Resumo Completo de Imunologia com Casos Clínicos

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Índice: 
1. Introdução.......................................................................................................................................................pg 3 
2. Órgãos Linfoides.............................................................................................................................................pg 6 
3. Imunidade Inata.............................................................................................................................................pg 7 
4. Resposta inflamatória e migração celular...................................................................................................pg 14 
5. Seminário 1 - Imunodeficiência associada a defeitos em inibidores do complemento............................pg 18 
6. ED – 1: imunidade inata, inflamação e migração celular. ........................................................................pg 19 
7. Reconhecimento antigênico.........................................................................................................................pg 22 
8. Seminário 2 - Apresentação cruzada de antígenos.....................................................................................pg 28 
9. ED – 2: MHC, processamento e apresentação de antígeno.......................................................................pg 30 
10. Desenvolvimento de Linfócitos T e B...........................................................................................................pg 33 
11. Resposta adaptativa celular.........................................................................................................................pg 40 
12. Cooperação T-B............................................................................................................................................pg 48 
13. Resposta imunológica humoral...................................................................................................................pg 55 
14. ED – 3: Desenvolvimento e funções efetores dos linfócitos T e B..............................................................pg 61 
15. Regulação e modulação da resposta imunológica ......................................................................................pg 66 
16. Imunidade de mucosas.................................................................................................................................pg 72 
17. ED – 4: Imunidade de Mucosas....................................................................................................................pg 78 
18. Resposta imune nos extremos: do recém-nascido ao idoso........................................................................pg 83 
19. Imundeficiências...........................................................................................................................................pg 89 
20. Reações de Hipersensibilidade do Tipo I – Mediada por IgE...................................................................pg 98 
21. Reações de Hipersensibilidade do Tipo II – Mediadas por não IgE........................................................pg 103 
22. Reações de Hipersensibilidade do Tipo III – Mediada por imunocomplexos.........................................pg 108 
23. Reações de Hipersensibilidade do Tipo IV – Mediadas por linfócitos T.................................................pg 111 
24. ED – 5: Psoríase..........................................................................................................................................pg 117 
25. Seminário 3 - Resposta Imunológica adaptativa primária e secundária – imunização.........................pg 120 
26. Seminário 4 - Anticorpos no Tratamento de Doenças inflamatórias e autoimunes...............................pg 125 
27. Seminário 5 - Imunoterapia para Reações de Hipersensibilidade I........................................................pg 127 
Imunologia Clínica
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28. ED – 6: Artrite Reumatoide.......................................................................................................................pg 130 
 
29. Seminário 6 - Teoria da Higiene................................................................................................................pg 133 
 
30. Seminário 7 - Síndrome Antifosfolípide...................................................................................................pg 135 
 
31. Seminário 8 - Febre reumática...................................................................................................................pg 138 
 
32. Obesidade, Doenças metabólicas e aterosclerose.....................................................................................pg 141 
 
33. Imunologia dos transplantes......................................................................................................................pg 144 
 
34. Resposta imunológica e imunoterapia de tumores..................................................................................pg 147 
 
35. ED – 7: Integração Imuno-Parasito...........................................................................................................pg 151 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Introdução: 
O homem é constantemente exposto a ambientes hostis, ou seja diversos elementos como patógenos, poluição e outros 
que poderiam o levar a adoecer. No entanto, isso dificilmente ocorre, pois a partir de um processo evolutivo progressivo, 
o ser humano desenvolveu um sistema que permitisse sua sobrevida e de sua prole, o sistema imunológico que atua 
pelas respostas imune. 
 
Cronologia: em 430 a.C foi descrito pela primeira vez o caso de uma praga em Atenas por Tucídides, no século XV, 
ocorreram os primeiros registros de imunização na China e Turquia, em 1798 Edward Jenner analisa a possibilidade da 
existência da vacina contra a varíola. Em 1885, Louis Pasteur cria a vacina contra cólera aviária e a vacina antirrábica, 
no ano seguinte, Robert Koch descobre que as causas das doenças são decorrentes de microorganismos, em 1890, 
Behring e Kitasato criam o soro com atividade antitóxica a difteria e tétano, nesse mesmo ano Metchnikoff descobre os 
macrófagos e descreve a fagocitose. Com o passar do tempo, diversas outras descobertas foram feitas se utilizando de 
preceitos da microbiologia, bioquímica e outras disciplinas. 
 
Resposta imunológica: é uma resposta 
coletiva e coordenada do corpo frente à 
introdução de substâncias estranhas como 
microorganismos e macromoléculas (orgânica 
ou não), chamados de antígenos. A resposta 
coordenada envolve uma série de eventos 
celulares e moleculares com consequências 
fisiológicas para a manutenção da saúde que 
caso não forem controladas pode levar a uma 
patologia. 
Tudo começa com o reconhecimento próprio a 
partir de receptores moleculares que 
reconhecem o que já é do próprio corpo e o 
que é externo, e quando for identificado o que 
não for próprio ocorrerá então a resposta 
imune. As respostas envolvem uma série de componentes e receptores moleculares, podendo ser inata (TLR, MANR, 
CD14, SAVENGER), que é ativada em torno de minutos a horas, ou adaptativa (BCR e TCR) em que a expressão 
clínica dela demora em torno de alguns dias. 
 
A resposta imune vai conferir ao 
indivíduo uma estado de proteção e 
resistência àquela infecção. Essa 
resposta pode ser ativa, quando o 
próprio organismo produzir os 
elementos da resposta. Por exemplo, 
um homem que está exposto pela 
primeira vez a um antígeno 
microbiano, o seu organismo vai 
montar uma resposta imunológica que 
em torno de dias vai ter conseguido 
combater (ou não) esse antígeno, 
recuperando o homem. Nesse caso, ele 
vai desenvolver no organismo células 
de memórias, que vão conseguir 
combater mais rapidamente uma 
invasão feita pelo mesmo agente microbiano, caso o indivíduo seja exposto novamente a esse antígeno, pelo fato dessa 
resposta ser altamente específicaao antígeno. 
Essa exposição primária pode vir a ser por meio de uma vacina, pois é introduzido no organismo da pessoa os antígenos 
de forma mais atenuada, o que leva o organismo a desenvolver a resposta imunológica, permitindo o surgimento das 
células de memória para caso esse indivíduo for exposto novamente o organismo consiga combater a toxina rapidamente. 
Mas pode ser também a própria infecção do agente. 
A imunidade passiva ocorre principalmente pelo uso de soros que contenham anticorpos contra o agente para o qual o 
soro foi produzido, é usado para combater rapidamente uma infecção a qual o indivíduo foi exposto, não levando a uma 
necessidade do organismo de produzir células de defesa, portanto não gera células de memória, apesar de ser também 
específico. 
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Obs: a memória imunológica não necessariamente é para sempre, sendo necessário que, no caso das vacinas, o indivíduo 
tenha que reforçar a dose após alguns anos. 
 
Resposta imune inata: vai contar com a primeira linha de defesa do hospedeiro, que são as barreiras epiteliais do 
corpo, essas barreiras podem ser do tipo mecânica, envolvendo as próprias células epiteliais unidas por junções fortes 
(impedindo a passagem dos agentes infecciosos) e que também podem estar associadas com o muco e cílios. Além disso, 
podemos contar com as barreiras químicas, envolvendo enzimas, pH do meio, peptídeos antibacterianos e outras 
substâncias que permeiam as superfícies do corpo que ajudam a combater a entrada desses agentes. As barreiras 
microbiológicas envolvem a flora normal do indivíduo que compete por nutrientes e espaço, além de produzir 
substâncias antibacterianas. As barreiras celular contam com a ajuda dos linfócitos T intra-epiteliais e B-1. Por fim 
temos a barreira de citocinas (TNF, IL-1, IFN) que são um grupo de proteínas que apresentam diversas funções como 
a ativação de funções efetoras dos fagócitos e linfócitos, movimento direcionado das células imune do sangue para o 
tecido e crescimento, diferenciação de todas as células imunes e inflamação. Uma vez que essas barreiras não impedem 
a entrada do patógeno, entram em ação os fagócitos como os neutrófilos e macrófagos, que ingerem e matam o antígeno. 
Além dessas células estão associadas também outras células linfoides como as NK, basófilos e eosinófilos que entram 
em ação. Temos também o sistema complemento que fornecem um complexo de ataque à membrana 
 
Resposta adaptativa: são mais complexas, e 
entram em ação caso as respostas inatas não 
resolvam o problema, ocorrendo por meio de 
duas células principais, os linfócitos T e B. O 
linfócito T vai ser apresentado ao antígeno por 
meio de uma célula apresentadora de antígeno 
(APC), principalmente as células dendríticas. 
Cerca de uma semana depois, durante a fase da 
ativação e expansão clonal, essa apresentação 
gera a formação de um TCD4+ (ação auxiliador) 
ou TCD8+ (ação citotóxica), que garantem a 
imunidade celular, causando a ativação de 
macrófagos, para destruir os microorganismos 
fagocitados ou destruindo diretamente as células 
infectadas e gerando inflamação. O linfócito B, 
quando for ativado gera uma imunidade 
humoral, por meio de plasmócitos, que são 
células produtoras de anticorpos, garantindo a 
neutralização do microorganismo, a fagocitose e 
a ativação do sistema complemento. Caso o antígeno tenha sido eliminado, essas células passam a sofrer apoptose 
durante a contração e homeostasia, restando apenas algumas células de memórias. 
 
A resposta inata apresente menos especificidade do que a adaptativa, portanto é limitada na diversidade das células, já 
os linfócitos vão apresentar diversos receptores para cada tipo de antígeno que os for apresentado, sendo mais específicos. 
 
Doenças de origem imunológica: a falência ou deficiência do sistema imune pode ser do tipo congênita (como no 
IMD ou BRUTON) ou adquirida (como na AIDS). As transformações malignas estão associadas ao sistema 
hematopoético que podem acarretar numa anemia ou deficiência da resposta imune. Uma desregulação imunológica 
está associada a fatores genéticos e ambientais que causam uma resposta imune patológica, como nos casos da alergia. 
As doenças autoimunes podem ser do tipo Self (causada por antígenos próprios) ou Non Self (não próprios) gerando 
miastenia e outras doenças graves. Algumas consequências adversas da resposta imune geram a inflamação, dermatite 
de contato, rejeição a enxertos. 
 
Síndrome de deficiência imune: 
- Deficiência em resposta celular: pode gerar infecções fúngicas, mucocutâneas (Candida albicans) ou sistêmicas, 
virais (mesmo com o vírus atenuado ou de baixa patogenicidade) e pneumonias (Pneumocytis jiroveci) 
- Deficiência na resposta humoral: gera infecções por bactérias encapsuladas (Streptococcus spp., Haemophilus 
influenza), pneumonias recorrentes, sinusites, otites média e enterites (Giardia lamblia). 
- Deficiência na resposta dos fagócitos: acaba gerando uma infecção por bactérias Gram positivas (Staphilococcus e 
Streptococcus), sepse por gram negativas e infecções fúngicas sistêmicas (Candida spp. e Aspergillus spp.). 
- Deficiência nas moléculas de adesão: causa infecções bacterianas piogênicas (Staphilococcus) e abcessos cutâneos 
e subcutâneos. 
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- Deficiência nos componentes do sistema complemento: geram infecções por bactérias encapsuladas (deficiência no 
C3) e infecções por bactérias gram-negativas (Neisseria spp, causada por deficiência em C6 até C9) 
 
Perspectivas futuras: 
- Potencialização nas respostas imunes: por meio da engenharia celular, prevenindo as infecções de células T por HIV, 
indução de células germinativas pluripotentes autólogas por substituição gênica em IMD monogenética. 
- Supressão de respostas imunes: para supressão das células produtoras de anticorpos específicas de longa vida, para 
melhor na IMS antígeno-específica, para prevenir GVH em aloenxertos e MO, e para desenvolvimento farmacológico 
de inibidores de citocinas, quimiocinas e seus receptores. 
- Imunodiagnóstico: ajudado no desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico baseadas em nanotecnologia, 
além de elucidar o papel da exposição na infância a bactérias e vírus na patogênese das alergias e asmas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Órgãos Linfóides 
 
Os linfonodos são apalpados durante os exames físicos para verificar o tamanho deles, pois podem indicar uma doença. 
Esse órgão é formado por um aglomerado de linfócitos, durante uma infecção local, essas células passam pelo processo 
de ativação e expansão das células de defesa, aumentando o tamanho desses linfonodos. A inflamação desses linfonodos 
não necessariamente indicam que a infecção está localizada naquela região do linfonodo, uma infecção que ocorra no 
pé, pode causar um inchaço dos linfonodos da virilha por causa da circulação linfática, que carrega os antígenos até o 
gânglio linfático mais próximo. 
 
Localização das células do sistema imune: se encontram organizadas anatomicamente nos órgãos linfóides, em sua 
maioria, mas também podem se encontrar espalhadas em praticamente todos os tecidos e na circulação (sangue ou linfa). 
A existência dos órgãos linfoides mais a capacidades dessas células de circular e realizar trocas entre o sangue, linfa e 
tecido é fundamental para a geração da resposta imune. 
 
Períodos da hematopoiese: O surgimento do tecido sanguíneo está diretamente relacionado com o aparecimento 
evolutivo do terceiro folheto embrionário, o mesoderma. Até o terceiro mês de vida, a origem do tecido sanguíneo se dá 
por meio do saco vitelínico, essa fase é chamada de mesoblástica, após isso, o baço e o fígado constituem os principais 
órgãos para produção de sangue, perto do nascimento, no entanto, esses órgãos deixam de ser os principais produtores 
de sangue e a medula óssea passa a ser a principal produtora durante toda a vida, durante a fase medular, juntamente 
com o tecido linfático (que atua em menor quantidade).O sangue originado da medula apresenta uma origem numa célula mãe, está célula pode originar uma linhagem 
mieloide ou linfoide. As células mieloides vão formar a maior parte das células da resposta inata. As de origem linfoide 
vão ser maturadas nos órgãos linfoides geradores ou primários, o B é maturado na propina medula óssea, enquanto o T 
no timo. Os linfócitos B maduros seguem para o sangue e então para os órgãos linfoides periféricos ou secundários, que 
são os linfonodos e o baço, já os linfócitos T seguem tanto para o sangue quanto para a linfa e então para os órgãos 
linfoides periféricos que são os tecidos linfoides cutâneo e associado às mucosas, uma vez nesses órgãos, 80% dos 
linfócitos permanecerão agrupados nesses órgãos, enquanto 20% retorna para o sangue ou linfa. 
 
Órgãos linfoides primários: 
- Timo: que serve como o sítio de maturação dos linfócitos T originados a partir das células de origem linfoide na 
medula óssea. 
- Medula óssea: vai realizar a hematopoiese para a maioria das células linfoides e mieloides, garantindo os eventos 
naturais de maturação dos linfócitos B, mas permitindo também o surgimento de leucócitos em gerais e eritrócitos, além 
de osteoblastos, MAPC, tecido adiposo e células tronco mesenquimais. 
 
Órgãos linfoides secundários: 
- Linfonodos/Gânglios linfáticos: são a organização anatômicas das células linfoides, são vascularizado e encapsulados, 
favorecem o início das respostas adaptativas para antígenos transportados dos tecidos pelo sistema linfáticos até os 
linfonodos. Apresentam áreas específicas para cada linfócitos, mais próximo das cápsulas temos um zona folicular que 
é a zona para o linfócitos B, no centro do linfonodo temos a zona para o linfócito T. 
- Sistema linfático: são vasos especializados que drenam os líquidos dos tecidos para os gânglios linfáticos e desses 
para o sangue, é essencial para a homeostase dos líquidos teciduais e das respostas imunológicas. 
- Baço: é um órgão altamente vascularizado e que serve para retirar da circulação as células sanguíneas lesionadas e 
senescentes, retira também partículas como IMC e microorganismos opsonizados e inicia a resposta imune adaptativa 
aos antígenos capturados do sangue. Na polpa branca do baço nós temos uma zona que contém tanto os linfócitos B 
quanto T, o B se encontra na zona marginal dessa polpa enquanto que o T se mantém ao redor dessa zona. 
 
Órgãos linfóides de imunidade regional: A pele e as mucosas também apresenta um sistema imune regional, para a 
pele ele é chamado de tecido linfoide cutâneo, enquanto para o muco é chamado de MALT (tecido linfoide associado 
às mucosas, que dependendo de onde se localizada pode ser chamado de BALT e GALT), caracterizando uma resposta 
imune especializada. Sua organização anatômica consiste em uma barreira epitelial mais externa para prevenir a invasão 
microbiana, um tecido conjuntivo adjacente importante para respostas imunes inatas e adaptativas contra 
microorganismos locais e linfonodos drenantes mais distantes para iniciar e amplificar a resposta imune adaptativa. 
Cada sistema regional contém células e moléculas especializadas que possuem funções reguladoras, impedindo 
respostas indesejáveis a microorganismos não patogênicos (bactérias comensais) e à substâncias que estão presentes nas 
diferentes barreiras (alimentos). 
 
 
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Imunidade inata 
 
O ambiente está repleto de agentes infecciosos, mas por alguma ração, a gente, mesmo estabelecendo relações com esses 
microorganismos, não nos tornamos infectados na maior parte do tempo. A resposta imunológica consiste em dois 
grandes grupos, uma resposta inata e outra adquirida/adaptativa, ambas se relacionam e se influenciam. 
 
A imunidade inata é aquela que não precisa ser 
montada, qualquer indivíduo, durante toda a vida, 
apresenta os componentes já prontos, possuindo uma 
capacidade de resposta imediata, atuando antes de 
acontecer uma infecção e até mesmo após. 
Primeiramente, quando está se iniciando a infecção, 
esse sistema realiza um reconhecimento por 
receptores não específicos pré-formados para os 
possíveis agentes infecciosos, com possível 
resolução do problema e remoção desses. Caso não 
seja possível a retirada desse agente, se inicia uma 
resposta induzida precoce, onde o sistema 
imunológico aciona mecanismos para o 
reconhecimento de padrões moleculares associados 
a patógenos (PAMPs), gerando uma inflamação, recrutando e ativando as células efetoras, ate ocorrer a remoção desses 
agentes, durante essa segunda etapa, podemos começar a expressar os sintomas. Caso esses mecanismos não resolvam, 
o corpo começa a se preparar para ativar a resposta imune adaptativa, no qual ocorre o transporte dos antígenos para os 
órgãos linfóides, local onde ocorrerá o reconhecimento desses antígenos por linfócitos B e T, ocorrendo a expansão 
clonal e diferenciação de células efetoras, até a remoção do agente. 
 
