Bio Sistêmica II

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Oxidação dos ácidos graxos e cetogênese
Desafio
Os triacilgliceróis são as moléculas de armazenamento de lipídeos do organismo. Em mamíferos, eles estão depositados em células especializadas em armazenamento de lipídeos: os adipócitos. Quando necessário, os triacilgliceróis são digeridos em ácidos graxos e mobilizados para os tecidos, quando são captados e oxidados para produção de ATP. Deficiências em enzimas envolvidas no metabolismo de lipídeos podem causar doenças graves, podendo levar o indivíduo à morte.
Atualmente, já estão descritas, pelo menos, 20 diferentes condições clínicas dentro desse grupo de doenças, incluindo defeitos no transporte de carnitina na membrana plasmática, nas enzimas carnitinas – palmitoiltransferase I e II (CPTI e CPTII), carnitina-acilcarnitina-translocase –, nas desidrogenases de acil-CoA de cadeia muito longa (VLCAD), média (MCAD) e curta (SCAD), na 2,4-dienoil-CoA redutase e nas desidrogenases de 3-hidroxi-acil-CoA de cadeia longa (LCHAD) e curta (SCHAD), bem como na proteína trifuncional mitocondrial (MTP).
Imagine que você compõe a equipe de saúde que atende um adolescente de 15 anos, o qual dá entrada no hospital sentindo fraqueza e dores musculares (mialgia). A mãe do garoto resolveu levá-lo para o atendimento após o garoto ter dito (além dos sintomas acima citados) que estava com a urina escura (vermelha escura ou marrom). Ela relatou que ele estava tentando perder peso com atividades físicas realizadas após longos períodos de jejum. A equipe realiza testes rápidos de análise da glicemia, os quais apontaram leve diminuição dos níveis de glicose sanguínea. Exames laboratoriais de amostras sanguíneas demonstraram que os níveis de glicose no sangue estavam próximos à limítrofe inferior para valores normais e que os níveis de corpos cetônicos estavam normais. Contudo, um aumento nos níveis de creatinofosfocinase (CPK) e derivados acilcarnitina de cadeia longa no sangue, além de um aumento nos níveis de aspartato aminotransferase (AST) e um leve aumento de alanina-aminotrasferase (ALT) no sangue (os níveis de ALT estavam próximos à limítrofe superior) foram observados. Exames adicionais apontaram mioglobinúria (presença de mioglobina na urina, causando a cor escura), além da presença de creatina na urina. No entanto, glicose, corpos cetônicos e derivados de acilcarnitina não estavam presentes. Testes realizados em amostras de músculo esquelético obtidas por biópsia apontaram grandes depósitos de lipídeos nesse tecido.
Considerando o quadro clínico descrito, identifique qual seria a suspeita de diagnóstico para o garoto. Como confirmar esse diagnóstico? Qual o tratamento recomendado?
Padrão de resposta esperado
Os depósitos de lipídeos nas células musculares, juntamente com um aumento nos níveis de derivados de acilcarnitinas no sangue, apontam uma doença do metabolismo de lipídeos. Níveis aumentados de CPK e AST, associados a níveis de ALT próximos aos normais, indicam dano muscular (miopatia), mas não hepático (hepatopatia). A mioglobinúria confirma a miopatia, e a ausência de derivados de acilcarnitina na urina indica um distúrbio no metabolismo de ácidos graxos de cadeia longa. A suspeita é da forma miopática da deficiência de carnitina palmitoiltransferase II (deficiência de CPTII). O fato de os sintomas terem iniciado tardiamente (na adolescência) e terem sido desencadeados por atividade física realizada após longos períodos de jejum contribuem para essa hipótese. A confirmação do diagnóstico deve ser feita por meio de cromatografia líquida de alta performance (HPLC) acoplada à espectrometria de massas para análise de acilcarnitinas no sangue e no plasma, além de análise de mutações genéticas no gene CPT, o qual codifica a proteína carnitina: palmitoil-transferase II.
