Hematopoiese e Leucemias Agudas

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A hematopoiese (ou hemopoese) é processo pelo qual são formadas as 
células do sangue. Ela abrange todos os fenômenos relacionados com a 
origem, a multiplicação e a maturação de células primordiais ou precursoras 
das células sanguíneas. A porção celular do sangue é composta de 
eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Essas três linhagens celulares, apesar de 
serem distintas umas das outras, são oriundas de uma célula-mãe única, 
denominada célula pluripotente, toipotente, stem–cell ou célula-tronco. 
Nas primeiras semanas da gestação, o saco vitelino é um local transitório de 
hematopoese. A hematopoese definitiva, entretanto, deriva de uma 
população de células-tronco observada, pela primeira vez, na aorta dorsal, 
designada região AGM (aorta-gônadas-mesonefros). Acredita-se que esses 
precursores comuns às células endoteliais e hematopoéticas 
(hemangioblastos) aninhem-se no fígado, no baço e na medula óssea; de 6 
semanas até 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço são os principais 
órgãos hernatopoéticos e continuam a produzir células sanguíneas até cerca 
de 2 semanas após o nascimento. A placenta também contribui para a 
hematopoese fetal. A medula óssea é o sítio hematopoético mais importante 
a partir de 6 a 7 meses de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, é a 
única fonte de novas células sanguíneas. As células em desenvolvimento 
situam-se fora dos seios da medula óssea; as maduras são liberadas nos 
espaços sinusais e na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação 
geral. 
Nos dois primeiros anos, toda a medula óssea é hematopoética, mas, durante 
o resto da infância, há substituição progressiva da medula dos ossos longos 
por gordura, de modo que a medula hematopoética no adulto é confinada ao 
esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do úmero. Mesmo 
nessas regiões hematopoéticas, cerca de 50% da medula é composta de 
gordura. A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para 
hematopoética e, em muitas doenças, também pode haver expansão da 
hematopoese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem 
retomar seu papel hematopoético fetal ("hematopoese extramedular"). 
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente, que tanto 
pode autorrenovar-se como também dar origem às distintas linhagens 
celulares. Essas células são capazes de repovoar uma medula cujas 
célulastronco tenham sido eliminadas por irradiação ou quimioterapia letais. 
Residem em "nichos" especializados. A diferenciação celular a partir da 
célula-tronco passa por uma etapa de progenitores hematopoéticos 
comprometidos, isto é, com potencial de desenvolvimento restrito. 
Células progenitoras muito precoces devem ser cultivadas a longo prazo em 
estroma de medula óssea, ao passo que as células progenitoras tardias 
costumam ser cultivadas em meios semissólidos. Um exemplo é o primeiro 
precursor mieloide misto detectável, que origina granulócitos, eritrócitos, 
monócitos e megacariócitos, chamado de CFU (unidade formadora de 
colônias)- GEMM. A medula óssea também é o local primário de origem de 
linfócitos, que se diferenciam de um precursor linfocítico comum. 
 
 
A célula-tronco tem capacidade de autorrenovação, de modo que a 
celularidade geral da medula, em condições estáveis de saúde, permanece 
constante. Há considerável ampliação da proliferação do sistema: uma 
célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é capaz de produzir cerca de 
106 células sanguíneas maduras. As células precursoras, contudo, são 
capazes de responder a fatores de crescimento hematopoético com aumento 
de produção seletiva de uma ou outra linhagem celular de acordo com as 
necessidades. 
Uma vez levadas pela corrente circulatória, as células que possuem 
atividade hemoformadora (células pluripotentes), formadas no saco 
vitelínico inicialmente, aninham-se em locais distantes, onde a disposição 
anatômica vascular e os elementos celulares de sustentação formam um 
microambiente propício a seu desenvolvimento. Em condições ideais de 
microambiente, o tecido hemopoiético prolifera e amadurece. 