Componentes da resposta imunológica inata: 
- Barreiras físicas e químicas: estamos rodeados por 
bilhões de microorganismos, para nos protegermos temos 
como primeiro meio a barreira física, sendo a principal delas 
a barreira epitelial, formando a pele e mucosas. O epitélio 
mucoso apresenta uma camada de células epiteliais única, 
associadas às células produtoras de muco (como células 
caliciformes e células de Panet, que produzem a mucina). 
Esse epitélio apresenta proteínas para junções 
intercelulares, impedindo a passagem de qualquer coisa por 
entre as células. Além disso, o muco, que é produzido 
constantemente, serve também como barreira, pois 
apresenta uma camada interna e outra externa, na interna 
temos a presença de peptídeos anti-microbianos (células de 
Panet produzem), servindo como uma barreira química. Na camada externa temos microorganismos comensais, 
competindo por espaço e alimento com os microorganismos patogênicos, além de produzir algumas substâncias contra 
esses patogênicos, essa microbiota também atua como imunomoduladores. 
 
 
 
A pele apresenta uma estrutura mais complexa que a mucosa, apresentando 
uma camada para a epiderme e outra para a derme, as células da epiderme 
também apresentam junções intercelulares, e apresenta os queratinócitos, que 
no final de seu desenvolvimento depositam uma camada de queratina sobre a 
pele, além disso temos glândulas sebáceas que excretam os ácidos graxos, 
que hidratam e protegem a camada externa da pele, as glândulas sudoríparas, 
além de servirem na regulação da temperatura, também produzem peptídeos 
anti-microbianos, e também temos microorganismos comensais para 
competir contra os patogênicos. 
 
As proteínas/peptídeos antimicrobianos (AMP) atuam destruindo diretamente 
os patógenos ou inibindo o seu crescimento, ao sequestrar substâncias 
necessárias para a sobrevivência desses patógenos. Também atua na própria 
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microbiota ao controlar seu crescimento, pois o seu aumento exagerado causa distúrbios fisiológicos. Além disso, no 
caso do muco, esses peptídeos se concentram principalmente no muco interno, impedindo o contato das bactérias com 
o tecido epitelial. As bactérias normalmente apresentam membrana negativa, enquanto que essas proteínas são positivas, 
isso permite que elas se liguem na membrana das bactérias, formando um poro e permitindo a passagem de substâncias, 
causando um desequilíbrio osmótico, causando a morte desse patógeno. 
 
Papel da microbiota: tem grande 
importância para a modulação da 
resposta imune. Num caso de 
eubiose, isso é, quando a microbiota 
estiver em quantidades adequadas, 
elas acabam por produzir certas 
substâncias como ácidos graxos de 
cadeia curta (MAMPs) que regulam 
as células dendríticas, que 
produzem substâncias (TLSP, TGF-
beta e ácido retinóico) que 
promovem a diferenciação de 
células T em Treg, elas promovem 
uma tolerância a antígenos 
alimentares e de microorganismos 
comensais. Quando a microbiota 
está desregulada, chamado de 
disbiose, além dos MAMPs, elas 
passam a produzir também DAMPs 
e PAMPs que atuam tambémna 
célula dendrítica, mas que dessa vez, 
produz outras substâncias como IL-12 (que induzem a diferenciação do linfócito T em Th1) e IL-6, TGF-beta e IL-1beta 
(que induzem a diferenciação do T em Th17), essas células induzem a inflamação (recrutando neutrófilos e ativando 
macrófagos) 
 
Essas barreiras podem ser destruídas por fatores extrínsecos como queimaduras químicas (ácidos, radiação), físicas 
(fogo), por um corte e outras lesões, e fatores intrínsecos como doenças autoimunes como pênfigo vulgar, psoríase, 
fibrose cística. Seja qual forma tenha sido essa lesão, a quebra da barreira epitelial facilita a infecção. 
Caso essas barreiras sejam superados pelos patógenos, o organismo então vai iniciar o processo da inflamação, onde 
ocorre a ativação das células residentes, como mastócitos e macrófagos que vão produzir mediadores inflamatórios 
(histamina, prostaglandina, leucotrienos e fator de ativação de plaquetas), quimiocinas inflamatórias (CXCL8/IL-8) e 
citocinas inflamatórias (IL-6, IL-12, IL-18, TNF-alfa), que vão atrair mais células para o local, por meio de migração 
celular (rolamento, ativação, adesão firme e diapedese). 
 
A resposta inata, apesar de ser menos específica, atua de modo diferente para cada tipo de patógeno (bactérias, helminto, 
fungo, vírus e protozoários), para reconhecer essas patógenos, receptores de reconhecimento padrão (PRRs) e moléculas 
de reconhecimento padrão (PRMs) vão ser expressas e produzidas por células da imunidade inata que reconhecem os 
PAMPs/MAMPs ou DAMPs. Os padrões moleculares associados a patógenos/microorganismos, os PAMPs/MAMPs, 
são produzidos somente por microorganismos, sendo comum a uma grande variedade de microorganismos dentro de 
um mesmo grupo e também essenciais para a sobrevivência deles. Já os DAMPs são substâncias produzidas em caso de 
dano tecidual. As PRRs podem estar associadas às membranas das células, dissolvidas no citoplasma ou dentro de 
vesículas, já as PRM estão dissolvidas no líquido extracelular. 
 
Moléculas de reconhecimento padrão (PRM): Essas substâncias são os componentes solúveis da resposta inata, estão 
dissolvidas nos líquidos extracelulares. Uma vez que as células imunes reconhecem um PAMP, MAMP ou DAMP, a 
concentração dessas proteínas aumentam, sendo portanto proteínas de fase aguda, respondendo rapidamente a esses 
estímulos. Uma das mais importantes é a proteína C reativa (PCR), produzida pelo fígado. Sua dosagem indica um 
processo inflamatório agudo (trauma, doença autoimune, infecção). A PCR é uma pentraxina que ao encontrar com uma 
bactérias ou vírus ela consegue se ligar aos lipídios da membrana plasmática, removendo o fosfolipídio, causando uma 
disruptura de membrana, elas reconhecem somente as membranas desses patógenos e não das nossas próprias células. 
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Sistema complemento: são um tipo mais específico dos 
PRMs, sendo um conjunto de proteínas presentes no 
soro de forma inativa, mas que quando são ativadas 
geram uma cascata, formando produtos com ação 
inflamatória e imunológica que acabam opsonizando os 
microorganismo, promovendo o recrutamento de 
fagócitos. Esse sistema complemento apresenta três 
principais vias, a alternativa, a clássica e da lectina. 
- Via alternativa: é ativada quando carboidratos 
dispostos na membrana da bactéria (LPS) causam a 
clivagem de uma proteína (C3) que se torna ativa, a 
porção C3b se deposita na membrana da bactéria se 
associando com um fator B, permitindo a deposição de 
um outro C3b, isso permite a formação da C5 convertase, 
que cliva a C5. A porção C5b se deposita na membrana 
e outros C3b acabam se depositando também, processo 
chamado de opsonização. A porção C5b permite a 
formação de um complexo de proteínas (C6, C7, C8 e 
C9, essa última forma o poro) que vão montar o 
complexo de ataque a membrana (MAC), causando o desequilíbrio osmótico. 
- Via clássica: não reconhece os carboidratos, mas sim o antígeno específico por conta dos anticorpos, sendo dependente, 
portanto, do complexo antígeno-anticorpo. A proteína C1 é o complexo que permite o início dessa via, se ligando na 
porção constante de IgM ou IgG já produzidos. Ao se ligar com esses anticorpos, uma porção dessa proteína consegue 
realizar a clivagem de C2 e C4, a porção C2a e o C4b se depositam juntos na membrana da célula, formando o complexo 
C3 convertase, clivando o C3 em C3b e C3a, a porção b se associa ao C4bC2a e isso forma o complexo C5 convertase, 
dando continuidade ao mesmo processo que a via alternativa. 
- Via da lectina: reconhece outros tipos de carboidratos (resíduos de manose no terminal de glicoproteínas ou 
glicolipídios microbianos), por meio da enzima MBL (lectina ligante de manose), quando essa proteína reconhece e se 
liga na superfície da bactéria, dois zimogênios, MAPS1 e MASP2 se ligam nela, iniciando a clivagem de C2 e C4, 
iniciando o mesmo processo da via clássica. 
 
Essas vias apresentam cada uma um início diferente, mas que termina culminando na formação de C3 que permite que 
ocorra os eventos finais. O C3b vai permitir a ligação com receptores do complemento o que gera a opsonização e a 
retirada dos imunocomplexos. Os componentes C5b, C6, C7, C8 e C9 garantem a formação do complexo de ataque a 
membrana. Já as porções que não se ligam à membrana da bactéria, mas retornam ao plasma, como a C3a, C4a e C5a 
vão servir como mediadores inflamatórios e garantindo a quimioatração, sendo anafilotoxinas. 
 
Imunocomplexos: são formados a partir de anticorpos que se ligam aos antígenos solúveis resultando na formação de 
redes de imunocomplexos, que podem se depositar na circulação. Para que isso não ocorra, eles precisam ser removidos, 
por conta do complexo antígeno-anticorpo, a via clássica é ativada, mas não forma o MAC, apenas ocorre a opsonização, 
que é a deposição da C3b. Uma vez depositado, essa proteína vai servir como sítios de ligação para os receptores nas 
hemácias (CR1) que carregam esses imunocomplexos até o baço, onde vão ser destruídos pelos macrófagos, sem alterar 
a estrutura e atividade das hemácias. 
 
Esse sistema, para não atuar em nossas próprias células, vai ser impedido por inibidores do complemento, podendo 
estar solúveis ou associados à membrana. A ausência desse sistema complemento ou de seus inibidores apresenta 
relevância clínica. A ausência da via da lectina aumenta a chance de infecções por bactérias, da mesma maneira que a 
falta do C3, outras doenças como lúpus sistêmico eritematoso e angioderma hereditário também estão associados. 
 
Componentes celulares da resposta inata: todos os leucócitos correspondem a esses componentes, são produzidos 
nos órgãos linfóides primários num processo chamado de hematopoiese, que após o nascimento ocorre na medula óssea. 
São originados de uma única célula pluripotente, tronco hematopoética, que ao receber sinais, solúveis ou de membrana, 
vai se diferenciar em progenitor linfoide ou mieloide, o mieloide continua a receber sinais, normalmente solúveis para 
continuar seu processo de diferenciação. 
O mieloide origina as hemácias, plaquetas e leucócitos, que são um grupo que envolve os mastócitos, basófilos, 
macrófagos (sempre se origina do monócito, quando esse entra num tecido), neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas 
mieloide e plasmocitoide. A linfoide origina células linfócitos B, T e células inatas (NK e células linfoides inatas, ILCs). 
 
	 10	
 
Eosinófilos: apresenta um núcleo bilobulado com grânulos no citoplasma. Quando ele reconhece uma substância 
estranha, por meio dos PRRs, ele exocita os grânulos, os principais são proteínas catiônicas tóxicas ao patógeno e 
também a nossas células. Apresenta também algumas funções secundárias, secretando mediadores inflamatórios 
(citocinas, quimiocinas) e fatores de crescimentos para estimular a produção de mais células de defesa na medula óssea 
e regeneração do tecido. Essas células são mais especializadas para atacar os vermes, helmintos. 
 
Fagócitos: formado por macrófagos e neutrófilos, essas célulasvão reconhecer o corpo estranho por meio dos 
receptores que reconhecem substâncias na membrana do antígeno para que se inicie o processo da fagocitose Esses 
receptores podem ser o Fc, os receptores para o sistema complemento, receptores Scavenger e outos. Para que a 
fagocitose ocorra, o fagócito deve sofrer um remodelamento do citoesqueleto, tráfico de membranas, aumento da 
migração e motilidade deles, aumento da divisão celular, maturação do fagócito e ativação de mecanismo oxidativos, 
que causam a destruição do patógeno, e para caso não consigam destruir, ocorre a produção de citocinas e quimiocinas 
para atrair mais fagócitos, e caso isso também não ocorra ela processa os antígenos e ativa as respostas adaptativas. 
 
Etapas da fagocitose: Uma vez que o patógeno for reconhecido pelas proteínas de membrana expressa por uma célula, 
ele será fagocitado, ao mesmo tempo, os PAMPs gerados por esse patógeno vão ser reconhecidos pelos PRRs, enviando 
uma sinalização intracelular e produzindo o Rac2. O patógeno fagocitado vai ser encontrado numa bolsa de fagossomo, 
essa vesícula vai se fundir com um lisossomo, grânulo primário e secundário, formando o fagolisossomo. O Rac2 vai 
se juntar com proteínas solúveis e presentes no grânulo secundário, ambas do tipo phox. A junção dessas proteínas 
formam o complexo NADPH oxidase, esse complexo vai causar a quebra da água, formando as EROs (reativos 
intermediário de oxigênio RIOs, Reactive oxigen species ROS). Além disso, o influxo de íons leva à acidificação desse 
meio, ativando ativando proteases, causando a morte do patógeno. Além da acidificação do meio e formação dos RIOs, 
os fagócitos também produzem reativos de nitrogênio, peptídeos antimicrobianos, enzimas e competidores contra ós 
patógenos. 
	 11	
 
- neutrófilos: são produzidos em alta quantidade, mas também morrem muito rápido. São os primeiros a chegar ao 
patógenos, atuando de três maneiras, podem então fagocitar o patógenos, sofrer degranulação (atuando de forma 
semelhante ao eosinófilo, com os grânulos sendo 
liberados e atacando o patógeno) ou também formam 
armadilhas de formação extracelulares (NETs). Os 
grânulos presentes nos neutrófilos são aqueles 
tóxicos aos patógenos e ROS, para tentar matar o 
patógeno, também apresenta citocinas e quimiocinas 
que vão ser liberados para atrair mais fagócitos. Caso 
ele não consiga fagocitar e os grânulos não matarem, 
o neutrófilo morre e lança as NETs (netóse), que são 
fitas de DNA lançadas sobre os patógenos formando 
um rede, impedindo que o patógeno se espalhe, 
dando tempo para a chegada de outras células. 
- macrófago: se encontram apenas nos tecidos, para 
cada tecido recebem um nome (no fígado temos os 
células de Kupffer, no osso temos os osteoclastos, no 
cérebro temos a micróglia entre outros). Sua 
principal função é fagocitar o patógeno e alertar outras células a existência dele (por meio dos mediadores inflamatórios 
e apresentação de antígenos). 
Os macrófagos podem assumir duas formas, o M1 é estimulado por PAMPs e DAMPs que permite a diferenciação do 
monócitos em macrófago 1, que vai apresentar função microbicida, citotóxicas (ROS, NO e enzimas lisossomais) e de 
inflamação (IL-1, IL-12, TNF-alfa e quimiocinas). Essa inflamação vai gerar destruição do próprio tecido, e então entra 
em ação os M2, quando já não estiver mais sendo estimulado por DAMPs e PAMPs, então o monócito se diferencia em 
macrófagos 2 por meio do estímulo de IL-4 e IL-13, que vão atuar então como anti-inflamatório (TGF-β, IL-10) e 
liberando substâncias (Prolina, TGF-β, poliaminas e fatores de crescimento) que estimulam o reparo tecidual, 
angiogênese e fibrose. 
 
Algumas doenças como a doença granulomatosa crônica e a síndrome de Chédiak-Higashi estão relacionados a 
deficiências dos componentes fagocitários na imunidade inata, no primeiro caso, não ocorre a produção de ROS pelos 
fagócitos, no segundo caso, os lisossomos não se fundem adequadamente, em ambos aumenta a chance de infecção por 
fungos e patógenos intracelulares. 
 
Células dendríticas: tem como função 
ativar o sistema adaptativo caso a 
imunidade inata não resolva os 
problemas da infecção. Tem origem na 
linhagem mieloide que origina os 
monócitos, que também podem se 
diferenciar em células dendríticas 
inflamatórios, ou origina os precursores 
comuns das células dendríticas gerando 
então as células dendríticas 
plasmocitoide. 
No tecido sem infecção, a célula 
dendrítica recebe o nome de imatura 
(IDC), possui apenas a função de 
reconhecer os patógenos, fagocitar o 
antígeno e o processar, uma vez que 
isso acontece ela passa por um processo 
de maturação, passando a se chamar 
madura (mDC), que apresenta como função carregar o antígeno, por meio da circulação linfoide, até um órgão linfoide 
secundário, e então o apresentando para os linfócitos T. O linfócito T vai ser apresentado ao antígeno por meio de MHC, 
uma molécula presente na membrana de DC e outras células, essa apresentação fornece o primeiro sinal de diferenciação, 
mas que ainda precisa de moléculas coestimulatórias como a B7, presente na DC, que se liga com a CD28 no linfócito 
T, esse processo permite o segundo sinal, que permite o linfócito T a expressar moléculas CD40L para se ligar com o 
CD40 da mDC, isso fornece um sinal positivo para a mDC a secretar citocinas e induzir a diferenciação do linfócito T 
em subpopulações. 
	 12	
 
PRRs envolvidos na sinalização celular: são usados para diferenciar um comensal de um patógeno, sinalizando para 
que o sistema imunológico seja ativado de forma diferente para cada um deles, da mesma maneira, a resposta é diferente 
dependendo do patógeno estar vivo ou morto. Podem estar presentes nas membranas das células, em vesículas ou 
dissolvidos no citoplasma, a maioria são proteínas do tipo TLR. 
Quando ocorre a presença de 
um pedaço apenas de um 
microorganismo (PAMP) ou 
se esse microorganismo estiver 
morto, para cada situação, a 
resposta imunológica vai 
ocorrer de uma forma diferente, 
mas ainda suave, teremos o 
reconhecimento dos PAMPs e 
a produção de citocinas 
inflamatórias (TNFα e IL-6) 
pelo organismo. Caso o corpo 
estranho seja um comensal, o 
sistema imunológico também 
vai ser ativado, de forma não 
tão suave quanto às presenças 
de pedaços de antígenos ou antígenos mortos, mas também não tão grave quanto ao patógeno em si, nesse caso, o 
organismo reconhece os PAMPs e os vita-PAMPs (substâncias produzidas apenas por um microorganismo vivo e que 
pode ser reconhecido pelo corpo) e também produz essas citocinas inflamatórias, além de produzir IFN-β, gerando uma 
resposta maior. Quando for um patógeno, além de realizar tudo isso, o organismo também vai causar a destruição de 
tecidos ao detectar os fatores de virulência. 
 
Por exemplo, uma bactéria viva, ao ser fagocitada, no fagócito ela vai eliminar certas substâncias que são só produzidas 
durante a vida, como o RNAm, esse molécula vai se juntar com proteínas produzidas constantemente pela células, 
quando isso ocorre, eles causam a eliminação de substâncias que induzem a resposta imunológica. Caso a bactéria estiver 
morta, ela não produz esse RNAm, que não vai se ligar com as proteínas produzidas pelo fagócito, não desenvolvendo 
a resposta imunológica tão intensa. Essas substâncias produzidas pelos organismos vivos são chamados de vitas-DAMP, 
indicadores de vida de um corpo estranho. 
 
