Doença de Alzheimer (DA)

Prévia do material em texto

Doença de Alzheimer (DA) 1
�
Doença de Alzheimer (DA)
Sumário
Definição
Epidemiologia
Fatores de risco
Genética/história familiar
Fatores ambientais
Fatores de risco cardiovascular
Nível educacional
Baixa acuidade visual
Neuropatologia
Função hipocolinérgica
Degenerações neurofibrilares (DNF)
Placas senis (PN)
Amilose vascular cerebral
Quadro clínico
Diagnóstico
Mini-exame do Estado Mental (Mini mental)
Exames complementares
Neuroimagem
LCR
Diagnóstico diferencial
Prevenção
Tratamento
Suporte aos cuidadores da família
Doença de Alzheimer (DA) 2
Definição
Síndrome caracterizada pela presença de 
declínio cognitivo ou comportamental 
persistente, que interfere nas atividades 
sociais ou profissionais do indivíduo e que 
independe das alterações no nível de 
consciência.
Doença neurodegenerativa primária 
insidiosa e progressiva.
Um processo fisiopatológico envolvendo a 
beta-amiloidose e a neurodegeneração 
límbica e isocortical com tauopatia, que 
provoca um transtorno cognitivo que 
geralmente progride para a demência grave.
💡 Demência é uma síndrome 
clínica caracterizada 
clinicamente pelo início lento 
dos déficits de memória, 
acompanhados por vários graus 
de alterações de personalidade.
Critérios para o diagnóstico de demência de qualquer etiologia:
1. Demência é diagnosticada quando há sintomas cognitivos ou comportamentais 
(neuropsiquiátricos) que:
a. Interferem na habilidade do trabalho ou de atividades usuais;
Não farmacológico
Farmacológico
Inibidores da colinesterase
Memantina
Tratar comorbidades psiquiátricas
Prognóstico
Doença de Alzheimer (DA) 3
b. Representam declínio em relação a níveis prévios de funcionamento e 
desempenho;
c. Não são explicáveis por delirium (estado confusional agudo) ou doença 
psiquiátrica maior.
2. O comprometimento cognitivo é detectado mediante a combinação de:
a. Anamnese com paciente e informante que tenha conhecimento da história; e
b. Avaliação cognitiva objetiva, mediante exame breve do estado mental ou 
avaliação neuropsicológica. A avaliação neuropsicológica deve ser realizada 
quando a anamnese e o exame cognitivo breve realizados pelo médico não forem 
suficientes para permitir diagnóstico confiável.
3. Os comprometimentos cognitivos ou comportamentais afetam no mínimo dois dos 
seguintes domínios:
a. Memória:
i. Caracterizado por comprometimento na capacidade para adquirir ou evocar 
informações recentes, com sintomas que incluem repetição das mesmas 
perguntas ou assuntos, esquecimento de eventos, compromissos ou do lugar 
onde guardou seus pertences;
b. Funções executivas:
i. Caracterizado por comprometimento do raciocínio, da realização de tarefas 
complexas e do julgamento, com sintomas tais como compreensão pobre de 
situações de risco, redução da capacidade para cuidar das finanças, de tomar 
decisões e de planejar atividades complexas ou sequenciais.
c. Habilidades visuais-espaciais:
i. Com sintomas que incluem incapacidade de reconhecer faces ou objetos 
comuns, dificuldade para manusear utensílios, para vestir-se, não 
explicáveis por deficiência visual ou motora.
d. Linguagem (expressão, compreensão, leitura e escrita):
i. Com sintomas que incluem dificuldade para encontrar ou compreender 
palavras, erros ao falar e escrever, com trocas de palavras ou fonemas, não 
explicáveis por déficit motor ou sensorial.
e. Personalidade ou comportamento:
Doença de Alzheimer (DA) 4
i. Com sintomas que incluem alterações de humor (labilidade, flutuações 
incaracterísticas), agitação, apatia, desinteresse, isolamento social, 
desinibição, comportamentos obsessivos, compulsivos ou socialmente 
inaceitáveis.