No microambiente da medula óssea, as células pluripotentes (ou 
célulastronco hematopoiéticas) encontram condições favoráveis para sua 
sobrevida, autorrenovação e formação de células progenitoras 
diferenciadas. Esse meio é composto por células do estroma e uma rede 
micro-vascular. As células do estroma são formadas por adipócitos, 
fibroblastos, células endoteliais e macrófagos. Juntas, essas células 
secretam moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas e 
glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) para 
formar uma matriz extracelular. Fatores de crescimento, necessários à 
sobrevivência da célula-tronco, também são secretados pelas células do 
estroma. 
Em outras palavras, as células estromais permitem a fixação das células 
pluripotentes, trazidas pela circulação periférica, ao estroma medular e 
propiciam o contato íntimo entre essas células e os fatores de crescimento 
hemopoiéticos secretados pelas células do estroma que entram em contato 
com seus respectivos receptores de membrana. 
A fixação de células hematopoiéticas pluripotentes no estroma medular é 
mediada por moléculas de adesão e seus respectivos receptores situados na 
membrana dessas células. São exemplos de receptores: o CD44, o CD11, o 
CD18 e a fibronectina. A partir dessa interação com os receptores, as 
células-tronco hematopoiéticas proliferam-se e podem ser tanto estimuladas 
a autorrenovar-se como também a dar origem às distintas linhagens de 
células sanguíneas. 
A diferenciação celular a partir da célula tronco, passa por uma etapa de 
progenitores hematopoéticos comprometidos, isto é, com potencial de 
desenvolvimento restrito. Existe células progenitoras separadas para cada 
linhagem. 
Entre as células pluripotentes medulares e as células maduras que entram 
no sangue há várias fases intermediárias. A célula pluripotente, responsável 
pela formação de todas as células sanguíneas, expande-se ou se divide, 
guardando sempre a característica de pluripotencialidade. Porém, algumas 
de suas células-filhas evoluem num sentido mais avançado e apesar de ainda 
serem indiferenciadas já são orientadas para uma única ou apenas para 
algumas linhagens celulares. Essas são denominadas células comprometidas 
(ou precursores comprometidos). 
Quando as células comprometidas atingem um grau de diferenciação ainda 
maior elas se tornam onipotentes e são capazes de dar origem a apenas uma 
determinada série sanguínea. 
As séries sanguíneas são constituídas pelos eritrócitos (ou hemácias), 
células granulocíticas, monócitos e macrófagos, linfócitos e plasmócitos e, 
por fim, pelas plaquetas (ou trombócitos). 
Os fatores de crescimento hematopoiéticos são hormônios glicoproteicos 
que regulam a proliferação, a diferenciação das células progenitoras 
hematopoiéticas e a função das células sanguíneas maduras, além de 
prevenir a apoptose celular. Eles podem agir no local em que são produzidos 
por contato célula a célula ou podem circular no plasma. Também podem se 
ligar à matriz extracelular, formando nichos ao quais aderem células-tronco 
e as células progenitoras. 
• Eritropoetina: sintetizada no rim; 
• Trombopoetina: sintetizada no fígado; 
• Outros fatores de crescimento: células estroma. 
Além dos fatores que estimulam a proliferação ou a maturação das várias 
linhagens celulares do sangue, há substâncias que inibem esses fenômenos. 
Tais substâncias podem ser denominadas reguladores ou modulares, pois, 
até certo ponto, impedem a produção de quantidade excessiva de células. 
São produzidas por vários tipos de células presentes no estroma de 
sustentação da medula óssea. 
• Interferon Gama: é uma linfocina produzida por linfócitos T que tem 
efeito inibidor sobre a proliferação das células imaturas normais. 
• PGE: é produzida por macrófagose tem ação inibidora sobre as CFUGM 
(unidade ou célula formadora de colônias constituídas apenas de neutrófilos 
[G] e monócitos [M]). 
• TGF Beta: constituem um grupo de polipeptídeos de ação reguladora, 
tanto de mielopoiese como da linfopoiese (TGF ẞ1, ẞ2, ẞ3). Essas 
citocinas são produzidas por várias células da medula óssea e liberas no 
processo de degranulação das plaquetas. Têm efeito inibidor intenso sobre 
a megacariocitopoiese, mas inibem também a eritropoiese e a granulocito-
monocitopoiese. 