Células linfoides inatas – ILCs: essas células são de origem linfoide e são as responsáveis por eliminar certos 
patógenos, como vírus ou bactérias intracelulares, que conseguiram invadir uma célula sem terem sido detectados pelas 
células mieloides do sistema imune inato, para isso, o nosso organismo apresenta essas células linfoides que também 
pertencem ao sistema imune inato mas que demoram mais para serem ativados. 
 
As células linfoides inatas citotóxicas são as células NK, que são, como já dito, de origem linfoide, participam na 
resposta citotóxica (destruindo e matando a célula infectada), importantena resposta imunológica contra infecções virais 
e células tumorais. 
Para diferenciar os linfócitos (TCD4, TCD8, B e NK) podemos usar marcações de proteínas específicas das membranas 
delas, no caso da NK, marcamos o CD56 delas. Existem, no entanto, dois tipos de células NK, temos a CD56 dim 
(citotóxicas), que tem como função atacar e destruir o patógeno, e o CD56 bright (imunomodulatória), cuja função é 
sinalizar e alertar o sistema da presença de agentes estranhos. As células NK, expressam na sua superfície, além do 
CD56, o KIR e NKG2D, que são expressos em quantidades diferentes entre elas mas que servem para reconhecer os 
patógenos. 
	 13	
 
Assim que as NK são produzidas pela medula óssea, elas já entram na corrente sanguínea apresentando os receptores 
NKG2D e KIR, quando o NKG2D se encontra com um ligante, isso indica um sinal positivo para as NKs, o que permite 
o envio de toxinas para matar essa células, quando o KIR se liga isso acaba enviando um sinal negativo, garantindo que 
a célula NK não ataque. Esse ataque só ocorre contra células nucleadas. O que a célula NK reconhece na verdade é o 
número de estímulos positivos ou negativos, caso o primeiro esteja em maior intensidade, a célula NK vai ser induzida 
para atacar e matar a outra, enviando grânulos (diferentes dos eosinófilos), que apresentam algumas substâncias como 
a perforina, Granzina A, Granzina B e Granulisina. 
Quando esse grânulo chega ao patógeno, a perforina vai causar um polimerização na membrana do patógeno, permitindo 
a abertura de um poro, por onde pode entrar as granzinas e as granulisinas para causar uma apoptose dessa célula ao 
ativar as CASPases de dentro dessa célula. O outro efeito, o de imunomodulação, acontece também por meio desses 
receptores, mas pelo CD56 bright, que induz a formação de IFN-gama que promove no macrófago ou neutrófilos a morte 
do vírus intracelular ao invés da célula toda. 
 
É importante entender que esses receptores que estimulam o sinal positivo ou negativo não são iguais aos PAMPs, pois 
esses receptores tem sua expressão mudada quando um patógeno entra na célula, pois o patógeno consegue diminuir a 
expressão dos ligantes negativos ou aumentar a expressão dos positivos. Uma outra diferença é que o NK ao atacar, 
precisa se ligar diretamente membrana com membrana, chamado de sinapse imunológica, esses grânulos são liberados 
diretamente na célula infectada, não causando problemas nas células vizinhas como ocorreria quando os eosinófilos 
atacam. 
 
Outros linfócitos também apresentam resposta inata, chamados de células linfoides inatas não citotóxicas, como por 
exemplo o ILC1, ILC2, ILC3. Cada subtipo dessas células inatas ajudam numa resposta específica para cada tipo de 
patógeno, produzindo citocinas específicas contra eles. O ILC1 reconhece e garante a defesa contra vírus, produzindo o 
IFN-gama, o ILC2 causa resposta imunológica a helmintos e inflamação alérgica pela produção de IL-5 e IL-13, e o 
ILC3 se encontra no tecido linfoide e trabalha na organogênese e barreira intestinal produzindo IL-17 e IL-22. 
 
Além dessas células de origem linfoide, como os linfócitos B1, T γ-δ e NKT de imunidade inata. Os linfócitos B-1 
produzem anticorpos naturais que protegem contra a infecção de Streptococcus, as células T γ-δ, bem como as NKT, 
produzem citocinas rapidamente. 
 
Interferons do tipo I: são uma classe de substâncias para combaterem os vírus, interferindo na replicação deles, os 
mais importantes são o IFN-α e IFN-β. Todas as células nucleadas são capazes de produzir os interferons do tipo I 
quando infectadas pelos vírus, ou seja, quando a célula reconhece o vírus por meio dos PRRs, ela induz eventos 
intracelulares que culminam na produção dos interferons. Essas moléculas saem da célula e se ligam num receptor de 
membrana dela mesmo (ou de outras células) e causam uma cascata de reações que levam a uma inibição da síntese de 
proteínas virais, degradam o RNA viral e inibem a expressão de genes virais para montagem do vírus, impedindo a sua 
replicação. O conhecimento desses interferons pode ajudar n pesquisa de medicamentos que interfiram diretamente na 
replicação viral, o IFN-α, por exemplo, podem ser usados para tratamento da hepatite C e B. 
 
Quando uma pessoa entra em contato novamente com um patógeno, a resposta inata não vai ser igual, pelos menos NK, 
ILCs e macrófagos respondem de forma diferente e mais forte (neutrófilos e eosinófilos mantém a sua resposta na 
mesma intensidade, uma vez que morrem e são substituídos por novas células). Elas não são células de memória, mas 
células de imunidade inata treinada. No primeiro contato com um patógeno, essas células reconhecem o antígeno e 
passa a ser ativada, num segundo contato, durante uma reinfecção, a célula está apta para reagir de modo mais eficiente. 
Isso acontece por meio de regulação epigenética do DNA da célula linfoide inata, a metilação (ou outros processos) das 
histonas afrouxam a molécula de DNA o que permite a sua transcrição, garantindo maiores produções de substâncias 
para atacar os patógenos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 14	
Resposta inflamatória e migração celular 
 
Toda resposta imunológica sempre vai gerar uma inflamação, podendo ser localizada e pequena, sem significância ou 
grande, sistêmica com efeitos clínicos gerais. E toda doença sempre causa inflamação (desde uma dor de cabeça até 
doenças psicológicas como depressão e esquizofrenia). 
 
Inflamação é então uma resposta imunológica onde as células e os componentes solúveis iniciam, continuam e finalizam 
o processo imunológico para eliminação de um potencial agente agressor. É um processo extremamente coordenado que 
envolve as células e componentes solúveis. Alguns sintomas acompanham a inflamação como o calor, rubor, edema, 
dor e perda de função (dependendo da extensão dessa inflamação), esses sintomas são os chamados sinais cardinais. 
 
Fatores envolvidos no dano tecidual: Podemos ter fatores endógenos ou exógenos que estão envolvidos no dano 
tecidual e que causam a inflamação. Como fatores endógenos podem ser reações imunopatológicas e distúrbios 
genéticos e neurológicos. Os fatores exógenos podem ser causas mecânicas, físicas, químicas, nutritivo e biológico 
(infecção). 
 
Eventos locais: as células presentes na circulação e os componentes solúveis do sistema imunológico tem acesso aos 
tecidos onde ocorrem um processo inflamatório por meio da migração celular. Uma vez que um local apresenta uma 
destruição de tecido ou célula ocorre a liberação de DAMP, ativando as células residentes (que reconhecem os DAMPs 
por meio do PRR) ou as células NK que reconhecem os receptores positivos e negativos desse local, isso causa uma 
produção de mediadores inflamatórios, causando eventos vasculares como a vasodilatação, aumento da permeabilidade, 
ativação de moléculas de adesão, quimiotaxia, migração de leucócitos e fagocitose (funções efetoras). 
 
A ativação das células residentes ocorre por meio dos receptores de reconhecimento padrão (PRR) presentes no 
citoplasma, associados a vesículas ou soltos no líquido extracelular que vão reconhecer os PAMP/MAMP/DAMP. Isso 
vai induzir nos mastócitos e nos macrófagos a liberação dos mediadores inflamatórios, como histamina, prostaglandinas, 
leucotrienos e fatores de ativação de plaquetas (formados pelo ciclo do ácido araquidônico), além de outras quimiocinas 
inflamatórias, como CXCL8 (IL-8) e também a liberação de citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-6β, IL-6, M-CSF, 
IL-12, IL-18. 
 
A liberação desses mediadores como 
prostaglandinas e bradicininas vão causar a dor, a 
presença de quimiocinas inflamatórios e citocinas 
inflamatórias que vão causar a vasodilatação (o 
que fornece o calor e o rubor), além disso, as 
citocinas estimulam as células endoteliais, 
causando uma menor adesão entre elas, 
aumentando a permeabilidade que permite um 
extravasamento do plasma do sangue para o 
tecido, causando o edema, e junto do plasma, as 
moléculas do sistema complemento como a 
pentraxinatambém vazam para o tecido. Além 
disso, o endotélio começa a expressar uma série 
de proteínas e carboidratos para que ocorra a 
adesão (selectinas, integrinas e ligantes) de outros 
leucócitos. 
 
Esses leucócitos que estiverem na circulação vão se aderir ao endotélio por 4 etapas, a adesão fraca, rolamento, ativação 
e adesão firme, um processo chamado de migração celular. 
 
	 15	
No processo de adesão fraca, estão 
envolvidos uma série de ligantes, 
como as selectinas, glicoproteínas e 
integrinas de baixa afinidade, esses 
ligantes vão se ligar com as proteínas 
de membrana dos leucócitos, como 
essa adesão é fraca, eles não vão parar 
de imediato, mas continuam pela 
circulação, sofrendo então o processo 
de rolamento, se ligando e desligando 
com as proteínas de membrana 
seguintes. Então alguns 
quimioatraentes como as quimiocinas, 
C5a e outros vão causar a ativação 
desses leucócitos, ocorrendo mudanças no seu citoesqueleto e transduções de sinais que aumentam a afinidade dele com 
as integrinas (que também passam a ser ativadas) o que causa a adesão forte deles, além disso, ocorre a quimiotaxia 
para a migração nos tecidos. Durante a migração, o leucócito vai ter que se grudar e desgrudar desses receptores, 
mudando a conformação do seu citoesqueleto para que possa entrar no tecido. Ao entrar nele, o leucócito continua 
migrando pelo tecido até o local da lesão ou infecção, onde está ocorrendo a liberação de citocinas e quimiocinas pelas 
células residentes como os macrófagos, isso serve de quimioatração para os leucócitos que seguem na direção desse 
local para combater o problema. 
 
Eventos sistêmicos: podem ser 
perceptíveis ou não, dependendo da 
intensidade. Os mediadores 
inflamatórios vão atuar longe do 
local de onde foram produzidas. 
Podem ocorrer efeitos protetores 
em alguns órgãos, como no cérebro 
(TNFα e IL-6 e IL-1) onde esses 
mediadores vão causar febre (para 
aumentar as reações celulares e 
matar um possível agente 
infeccioso), no fígado (IL-6 e IL-1) 
vão induzir a produção de proteínas 
de fase aguda que vão cair na 
circulação chegando até o local do 
vaso permeável, entrando no tecido 
para combater o patógeno, na 
medula óssea (GM-CSF, TNF, IL6, 
IL1) vão induzir a formação de 
mais leucócitos que vão cair na circulação e seguir em direção do local lesionado. 
Podem, no entanto, ocorrer efeitos patológicos/sistêmicos por causa desses mediadores inflamatórios, quando eles forem 
produzidos em alta quantidade ou por muito tempo. Por exemplo, sistematicamente, o aumento da permeabilidade dos 
vasos (TNF) gerais podem causar um extravasamento do líquido para os tecidos causando o choque quando for em 
muita quantidade, no coração esses mediadores (TNF) causam uma diminuição no débito cardíaco, nos músculos 
esqueléticos, causam resistência a insulina (TNF, IL-1), gerando uma grande perda de proteínas levando um indivíduo 
a caquexia (como ocorre em indivíduos imunodeficientes como no HIV ou em tumores). 
 
A sepse é um exemplo de efeitos sistêmicos da inflamação, nesse caso, uma parte do patógeno ou o próprio patógeno 
ganha acesso à circulação sistêmica (septicemia), isso causa uma ativação (por reconhecimento do PAMP pelos PRRs) 
de todos os macrófagos, que vão começar a produzir os citocinas e mediadores inflamatórias (TNF-alfa, IFN-gama, 
IL-6, IL-8, IL-1beta) dentro do vaso, causando uma coagulopatia por meio da liberação de prostaglandinas, leucotrienos 
e fator plaquetário que causam a deposição de fibrila e coagulação intravascular disseminada, que causa o dano 
endotelial, já promovido pelas citocinas. O dano endotelial generalizado gera aumento da permeabilidade vascular, 
vasodilatação, ativação de leucócitos, hemorragia e febre. Além disso, as citocinas produzidas pelos macrófagos ativam 
o complemento, por C5a e C3a, aumentam a quimiotaxia e inflamação, e a produção de NO, que gera ainda mais dando 
endotelial. Isso tudo vai gerar perda de muito líquido rapidamente, dessa maneira, teremos uma hipotensão e uma 
taquicardia para compensar essa perda de líquido para manter a chegada oxigênio nos tecidos, mas o coração não 
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consegue manter esse estado por muito tempo, passando a bradicardia, também teremos uma vasoconstrição periférica, 
não chegando mais sangue corretamente a todos os tecidos, começando a ter uma falência múltipla dos órgãos, estado 
mental alterado, causando então o choque séptico e então morte. 
 
Quando a resposta imunológica não é capaz de eliminar o agente causador da doença, ou quando é o próprio corpo que 
está causando a doença (doença autoimune) ou quando um agente é inerte (como uma partícula de areia cai no pulmão), 
o indivíduo entra num estado crônico de inflamação. 
 
Inflamação crônica: o estado crônico é diferente, pois ocorre quando células do sistema imune adaptativo passam a 
participar desse processo, liberando outros fatores inflamatórios, são exemplos de inflamação crônica as infecções virais, 
infecção crônica, dano persistente, doenças autoimune. A inflamação aguda, causada por infecções, toxinas e traumas 
apresentam efeitos vasculares, recrutamento de neutrófilos e a produção de mediadores, com a resolução do processo, 
o tecido não sofre grandes deformações, ocorre a remoção do agente, dos mediadores e células inflamatórias, reparo 
tecidual e celular, com recuperação da função. Normalmente, nesses casos, ocorre a formação de abcessos com pus, que 
são basicamente regiões que apresentam grande quantidade de células do sistema imune inata, que causam a liquefação 
do tecido ao redor por conta dos grânulos liberados, com o tempo isso vai sofrer uma cicatrização e formação de fibrose. 
Na inflamação crônica, causadas por infecções virais, de dano persistente ou de doença autoimune, outras substâncias 
vão ser liberadas pela resposta imune adaptativa, ocorre um aumento da angiogênese, migração e infiltração de linfócitos 
mononucleares no local e principalmente ocorre a formação de muita fibrose no tecido (cirrose hepática ou pulmonar 
por exemplo), gerando perda de função. A fibrose é a substituição do tecido normal por matriz extracelular. 
 
Esses macrófagos ativados vão 
apresentar os antígenos para os 
linfócitos T da imunidade adaptativa, 
que estão sendo atraídos para o local 
onde está ocorrendo a liberação dos 
mediadores inflamatórios por meio 
das células da imunidade inata. Esses 
linfócitos vão começar a assumir o 
papel da inflamação no local, se 
tornando mais especializados como 
Th2, que vão recrutar mais 
eosinófilos (por meio de fatores 
como IL4, IL5 e IL13), ou Th1 e 
Th17, que vão recrutar mais 
neutrófilos (IL17) e mais macrófagos 
(TNF) para o local, e então os 
linfócitos vão induzir a ativação 
desses macrófagos (os monócitos 
que migraram para o local se 
transformaram em macrófagos inativos) por meio de citocinas como IFNγ. Os macrófagos ativados vão produzir 
moléculas de dano tecidual como reativos de oxigênio, proteases, atrair mais neutrófilos (TNF e IL-1), liberar fatores 
de coagulação, fatores lipídicos e NO, além disso, também vão causar a fibrose por meio dos fatores de crescimento, 
citocinas fibrogênicas, fatores angiogênicos e enzimas remodeladoras de MEC. 
Na inflamação crônica atua principalmente os linfócitos e macrófagos, em situações específicas teremos neutrófilos e 
eosinófilos, esse segundo decorre de infecções crônicas por helminto ou em casos como a asma. Na inflamação aguda 
atua principalmente os neutrófilos. 
 
Em algumas situações de inflamações crônicas vão causar certas modificações do tecido como no caso de formação de 
granulomas, induzido pelos linfócitos T, essa estrutura apresenta macrófagos no seu centro, circundados por 
fibroblastos e linfócitos T. Uma outra estrutura formada num processo inflamatório crônico é o órgão linfoide terciário 
ou ectópico, que não apresentam cápsula como o linfonodo, mas que apresentam divisão para linfócitos T (centro 
germinativo) ou B (centro folicular), essas estruturas se formam no órgão queestá sofrendo da inflamação. 
 
 
 
 
	 17	
Resolução: Uma vez eliminado o agente o 
sistema imune atua para regenerar o tecido 
lesado e retomar a homeostase, esse processo 
é chamado de resolução da inflamação. A 
resolução consiste em remover o 
microorganismo, células mortas e restos 
celulares, restaurar a integridade da 
vasculatura e perfusão, regenera o tecido, 
remissão da febre e sintomas e redução da 
dor. 
É iniciado pela mesma célula que começou o 
processo da inflamação, o macrófago 
residente, sem o estímulo de PAMP e 
DAMP, vai começar a produzir citocinas 
anti-inflamatórias (IL10 e TGF-β) e 
substâncias para o reparo tecidual (prolina, 
poliaminas, TGF-β, fatores de crescimento), 
podendo causar fibrose quando for em larga 
escala, além de também produz fatores angiogênicos. 
 
Além disso, também são produzidos mediadores lipídicos para pró-resolução pelo macrófago, esses mediadores são 
em grande parte derivados também do ácido araquidônico, como a lipoxina. Também apresentamos alguns ácidos graxos 
na circulação como o ômega-3 e 6, todos essas substâncias lipídicas servem como substrato para os macrófagos, 
capturando eles da circulação e metabolizando para formar esses fatores pró-resolução, como protectinas, resolvinas e 
maresinas. Cada substância apresenta uma função específica, mas de forma geral, eles vão antagonizar os efeitos pró-
inflamatórios. 
 