Epidemiologia
Causa mais frequente de demência (cerca de 60-80% dos casos).
Prevalência aumenta com a idade (dobra a cada 5 anos após os 65 anos):
Idosos com mais de 65 anos → cerca de 5%;
Chegando a 15-20% nos indivíduos de 80 anos. 
Homens e mulheres são igualmente afetados:
Embora, em bases absolutas, muito mais mulheres tenham a DA, pois elas vivem 
mais que os homens.
Não há predileções étnicas, nem raciais.
Fatores de risco
60% dos fatores de risco relacionados a DA ainda são desconhecidos.
Idade avançada.
Genética/história familiar
70% da causa da doença.
A forma genética familiar (também chamada de início precoce, pois se estabelece 
normalmente antes dos 60 anos) é responsável por 3-4% dos diagnósticos, enquanto a forma 
esporádica (também chamada de início tardio) perfaz os outros 96-97%.
Familiar:
Cromossomo 21 → mutações na APP.
Mutações na presenilina 1 (cromossomo 14) e na 2 (cromossomo 1) - autossômica 
dominante - a presenilina faz parte da gama secretase.
Esporádica:
Doença de Alzheimer (DA) 5
Cromossomo 19 - homozigótico para o alelo E4E4 - gene codificador da proteína 
ApoE.
1 cópia do alelo E4 aumenta o risco de 50% para DA aos 70 anos, já 2 cópias, 
aumenta o risco de 50% para DA aos 60 anos.
Fatores ambientais
Exposição a metais tóxicos (alumínio, cobre), pesticidas, químicos industriais e 
poluentes atmosféricos → neuroinflamação.
Infecções virais, bacterianas e fúngicas crônicas podem ser fatores causadores da via 
inflamatória.
Diabetes mellitus, hipertensão, doença cardiovascular e trauma craniano.
Fatores de risco cardiovascular
Fatores de risco vascular na meia idade e níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade 
(LDL) estão relacionados a um nível elevado de beta-amiloides cerebrais mais tarde na vida.
Nível educacional
Alta escolaridade e reserva cognitiva → fator de proteção.
Alguns estudos colocam como um fator associado ao status socioeconômicos ou ambiente 
clínico e psicossocial na primeira infância.
Baixa acuidade visual
Neuropatologia
Proteinopatia → inflamação → excitotoxicidade → disfunção mitocondrial → liberação de 
radicais livres → morte neuronal
A neuropatologia inicia 10-15 anos antes do início dos sintomas.
Atrofia cerebral
Comprometimento principalmente no hipocampo (muito importante na aquisição da 
memória recente e consolidação da memória) → por isso linguagem e memória são dos 
primeiros acometidos.
Aumento dos ventrículos (ventriculomegalia)
Doença de Alzheimer (DA) 6
Há uma redução da arborização dendrítica que precede a perda neuronal. 
As lesões predominam no sistema hipocampoamigdaliano e no neocórtex associativo 
parietotemporal. 
Perda gradual da memória operacional e de curta duração. 
Inicia com uma degeneração progressiva dos neurônios da área entorrinal, que constitui a 
porta de entrada das vias que, do neocórtex, se dirigem ao hipocampo. Desse modo, as lesões 
gradualmente levam a um isolamento do hipocampo, com consequências que equivalem a 
ablação do hipocampo. 
Há também lesões subcorticais que afetam principalmente os neurônios colinérgicos do 
núcleo basal de Meynert.
O que leva a perda das projeções modulatórias colinérgicas de praticamente todo o 
córtex cerebral.
Doença de Alzheimer (DA) 7
Função hipocolinérgica
Principal de mais precoce mudança funcional → demência hipocolinérgica.
Importante para a estabilidade da vigília e da memória.