• Lactoferrina: é um constituinte normal das granulações citoplasmáticas 
específicas dos segmentados neutrófilos. Sua eliminação a partir dessas 
granulações tem efeito inibidor sobre a proliferação das células jovens da 
medula óssea. 
• Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF alfa): tem ação inibidora sobre 
precursores da mielopoiese quando colocado em cultura de medula óssea. 
Esse efeito parece ser sinérgico com do Interferon Gama. 
O quadro clínico da LMA incluirá sintomas decorrentes da falência da 
medula óssea em produzir os elementos sanguíneos. Assim, é comum 
observar quadros típicos de anemia, que incluem fadiga, palidez cutâneo-
mucosa e fraqueza. O paciente também pode apresentar leucopenia, que faz 
com que haja predisposição a infecções e a quadros de febre, tanto pela 
própria leucemia ou em decorrência dos quadros infecciosos. Por fim, os 
pacientes podem sofrer de sangramentos, com a ocorrência de hemorragias, 
epistaxe e o aparecimento de petéquias. Esses sintomas se relacionam à 
gravidade da trombocitopenia encontrada no paciente. Além disso, os 
pacientes podem apresentar quadro de coagulação intravascular 
disseminado, sobretudo aqueles que possuem o subtipo M3 de LMA 
(leucemia promielocítica), que será descrita à frente. 
Pela infiltração de células anormais em tecidos, podemos encontrar nos 
pacientes com LMA casos de hepatomegalia, esplenomegalia, 
linfadenopatia, de hipertrofia de gengiva e de dor óssea, além da presença 
eventual de sarcomas granulocíticos (tumores extramedulares, localizados 
em ossos, no periósteo, em linfonodos, na pele e em tecidos moles). 
Alguns sintomas indicam o acometimento do sistema nervoso central. Entre 
eles, podemos observar a ocorrência de cefaleia, de convulsões e de 
alterações visuais. 
As leucemias mieloides agudas são um grupo heterogêneo de doenças 
clonais, em que há proliferação anormal de progenitores hematopoiéticos 
da linhagem mieloide. Essas células produzidas excessivamente, além de se 
acumularem na medula óssea prejudicando a produção normal dos outros 
tipos celulares, podem se infiltrar em outros tecidos, comprometendo assim 
a função de alguns órgãos. 
Por se tratar de uma leucemia aguda, sabemos que as células alteradas são 
ainda muito imaturas e, portanto, incapazes de realizarem a sua função de 
defesa do organismo. 
Sabe-se que a LMA é resultado de inúmeras alterações genéticas que se 
relacionam de forma acumulativa. Quando as mutações acabam por afetar 
genes que codificam fatores de transcrição importantes para a 
hematopoiese, pode haver descontrole desse processo, gerando uma LMA. 
Foram identificadas muitas mutações condutoras (driver) de LMA; as mais 
comuns são em FLT3, NPMJ e DNMT3A. Algumas outras, como em 
ASXLJ, são frequentes em mielodisplasia e, quando encontradas em LMA, 
sugerem que se trate de caso secundário, originado de mielodisplasia. As 
mutações ocorrem em apenas um dos dois alelos para o gene e podem ser 
de "perda de função" ou de "ganho de função". 
Nos exames laboratoriais de um paciente com LMA, podemos encontrar 
contagens hematológicas muito variadas. Na maioria dos casos, cerca de 
50%, o paciente apresenta leucocitose com frequente presença de 
mieloblastos. Em adição, encontra-se uma anemia normocítica e 
normocrômica. 
O quadro clínico é aquele observado em situações de supressão da medula 
óssea, dessa vez, pela infiltração pelas células leucêmicas. Os pacientes 
possuirão anemia, apresentando palidez, fraqueza e cansaço, e podem 
apresentar hemorragias, principalmente na pele e em mucosas. Em 1/3 dos 
casos, há febre e sudorese noturna, associados ao não a quadro infeccioso. 