Tratamento para inflamação: consiste em 
usar anti-inflamatórios, por exemplo, 
aspirina, diclofenaco (Cataflam), ibuprofeno 
(Advil, Aliviun), nimezulida e 
glicocorticoides, essas substâncias são 
usadas para tratar o sintoma, mas não a 
inflamação em si, a cura para a inflamação 
consiste em eliminar a causa, nem sempre é 
possível como em casos de doenças 
autoimunes. Os anti-inflamatórios não 
esteroidais atuam impedindo a formação dos 
mediadores inflamatórios lipídicos, no ciclo 
do ácido araquidônico, impedindo a 
formação de prostaglandinas e leucotrienos, 
por exemplo, eliminando a dor. O 
glicocorticoide atua também na via de 
formação dos mediadores inflamatórios 
lipídicos ainda no início dela, eliminando, além da dor, os outros sintomas inflamatórios, diminuindo o edema, rubor, 
vasodilatação, no entanto, os glicocorticoides apresentam efeitos extra-imunológicos, gerando consequências aos 
indivíduos, alterações neurológicas, glaucomas, osteoporose e diversos outros sintomas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 18	
Imunodeficiências associadas a defeitos em inibidores de complemento 
 
Angiodema hereditário: é uma doença caracterizada pela formação de edema não-inflamatório da derme profunda ou 
de tecidos subcutâneos ou submucosos. É resultado da vasodilatação e do aumento da permeabilidade vascular. Pode 
ser classificado em três tipos, o do tipo I, causada por uma deficiência em C1-INH, a do tipo II, causado por uma 
disfunção do C1-INH e o tipo III, mais raro, em que os níveis de C1-INH estão normais. 
 
A causa para o angiodema hereditário é a mutação no gene SERPING1 que produz o inibidor de C1 esterase (C1-INH). 
As concentrações plasmáticas dessa proteína se encontram reduzidas (tipo I) ou defeituosas (tipo II) nessa doença e, 
dessa forma, a ativação de C1 por imunocomplexos não é adequadamente controlada, ocorrendo a clivagem aumentada 
de C4 e de C2. O C1-INH promove a formação aumentada de bradicinina, que é um fragmento proteolítico de C2 e é o 
principal mediador do angiodema hereditário, pois aumenta a permeabilidade vascular, já que diminui as junções 
endoteliais. A bradicinina também pode se encontrar aumentada em decorrência de uma mutação no gene F12, que 
resulta na produção do fator XII aumentado, esse fator está envolvido na produção de bradicinina, relacionado com o 
tipo III da doença, mais raro, e ainda pouco estudado. 
 
Os sintomas dessa doença incluem episódios recorrentes de edema mediados pela bradicinina, envolvendo a pele e a 
submucosa de diversos órgãos, sendo que as regiões mais afetadas são a face, braços, pernas, mãos, pés, genitália, 
abdome, orofaringe, laringe e sistema digestório. Pode apresentar também quadros de dor abdominal, vômitos, diarreia 
e obstrução aérea com potencial risco de morte. 
 
O diagnóstico consiste em realizar uma dosagem do nível sérico de C4 que, geralmente, se encontra abaixo do normal, 
pela determinação da quantidade de C1-INH ou de sua atividade. Por fim, podemos realizar uma análise do gene 
SERPING1 que codifica a C1-INH, nos casos de diagnóstico indefinido ou para fins de pesquisa. 
 
O tratamento para o angiodema hereditário pode ser feito pela administração de inibidores de C1 derivados do plasma, 
como alguns fármacos (ecallantide ou icatibanto) para crises agudas. Se nesses crises aguda as vias aéreas também 
estiverem comprometidas pode ser administrado adrenalina, as vezes entubação endotraqueal. O uso de alguns 
analgésicos, antieméticos e a reposição de líquido podem ser usados para aliviar os sintomas. A profilaxia a curto prazo 
é indicada antes de procedimentos de alto risco quando os inibidores de C1 não estiverem disponíveis, nesse caso, é 
possível fornecer andrógenos atenuados. 
 
Hemoglobinúria paroxística noturna: é uma doença caracterizada por anemia hemolítica crônica adquirida e 
hemoglobinúria. É considerada um defeito mutacional clonal da célula-tronco hematopoética (CTH). 
 
As causas decorrem de uma expansão clonal não-maligna de uma ou mais células-tronco hematopoéticas que adquirem 
mutações somáticas no gene PIG-A. Esse gene é responsável pela síntese de âncoras de glicosil-fosfaditilinositol (GPI), 
responsável por manter aderidas à membrana plasmática dezenas de proteínas com funções específicas, entre elas, a 
CD55 e a CD59, importantes proteínas regulatórias do complemento presente na superfície de eritrócitos. CD55 é um 
inibidor de C3, enquanto que o CD59 é um inibidor da formação de poros no complexo de ataque a membrana pelo C9. 
Como consequência, as células ficam suscetíveis à ativação pelo complemento, levando à hemólise intravascular 
contínua. 
 
Os sintomas envolvem uma ampla hemólise intravascular, gerando grandes quantidades de hemoglobina livre e arginase 
eritrocitária no plasma, que depletam o NO, pois a hemoglobina apresenta alta afinidade por NO, que o retira da 
circulação e a arginase diminui o nível de arginina, necessário para a síntese de NO. A depleção tecidual de NO se 
manifesta clinicamente como astenia, dor abdominal, espasmo esofagiano, disfagia, impotência sexual masculina e 
possivelmente trombose. A hemólise crônica acarreta em uma letargia, astenia, mialgia difusa e perda da sensação de 
bem-estar. Também pode haver deficiência de ferro em decorrência da perda de hemossiderina e hemoglobina. A 
hemoglobinúria (que promove uma urina marrom-escura) ocorre durante os surtos de hemólise intravascular aguda. 
 
O diagnóstico pode ser feito por um teste de hemolisina ácida (teste de Ham), por um teste de lise por sacarose, um teste 
da sensibilidade à lise por complemento e por citometria de fluxo para avaliação de CD55 e CD59. 
 
O tratamento envolve a reposição de ferro e de folatos, transfusões sanguíneas, fornecimentos de anticoagulantes (para 
evitar trombose), pode ser utilizado corticoesteróides e andrógenos, eculizumab (anticorpo monoclonal que se liga em 
C5 inibindo a sua ativação) ou um tratamento com imunossupressor ou transplante de células tronco hematopoéticas 
alogênicas (TCTHa). 
 
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Estudo dirigido 1 – imunidade inata, inflamação e migração celular 
 
Caso 1 
Ricardo, um garoto de 16 anos, trabalhou durante suas férias ajudando seu pai a cuidar do jardim de sua casa. 
Seu trabalho consistia em recolher as folhas caídas e em espalhar fertilizante (esterco animal) ao redor de alguns 
arbustos e árvores. No final de seu período de férias, ele começou a apresentar dificuldades respiratórias, tosse 
persistente e dor no peito. Devido às dificuldades respiratórias ele foi admitido em um hospital. Um exame 
radiológico (RX-tórax) foi realizado no qual foi observadoa presença de grandes densidades parecidas com 
"bolas de algodão" nos dois pulmões. Uma das lesões foi aspirada, analisada e revelou a presença de hifas de 
Aspergillus fumigatus. Ricardo foi internado e começou a ser tratado com anfotericina B intravenosa. Após o 
início do tratamento ele apresentou melhoras nos sintomas respiratórios, mas durante o período de internação 
adquiriu outras duas infecções pulmonares, causada por Pseudomonas aeruginosa e Streptococcus faecalis, que 
foram tratadas com antibióticos apropriados. Durante o período de estadia no hospital, Ricardo realizou uma 
série de exames. Seu hemograma apresentou um pequeno aumento no número de leucócitos (11500/μL [normal 
5000-10000/μL]), com contagem diferencial apresentando valores normais. O nível de seus anticorpos séricos 
também estava dentro dos valores normais. O médico, entretanto, notou a presença de uma série de lesões na 
pele de seu tronco, assim como algumas lesões em suas gengivas (abscessos). Como os exames não revelaram 
alterações no número de células do sistema imunológico, e devido às características das lesões, foi realizado um 
exame funcional, para verificar a capacidade de produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) pelos 
neutrófilos do sangue periférico de Ricardo: o teste de NBT (teste de nitro-azul de tetrazólio), que demonstrou a 
incapacidade dos neutrófilos produzirem ROS. Após obter esses resultados o diagnóstico de Doença 
Granulomatosa Crônica (DGC) foi estabelecido, e Ricardo começou a ser tratado com injeções de Interferon-
gama (IFN-gama), que resultaram na melhora de seu quadro clínico. 
 
Interpretação do caso: o paciente é do sexo masculino, jovem, que apresentou sintomas relacionados com o aparecimento 
de um fungo oportunista, indicando o caso de uma imunodeficiência, após ter sido tratado, começou a apresentar outras 
infecções, dessa vez por bactérias, também do tipo oportunistas. Após feitos alguns exames, observou-se que o 
hemograma do Ricardo estava normal, bem como o nível de anticorpos séricos, indicando que ele não entrou na resposta 
adaptativa ainda. O médico também constatou a presença de de manchas vermelhas, fechando o diagnóstico diferencial 
da doença em DGC, uma doença caracterizada pelo defeito na imunidade inata em que não há produção o suficiente de 
ROS pelos neutrófilos 
 
Questões para discussão. 
1- A DGC é uma imunodeficiência congênita caracterizada pela ocorrência repetitiva de infecções, e à 
formação de estruturas conhecidas como granulomas. Como e em que situações são formados os 
granulomas? 
Os granulomas são característica de uma doença inflamatória crônica, quando ocorre ativação da resposta 
adaptativa para que ocorra a eliminação do corpo estranho (pode ser um patógeno, microorganismo comensal, 
partícula inorgânica ou qualquer outra elemento que pode causar essa situação). Essa resposta adaptativa ativa 
linfócitos Th1 que ativam os macrófagos, que continuam chegando no local onde esta ocorrendo a infecção, 
mas não consegue eliminar o patógeno quando o fagocita, dessa maneira, o processo inflamatório contínuo 
formado por linfócitos e macrófagos que provoca lesão do tecido resultando em fibrose. O granuloma é essa 
estrutura imunológica que serve para isolar uma partícula estranha, sendo formado por macrófagos no centro 
desse granuloma, que tentam destruir o que estiver ali, esses macrófagos podem se fundir formando as células 
gigantes, ao redor deles teremos o linfócito T, que forma uma espécie de capa ao redor dos macrófagos, é esse 
linfócito quem mantém a estrutura do granuloma coesa por meio de citocinas liberadas, como o TNF (fator de 
necrose tecidual), recrutando os monócitos para os tecidos, e estes se diferenciam nos macrófagos quando o 
linfócito T libera o IFN-gama. Ao redor dos linfócitos, ainda teremos os fibroblastos. 
 
2- A DGC pode ser causada pela mutação de diversos genes, mas que de modo geral resultam na diminuição, 
ou incapacidade na produção de Espécies Reativas de Oxigênio. Como isso interfere com a resposta 
imunológica? De que forma isso se relaciona aos sintomas apresentados por Ricardo? 
As espécies reativas de oxigênio são produzidas pelos fagócitos (principalmente macrófagos, mas também 
neutrófilos) nas vesículas dos fagolisossomos por meio do sistema complexo NADPH oxidase, que servem para 
matar o patógeno. A deficiência na produção dos ROS decorre de um defeito genético em que há uma má 
formação desse complexo por uma mutação em algum gene responsável por alguma parte desse sistema, 
dependendo de qual gene está mutado partes diferentes do complexo vão ser afetadas, e isso pode causar 
diferentes graus de gravidade, como por exemplo, ocorre apenas uma diminuição da produção de ROS, ou 
simplesmente não se é produzido nada, sendo bem grave. Nesse caso apresentado, Ricardo apresenta apenas 
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uma diminuição da produção de ROS, pois caso ele não produzisse ele apresentaria os granulomas nos primeiros 
dias de vida, pois não estaria conseguindo combater nenhum tipo de patógeno que o invade. A DGC está 
associada portanto com um defeito da resposta inata, afetando principalmente os neutrófilos que são os 
primeiros que chegam ao tecido para combater o patógeno, não conseguindo, o sistema adaptativo é ativado, 
chegando os macrófagos para tentar assumir a função microbicida. Como os macrófagos também não 
conseguem, ocorre a formação do granuloma e formação de fibrose ao redor dessa estrutura. Nesse caso, as 
infecções ocorrem no pulmão do paciente, se justificando a dificuldade respiratória e dor no peito. 
 
3- Qual a explicação para o fato de o tratamento com IFN-gama ter resultado na melhora clínica de 
Ricardo? 
O IFN-gama são produzidos pelos linfócitos T, apresentando função diferente do IFN que ataca os vírus, o IFN-
gama é usado para estimular a produção de mais espécies reativas de oxigênio pelos fagócitos, estimulando a 
ativação da NADPH oxidase (aumenta a transcrição do gene que codifica a proteína phox-91, formadora de 
parte da estrutura do NAPDH oxidase). Uma vez que esse paciente consegue produzir ERO, mas em baixa 
quantidade, o IFN pode ser usado para estimular a produção, tentando então destruir o patógeno. Se o paciente 
possuir um defeito em uma subunidade vital para o funcionamento do complexo enzimático para a produção do 
ERO, não adianta fornecer o interferon gama. 
 
Caso 2 
Catarina teve desenvolvimento e saúde normal até seus 8 anos de idade quando começou a apresentar episódios 
recorrentes de febre e cansaço. Também começou a apresentar dificuldade para levantar-se da cama pela manhã, 
alegando que todo o seu corpo estava dolorido. Seus pais também notaram que manchas avermelhadas apareciam 
em seus braços e ombros durante os episódios de febre. Após mais de uma semana apresentando estes sintomas, 
os pais de Catarina, preocupados, levaram-na a um pediatra. Apesar de Catarina não estar apresentando febre 
ou exantema, o pediatra notou no exame físico que várias articulações da menina estavam inchadas, e doloridas 
quando movimentadas. O médico inicialmente suspeitou de infecção por parvovírus e solicitou a sorologia para 
a doença (além de outros exames) e receitou ibuprofeno e paracetamol para resolução dos sintomas. 
 
No retorno, os pais de Catarina relataram que ela havia apresentado durante a semana vários episódios de febre 
(2 vezes ao dia), dores articulares e exantema. A sorologia para parvovirose apresentou resultado negativo. Além 
do resultado da sorologia, os resultados de outros exames laboratoriais haviam ficado prontos: Contagem de 
leucócitos totais era de 12500/µL (normal = 4000 a 11000/µL); hemoglobina era de 10g/dL (normal = 11,5 a 
14,8g/dL). A Velocidade de Hemossedimentação (VHS) também estava elevada (82mm/hora; normal = até 
13mm/hora). Ela então foi internada no hospital local para investigação adicional. 
 
No hospital, outras sorologias para doenças infecciosas foram realizadas, todas com resultado negativo. Catarina 
continuou a apresentarepisódios intermitentes de febre e as enfermeiras relataram a ocorrência de exantema 
avermelhado durante esses episódios (figura 1). Além disso, a garota continuou a apresentar dificuldades de 
movimentação durante o período da manhã (mas sem problemas durante o resto do dia). Um reumatologista foi 
chamado para acompanhar o caso, notando inchaço nas articulações e diminuição de movimentos em seus 
tornozelos, joelhos e pulsos. Novos exames de sangue revelaram que seu número de leucócitos continuava elevado 
(principalmente de neutrófilos com desvio à esquerda), assim como o VHS. Os níveis de Proteína C Reativa (PCR) 
também se apresentavam elevados (28mg/dL; normal = 0,1mg/dL), assim como os níveis de ferritina (1949 
ng/mL; normal = 7 a 142 ng/mL). Os níveis de transaminases, eletrólitos, creatinina e imunoglobulinas estavam 
normais. Exames para detecção de anticorpos anti-antígenos nucleares (ANA), foram negativos, assim como para 
fator reumatoide. 
 
Tendo em vista os sintomas, exame físico e resultados laboratoriais o médico fechou o diagnóstico de Artrite 
Idiopática Juvenil (AIJ), iniciando o tratamento com indometacina (1mg/kg) 2 vezes ao dia e prednisona (30mg 
- 2 vezes ao dia). Catarina melhorou significativamente após 2 dias de tratamento e recebeu alta. Ela prosseguiu 
o tratamento com o reumatologista pelos próximos meses, apresentando melhoras. Porém, quando a dose de 
glicocorticoide foi diminuída (10mg/dia), os episódios de febre, exantema e dor retornaram. As doses de 
prednisona foram aumentadas, além de iniciar o tratamento com metotrexato (20mg/semana). Após algumas 
semanas como o novo tratamento, o glicocorticoide foi removido gradativamente, continuando somente com o 
metotrexato, sem retorno dos sintomas. 
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Figura 1: Aspecto clássico do exantema intermitente que 
ocorre associado aos episódios de febre em casos de AIJ. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questões para discussão: 
1- A que processos podem ser associados os sintomas apresentados por Catarina (febre, dor, exantema, 
inchaço de articulações)? 
Esses processos estão associados à inflamação. A dor é explicada pela ativação dos mastócitos e macrófagos no 
epitélio, principalmente os macrófagos, que estão produzindo prostaglandinas e bradicininas no local da 
inflamação. O exantema é causado pelo aumento do fluxo sanguíneo por histaminas, leucotrienos e 
prostaglandinas, as quais promovem vasodilatação, que é produzida também por macrófagos. O edema/inchaço 
de articulações é causado pelo aumento da permeabilidade do endotélio vascular, permitindo o extravasamento 
de líquidos e proteínas para o espaço extravascular, sendo ativado por mediadores inflamatórios, produzidos 
pelos macrófagos ativados. A febre é uma consequência dos eventos sistêmicos dos mediadores inflamatórios 
(TNF, IL-1, IL6), que atuam no cérebro gerando o aumento da temperatura corporal para ganho na atividade de 
algumas enzimas. 
 
2- Como se explicam os resultados obtidos nos testes laboratoriais realizados em Catarina: 
a) Neutrofilia com desvio à esquerda; Ocorre por aumento da produção de neutrófilos, o que indica um 
processo inflamatório agudo, esse exame pode ser identificado pelo hemograma. O desvio à esquerda indica 
que existem neutrófilos imaturos na circulação, que aparecem na forma de bastonete quando imaturos. A 
presença de neutrófilos imaturos ocorre devido a um recrutamento aumentado deles, devido aos mediadores 
inflamatórios. Também são liberados pelos macrófagos os fatores de crescimento, que estimulam a 
diferenciação de células na medula óssea, aumentando a sua produção. 
b) Elevação de PCR; o PCR é um tipo de PRR solúvel, indicador de uma resposta aguda. Tem como função 
de se ligar em um patógeno e destruir sua membrana por lise osmótica. Ela aumenta quando há mediadores 
inflamatórios (IL-6) que atuam no fígado estimulando sua produção. 
c) Aumento do VHS; VHS significa velocidade de hemossedimentação. Indica o aumento de fibrinogênio 
produzido no fígado na circulação, que também é uma proteína de fase aguda, além de ser um fator de 
coagulação. Esse aumento ocorre para que caso ocorra lesão, o vaso rapidamente coagule. O fibrinogênio tem 
carga positiva e as hemácias tem carga negativa, quando in vitro, as hemácias e o fibrinogênio se atraem para 
haver neutralização das cargas, quando isso ocorre, as hemácias conseguem se juntar mais, ficando mais pesadas, 
se depositando mais rapidamente, dessa maneira, em um processo inflamatório, o VHS aumenta. 
d) aumento de ferritina. A ferritina também é uma proteína de fase aguda produzida pelo fígado que sequestra 
o ferro e se deposita nos macrófagos. A importância disso é que o ferro é um substrato importante para bactérias 
crescerem, um nutriente essencial para uma grande quantidade delas. Esse armazenamento de ferro prolongado 
pode levar a uma anemia, se há aumento de ferritina, a produção de hemácias é reduzida. 
 