Degenerações neurofibrilares (DNF)
São lesões intraneuronais constituídas por pares de filamentos helicoidais insolúveis. 
Esses filamentos contém uma isoforma anormalmente fosforilada da proteína tau, 
anormalmente associada à organização e estabilidade dos microtúbulos.
A estabilidade dos microtúbulos é o que mantém a capacidade do axônio de 
transportar nutrientes e outras substâncias.
Doença de Alzheimer (DA) 8
Lesões pouco específicas para a DA, mas sua quantidade está relacionada com o grau de 
disfunção cognitiva.
Placas senis (PN)
São lesões extraneuronais que tem no centro a substância amilóide e na periferia, 
prolongamentos neuronais em degeneração.
A substância amilóide é constituída por uma proteína de 39-42 aminoácidos, chamada 
proteína B-amilóide, que deriva de um precursor maior (APP - amyloid precursor 
protein), codificada por um gene no cromossomo 21.
💡 A APP é um componente da membrana que é catabolizado normalmentepor uma 
clivagem proteolítica no interior da proteína B-amilóide, impedindo seu acúmulo.
A alfa-sinucleína também é um componente da placa senil.
Amilose vascular cerebral
Uma angiopatia amilóide cerebral, ligada a depósitos da proteína B-amilóide na parede dos 
vasos das leptomeninges (aracnóide e pia-máter) e do córtex.
Doença de Alzheimer (DA) 9
Astrócito genistocístico → responsável pela proteína glial ácida fibrilar (GFAP) → gliose
Doença de Alzheimer (DA) 10
Doença de Alzheimer (DA) 11
Coloração por prata
Quadro clínico
A doença de Alzheimer é caracterizada por alterações progressivas no cérebro que resultam 
em sintomas cognitivos e comportamentais. Os sintomas específicos da doença de 
Alzheimer podem ser correlacionados com as partes do cérebro que são afetadas. 
Algumas das correlações mais comuns são:
1. Perda de memória - A perda de memória é frequentemente um dos primeiros sintomas 
da doença de Alzheimer. Ela é causada pela degeneração do hipocampo, uma área do 
cérebro responsável pelo armazenamento e recuperação de informações.
2. Dificuldade de linguagem - A dificuldade em encontrar palavras ou entender a 
linguagem é causada pela degeneração da área de Wernicke, que é responsável pelo 
processamento da linguagem.
3. Problemas de orientação - A perda de orientação é causada pela degeneração do córtex 
parietal, que é responsável pelo processamento sensorial e espacial.
4. Mudanças de personalidade e comportamento - Mudanças de personalidade e 
comportamento são frequentemente causadas pela degeneração do lobo frontal, que é 
responsável pelo controle executivo e pela tomada de decisões.
Doença de Alzheimer (DA) 12
5. Dificuldade em realizar tarefas cotidianas - A dificuldade em realizar tarefas cotidianas 
é causada pela degeneração do córtex pré-frontal e do córtex parietal, que são 
responsáveis pelo planejamento e execução de tarefas motoras e cognitivas.
É importante notar que a doença de Alzheimer é uma doença complexa que afeta diferentes 
partes do cérebro de diferentes maneiras. Os sintomas e a progressão da doença podem variar 
amplamente entre os indivíduos.
Por ser uma doença progressiva, podemos dividir a sintomatologia em fases:
Fase assintomática (pré-clínica)
Fase sintomática (prodrômica ou
pré-demência)
Demência
Alterações neuropatológicas,
mas com capacidade cognitiva
normal.
Declínio cognitivo progressivo
antes do início do
comprometimento funcional e
demência evidente.
Comprometimento cognitivo
pode ser detectado bem antes do
início dos sintomas de demência.
O comprometimento neuropatológico inicia muito antes do comprometimento cognitivo.
Inicia geralmente com distúrbios de memória para fatos recentes e desorientação 
temporoespacial. 
Segue evidenciando distúrbios do raciocínio lógico e de planejamento, alterações de 
linguagem (sobretudo anomia), disfunção visuespacial e desinteresse por atividades 
habituais.