Além disso, os pacientes, sobretudo crianças, apresentam quadro de 
artralgia e dores ósseas, devido à distensão do periósteo sob a ação do 
infiltrado leucêmica. Em decorrência de infiltração ou de hemorragias no 
sistema nervoso central, o paciente pode ter confusão mental, cefaleia e 
compressão de nervos cranianos, sobretudo dos pares VI e VII. Esses 
sintomas também podem ser decorrentes da presença exagerada de blastos 
na circulação, chamada de síndrome de leucostase. 
Fora isso, podemos observar adenomegalias (presentes em 49% dos casos), 
hepatomegalia (em 35% das vezes), esplenomegalia (44%), presença de 
massa mediastinal, normalmente associada à proliferação de células T 
(15%) e leucemia testicular (em 0,3% dos pacientes). 
A leucemia linfoide aguda é uma doença que decorre da proliferação clonal 
de precursores linfoides anormais na medula óssea. Sua etiologia é 
desconhecida, apesar de haver suspeitas de que fatores genéticos 
influenciam no seu desenvolvimento. 
Na LLA, são os linfoblastos (células muito jovens da linhagem linfoide) que 
param de funcionar corretamente e começam a multiplicar-se 
descontroladamente na medula óssea. A evolução da doença ocorre de 
maneira bastante rápida. 
A patogênese é variada. Certos polimorfismos da linha germinal em um 
grupo de genes envolvidos no desenvolvimento de células B (p. ex., IKZF1) 
são mais comuns em pacientes com LLA-B do que em controles. Em certo 
número de casos, o evento inicial ocorre no feto, in útero, com um evento 
secundário possivelmente desencadeado por uma infecção na infância. O 
primeiro evento é uma translocação ou uma mutação pontual. O segundo 
evento envolve alterações no número de cópias em todo o genoma, sendo 
que algumas codificam funções relevantes à leucemogênese. Em outros 
casos, a doença parece surgir como uma mutação pós-natal em uma célula 
precursora linfoide primitiva. 
No hemograma desses pacientes, normalmente encontramos leucocitose 
com presença de blastos. Contudo, em alguns pacientes observamos 
leucopenia, isto é, ausência de blastos na circulação, estando as células 
leucêmicas somente na medula óssea e o hemograma indica pancitopenia. 
Tem grande importância na análise morfológica para o diagnóstico das 
leucemias. A realização do aspirado medular é fundamental para que se 
possa avaliar a proporção e as particularidades citológicas das células 
leucêmicas anômalas ou imaturas dentro da medula óssea. Na maioria dos 
pacientes com leucemias agudas, o mielograma caracteriza-se pela 
hipercelularidade medular com predomínio de mieloblastos, monoblastos 
ou linfoblastos, dependendo da linhagem acometida. Na LMC, por 
exemplo, a hiperplasia se dá principalmente no setor granulócito, podendo 
ocorrer discreto aumento de mieloblastos. Ao contrário de outras leucemias, 
a realização do mielograma na LLC não é imprescindível para o diagnóstico 
e usualmente revela aumento do número de linfócitos. 
A interpretação conjunta da análise medular e do sangue periférico permite 
o diagnóstico correto da maioria dos subtipos de leucemia. No entanto, em 
certas ocasiões, a identificação morfológica das células imaturas, 
notadamente a determinação da linhagem dos blastos, é insuficiente para 
confirmação diagnóstica, justificando a realização de testes complementares 
como a citoquímica e a imunofenotipagem. 
A análise das alterações cromossômicas nas leucemias, além da utilidade 
diagnóstica, tem sido também fundamental na determinação do prognóstico 
de certos tipos de leucemias. Assim, mesmo que o diagnóstico seja firmado 
pela morfologia, o estudo citogenético é obrigatório em praticamente todos 
os casos para se definir a estratégia terapêutica mais adequada para cada 
paciente.A análise das células do sangue periférico ou da medula óssea por citometria 
de fluxo é um excelente recurso diagnóstico para determinar a linhagem das 
células leucêmicas e o subtipo da leucemia, além de auxiliar na detecção de 
doença residual mínima. Vale ressaltar que esta técnica permite não só 
detectar a presença de vários marcadores específicos na membrana, 
citoplasma ou núcleo das células leucêmicas, como também quantificação 
da expressão desses marcadores em cada célula. 