3- Tendo em vista que muitos casos de AIJ é causada por polimorfismos gênicos que resultam no aumento 
da produção de citocinas como IL-1beta e IL-6, qual(is) tratamento(s), além do tratamento convencional 
(com anti-inflamatórios), poderia ser aplicado em Catarina. Podem ser fornecidos medicamentos 
imunobiológicos que são capazes de bloquear as atuações de citocinas específicas, podendo tanto bloquear as 
citocinas ou os receptores dessas citocinas. 
 
 
 
 
 
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Reconhecimento antigênico 
 
O princípio básico da resposta imune está entre reconhecer o que é o próprio e o que não é, por meio dos receptores 
moleculares, para gerar uma resposta imunológica. A resposta inata depende de receptores de rápida identificação como 
TLR, MANR, CD14 e SCAVENGER utilizado pelos neutrófilos, macrófagos e DC, capazes de reconhecer PAMPs e 
DAMPs. Já a resposta adaptativa é mais demorada, e atua quando a resposta inata não é o suficiente para combater o 
antígeno utilizando receptores de célula B (BCR) e receptores de célula T (TCR). A resposta adaptativa só consegue 
ocorrer caso a resposta inata foi capaz de reconhecer o antígeno previamente. 
 
As células B/linfócito B apresentam como receptores para reconhecer um antígeno o BCR, constituída por uma unidade 
de imunoglobulina (Ig), que contém duas cadeias compridas e duas cadeias curtas pareadas entre si. A porção mais distal 
se apresenta como um braço ou fenda, que reconhece porções do antígeno por encaixe das porções dele, esse 
reconhecimento é direto, ou seja, depende da forma do patógeno (membrana, parede celular, cápsula, flagelo). 
Já as células T/linfócitos T apresentam como receptores o TCR, formada por duas cadeias polipetídicas, que apresenta 
uma fenda pequena e específica, incapaz de fazer reconhecimento do antígeno direto e por completo, reconhecendo 
apenas pequenos fragmentos desses patógenos, se ligando a esses pequenos pedaços, que foram originados pela 
degradação do antígeno maior, e que vai ser formado e apresentado por células específicas a essas funções, chamadas 
de células apresentadoras de antígenos (APC). Essa célula engloba o antígeno (pinocitose, fagocitose e outros 
mecanismos), e então, por meio de uma maquinaria vai conseguir degradar e processar o antígeno, levando os 
fragmentos para a superfície da membrana da célula por meio de moléculas especializadas para esse transporte, esses 
transportadores são chamadas de MHC (moléculas de histocompatibilidade), um conjunto de proteínas comuns a todas 
as células nucleadas. Uma vez colocados na superfície, a APC se torna visível para que seja reconhecimento das células 
imunes por conta do seu MHC modificado. 
 
A célula B, através de seu receptor de reconhecimento de antígenos, BCR, consegue reconhecer um PAMP e então passa 
a produzir anticorpos (também imunoglobulinas, mas que se encontram solúveis ao invés de estar associada a sua 
membrana) que se ligam e reconhecem o antígeno. 
As células T não apresentam esse processo de reconhecimento direto, precisando então da atuação das APC, essas duas 
células se conectampor um fenômeno chamado de sinapse imunológica, e o reconhecimento se da por meio da molécula 
MHC com o pedaço do antígeno (que já foi processado) na APC e o TCR do linfócito T, esse é o primeiro sinal de 
diferenciação do linfócito T. Esse fenômeno é extremamente específico para essa junção MHC-antígeno e TCR. Cada 
célula T apresenta diversos receptores TCR, no entanto, esses receptores são idênticos para reconhecer um único 
antígeno, cada célula T reconhece um antígeno diferente. 
O repertório imunológico é construído na embriogênese por recombinação somática. Os receptores TCR/BCR não 
dependem de uma exposição prévia ao antígeno, ela já existia em nosso corpo por conta de expressões gênicas. 
 
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Além desses primeiros sinais entre o 
TCR e o MCH-antígeno, temos também 
segundos sinais que retiram a célula do 
repouso para se tornar então efetora, 
como por exemplo outras proteínas de 
membrana (CD80/CD28, CD40/CD40L), 
que estão presentes tanto nas APC 
quanto nas células T. Além disso, ocorre 
também a liberação citocinas pelas 
células APC, atuando sobre as células T 
como terceiros sinais. 
 
 
 
 
 
Os linfócitos B são capazes de 
reconhecer diretamente o antígeno só 
quando ele for uma carboidrato, ácido 
nucleico e lipídios, quando for uma 
proteína, a célula B também vai 
reconhecer, mas não vai ser ativada, 
necessitando então da atuação da célula 
T. 
Os linfócitos T reconhecem então 
somente peptídeos de estrutura linear. 
Quando as proteínas antigênicas 
entram na APC, ela vai ser processada, 
retirando a sua estrutura quaternária, 
terciária e secundária, mantendo então 
a estrutura primária e linear para que 
possa ser reconhecido. Já o B 
reconhece as estruturas proteicas 
quaternárias, não precisando que seja 
fragmentada, mas só vai responder a 
antígenos solúveis ou de superfície 
celular. 
 
 
 
 
 
 
Antígenos Timo-independente: Os 
linfócitos B podem responder diretamente ao 
antígeno, reconhecendo na superfície de 
membrana desse patógeno os carboidratos 
repetitivos, AG repetitivo ou outras 
substâncias, podendo então atuar para 
combater esse antígeno, esse processo é 
chamado de timo independente, e o B por 
meio dessa sinalização consegue passar a 
produzir anticorpos, mas que não induz uma 
memória imunológica. 
 
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Antígenos Timo-Dependentes: Quando for 
uma proteína, o B consegue se grudar nela por 
meio do seu receptor, mas não consegue 
mandar uma sinalização plasmática para 
produção nuclear de anticorpos para combater 
esse antígeno. Para que isso ocorra, vai ser 
necessário que ele converse com o linfócito T, 
nesse caso, o linfócito T vai se aproximar do B 
por meio de sinalização químicas, e então vão 
realizar uma sinapse imunológica, o antígeno 
foi processado anteriormente e encaminhado 
para a superfície do B. Nesse caso, o B está 
exercendo o papel de APC, uma vez 
reconhecido, o T vai conseguir ser ativado e 
então induz no B, por meio de citocinas, a 
produção do anticorpos para combater esse 
antígeno, esse processo é chamado de timo 
dependente. 
 
 
Dessa maneira, podemos entender que podem ocorrer tries formas de reconhecimento do antígeno. A primeira ocorre 
quando o antígeno for de estrutura simples solúvel (carboidratos, AG, lipídios) o linfócito B passa a ser ativado e se 
transforma num plasmócito que começa a secretar IgM, um anticorpo primário de resposta aguda, menos eficiente, por 
meio da via independente de T. Quando o antígeno for uma glicoproteína, por exemplo, o B consegue reconhecer o 
carboidrato, mas não consegue induzir uma resposta contra ele, por conta da parte proteica, necessitando da atuação do 
T, como já explicado anteriormente. Uma vez que isso ocorre, os plasmócitos também produzem o IgM, mas com o 
tempo, células de memória também passam a produzir anticorpos, chamados de IgG, uma resposta específica e mais 
eficiente que ocorre em situações de cronicidade, essa é uma via dependente de T. Esse sistema colaborativo entre a B 
e a T depende, na verdade, de linfócitos T específicos já ativados, chamados de T helper, Th, que pode ser do tipo Th1 
ou Th2 que promovem a resposta dos linfócitos B. Quando antígeno for somente uma proteína, vai ser necessário a 
atuação de APCs que não o linfócito B, nesse caso, vai ocorrer a apresentação do antígeno para o linfócito T, que se 
ativa e forma o Th, que passa a atuar ajudando as outras células do sistema imune. 
 
Os antígenos timo independente são aqueles que induzem uma resposta humoral sem a participação do linfócito T, a 
maioria destes antígenos são polímeros compostos de numerosas unidades químicas repetitivas, que podem ativar o 
linfócito B por ligação cruzada com a receptores de superfície específicos, não induzindo uma memória imunológica. 
Já os antígenos timo dependente são aqueles que, para induzir uma resposta imunológica eficiente, os linfócitos B, 
respondedores ao antígeno, necessitam da cooperação dos T helper. A maior parte dos antígenos são do tipo proteico 
 
Células apresentadoras de antígenos: podem 
ser as células dendríticas, macrófagos e células 
B, todas elas, de alguma forma, conseguem 
internalizar os antígenos e então processa-los e 
transporta-los (via MHC), apresentam sinais 
também de coestimulação, que permitem os 
sinais secundários e terciários. Cada tipo de 
célula se encontram em quantidades diferentes 
em tecidos diferentes e apresentam diferentes 
antígenos. 
Todas elas apresentam os antígenos para as 
células T, no entanto o efeito final é diferente 
para cada uma delas. As células dendríticas, 
apresentam o antígeno para as células T naive 
que são ativadas e sofrem os processos de 
expansão clonal e diferenciação em T efetor. Os 
macrófagos apresentam o antígeno para o T 
efetor que induz uma imunidade celular por meio da ativação de macrófagos. As células B apresentam o antígeno para 
o T efetor, mas que induz uma imunidade humoral por meio da ativação das células B. 
 
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Os receptores: O BCR é capaz de 
reconhecer o antígeno de estruturas 
mais simples, apresenta então duas 
cadeias pesadas e duas cadeias leves, 
esse reconhecimento se dá por meio 
de uma imunoglobulina de 
membrana (IgM) presente nesse 
receptor, ao lado da IgM temos 
estruturas que vão ativar a célula, 
são chamadas de Igalfa e Igbeta e 
enviam essa sinalização da ligação 
do antígeno com o BCR por meio da 
transdução de sinais. 
O mesmo ocorre para o TCR, 
apresenta duas cadeias 
polipeptídicas α e β, cujas porções 
distais vão conseguir se ligar aos 
antígenos específicos, sendo que ao 
lado disso temos também cadeias de 
ativação. A ativação intracelular se da por meio de sinalizações plasmáticas por meio de fosforilações, no caso do 
linfócito B isso é feito pelas imunoglobulinas α e β (Igα e Igβ), essa mensagem é encaminhada para o núcleo que passa 
a produzir os anticorpos. No caso do T, o MHC-antígeno vai ser reconhecido pelo TCR que induz por modificações 
alostéricas nos conjuntos laterais chamados de CD3, transferindo essas sinalizações para o citoplasma que levam as 
informações para o núcleo o que permita que a célula T se prolifere, se diferencie e faça exclusão alélica. 
 
Existem células que vão ter que atuar como APC, mesmo que não seja sua função primária, por exemplo, um hepatócito 
infectado por um vírus da hepatite, vai ter que apresentar esse antígeno por meio de MHC produzidos por ele próprio. 
 
Dependendo do antígeno o T vai ser capaz de responder 
de forma diferentes, dependendo da célula que vai 
apresentar esse antígeno e da maneira que ela o 
internalizou. Dependendo então se um microorganismo 
seja do tipo intracelular ou extracelular, o meio de 
atuação para combate-lo vai ser diferente para cada tipo 
dele. Num caso de microorganismos extracelulares 
presentes nos líquidos extracelulares, o linfócito B vai 
ser capaz de reconhecer eles, passando a produzir 
anticorpos, mas o sistema complemento (via clássica 
quando envolver anticorpos – C1) também poda atuar, 
os fagócitos podem fagocitar eneutralizar eles, quando 
o microorganismo for extracelular mas de superfície 
epitelial, o B vai atuar formando anticorpos (IgA), mas 
também pode haver a ação de peptídeos antimicrobiano, 
em todos os casos, é uma resposta humoral. Quando o 
antígeno for intracelular citoplasmático, o efeito 
gerado será feito pelos T CD8, CTL e NK, quando for 
intracelular vesicular, as células T ativadas serão a 
CD4, que leva a ativação dos macrófagos. 
Independente do antígeno, eles sempre podem ser 
internalizados, quando forem complexos, leva então a 
atuação da células T, uma resposta celular. 
 
Portanto, quando o antígeno for extracelular, a resposta adaptativa será preferencialmente humoral, atuando por meio 
dos linfócitos B, secretando anticorpos, bloqueando as infecções e eliminando o microorganismo extracelular. Quando 
esse antígeno for mais complexo ele deverá ser fagocitado, levando a uma resposta celular, ativando o TCD4+ que vai 
ativar os macrófagos para eliminar os microorganismos fagocitados. Quando o antígeno estiver presente intracelular no 
citoplasma, o TCD8+ vai eliminar as células infectadas e os reservatórios de infecção. 
	 26	
 
A localização intracelular dos antígenos nas APCs 
(citoplasmática ou vesicular) determina a via de 
apresentação de antígenos e que tipo de população 
de linfócitos serão ativadas. A molécula de MHC 
que carrega o antígeno de localização citoplasmática 
é diferente da que carrega o antígeno da localização 
vesicular, pois carrega sinais diferentes que podem 
ser reconhecidos pelo CD4 ou CD8. Pode haver 
então o MHC de classe I, transportando os antígenos 
citoplasmática, sendo reconhecido pelo TCD8+, 
levando a uma atividade citotóxica, destruindo a 
célula alvo que expressa o antígeno, e o MHC II 
transporta os antígenos vesiculares, sendo 
reconhecido pelo TCD4, quando esse MHC II for de 
um macrófago, o TCD4 vai ativar eles, permitindo a 
destruição do antígeno fagocitado, quando o MHC II 
for de um linfócito B, o TCR4 vai induzir a secreção 
de anticorpos pelos linfócitos B. 
 
 
Via de classe I: quando o antígeno está 
presente no citoplasma de uma célula 
APC, no caso de um vírus, que se 
utiliza da maquinaria da célula para 
produzir proteínas virais, algumas 
delas vão ter sofridas erros na 
replicação, precisando ser eliminadas, 
seja viral ou produzidas pela própria 
célula, para isso, essas proteínas vão 
ser associadas com uma ubiquitina, o 
que permite então que proteossomas 
degradem essas proteínas virais, 
formando peptídeos virais 
citoplasmáticos. Esses peptídeos vão 
ser então encaminhados por meio de 
uma proteína de membrana do retículo 
endoplasmático chamada TAP para dentro do retículo. No RE está ocorrendo a produção do MHC I, esses peptídeos se 
juntam a esse transportador, sendo encaminhados para o complexo de Golgi, que vai empacotar esse complexo até a 
membrana para que então eles possam ser reconhecidos pelos linfócitos T CD8. 
 
Via de classe II: da mesma maneira que 
a via anterior, a MHC II vai ser 
naturalmente sintetizada pelo retículo 
endoplasmático, sendo associada a uma 
cadeia invariante, que fecha a fenda 
ligante de peptídeos, o MHC II vai ser 
então transportado para o Golgi sem estar 
ligado com nenhum peptídeo, e de lá, a 
ele vai ser transportado até as vesículas 
onde está ocorrendo a degradação do 
antígeno (endossomo e lisossomas 
fundidos), nesse local o MHC II vai se 
dissociar da cadeia invariante, se 
juntando então com os peptídeos, e então 
vão ser encaminhados para a superfície 
para que as células TCD4 reconheçam 
esse complexo. 
 
	 27	
As APCs profissionais vão ter ou MHC I ou MHC II, no caso de APCs não profissionais vão apresentar somente MHC 
I. Por exemplo, no caso de um hepatócito contaminado pelo vírus da hepatite C, ele vai produzir então o MHC I 
associado ao antígeno, e essa célula vai ser reconhecido então pelas células dendríticas, que vão fagocitar toda essa 
célula contaminada, formando então uma vesícula, no entanto, o mecanismo da apresentação da célula dendrítica, apesar 
de estar associado a uma vesícula, não vai ativar o TCD4+, mas sim o TCD8+, esse mecanismo é conhecido como 
apresentação cruzada. 
 
O complexo peptídeo MHC exposto na superfície das APCs é reconhecido por células T virgens que migram através 
dos tecidos linfóides periféricos. Qualquer que seja a porta de entrada, sempre teremos APCs nos locais, capazes de 
sequestrar esses antígenos para os linfonodos mais próximos (via linfática) ou para o baço (via sanguínea). Nesses 
órgãos, caso o antígeno seja do tipo citoplasmática, as APCs vão ativar os TCD8+, caso seja vesicular, teremos os 
TCD4+. Independente de qual célula T ativada, ocorrerá a expansão clonal e formação de células T diferenciadas, que 
seguem para a circulação, sendo encaminhados até o local de infecção por meio da migração, ocorrendo o 
reconhecimento desses antígenos e então, caso seja um TCD4 teremos a ativação do macrófago e morte do 
microorganismo fagocitado, caso seja um TCD8 teremos a morte da célula alvo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 28	
Apresentação cruzada de antígeno 
 
Introdução: a apresentação cruzada de antígeno. (XPT) é um mecanismo de apresentação executado exclusivamente 
pelas células dendríticas em que essa célula é capaz de capturar um antígeno extracelular e apresenta-lo à um linfócito 
TCD8+ para que se desencadeie uma resposta de eliminação de células anômalas. Normalmente, os antígenos 
capturados do meio externo são associados à um MHC II e apresentados para um TCD4+, no entanto, a apresentação 
cruzada altera a via de processamento desse antígeno. 
 
Resposta imune adaptativa: é aquela que será responsável pelo combate eficiente contra um determinado antígeno 
quando a inata não for capaz. Essa resposta tem como principal agentes os linfócitos T e B. Mas nesse mecanismo, há 
o enfoque pelos linfócitos T, cuja função é erradicar infecções por microorganismos intracelulares (pela produção de 
substâncias citotóxicas que eliminam a célula juntamente com o patógeno dentro dela) ou ativar/amplifica as funções 
de outras células como os macrófagos e linfócitos B (como fazem as células Th após a sua maturação). Os linfócitos T, 
todavia, têm a limitação de serem capazes de reconhecer apenas antígenos de origem proteica e que tenham sido 
processados em frações menores (peptídeos). Esse processamento e apresentação é executado pelas Células 
Apresentadoras de Antígenos (APCs). 
 