Estágios Regiões envolvidas
Inicial Aprendizagem, pensamento e planejamento.
De leve a moderado
Fala, compreensão de discurso, percepção de onde
o corpo está em relação aos objetos ao seu redor.
Grave
Perda da capacidade de se comunicar, de
reconhecer a família e pessoas queridas e de
cuidar de si mesmo.
Doença de Alzheimer (DA) 13
Agitação e sintomas psicóticos (ideias delirantes, sobretudo de caráter persecutório e 
alucinações) mais comuns em pacientes mais idosos.
Diagnóstico
Clínico, de acordo com os critérios da National Institute of Neurological and 
Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders 
Association.
Doença de Alzheimer (DA) 14
Mini-exame do Estado Mental (Mini mental)
https://aps.bvs.br/apps/calculadoras/?page=11 
https://aps.bvs.br/apps/calculadoras/?page=11
Doença de Alzheimer (DA) 15
Doença de Alzheimer (DA) 16
O diagnóstico definitivo requer a confirmação post-mortem de alterações neuropatológicas 
específicas: 
Acúmulo de placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares contendo proteínas tau 
hiperfosforiladas.
Exames complementares
Para exclusão de causas reversíveis de demência (5-10%), como:
Hidrocefalia de pressão normal Intoxicação por álcool Deficiência de B12
Hematoma subdural Intoxicação por medicamentos Deficiência de ácido fólico
Tumor cerebral Depressão Anemias
Hipotireoidismo Distúrbios hidroeletrolíticos Neurossífilis
HIV Meningites Vasculites no SNC
Doença de Alzheimer (DA) 17
💡 Solicitar de rotina hemograma, ureia, creatinina, enzimas hepáticas, proteínas 
totais e frações, ácido fólico, cálcio sérico, TSH, T4 livre, VDRL, vitamina B12 e 
anti-HIV.
TC de crânio (hematoma subdural crônico?) 
Neuroimagem
Alterações inespecíficas → atrofia cerebral difusa que predomina na formação hipocampal.
TC/RNM com atrofia de córtex e de hipocampo.
PET com diminuição da atividade cerebral.
Doença de Alzheimer (DA) 18
Imagens coronais seriadas de RM de um paciente com DA. À esquerda foi realizada 
quando o paciente estava clinicamente normal, à direita foi realizada 11 anos mais tarde, 
quando o paciente já estava com demência. A atrofia do hipocampo aumentou 
expressivamente.
Doença de Alzheimer (DA) 19
Tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose de paciente com DA. 
Reconstruções computadorizadas da proporção entre a captação da glicose regional (usando 
a ponte como referência) da superfície cortical mostram mais cores quentes em áreas de 
captação normal de glicose, e cores mais frias indicam hipometabolismo. A imagem do topo 
é de um indivíduo normal da mesma idade. A imagem inferior é a de um paciente com DA 
típica e mostra hipometabolismo em regiões corticais temporal e parietal.
Tomografia por emissão de pósitrons (PET) para amiloides em pacientes com DA. Nessa 
imagem axial de uma PET com composto B de Pittsburg, a imagem à esquerda é de um 
indivíduo sem retenção de amilóide. À direita, imagem de paciente com DA mostrando a 
retenção proeminente do agente de aquisição nos córtices cingulados frontal, parietal e 
posterior.
Doença de Alzheimer (DA) 20
Tomografia por emissão de pósitrons (PET) de AV1451 (tau) de paciente com DA. Nas 
imagens axiais de PET para tau pode ser visualizado nos lobos temporal e parietal. A 
varredura à esquerda nos níveis dos lobos temporais, mostra sinal aumentado representando 
deposição de tau. À direita, no nível dos ventrículos laterais mostra a deposição de tau a ser 
disseminada para os lobos parietais, incluindo o pré-cúneo nos lobos parietal medial e 
frontal lateral.