A neutropenia é uma manifestação comum de defeitos da medula óssea 
associados com a redução de eritrócitos e plaquetas, tendo como possíveis 
causas a anemia aplásica, leucemia, mielodisplasia, anemia megaloblástica 
e tratamentos quimioterápicos, dentre outras. 
Estima-se que 10-50% dos pacientes com tumores sólidos, e >80 % dos 
portadores de neoplasias hematológicas, desenvolverão febre em pelo 
menos um episódio de neutropenia ao longo do tratamento quimioterápico. 
Segundo os guidelines atuais, neutropenia é uma contagem de neutrófilos 
menor que 500cél/microL ou menor que 1.000cél/microL com previsão de 
queda de pelo menos 500cél/microL nas próximas 48 horas. Contagem 
menor que 100cél/microL é considerada neutropenia profunda. 
O paciente neutropênico recebe o diagnóstico de neutropenia febril quando 
sua temperatura oral for >38.3°C (medida única) ou ≥38°C por mais de 1h. 
Como a temperatura oral é 3 a 4 décimos maior do que axilar, podemos 
aceitar como limiar de febre uma temperatura axilar >37,8ºC para o 
diagnóstico. Contudo, mesmo na ausência de febre, alguns pacientes 
netropênicos devem ser abordados como se estivessem com neutropenia 
febril, desde que existem indícios clínicos de infecção (ex.: dispneia, 
hipotensão arterial, hipotermia etc), demandando o imediato início de 
antibioticoterapia empírica. 
Apesar da maior prevalência dos germes Gram positivos, são os germes 
gram negativos que causam a maioria dos casos de choque séptico. Portanto, 
os principais germes envolvidos são: 
• Gram-positivos: Staphylococus aureus; Streptococcus; Enterococcus 
fecalis. 
• Gram-negativos: Escherichia coli; Klebsiella; Pseudomonas. 
 
• Baixo Risco: terapia via oral por 24h. Pode ser feito ambulatorialmente 
desde que seja garantido o retorno do paciente e aderência ao tratamento e 
que este possua acesso rápido ao serviço de saúde caso ocorra alguma 
intercorrência ou complicação. Ciprofloxacino 500mg a cada doze horas e 
Amoxacilina-clavulanato 1,5g ao dia ou levofloxacina em dose de 750 mg 
ao dia. 
• Alto Risco: terapia endovenosa. Cefepime, carbapenêmico, ceftazidime ou 
combinação de piperaciclina/tazobactam. Vancomicina deverá ser 
adicionada ao esquema quando houver instabilidade hemodinâmica, 
mucosite grave, infecção relacionada a cateter ou em pacientes que 
realizaram profilaxia com quinolona, pneumonia diagnosticada 
radiologicamente, colonização previa por germe sensível somente à 
vancomicina, cultura positiva para Gram-positivo antes da determinação 
final do germe. Caso seja identificado o possível foco infeccioso ou agente, 
o regime antimicrobiano deve ser adequado para cobrir essa condição. De 
mesmo modo a duração da terapia fica diretamente relacionada a estas 
condições. Já em pacientes com etiologia indeterminada, a duração do 
tratamento é determinada por contagem de neutrófilos acima de 500 
céls/microL e temperatura: dois dias afebril para pacientes de baixo risco e 
cinco dias para pacientes de alto risco. 
1. Fundamentos em hematologia. 6a.ed. Porto Alegre: Artmed, 2018. 
Capítulos 1, 13, 17; 
2. Doenças que alteram os exames hematológicos. 2a ed. Capítulo 12: pg 127 
a 138. 
3. Resumo SanarFlix Hematopoiese e Leucemias 
4. Resumos da Med