Como tratamento e prevenção dos ataques, deve-se manter dieta com alto teor de carboidratos (70%) e com baixo teor de gordura (< 20%) para fornecer combustível para a glicólise. Nessa dieta, é preciso reduzir a quantidade de ácidos graxos de cadeia longa (fornecer aproximadamente um terço das calorias como triglicerídeos de cadeia média de cadeia par) enquanto cobre a necessidade de ácidos graxos essenciais. Além disso, as situações desencadeadoras de ataques devem ser evitadas, portanto, o garoto deve fazer refeições frequentemente (evitando o jejum prolongado), além de evitar o exercício prolongado. Suplementação com carnitina é recomendada para converter acil-CoAs de cadeia longa potencialmente tóxica em acilcarnitinas.
Exercícios
1. Se uma molécula de ácido graxo de cadeia ímpar saturada contendo 17 átomos de carbono fosse completamente oxidada por β-oxidação mitocondrial, seguida de oxidação no ciclo do ácido cítrico, qual seria a quantidade de ATP produzida por essa molécula em comparação a uma molécula de palmitato (ácido graxo saturado contendo 16 átomos de carbono)?
Resposta correta E - 6 ATP a menos que a oxidação do palmitato devido à produção de uma molécula de propionil-CoA na última volta da espiral da β-oxidação.
2. Uma pessoa com deficiência na síntese de carnitina e que não está ingerindo quantidades adequadas de carnitina apresentaria quais alterações metabólicas durante os períodos de jejum noturno?
Resposta correta B – Níveis elevados de ácidos dicarboxílicos no sangue e na urina.
3. Tanto a α-oxidação peroxissomal quanto a β-oxidação peroxissomal são vias do metabolismo de ácidos graxos que ocorrem em uma organela denominada perossixoma. Sabendo que tanto a β-oxidação peroxissomal quanto a β-oxidação mitocondrial oxidam ácidos graxos liberando, principalmente, acetil-CoA, qual a função da α-oxidação?
Resposta correta D – Auxiliar a β-oxidação peroxissomal na oxidação de ácidos graxos de cadeia ramificada.
4. Em qual das situações listadas abaixo os ácidos graxos seriam a principal fonte de substrato energético para o organismo?
Resposta correta D – Enquanto estiver correndo os últimos quilômetros de uma maratona.
5. A ausência (expressão insuficiente) de qual enzima da rota de oxidação de corpos cetônicos não permite que o fígado utilize corpos cetônicos para a produção de ATP?
Resposta correta A – Tioforase.
Biossíntese de eicosanoides
Desafio
A asma alérgica é uma doença respiratória crônica, normalmente caracterizada por uma reação de hipersensibilidade a substâncias presentes no ar, como pólen, pelos, ácaros da poeira, esporos de mofo, etc. Uma pessoa com essa doença, quando exposta a um desses agentes, provoca nos alvéolos pulmonares uma reação inflamatória, caracterizada pela formação de edema, pela vasodilatação e pela constrição dos alvéolos, provocando, conseguintemente, a obstrução reversível das vias respiratórias.
Para aliviar os sintomas em uma crise asmática, uma das medidas de tratamento é a administração de corticoides (anti-inflamatórios esteroidais). Entre os mecanismos de ação desses medicamentos, está a atuação na biossíntese de prostaglandinas e leucotrienos, substâncias inflamatórias.
Imagine que você participava de uma reunião de família em que havia diversas crianças brincando com animais de estimação no jardim. Durante esse evento, sua tia verificou que havia esquecido os remédios para asma alérgica de seu primo de 6 anos e se preocupava com a possibilidade da criança ter uma crise.
Um familiar responde que ela não precisa se preocupar, pois a asma é uma doença inflamatória e, portanto, um medicamento anti-inflamatório, como o ácido acetilsalicílico, seria suficiente para combater uma crise alérgica. A mãe da criança, ainda preocupada, questionou-lhe a respeito, perguntando se o anti-inflamatório ácido acetilsalicílico poderia ser utilizado nesse caso. Qual seria sua resposta diante dessa situação? Explique seu raciocínio para concluir sobre o uso desse medicamento.
Padrão de resposta esperado
Os eicosanoides são derivados, entre outras fontes, do ácido araquidônico, que está presente na membrana plasmática e é liberado para o citosol em resposta a estímulos inflamatórios que ativam a enzima fosfolipase A2. No citosol, o ácido araquidônicoé o precursor para a biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos (pela ação das cicloxigenases – COX) e leucotrienos (pela ação das lipoxigenases – LOX).