LCR
Padrão sugestivo de DA → diminuição dos níveis de proteína beta-amilóide e aumento das 
proteínas tau total e tau fosforilada.
Diagnóstico diferencial
Demência por corpos de Lewy → sugerida por parkinsonismo, alucinações visuais 
proeminentes e um transtorno do sono específico.
Histopatologicamente, pode se encontrar alterações comuns à demência por corpos 
de Lewy, ao mesmo tempo que alterações da DA, sugerindo que os diagnósticos 
podem se sobrepor.
A degeneração lobar frontotemporal é sugerida por alterações significativas do 
comportamento e de personalidade, ou por dificuldades de linguagem proeminentes 
Doença de Alzheimer (DA) 21
e precoces no curso da doença.
Doença de Huntington;
Paralisia supranuclear progressiva;
Degeneração corticobasal;
Esclerose lateral amiotrófica (ELA);
Doença de Wilson.
Diferenciadas pelas alterações motoras proeminentes e precoces em seu curso.
Hidrocefalia de pressão normal.
💡 A diferenciação da demência vascular para DA pode ser difícil, assim, alguns 
médicos podem considerar ambas as entidades simultaneamente.
Prevenção
Evidências limitadas.
Dieta saudável
Exercício físico
Estimulação cognitiva de atividades de lazer
Tratamento
Não curativo, sintomático.
Suporte aos cuidadores da família
Grupos de apoio, como o Alzheimer Association.
Não farmacológico
Equipe multidisciplinar (fisioterapeuta, psicólogo, fonoaudiólogo)
Segurança → supervisão de medicamentos, das finanças, avaliação minuciosa de operação 
de veículos motorizados.Doença de Alzheimer (DA) 22
Farmacológico
Inibidores da colinesterase
Donepezila (5 ou 10 mg/dia)
Galantamina (de liberação imediata, 16 ou 24 mg/dia)
Rivastigmina (6 a 12 mg/dia VO ou 4,5 a 9 mg/dia por adesivo na pele).
Aumenta a acetilcolina, diminuindo sua destruição na fenda sináptica.
🩺 Indicada para pacientes com a DA leve a moderada.
Melhoram temporariamente a cognição, retardando a progressão dos sintomas de modo 
limitado (6 a 12 meses) em demências leve a moderada.
Droga Dose terapêutica Posologia
Indução de
citocromo p450
Efeitos colaterais
Donepezila 5-10 mg/dia 1 dose/dia ++
Efeitos
gastrointestinais e
insônia
Galantamina 16-24 mg/dia 1 dose/dia +
Efeitos
gastrointestinais
Rivastigmina 6-12 mg/dia 2 doses/dia -
Efeitos
gastrointestinais e
anorexia
Rivastigmina
adesivo
5-15 cm Trocar a cada 24h -
Efeitos
gastrintestinais e
anorexia
Memantina
Antagonista do receptor NMDA (glutamato) → reduz a neurotoxidade (diminui os 
neurotransmissores excitatórios).
Posologia → 10mg, 2x/dia, devendo se iniciar 5mg pela manhã (meio comprimido) e 
aumentar 5mg a cada semana até a dose adequada.
🩺 Indicada para pacientes com DA moderada a grave.
Melhora a cognição, o comportamento e a capacidade de realizar AVD’s. 
Tratar comorbidades psiquiátricas
Doença de Alzheimer (DA) 23
Usar ISRS para depressão, evitando tricíclicos, já que estes pacientes já tem diminuição de 
acetilcolina.
Adacamimabe - EUA - fases moderadas/intermediárias - estabilizador de doença
Prognóstico
Doença contínua, progressiva.
O comprometimento cognitivo grave e a total dependência de terceiros se desenvolve em 
praticamente todos os pacientes, a menos que faleçam prematuramente.
A morte costuma ocorrer de 7 a 15 anos, embora a evolução mais rápida possa ocorrer.