APCs: ainda que todas as células sejam capazes de apresentar antígeno em sua superfície por meio de MHC I, as APCs 
são consideradas aquelas que são capazes de apresentar o antígeno tanto por MHC I quanto por MHC II. As APCs são 
extremamente importantes pois cada linfócito T tem seus receptores (TCR) extremamente específicos para um antígeno, 
e seria quase impossível que essa única célula conseguisse entrar em contato com o antígeno visto que a probabilidade 
do encontro entre antígeno e linfócito T seria muito baixo. Portanto, as APCs funcionam como facilitadoras para esse 
encontro, executando a captura, processamento e transporte dos antígenos nos tecidos até o linfócito T. São três APCs 
profissionais, os macrófagos, os linfócitos B, e principalmente as células dendríticas, que são as únicas que apresentam 
para T naive ativando eles em efetores. 
As células dendríticas tem como função a fagocitose de patógenos, processamento do antígeno, e apresentação do 
antígeno processado ao linfócito T, encaminhando o antígeno até os órgãos linfoides secundários. As DC são dividas 
em três tipos, a DC convencionais (cDC1 ou cDC2) e as DC plasmocitoides. A cDC1 é considerada a mais potente para 
apresentação cruzada in vivo, apresentando mecanismos para isso mais eficiente, como a expressão de genes para 
caminho da MHC I, apresenta uma grande produção de EROs e uma baixa acidificação nos endossomo, permitindo uma 
degeneração mais devagar do antígeno, garantindo uma apresentaçãocruzada mais eficiente. 
 
Mecanismos de captura de antígenos e MHC: ainda que todas APCs possam capturar antígeno, a principal célula que 
executa essa função é a DC. Por essa célula, o antígeno pode ser capturado por três meios, a fagocitose, a pinocitose e 
a macropinocitose. Todos esses mecanismos estão associados à captura de antígeno e sua internalização dentro de 
vesículas. O antígeno uma vez dentro de uma APC é processado e associado a um MHC (molécula de 
histocompatibilidade). Essas moléculas são as responsáveis por levar o antígeno processado até a superfície da célula 
onde ele é exposto para um linfócito T que o reconhece pelo receptor TCR. Uma vez que se estabelece esse encaixe, as 
moléculas coestimulatórias (por exemplo, B7) entram em ação para estimular a ativação daquela população de linfócitos. 
 
MHC I e MHC II: as moléculas MHC são responsáveis pelo transporte do antígeno do meio intracelular para a sua 
superfície de membrana, para que seja reconhecido pelos linfócitos T. O MHC sempre transporta peptídeos. A classe de 
MHC que vai apresentar o antígeno vai depender de sua localização intracelular, sendo capaz de ativar um tipo de 
linfócito, se o antígeno estiver no meio citosólico, a MHC de classe I vai transportar esse antígeno até sua superfície, 
apresentando-no para o linfócito TCD8+, caso o antígeno estiver associado com uma vesícula, o MHC de classe II vai 
transporta-lo até sua membrana, apresentando esse antígeno para um TCD4+. 
Ainda que os linfócitos T sejam específicos para os antígenos que reconhecem, as moléculas de MHC são degeneradas, 
ou seja, não são específicas para um único tipo de antígeno, podendo se associar a praticamente todos os tipos de 
peptídeos que serão posteriormente apresentados na superfície da membrana celular. Além disso, os genes que compõe 
a produção do MHC são polimórfico, o que explica o reconhecimento de vários tipos diferentes de antígenos e até 
diferentes respostas ao organismo (em pessoas distintas) frente a um mesmo patógeno. 
 
Apresentação cruzada do antígeno: ocorre exclusivamente nas células dendríticas. Ela acontece quando uma DC 
fagocita um antígeno extracelular, formando uma vesícula contendo aquele antígeno proteico. Seguindo o mecanismo 
padrão, um antígeno extracelular fagocitado vai seguir a via do MHC II, desencadeando a resposta de linfócitos TCD4+. 
Porém, as DC são capazes de colher um pouco do conteúdo da vesícula que contém o antígeno e envia-lo ao seu citosol. 
Há então o antígeno presente nos dois ambientes, um vesicular e outro citosólico. Tendo essa proteína celular teremos 
a via do MHC I também. Ou seja, a partir da captura de um antígeno extracelular, as DCs conseguem apresentar aquele 
	 29	
antígeno tanto para TCD8+ (citotóxicos) quanto para TCD4 (auxiliares). Ainda que a quantidade do antígeno enviado 
para o citosol seja pequena, ela já é suficiente para o desencadeamento da resposta de TCD8+. 
 
Caminho da apresentação cruzada nos fagossomos: a via fagossomo para o citosol se utiliza da via P2C, é a mais 
usada pela apresentação cruzada, se utilizando de proteossomos (responsável por degrada o antígeno) e a TAP para 
transportar os antígenos do citosol para o RE. A via vacuolar não usa nenhum desses mecanismos. 
 
Apresentação cruzada vacuolar – transporte de MHC I: o transporte de MHC I pode ocorrer de duas maneiras. A 
primeira envolve um processo em que o MHC I é transportada da membrana plasmática para dentro de uma vesícula 
contendo peptídeos vindo de antígeno. A molécula é então reciclada, perdendo o fragmento de antígeno que apresentava 
na membrana e substituindo-no por um novo fragmento. O segundo processo envolve o MHC I saindo do RE sem conter 
nenhum fragmento de antígeno e então entra na vesícula, recebe um fragmento e vai para a membrana plasmática. 
 
Importância da apresentação cruzada: tendo em vista que esse tipo de apresentação é o único meio de desencadear 
a resposta dos linfócitos TCD8+ pela captura de antígeno extracelular, ela é de extrema importância para: 
- Combater parasitas intracelulares: por exemplo, um hepatócito infectado por um vírus da hepatite. Neste cenário, 
o vírus está no interior da célula hepática, dessa maneira ela expressa o MHC I em sua superfície contendo o antígeno 
viral. Mas o linfócitos TCD8+ que reconhece o antígeno desse vírus não foi ativado, ou seja, ele não sofreu sua 
diferenciação e nem expansão clonal para eliminar as células infectadas. A DC, porém, é capaz de capturar uma porção 
desse antígeno viral pela fagocitose de fragmentos de uma célula infectada morta, ou pedaços da célula infectada (e 
portanto do antígeno viral, processo esse chamado de Nibbling) e a partir da captura desse antígeno ela o transporta até 
os órgãos linfoides secundários, apresentado o antígeno ao TCD8+, permitindo a sua ativação e expansão clonal. O 
TCD8+ migra até o local da célula infectada induzindo a sua apoptose pela liberação de citotoxinas. 
- Combater células cancerígenas: as células que passam por mutações genéticas importantes também passam a 
apresentar proteínas alteradas. Essas células então em situações normais) ativam o mecanismo de apoptose. Essa 
apoptose faz com que a célula morra ao mesmo tempo que libera pequenos corpos apoptóticos. Esses corpos e o 
conteúdo da sua lise são então fagocitados pelas DCs que farão a apresentação cruzada desse material, apresentando o 
antígeno para os TCD8+. Uma vez ativados, esses linfócitos citotóxicos podem vasculhar o organismo em busca de 
mais células que apresentem essa expressão daquelas proteínas alteradas, eliminando as células possivelmente tumorais, 
contendo o desenvolvimento de câncer. 
 
Eventos que contribuem para a apresentação cruzada: o estímulo dos TLR (receptores do tipo toll) pode aumentar 
a quantidade de TAP, a proteína responsável pelo transporte dos antígenos do citosol para o RE (específico para o MHC 
I). O segundo evento é a disponibilidade de P2C na DC, pois, após ter incorporado o antígeno no fagossomo, parte dele 
deve ser transportado da vesícula para o citosol. O último evento é restringir a fusão do lisossomo com os fagossomos. 
As DC podem expressar altos níveis de moléculas coestimuladoras, necessárias para ativar as células T naive, 
transformando elas em efetoras. Assim, são importantes para dar início ao processo de ativação das células TCD8+. A 
expressão dessas moléculas ocorre quando houver, no organismo, PAMPs, DAMPs ou citocinas inflamatórias (IFN tipo 
1 que podem regular positivamente a expressão de muitos componentes da via da MHC I como a TAP, Tapasin, ERAP1 
e outros). Com o aumento dessas moléculas temos o aumento de células TCD8+ efetoras. 
 
Mecanismos de inativação da MHC 1 por vírus: certos vírus podem produzir certas substâncias que bloqueiam a 
TAP, ou que degradam as moléculas de MHC ou inibição do transporte do complexo peptídeo-MHC até a membrana 
celular, como por exemplo os vírus o HIV, HSV (herpes) e CMV (citomegalovírus). 
 
Auto-fagossomo e Apresentação cruzada: As DCs que estiverem infectadas precisam ser destruídas, para isso, ela vai 
colocar o antígeno em MHC I para que seja destruída, mas muitas vezes, ela precisa da ativação de TCD4 para que haja 
essa ajuda. Para isso, a DC cria uma auto-fagossomo, funde com o lisossomo, e coloca o antígeno em MHC II, 
conseguindo ativar um CD4+ 
 
pH do fagossomo e proteólise: lisossomos se fusionam com fagossomos levando proteases e ATPase vacuolar. A 
ATPase é responsável por acidificar o fagossomo, ativando assim as proteases. Ao serem ativadas dentro do fagossomo, 
as proteases passam a degradar as proteínas do antígeno ingeridos pelo fagossomo. Dessa forma, as proteases facilitam 
a captação para as moléculas do MHC. 
 
 
 
 
	 30	
ED 2 – MHC, processamento e apresentação de antígenos 
 
Caso 1 
Helena, segunda filha de um casal, nasceu a termo com peso e estatura normais. Apresentou desenvolvimento 
normal até os 6 meses de idade, quando desenvolveu pneumonia nos dois pulmões, acompanhadade tosse e febre 
elevada. Após internação, foram realizadas culturas de sangue e de escarro, que foram negativas, mas a cultura 
de um aspirado traqueal revelou a presença de Pneumocystis jirovecii. Ela foi tratada com sucesso para essa 
infecção e se recuperou bem. Devido ao agente causador da pneumonia de Helena ser considerado um agente 
oportunista, levantou-se a suspeita de uma imunodeficiência grave combinada (SCID), e foram solicitados 
exames adicionais. Os resultados demonstraram que a quantidade de anticorpos séricos estava diminuída e o 
número de leucócitos no sangue periférico de Helena estava aumentado (20000/μL [normal 4000-7000/μL]), com 
82% de neutrófilos, 10% de linfócitos, 6% de monócitos e 2% de eosinófilos. O número de linfócitos estava baixo 
para a sua idade (2000/μL (normal >3000/μL) e a análise por citometria de fluxo demonstrou que destes, 27% 
eram linfócitos B (normal 10-12%), 53% eram linfócitos T CD8+ (normal 8-31%) e apenas 10% eram T CD4+ 
(normal 50-57%). Contudo, os testes funcionais destes linfócitos (proliferação) demonstraram-se normais, 
excluindo-se a possibilidade de um defeito intrínseco destas células. Apesar de não ter sido definido um 
diagnóstico, Helena foi encaminhada para avaliar a possibilidade de realizar um transplante de medula óssea. 
Nos testes realizados para averiguar a compatibilidade de doadores, observou-se que os linfócitos B de Helena 
não expressavam moléculas de HLA-DQ ou HLA-DR (MHC de classe II), mas apresentavam expressão normal 
de HLA-A e HLA-B (MHC de classe I) estabelecendo- se assim o diagnóstico de deficiência de MHC de classe II. 
Exames moleculares adicionais demonstraram uma mutação afetando o gene que codifica para a proteínas 
CIITA. Os testes com as células da irmã de Helena demonstraram que ela apresentava HLA compatível (MHC 
classe I) e dessa forma o transplante foi realizado. Após o transplante Helena teve uma boa recuperação e 
atualmente não apresenta problemas de saúde. 
 
O caso apresenta um indivíduo do sexo feminino, que apresentou desenvolvimento normal até o seis meses de idade, 
quando pegou pneumonia por P. jirovecii, um fungo oportunista, sendo considerado uma suspeita de síndrome da 
imunodeficiência grave combinada (SCID), a mais grave das imunodeficiências. Foi realizado um heredograma, 
constatando um número elevado de leucócitos, principalmente de neutrófilos, mas apresenta uma diminuição de 
linfócitos. Para diferencia-los foi feito uma citometria de fluxo, constando uma alteração da proporção entre eles, o 
TCD8 está elevado, enquanto o TCD4 esta baixo, além de um aumento de linfócitos B. Foi feito então uma avaliação 
para ver uma possível compatibilidade para transplante de medula óssea, sendo observado que não havia expressão de 
MHC II, somente de MHC I pelos linfócitos B. 
 
Caso 2 
Tatiana estava com 10 anos de idade quando foi levada a um pronto socorro pediátrico. Ela estava apresentando 
dificuldade respiratória e tosse persistente, com produção de escarro (amarelo-esverdeado). Desde os seus 4 anos 
de idade Tatiana começou a apresentar problemas de saúde, principalmente com infecções repetidas afetando o 
trato respiratório superior, a orelha média e os pulmões, aparentemente causadas por vírus. Seu irmão, 
Alexandre, com 7 anos, também apresentava infecções repetidas do trato respiratório, que como sua irmã 
começaram alguns anos antes, e também aparentemente causadas por vírus. Os exames de sangue dos irmãos 
demonstraram uma produção aumentada de anticorpos séricos, mas número de leucócitos normais (7000 e 
6600/μL; normal 4000-7000/μL). Desses, 25% e 27% eram linfócitos (normal). A análise por citometria de fluxo 
demonstrou que dos linfócitos 10% e 9% eram de linfócitos B (normal), 79% e 82% eram de linfócitos T CD4+ 
(normal 50-57%) e apenas uma pequena porcentagem (2% e 3%) eram T CD8+, demonstrando uma profunda 
deficiência nessas células. Os testes funcionais com os linfócitos, contudo, demonstraram-se normais. 
 
A análise da expressão de moléculas de MHC nos linfócitos B das duas crianças demonstrou que a expressão de 
moléculas de HLA-DQ ou HLA-DR eram normais, mas não havia expressão de moléculas de HLA-A e HLA-B. 
Estabeleceu-se assim o diagnóstico de deficiência de expressão de MHC de classe I. Exames moleculares 
adicionais demonstraram uma mutação afetando o gene que codifica para a proteína TAP2. 
 
O indivíduo também é do sexo feminino, mas que começou a apresentar problemas decorrentes de infecção a partir dos 
4 anos de idade, hoje ela está com 10 anos de idade, e as infecções aparentemente sempre foram por vírus. A quantidade 
de anticorpos séricos encontrava aumentado. Os leucócitos estavam em quantidades normais, mas os linfócitos estavam 
em proporções diferentes, o TCD8 estava baixo, enquanto o TCD4 estava aumentado, no entanto os linfócitos B 
estavam normais. Além disso, foi verificado que a expressão do MHC I estava baixo, e deficiência de TAP. 
 
Questões: 
	 31	
1. Nos dois casos houve comprometimento da expressão de moléculas de MHC pelas células dos pacientes. 
Qual o papel fisiológico dessas moléculas? Quais células normalmente expressam moléculas de MHC de 
classe I e de classe II? A MHC é uma glicoproteína expressa em todas as células nucleadas, e tem como função 
apresentar antígenos aos linfócitos T. As MHC I são expressas em todas essas células, já as MHC II são 
expressas apenas em células especializadas em apresentar antígeno (APCs), que são os macrófagos, linfócitos 
B e células dendríticas. A função delas é apresentar antígenos na superfície das células, as de classe I apresentam 
os antígenos plasmáticos para os TCD8 (citotóxico), já os de classe II apresenta antígenos vesiculares e 
extracelulares para o TCD4 (auxiliar). 
 
2. O que são células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs)? Que características distinguem as 
células dendríticas das demais APCs? As APCs são células especializadas que capturam antígenos, 
processando-os em peptídeos, para apresenta-los em sua superfície para linfócitos T. Além disso, essas células 
são capazes de expressar MHC I e MHC II e com isso ativar linfócitos TCD8 e TCD4, respectivamente, nos 
órgãos linfoides secundários. As APCs podem ser as células dendríticas, macrófagos ou linfócitos B. 
As células dendríticas tem a capacidade de ativar os linfócitos T naive, aqueles que nunca reconheceram ou 
entraram em contato com um antígeno, diferentemente das outras APCs que apresentam para T efetores. Cada 
linfócito T produzido apresenta receptores para antígenos específicos, ou seja, cada linfócito T reconhece um 
antígeno diferente, dessa maneira, existem poucas células T para reconhecer um antígeno, conforme elas vão 
recirculando, é mais provável que elas se encontrem com DC, que faz essa apresentação do antígeno para ela, 
dessa forma ela se torna ativada e consegue se proliferar. Diferente das outras APCs, as dendríticas também têm 
a capacidade de fazer apresentação cruzada e autofagocitose. 
 
3. Explique de maneira geral, qual a origem e de que maneira são processados os antígenos apresentados 
pelas moléculas de MHC de classe I e de classe II. Os MHC I são moléculas produzidas no retículo 
endoplasmático, eles ficam estabilizados por chaperonas, o antígeno que eles processam são produzidos dentro 
da célula e são intracelular. São reconhecidos pela ubiquitina, que direciona para o proteossomo que faz a quebra 
desse antígenos em moléculas menores, seguindo para dentro do retículo endoplasmático, passando pela 
proteína TAP. Depois desses peptídeos entrarem no RE eles se ligam ao MHC I, que se solta da chaperona, 
seguindo para o Golgi que depois se liga na membrana da célula, sendo expresso e reconhecido pelo linfócitos 
TCD8. Já as MHC II são formadas por duas cadeias, uma alfa e uma beta, que formam a fenda de ligação para 
o peptídeo do antígeno, dentro do retículo endoplasmático. Quando dentro do RE, está ocorrendo a entrada dos 
peptídeos por meio da TAP, mas eles não se ligam aindaao MHC II, pelo fato deste estar ligado a uma proteína 
de cadeia invariante, seguindo para uma vesícula. 
Quando a célula fagocita um antígeno externo, ele fica dentro do endossomo, que vai se ligar com um lisossomo, 
o fagolisossomo permite a degradação do antígeno em vários peptídeos e então se liga com a vesícula que 
contém o MHC II, que perde a proteína de cadeia invariante (as proteases que degradaram o antígeno degradam 
essa cadeia também), permitindo a ligação com o antígeno de origem extracelular, sendo transportado para a 
membrana para que seja reconhecido por um TCD4. 
 
4. Tendo em vista os defeitos genéticos encontrados em cada um dos casos, explique os motivos que levaram 
a diminuição de populações específicas de linfócitos T em cada caso. Além ser responsável para apresentar 
o antígeno para o linfócito maduro (naive também é maduro), o MHC também é necessário para que haja o 
processo de maturação do linfócito TCD4 e TCD8 dependendo da classe do MHC, sem a expressão dos MHC, 
o linfócito não completa a sua maturação, levando a uma diminuição na produção de linfócitos. MHC I fornece 
o sinal de maturação para o CD8, enquanto o MHC II fornece o sinal de maturação para o CD4. 
 
