se liga ao C3b, ao C3b inativado (iC3b) e ao 
C4b = todas essas proteínas são capazes de causar a opsonização, seguida da fagocitose 
Quem faz a inflamação é o C3a, C4a (faz inflamação em menor grau) e C5a = Se C5a 
se liga no neutrófilo, aumenta sua capacidade de fagocitose e de “NETose” (jogar as 
NETs no patógeno); se ele se liga aos macrófagos, também aumenta sua capacidade de 
fagocitose e de destruir os microrganismos dentro deles. Assim, o C5a ativa essas 
células. 
Se o C5a e o C3a se ligam no mastócito (relacionado com alergias), fazem com que 
ocorra a liberação de histamina, fazendo vasodilatação com toda aquela característica 
inflamatória. 
O mastócito, quando não está em um processo alérgico, libera histamina para fazer a 
vasodilatação, pois é o principal vasodilatador. 
 
Depuração = limpeza 
Quando o organismo não está combatendo a nenhum patógeno, este está fazendo a 
depuração e atuando na homeostase. 
No exemplo, há um exemplo de imunocomplexo (florzinha vermelha e anticorpos em 
azul), C1q se liga e começa a ativar. As hemácias possuem um receptor CR1, recebendo 
a ligação com C3b. A hemácia não faz fagocitose, então ela leva esses imunocomplexos 
para o baço, para o fígado, fazendo com que o macrófago que tá lá fagocite esses 
imunocomplexos. A hemácia ajuda a depurar o sangue dessa forma, se ligando a 
esses imunocomplexos através do C3b, levando para os órgãos competentes para 
isso. 
 A lise celular vai ser pelo MAC formado por 5 moléculas de C9, fazendo o buraquinho 
na membrana do MO. Essa lise também pode ser feita nas nossas próprias células em 
casos de problemas na regulação. 
O linfócito B naive vira plasmócito para secretar anticorpos. A proteína C3d (é uma 
derivação de C3) do Sistema Complemento se liga no receptor da célula dendrítica, 
que irá se ligar com o receptor do linfócito B. Isso potencializa e deixa mais rápida 
a ativação e transformação do linfócito B em plasmócito. Essa é uma atuação direta 
do Sistema Complemento com a Imunidade Adaptativa. 
 
O Sistema Complemento possui 2 principais ativações. 
Quando um indivíduo produz muito Sistema Complemento = HIPERcomplementemia 
= isso ocorre em processos inflamatórios (infecções, inflamações exacerbadas = 
fígado produzindo muito Sistema Complemento) 
Geralmente, os receptores Toll, Nod, induzem a produção de IL-6, que induz o fígado 
a produzir mais proteínas do Sistema Complemento. 
Aumento das proteínas do Sistema Completo sugerem uma inflamação sistêmica. Em 
geral, esse aumento acontece em infecções. 
Quando um indivíduo produz menos Sistema Complemento = HIPOcomplementemia 
 
Essa diminuição ocorre quando há problemas no fígado, se tornando improdutivo, 
podendo estar parcialmente destruído ou com fibrose ou esteatose = algo que 
impossibilite o fígado de produzir, diminuindo a cascata do Sistema Complemento, a 
cascata da coagulação, atinge as vias realizadas por lá, pois o fígado produz vários tipos 
de proteínas. Pessoas com hepatopatia possuem muitos problemas clínicos. 
DOENÇAS DE CONSUMO = Lupus e Doença do soro 
LUPUS = doença na qual uma pessoa produz muito autoanticorpo IgG. Se 2 IgGs se 
liguem na hemácia, por exemplo, o Sistema Complemento será ativado, consumindo o 
próprio sistema. Com a diminuição da IL-6, o fígado não produz novas proteínas do 
Sistema Complemento para repor as próprias que foram consumidas (tem anticorpos, 
então esse problema continua). Quando consume e não repõe = diminuição das 
proteínas. A pessoa com lúpus não vive em fase ativa, mas sim entra em remissão, 
podendo sentir novamente os sintomas após algum gatilho, ativando a doença 
novamente. Para saber se a doença está ativa novamente, se faz a pesquisa de C3 e 
C4. Se os valores estiverem abaixo do normal, significa que a doença está ativa = 
diminuição do Sistema Complemento = ficou ativa porque as proteínas do Sistema 
Complemento foram consumidas e não foram repostas pelo fígado (que se 
encontra saudável). 
DOENÇA DO SORO = uma pessoa é picada por uma cobra e toma um soro antiofídico. 
Esse soro contra o veneno da cobra é o IgG, que ativa o Sistema Complemento pela Via 
Clássica, consumindo o próprio Sistema Complemento e não repondo também = 
diminuição das proteínas do Sistema Complemento = baixos níveis 
 
“Hemoglobinúria” = hemoglobina na urina, fora da hemácia (as hemácias estão sendo 
lisadas) 
“Paroxística” = algo que a pessoa não tinha, mas passa a ter subitamente, de uma hora 
pra outra 
Acontece na parte da noite, pois é o horário que concentramos a urina, ficando bem 
escura. Conforme o paciente vai urinando durante o dia, a urina vai ficando mais clara. 
Lembrando que o CD59 impede o C9 de entrar na membrana, no eritrócito de 
exemplo. Não se sabe o porquê das pessoas que tem essa doença sofrerem uma 
mutação em seu DNA que inibe a produção da âncora do CD59, o que o segura 
(Colchote de Inositol). Sem essa estrutura, não tem como impedir o C9 = indivíduo 
fica tendo lise por Sistema Complemento.Essa doença, então, se caracteriza com a 
falta da função do CD59. 
É uma doença rara. 
 
- Deficiência de C2 e C3 = Lupus 
- Deficiência da proteína inibidora de C1 = quadro parecido com alergia, edema nos 
lábios, rosto aumentado em razão de vasodilatação. Pode ser advindo de um gatilho 
hormonal ou emocional