Os anti-inflamatórios esteroides agem sob a enzima fosfolipase A2, inibindo-a e reduzindo, dessa forma, a liberação do ácido araquidônico, promovendo, assim, uma ação anti-inflamatória.
O ácido acetilsalicílico (aspirina) é um anti-inflamatório não esteroide e age na biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos, impedindo a ação das cicloxigenases (COX), mas não tem ação sob as lipoxigenases (LOX). Sendo assim, mesmo com o uso do ácido acetilsalicílico, os leucotrienos serão produzidos e atuarão de forma ativa no processo inflamatório, mantendo a crise asmática. Dessa forma, a resposta a ser dada para a mãe é que o ácido acetilsalicílico não pode ser utilizado nesse caso, por ser de uma outra classe de anti-inflamatórios.
Exercícios
1. Os eicosanoides são sintetizados a partir dos ácidos graxos das famílias ômega 3 e ômega 6. Sobre os eicosanoides é correto afirmar que:
Resposta correta C – O 5,8,11,14-eicosatetraenoato pode ser gerado a partir do ácido linoleico.
2. Sobre as enzimas envolvidas no metabolismo de eicosanoides, é possível afirmar que:
Resposta correta A – As cicloxigenases são isoenzimas, muito similares, mas com diferenças significativas.
3. De que forma o ácido acetilsalicílico age sobre o metabolismo de eicosanoides?
Resposta correta C – Inibe as enzimas cicloxigenases.
4. A respeito dos eicosanoides presentes como fosfolipídeos da membrana, indique a afirmativa CORRETA:
Resposta correta C – Sua liberação é regulada por estímulos externos, como a ação de hormônios.
5. Sobre a biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos, é possível afirmar que:
Resposta correta B – A prostaglandina PGH2 é a molécula precursora de todos os tromboxanos do grupo 2.
Metabolismo dos acilgliceróis
Desafio
A diabetes mellitus é uma doença multissistêmica que envolve um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos e que apresenta em comum a hiperglicemia. Essa doença possui uma alta prevalência na população e envolve uma série de complicações como problemas cardiovasculares, renais, neurológicos e na retina. O tipo II é a forma presente em mais de 90% dos casos e caracteriza-se por defeitos na ação (resistência à insulina) e/ou secreção da insulina.
Um dos eventos que contribuem para o desenvolvimento e agravamento do diabetes tipo II é o nível elevado de ácidos graxos livres no sangue, uma vez que interferem na utilização da glicose nos músculos periféricos e auxiliam no processo de resistência à insulina.
Você faz parte de uma equipe de saúde que atende a um paciente com diabetes mellitus do tipo 2. Sabendo que para tratar esses pacientes é utilizada uma classe de fármacos chamada tiazolidinedionas (TZD), explique:
a) Como essas drogas atuam sobre as PEP-carboxicinases no tecido adiposo induzindo sua atividade.
b) Como o aumento da velocidade da gliceroneogênese se relaciona com aumento da síntese de triacilgliceróis pelo tecido adiposo.
Exercícios
1. Acerca dos acilgliceróis, pode-se afirmar que:
Resposta correta B - Sua composição determina a função a ser exercida.
2. Quanto à sinalização celular feita por glicerofosfolipídeos, pode-se afirmar que:
Resposta correta C – Depende da clivagem dos mesmos.
3. Os éteres lipídeos são sintetizados pela acilação da di-hidroxiacetona-fosfato. Quanto ao metabolismo dessa classe de glicerofosfolipídeos, é CORRETO afirmar que:
Resposta correta E – Algumas reações endergônicas são acopladas à hidrólise de nucleosídeos trifosfato alternativos ao ATP.
4. O organismo regula o metabolismo de acilglicerídeos em vários níveis, essa regulação possibilita:
Resposta correta B – Direcionamento para crescimento celular ou estoque em situação de abundância de nutrientes.
5. Fosfolipases possuem atividade hidrolítica e são importantes fatores do metabolismo de acilgliceróis. Sobre essas enzimas, é CORRETO afirmar que:
Resposta correta C - São limitadas quanto as ligações que podem clivar.