5. Tendo em vista as populações celulares afetadas é possível explicar as diferenças nas manifestações 
clínicas observadas nos casos clínicos. Explique. A baixa quantidade de linfócitos TCD4+ no primeiro caso 
e de TCD8+ no segundo caso pode ser explicado pela própria deficiência de produção do MHC, o de classe II 
no primeiro caso e o de classe I nos segundo caso. Isso ocorre, pois, além de que o MHC permite a ativação e 
proliferação dos linfócitos, eles são necessários para o seu processo de maturação e diferenciação, o TCD8+ 
pelo MHC I, e o TCD4+ pelo MHC II. 
A manifestação no primeiro caso é precoce e está relacionada com a diminuição do TCD4 e infecção oportunista, 
pois estes linfócitos auxiliam linfócitos B, TCD8+, NK, macrófagos, neutrófilos, mastócitos e todas as outras 
células do sistema imune, inclusive outras TCD4+, modulando a resposta dessas outras células pela produção 
de citocinas, como está em baixa quantidade, a resposta adaptativa vai se tornar deficiente, pois mesmo que as 
células do sistema imune atuam normal, elas precisam da ajuda da TCD4 para funcionar com maior rendimento, 
dessa maneira, ainda cedo, o indivíduo já apresenta infecções por patógenos oportunistas. 
	 32	
Já a manifestação no segundo caso é mais tardia e está relacionada com a diminuição de TCD8, apresentando 
infecção por vírus, pois estas células são necessárias para eliminar as células infectadas, a manifestação mais 
tardia decorre por conta de que combate a a maior parte dos patógenos, inclusive a maioria dos vírus. 
A visualização de diminuição de linfócitos gerais pode ser observada no primeiro caso, pelo fato das CD4 serem 
as presentes em maiores quantidades, já no segundo caso, o CD8 mesmo estando em baixa ele não representam 
a maior parte dessa população de linfócitos. 
 
6. Como podemos explicar o fenômeno de ̈bons respondedores ̈ (indivíduos resistentes) e m̈aus 
respondedores ̈ (indivíduos suscetíveis) frente à uma vacinação ou infecção em uma dada população, visto 
o extenso polimorfismo das moléculas de MHC? As MHC são expressas pelos genes de maior polimorfismo 
em nosso genoma, esse polimorfismo ocorre na fenda de ligação com o antígeno. Como o encaixe entre o MHC-
I e o antígeno depende dos aminoácidos presentes em cada uma dessas moléculas, para que a ligação ocorra, é 
necessário que os peptídeos apresentam afinidades uns com os outros, para isso é importante que ocorra uma 
variabilidade nos alelos que expressam os MHC I e II, fornecendo um amplo espectro para que ocorra o encaixe. 
O mesmo MHC não se liga com apenas um antígeno, mas com vários deles, desde que, os diferentes antígenos 
apresentem o mesmo sítio para ligação na fenda do MHC. 
 
7. Quais as diferenças na apresentação de antígenos feita por moléculas de CD1 em relação às moléculas de 
MHC? O CD1 também faz apresentação de antígeno, só que esses antígenos são do tipo lipídico (lipoproteína, 
lipossacarídio etc), a sua fenda para ligação com o antígeno é hidrofóbica, permitindo a ligação do antígeno 
lipídico. O CD1 é expresso apenas pelas APCs profissionais, macrófagos, linfócitos B e principalmente células 
dendríticas. O CD1 apresentam esses antígenos para linfócitos pertencentes a resposta imune inata, o NKT, 
responsável contra micobactérias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 33	
Desenvolvimento de linfócitos T e B 
 
Maturação do linfócitos: é um processo pelo qual progenitores de linfócitos derivados da medula óssea são convertidos 
em linfócitos maduros, os quais vão popular os tecidos linfóides periféricos. É um programa altamente regulado de 
expressão sequencial de genes. Envolve a proliferação de células em desenvolvimento (geração de repertório 
diversificado), mudanças dos fenótipos, aquisição de competência funcional, passando por diversas etapas de seleção 
(próprio versus não-próprio). 
 
Locais da diferenciação e maturação 
linfocitária: os linfócitos B terminam o seu 
processo de maturação na própria medula 
óssea, a parir de uma célula tronco 
pluripotente, que se diferencia em um 
progenitor linfoide comum, que se 
diferencia em pró-B, que ao se maturar, vai 
originar as linfócitos B1 ou B2 (estes podem 
ser do tipo linfócito B da zona marginal ou 
linfócito B folicular). As células 
progenitoras comuns podem também dá 
origem, na medula óssea às células NK. Por 
fim, elas podem originar o pró-T, que sai da 
medula óssea, em direção ao timo, onde vão 
originar o linfócito T com receptor TCR alfa 
e beta, ou com TCR gama-delta. 
- Linfócitos B: na realidade, os linfócitos B 
podem apresentar dois locais de maturação, durante o período fetal, podem formar os linfócitos B1 a partir do fígado 
fetal, se direcionando para o epitélio ou a cavidade mesentérica. Podem formar também o B2 a partir da medula óssea, 
e que, no linfonodos, essas células B2 podem popular a zona marginal sendo chamados de linfócitos B de zona marginal, 
ou popular a zona folicular, sendo chamados de B folicular. Além disso, o repertório do receptor para antígenos desses 
linfócitos são diferentes, o B1 tem um menor repertório, enquanto que o B2 apresenta maior especificidade. 
- Linfócitos T: as células pró-T vão se encaminhar para o Timo, onde sua maturação vai ocorrer, elas penetram o timo 
pela cápsula, atingindo o córtex, passam pela junção córtico-medular, saindo pela região medular, durante esse 
movimento, a pró-T entra em contato com diversas células presentes no timo, o que permite a sua diferenciação de pró 
para pré e então para célula T madura. 
 
Para ambos casos, a 
maturação ocorre a partir de 
uma célula tronco, que origina 
o pró-linfócito, e que vai 
originar o pré-linfócito, então 
o linfócito imaturo e, por fim, 
o linfócito maduro, que 
quando for ativado, vai se 
tornar um linfócito efetor 
diferenciado (T efetor ou 
plasmócito). 
Da transformação da célula-
tronco para pró-linfócito, 
teremos essa expansão das 
células tronco mediada por 
fatores de crescimento (IL-7), 
permitindo também um inicial rearranjo dos genes do receptor para antígeno. O pró-linfócito se torna pré ao 
começarem a expressar os pré-receptores para Ag. Essas células vão ser selecionadas para continuar o seu processo de 
maturação, terminando a construção desses receptores de Ag, além disso, elas passam a expressar também os seus 
correceptores, CD4 e CD8, se a linhagem for de um linfócito T, ou imunoglobulina alfa ou beta caso for de uma 
linhagem B, dessa maneira, elas passam a adquirir competência funcional. 
Todo esse processo vai ou ocorrer na medula óssea ou no timo. Uma vez terminado, esses linfócitos imaturos saem 
desses órgãos e seguem em direção aos órgãos linfoides secundários periféricos, através da circulação linfática ou 
sanguínea, onde vão ser maturados, ou seja,capazes de gerar uma resposta se forem selecionados por um antígeno 
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estranho e não próprio. Quando isso ocorre eles se tornam efetores, plasmócitos (no caso do B) ou T efetor, seguindo 
para o local onde se encontra o antígeno para que ele seja eliminado. Durante a geração desses linfócitos, até a fase de 
imaturo, essas células não entraram em contato com os antígenos, mas no processo da formação dos linfócitos maduros, 
eles vão entrar em contato com antígenos próprios, ajudando-nos na aquisição da competência funcional. 
 
Maturação do linfócito T: a 
célula tronco hematopoética na 
medula óssea não expressa 
nenhum receptor de membrana. 
Essas células originam o pró-T 
que segue para o timo, ao passar 
da região cortical para a 
medular ela vai passar pelos 
diferentes eventos de maturação. 
A pró-T então começa a dar 
início da construção e 
recombinação da cadeia beta 
do TCR. Quando elas começam 
a expressar essa cadeia beta, e 
iniciam a expressão e 
recombinação da cadeia alfa, 
elas formam o pré-receptor 
TCR, se tornando então pré-T. 
O pré-T vai então finalizar a 
montagem dos seu receptor de Ag, o TCR, e começa a expressar os seus correceptores CD4 e CD8, sendo uma célula 
duplo positiva. Isso vai permitir que essas células façam o processo de seleção positiva, ao reconhecer um MHC 
(antígeno) próprio. Só então ela consegue se diferenciar em uma célula CD4 ou CD8, se tornando uma célula simples 
positiva, a partir de uma seleção negativa. Ao passar por essas últimas etapas, elas saem do timo e seguem para os 
tecidos linfóides secundários, passando a apresentar apenas o CD4 ou CD8, além do TCR, se tornando um linfócito T 
maduro naive. 
 
Maturação do linfócito B: 
processo que ocorre na 
medula óssea, da mesma 
maneira que o T, uma célula 
tronco vai dar origem ao pró-
B, onde vai ocorrer o início da 
recombinação dos genes que 
vão montar a cadeia pesada 
do BCR. Ao expressar essa 
cadeia pesada na sua 
superfície, ela começa a fazer 
uma recombinação da cadeia 
leve, e então montar essa 
cadeia e assim teremos o pré-
BCR em sua superfície, 
permitindo a formação desse 
linfócito pré-B. Lembrando 
que a cadeia leve pode ser do 
tipo kapa ou lambida, sendo que, na leitura sequencial dos genes dessas cadeias, a kapa é lida primeiramente, se não 
houver uma recombinação produtiva dessas cadeias, se tenta a leitura desse gene no outro cromossomo, mas se esta 
leitura também não permitir a construção produtiva da cadeia leve, teremos a leitura da cadeia lambida, em ambos 
cromossomo. Dessa maneira, teremos 4 maneiras de construir essa cadeia leve funcional. Essa célula então, ao formar 
o BCR completo, se torna uma célula B imatura, passando por um processo de seleção negativa (reconhecimento de 
antígenos próprios). Ela vai sair da medula óssea, migrando para os órgãos linfoides secundários, e então teremos o 
linfócito B maduro naive. 
 
	 35	
Checkpoints da maturação linfocitária: 
processo que ocorre tanto para o linfócito B 
quanto T, ele envolve uma checagem para ver 
se o processo de maturação está ocorrendo de 
forma adequada. Quando as células estão se 
diferenciando em pró-T (timo) ou pró-B 
(medula óssea), ocorre um processo de 
intensa proliferação dessas células, nesse 
momento, ocorre a recombinação gênica para 
a construção da primeira parte do receptor de 
antígeno. Se essas células pró não 
conseguirem expressar em suas superfícies as 
suas cadeias, elas não conseguem seguir para 
se diferenciação em pré-linfócitos e assim, 
morrem por apoptose. As que forem capazes 
de expressar esse pré-receptor, vão se 
proliferar novamente, e promovem a 
recombinação gênica das cadeias leves (kapa 
ou lambida), no caso do BCR, ou a cadeia 
alfa do TCR. Uma vez que elas não consigam 
expressar esses receptores completos, também vão sofrer apoptose. Uma vez que essas células imaturas foram formadas, 
elas passarão por uma etapa final de maturação, onde vão ser capazes de reconhecer os antígenos próprios. Tanto para 
a célula B na medula óssea, quanto para o T, no timo, vão passar por esse processo de educação linfocitária. Caso eles 
reconheçam o antígeno próprio com alta afinidade, eles sofrem apoptose. 
 
Receptores antigênicos: 
- BCR: formado por uma imunoglobulina 
de superfície (IgM) com duas cadeias 
pesadas e duas leves, estando associadas. 
As extremidades dessa estrutura 
corresponde a estruturas variáveis, 
enquanto que a base é constante, e assim, 
conferindo a classe dessa imunoglobulina, 
que nesse caso é o IgM. 
 
Para permitir que ocorra essa 
variabilidade dessas proteínas, devemos 
ter uma organização gênica do locus da 
cadeia pesada muito específica. Na região 
dos cromossomos 14, a cadeia pesada 
apresenta diversos segmentos gênicos que 
serão recombinados e agrupados, cada um 
para formar uma porção dessas proteínas, 
uma constante e outra variável. É possível 
observar que existem diversos segmentos 
nesse cromossomo que representam uma 
classe constante de imunoglobulina (Cµ, 
Cδ, Cγ, Cα e Cε), cada um deles sendo 
responsáveis de fornecer uma classe da Ig, 
mas que quando for formar o BCR, o 
segmento utilizado será sempre o Cμ. Já a 
classe variável será formada por uma 
recombinação dentre os genes V, D e J. 
 
 
 
 
 
	 36	
 
 
 
As cadeias leves são formada por genes 
do cromossomo 2, podendo ser uma 
cadeia kapa ou lambida, que apresenta 
uma parte com genes constantes enquanto 
que outra parte apresenta genes que serão 
recombinados, formadas por genes J e V. 
 
 
 
 
 
 
 
- TCR: formado por duas cadeias, uma 
alfa e beta. A extremidade dessas 
cadeias também apresentam uma 
variabilidade, enquanto que o corpo é 
formado por cadeias constates. 
 
A cadeia beta é a primeira a ser 
construída, sendo formada a partir de 
genes presentes no cromossomo 7, 
apresentando regiões constantes e 
variáveis da mesma forma que o BCR, 
apresentando regiões variáveis V, D e 
J e regiões constantes para formar a 
cadeia beta. Já no cromossomo 14, 
existem duas regiões, uma para formar 
a cadeia alfa e outra para formar a 
delta, cada uma também vai apresentar 
uma parte constante e outra variável, 
que na cadeia alfa apresenta os genes V 
e J, enquanto que na cadeia beta 
apresenta V, D e J. No cromossomo 7, 
também teremos as regiões para 
formação da cadeia gama, também 
com regiões constantes ou variáveis (V 
e J). 
 
Essas distribuição de cadeias diferentes 
em diferentes cromossomos garante 
que sejam formados receptores ou do 
tipo alfa e beta ou do tipo gama e delta, 
formando então linfócito T alfa-beta, 
ou T gama-delta. 95% dos linfócitos T 
produzidos no timo formados são do 
tipo alfa-beta, populando os órgãos 
linfoides secundários, o restante vão 
formar o gama-delta, presentes no 
epitélio. 
 
 
 
 
 
	 37	
Processo de recombinação somática: a recombinação de cadeias pesadas (BCR) se dá de mesma maneira que a cadeia 
beta (TCR). Nos dois casos, eles apresentam dois segmentos (D e J), cada um apresentando um subtipo, na primeira 
etapa, um subtipo de cada semento é escolhido e então removido, e as partes restantes se juntam para formação de um 
bloco DJ, essa região então vai se juntar com um outro segmento, V, que também vai apresentar subtipos, sendo que um 
desses subtipos é escolhido para se juntar com o DJ. O restante desse gene apresenta uma parte C, que é constante. A 
partir disso teremos a transcrição do RNA primário e o processamento do RNAm, sendo então feito a tradução dessas 
informações para formar a proteína que é o receptor BCR ou TCR. A extremidade, apresentando o segmento VDJ é a 
parte variável, enquanto que o restante C formará a cadeia constante. 
O processo de recombinação da cadeia leve (BCR) é idêntico ao da cadeia alfa (TCR), os genes para formação dessa 
porção são o V, J (cada um com subtipos diferente) e um C que é o constante. De forma aleatória, um dos subtipos de 
V e do J vão ser escolhidos e são excitados, sendo formado então o RNA primário, que vai ser processado em RNAm e 
passando por tradução,formando então a cadeia variável VJ com a parte constante C. 
 
- Processamento alternativo: após a formação da região variável (VDJ) no caso do BCR, a região constante C, que 
apresenta diferentes subtipos, vai ser selecionada, cada segmento C é separada de outro por um sítio de poliadenilação. 
Quando o segmento Cµ for formado, teremos a formação de uma imunoglobulina M (IgM), enquanto que, quando o 
Cδ for selecionado teremos a imunoglobulina D (IgD). Dessa maneira, poderemos ter um receptor antigênico do tipo 
IgM ou IgD, ambas de superfície. 
 
IgM de membrana u IgM secretada: Pode haver ainda mais um outro rearranjo gênico para a expressão de IgM de 
membrana (BCR) quanto para IgM secretada (anticorpo), essa mudança ocorre pela fato de que a estrutura do gene que 
formaria a parte de ancoragem dessa imunoglobulina na superfície deixa de ser lida, e assim, a IgM não fica ancorada 
na superfície do linfócito B. As IgMs produzidas pelo linfócito B, seja de membrana seja anticorpo, são idênticas entre 
si, ou seja, tanto as cadeias variadas quanto as cadeias constantes foram formadas pelos mesmos genes, no entanto, a 
IgM secretada não apresenta as proteínas de ancoragem. 
 
Maturação e seleção dos linfócitos B: As células pró-B vão apresentar uma primeira fase de rearranjo gênico da cadeia 
D e J, quando for produtivo, essa célula segue então para um segundo rearranjo, V e DJ, se não for produtiva, um 
segundo cromossomo vai tentar esse rearranjo, e caso também não for produtiva, ela entrará em apoptose. Quando for 
produtivo, essa célula se torna pré-B, ao tentar fazer o rearranjo do primeiro cromossomo com kapa, caso não for 
produtiva ela tenta novamente num segundo cromossomo, quando não for produtiva ela tenta o rearranjo do gene 
lambida no primeiro cromossomo, caso esse também falhe, é tentado um segundo cromossomo, quando todas essas 
tentativas falharem teremos a morte celular. Caso algum desses rearranjos funcionem, é formado a célula B imatura, 
interrompendo os rearranjos, e passando a expressaras cadeias IgM (com kapa ou lambida). 
 
Montagem dos correceptores CD4 e CD8: as células pró-T sofrem a sua diferenciação no timo. Ao passar pelas 
diversas regiões desse órgão, essas células pró-T, também chamada de timócitos, entram em contato com diversas 
células presentes no timo, se tornando pré-T, T imaturo e então conseguem se diferenciar em T maduro. O timócito 
chega até o timo por meio de vênulas, e não expressa nenhuma substância em sua superfície (duplo negativo – DN1), 
seja para receptor ou correceptor, o timócito segue para o córtex, ainda como duplo negativos, para que só então se 
38	
tornem duplo positivas, passando a expressar tanto o CD4 quanto o CD8. Por fim, elas vão escolher se serão 
monopositivas CD4 ou CD8. Durante todo esse processo, ela está rearranjando os seus genes para formação do TCR. 
Maturação de linfócitos T: Os 
linfócitos T duplo negativos, 
não apresentam nenhuma 
molécula de superfície. Depois 
de alguns contatos com células 
epiteliais, corticais e medulares 
do timo, os linfócitos passam a 
expressar tanto o CD4 quanto o 
CD8. Durante esse processo de 
pró-T e pré-T, ela está fazendo 
a construção de seu TCR, 
pelos mecanismos de 
recombinação somática. 
Uma vez que ela expresse tanto 
o TCR quanto os correceptores,
ela se torna uma célula T
imatura. Todas essas células T
imaturas, que possuírem um
TCR capaz de reconhecer os
antígenos e os correceptores,
vão ser resgatadas do processo de apoptose, esse momento é chamado de seleção positiva. 
Esse mecanismo envolve o reconhecimento de antígenos próprios expressos pelas células epiteliais que compõe o timo, 
tanto medular quanto corticais. Essas células apresentam os antígenos próprios por meio do MHC I ou II, os linfócitos 
T conseguem reconhecer qualquer uma dessas moléculas, e dependendo da classe delas que eles reconhecerem primeiro, 
esse linfócito se diferencia em CD4+ ou CD8+, deixando de produzir o correceptor oposto, por sinalização negativa 
para a produção do correceptor oposto. Uma vez que esse linfócito se torna CD4+ (auxiliar) ou CD8+ (citotóxico), ele 
pode seguir para a sua fase final de maturação. As células que não conseguem fazer esse reconhecimento morrem por 
baixa afinidade ou negligência. 
Uma vez que isso se completa, elas passam pela seleção negativa, aquelas células que apresentaram alta avidez pelo 
antígeno próprio sofrem apoptose, evitando que elas ataquem nossas próprias células, apenas as células que 
apresentarem média afinidade sobrevivem, terminando a sua maturação na periferia. As células que expressarem TCR 
gama delta passam pelo processo de seleção positiva, mas não reconhecem nem MHC I nem II, não expressando, 
portanto, nem CD4 ou CD8, dessa maneira, não passam pela seleção negativa. 
Apresentação de antígenos próprios: as células epiteliais tímicas 
medulares expressam antígenos próprios, não só tímicos, mas também, 
de outros tecidos específicos. A expressão deles é regulado pelos 
genes AIRE (regulador de autoimunidade). Essas células expressam 
peptídeos de outros tecidos do nosso organismo associados ao MHC I 
ou II, dessa forma os timócitos entrariam em contato com esses 
antígenos próprios, conseguindo reconhecer o que é próprio, e assim, 
diferenciando eles dos não próprio, evitando que essas células 
ataquem as nossas próprias. 
No entanto, esse mecanismo não é perfeito, em doenças autoimunes, 
alguns clones auto-reativos com TCR que reconhecem antígenos 
próprios com alta afinidade escapem, dessa maneira, podem gerar 
essas doenças autoimunes. 
Maturação de linfócitos B: acontece puramente na medula e é mais simples que o do T. Uma vez que já temos formado 
o linfócito B imaturo, com o receptor pronto após a recombinação somática, esse linfócito é capaz de reconhecer os
antígenos próprios, presentes nas células epiteliais da medula óssea. Quando isso ocorrer com grande afinidade, ela
poderá sofrer uma editoração do seu receptor nas regiões do lambida ou kapa, se esse reconhecimento continuar com
grande avidez, ela sofrerá apoptose. Quando o reconhecimento se dá por baixa afinidade, ela se torna uma uma célula
madura, migrando para a periferia.
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Essas células B poderão se tornar foliculares ou de zona marginal ou B1, dependendo dos sinais locais específicos de 
cada região durante a maturação final, o B1 recebe sinais da cavidade mesentérica enquanto que o B2 vai receber dos 
linfonodos e baço. 
 
Os processos de seleção B e T modelam os seus repertórios, fazendo com que expressem os seus receptores para 
antígenos, as células com receptores úteis são preservadas, enquanto aquelas potencialmente nocivas, reativas aos 
antígenos são eliminadas. 
 
Resumindo: 
 
Doenças associadas a falhas no 
desenvolvimento de linfócitos: 
Imunodeficiências relacionadas 
com o linfócito T: 
imunodeficiência severa 
combinada (SCID), é ligada ao X, é 
uma mutação da cadeia gama 
comum dos receptores de citocinas 
IL7. Síndrome de DiGeorge 
(aplasia tímica congênita). 
Síndrome de Omenn, apresenta 
defeito da enzima associada com as 
recombinações somáticas. SCID 
ligada a deficiência da adenosina 
deaminase. Deficiência do linfócito 
nu, ocorre pela deficiência do MHC 
I e II. 
Autoimunidade relacionadas com 
o linfócito T: Desregulação Imune, 
Poliendocrinopatia, Enteropatia 
ligado ao X (IPEX), que é uma 
mutação do Foxp3. Síndrome 
Linfoproliferativa autoimune 
(ALPS) mutação dos mecanismos 
de apoptose 
Tumores de células B: representam 
os crescimentos clonais dessas 
células em várias fases de 
desenvolvimento. 
Tumores de células T: representam 
os crescimentos monoclonais de 
populações celulares normais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 40	
Resposta adaptativa celular 
 
Características de resposta imunológica adaptativa: a resposta imune é dividida em dois grandes conjuntos, uma 
inata e outra adaptativa. A inata apresenta mecanismos que impedem a entrada de agentes infecciosos por meio de 
barreira, mas que quando isso não é capazde resolver a invasão, ainda temos outros mecanismos que reconhecem esses 
antígenos por meio de receptores não específicos para tentar remover esse agente, quando isso também não for capaz 
de remove-lo, essas células que continuam reconhecendo os PAMPs, iniciam o processo inflamatório, recrutando e 
ativando células efetoras até remover o agente. Só então, quando isso não for suficiente para remover o antígeno, começa 
o início da resposta imune adaptativa, transportando os antígenos para os órgãos linfóides, sendo reconhecidos por 
linfócitos B e T naive, passando por um processo de ativação, expansão clonal e diferenciação em células efetoras, para 
que consigam remover o antígeno. 
 
Fases da resposta imune 
adaptativa: a primeira fase é a de 
reconhecimento do antígeno, ela 
ocorre sempre no órgão linfoides 
secundário mais próximo do sítio 
infeccioso, esses antígenos vão ser 
transportados, ou em sua forma 
natural pela circulação linfática, 
sendo pegos pelos linfócitos B, ou 
processados pelas células 
dendríticas, para que então sejam 
apresentados aos linfócitos T naive. 
Uma vez que isso ocorra, entramos 
na fase de ativação dos linfócitos, 
começando com a expansão clonal, 
pois ocorre uma proliferação das 
células específicas ao antígeno, 
depois ocorre o processo de 
diferenciação, os linfócitos B se 
tornam células produtoras de 
anticorpos e os linfócitos T se tornam efetores, o TCD4 vai ter como função auxiliar as células do sistema imunológico 
(secreção de citocinas), enquanto que o TCD8 vai ter ação citotóxicas para destruir as células infectadas. Uma vez que 
essas células se transformam em efetoras, começa a ocorrer a eliminação do antígeno, uma vez eliminado temos a fase 
de contração (homeostase), importante pois a maior parte das células geradas durante a expansão clonal vão ter que 
entrar em apoptose, para impedir que ocorra uma resposta imunológica exacerbada, e por fim são formadas células de 
memória. 
 
Organização dos órgãos linfoides secundários e apresentações de antígenos: lembrando que, os linfócitos T naive 
já passaram pelo processo de recombinação somática que formou os seus receptores e agora estão recirculando, passando 
pelos diversos órgãos linfóides do corpo. Essa célula, ao entrar em um órgãos linfoide secundário, migra para a região 
de linfócitos T específicos, onde 
pode ou não encontrar o antígeno 
específico ao ser apresentada por 
uma célula dendríticas. Quando 
ele encontra esse antígeno, o 
linfócito consegue o reconhecer, 
e então é ativado, se diferencia, 
se prolifera e se torna efetor, 
iniciando o processo dos 
mecanismos de combate a esse 
antígeno, saindo desses 
linfonodos e seguindo para a 
região periférica onde ocorre a 
infecção. 
Caso esse linfócito for do tipo 
CD4 (auxiliador), após a sua 
ativação e expansão clonal 
	 41	
(mediado por IL-2 produzidas por ele próprio) ele se diferencia em T efetor, cooperando com os linfócitos B, macrófagos 
e outras células, ajudando na resposta contra o antígeno, participando do processo de eliminação do patógeno, além 
disso, esse linfócito também pode gerar células de memória. Quando for um CD8 (citotóxico), ele também passa pela 
ativação, expansão e diferenciação se tornando efetor, ele migra para a periferia para causar a morte da célula infectada 
e/ou participar na ativação de macrófagos, também pode gerar células de memória. 
 
Estrutura dos receptores de linfócitos T: o TCR vai ser formado 
por duas cadeias, uma α e outra β, apresentando uma região constante 
e outra variável (a parte que se liga com o antígeno). A porção 
variável foi formado pela recombinação somática, apresentando 
porções V e J no caso da cadeia alfa, e V, D e J no caso da cadeia 
beta. Além dessas cadeias, temos outros complexos associados que 
permitem a sinalização intracelular, essas cadeias são chamadas de 
cadeias ξ (zeta) e moléculas de CD3, que apresentam resíduos de 
tirosinas na porção intracelular, e que permitem a ativação de 
proteínas intracelulares que causam a ativação e transdução de sinal 
em outras moléculas. Além dessas proteínas, o linfócito T apresenta 
outras moléculas chamadas de correceptores, responsáveis por fazer 
a ligação inicial com as moléculas de MHC I (no caso do TCD8, que 
apresenta correceptores CD8) ou com moléculas de MHC II (no caso 
do TCD4, que apresenta correceptores CD4). 
O receptor só é capaz de reconhecer os antígenos (de natureza 
proteica) processados por células dendríticas e apresentados nas 
moléculas de MHC, as moléculas de CD4 ou CD8 se ligam em 
regiões específicas no 
MHC, fazendo a 
distinção se vai ser MHC 
I ou II. Lembrando que 
as APCs profissionais 
são a célula dendríticas, 
macrófagos e linfócitos B, no entanto a única célula que consegue apresentar 
antígenos aos T naives são as células dendríticas, os macrófagos e linfócito 
B apresentam também antígenos, mas apenas os T efetores ou de memória. 
O processo de apresentação de antígeno pelas células dendríticas é feita sem 
nenhuma troca vindo do linfócito T naive, já os macrófagos apresentam pro 
linfócito T efetor, esperando uma resposta em troca, ou seja, envio de sinais 
para o macrófagos tornando-o ativo, permitindo uma melhor resposta ao 
antígenos, quando o linfócito B apresenta para o T efetor ele espera também 
uma resposta em troca, que seria a ativação do linfócito B para produção de 
anticorpos de melhor qualidade. 
 
Ativação do linfócito T naive: o encontro entre os linfócitos T naive e células dendríticas nos órgãos linfoides 
secundários é chamado de sinapse imunológica. 
Quando as células dendríticas estão no tecido, elas se encontram na forma imatura (IDC), cuja única função é capturar 
e processar os antígenos, expressando diversos tipos de moléculas nas membranas, que vão capacitar essas células para 
o reconhecimento dos PAMPS, internalizando e 
processando eles, expressando esses antígenos nas 
moléculas de MHC I ou II, uma vez feito isso, a IDC 
se torna madura (mDC), ganhando a capacidade de 
apresentar esses antígenos para os linfócitos T e de 
migrar para os órgãos linfoides secundários, para 
isso, ela diminui a expressão de moléculas para 
reconhecimento de PAMP, mas aumenta a 
expressão de MHC com o antígeno já processado, 
além de expressarem mais moléculas 
coestimuladoras (B7.1/molécula de CD80 e 
B7.2/molécula de CD86), importantes para a 
ativação do linfócito T. 
	 42	
Para o processo de ativação ocorrer de forma adequada, é necessário que o estímulo entre as células dendríticas e naives 
tenham uma duração específica, que está relacionada à capacidade das DC manterem os MHC e as moléculas 
coestimulatórias em contato, se esse contato mantido for pequeno, os linfócitos T naive não vão receber as quantidades 
de estímulos necessários, entrando em apoptose, quando o estímulo for por tempo suficiente, podemos ter dois desfechos, 
em um caso, no estímulo não polarizante (de menor tempo), o linfócito T passa a ser do tipo memória central (sem 
atuação), quando o estímulo for por mais tempo, temos o estímulo polarizante, se diferenciando em uma célula T efetora 
ou de memória efetora. Quando ocorre um excesso de estímulo o linfócito T também entra em apoptose. 
 
Apresentação de antígenos: Uma vez que o 
MHC está sendo expresso na superfície das 
células dendríticas, elas migram para os 
órgãos linfoides secundários, entrando em 
contato com os linfócitos T naive, se essa 
célula dendrítica se encontra com o linfócito 
T que apresenta o TCR específico para 
aquele peptídeo antigênico com MHC, 
começa a ocorrer o processo de ativação do 
linfócito T por uma série de sinais das células 
dendríticas, esses sinais são divididas em 
etapas. O contato inicial (MHC/TCR) é o 
primeiro sinal de ativação do linfócito T, 
iniciando o processo de diferenciação, mas 
esse sinal não é o suficiente para que ela 
complete esse processo, para isso, ele precisa 
passar por um segundo sinal de ativação, 
iniciado pelas moléculas coestimulatórias, o B7 da DC vai fazer contatocom o linfócito T por meio do CD28 presente 
na membrana desse linfócito, permitindo a ativação completa do linfócito T e sua diferenciação. Agora o linfócito T 
começa a expressar uma outra moléculas coestimulatória (CD40L) que vai entrar em contato com o CD40 da DC, a 
partir desse momento, são gerados novos sinais, permitindo a produção de IL-2 pelos linfócito T para que ocorra a 
proliferação deles, além disso, são expressado receptores para essas interleucinas (IL-2R), de modo que ela própria 
receba sinais dessa IL-2 para a expansão clonal ocorrer. 
 
Sinapse imunológica: é uma estrutura formada 
nesse primeiro contato entre os linfócitos T naive 
e as células dendríticas, essa estrutura garante 
que moléculas de sinalização (MHC, TCR e 
coestimulatórias) se agrupem nessa região de 
contato, permitindo uma sinalização eficiente. 
Para que isso ocorra, temos a participação de 
balsas lipídicas, regiões presentes na membrana 
da célula de maior rigidez que o restante dessa 
membrana, isso garante que essas moléculas de 
sinalização se agrupem, ficando “ancoradas” em 
regiões ricas em colesterol, que permite que esse 
lugar seja mais rígido e estável, além disso, 
temos no meio intracelular, a associação das 
balsas lipídicas com o citoesqueleto celular que 
redirecionam as proteínas para as regiões de 
contato entre as duas células. 
As proteínas de membrana de cada célula estão 
distribuídas de forma aleatória, uma vez que o 
contato se inicia, elas se agrupam então nessas regiões, se reorganizando. O primeiro contato via TCR/MHC e já envia 
sinais no citoesqueleto que redireciona essas moléculas para ficarem organizadas nas balsas. A organização é feita da 
seguinte forma, as moléculas de TCR, MHC, coestimulatórias e correceptores ficam na parte centra, formando um 
complexo de ativação supramolecular central (cSMAC), responsáveis pela sinalização, enquanto nas regiões 
periféricas vão ficar as moléculas de adesão, formando um complexo de ativação supramolecular periféricos (pSMAC). 
 
 
 
	 43	
O contato polarizante ocorre por pelo menos alguns dias, no momento inicial, de 5-10 minutos as células T e 
apresentadoras de antígeno vão entrar em contato para ver se elas possuem afinidade, caso ocorra, se forma a sinapse 
madura, com a reorganização dessas moléculas, após dois dias temos a ativação completa da célula e diferenciação, e 
até seis dias ocorre a proliferação. A DC é a única responsável pela apresentação de antígenos ao linfócito T naive, pois 
é a única que apresenta essas moléculas de adesão que garantem esse contato por tempo suficiente entre as células. 
 
 
Sinalização via TCR (1º sinal): uma vez feita a sinapse imunológica entre o DC e o linfócito T, a célula começa a 
receber o primeiro sinal via o contato TCR e MHC, que faz com que as moléculas sinalizadoras (cadeia ξ e de CD3), 
iniciem uma cascata de sinalização intracelular que culminam na ativação de fatores de transcrição intranuclear (NF-
kB, NFAT, AP-1), responsáveis pela ativação 
de genes capazes de diferenciar as células T 
em efetoras, no entanto essas moléculas 
produzidas não são feitas em quantidade 
suficiente, sendo necessário os 
coestimuladores. 
 
 
Coestimuladores (2º sinal): os 
coestimuladores são feitos entre o B7 e CD28 
para que seja gerado uma quantidade de 
fatores intracelular suficiente, se associando 
aos promotores gênicas específicos, 
garantindo a transcrição gênica. 
Esses genes são responsáveis pelo aumento 
de fatores anti-apoptóticos, aumento da 
proliferação celular (IL-2 e receptores dela, 
além de ciclinas e inibidores do ciclo celular), 
além disso, também atuam em outros genes 
que garantem a diferenciação em células 
efetoras ou de memória. 
O IL-2R (receptor do IL-2) é composto por 3 subunidades proteicas, uma cadeia β e outra gama, presentes normalmente 
no linfócito, mas que são complementadas somente com uma terceira cadeia chamada de α, expressas a partir desses 
fatores intranucleares. A interleucina 2 consegue ser reconhecida, garantindo a proliferação e diferenciação das células 
T efetoras e de memória além de servirem como manutenção das células T regulatórias funcionais (outro subtipo de 
linfócito T). 
 
 
Sinalização via citocinas (3º sinal): para 
completar o processo de diferenciação dos T 
CD4 naive, devemos ter um terceiro sinal 
para que essa célula se diferencie em 
subtipos celulares, esse processo é feito pela 
secreção de citocinas solúveis. Após o 
primeiro e segundo sinal, o linfócito T 
começa a expressar uma molécula chamada 
CD40L, enquanto a célula dendrítica produz 
na membrana o CD40, essas moléculas 
quando se ligam permitem que um terceiro 
sinal seja enviado para o linfócitos T. 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 44	
Subpopulações de TCD4+: Dependendo 
do tipo de citocina produzida, o linfócito 
TCD4 vai se diferenciar em 
subpopulações distintas que vão 
apresentar funções distintas, chamados de 
linfócitos T helper. Quando a citocina for 
o IL-12, o linfócito se torna Th1, que 
começa a secretar no ambiente diversas 
citocinas (IFN-γ, IL-2, TNF-α) que vão 
modular toda a resposta imunológica, caso 
a citocina produzida pela DC for o IL-4, o 
linfócito vai se tornar o Th2, produzindo 
citocinas (IL-4, IL-5 e IL-13) de funções 
distintas da Th1. Se essas citocinas forem 
TGF-β e IL-6 o linfócito se torna Th17, 
produzindo outras citocinas (IL-17ª, IL-
17F, IL-6 e IL-22) com outras funções. 
Esses três tipos de Th são os mais comuns 
e importantes de TCD4+, no entanto, 
existem ainda uma serie de outros linfócitos formados como o ThF, Th9, Th2 e Th22. Além das células TCD4 efetoras 
formadas (Th1, Th2, Th17 etc), ocorre a formação de outras células chamadas de células T regulatórias, dependendo 
dos sinais enviados. 
 
Funções dos linfócitos T DC4+ efetores: 
- Th1: como já visto, para que eles sejam 
formados eles precisam receber no órgãos 
linfóides secundário o primeiro e segundo sinal 
via TCR e CD28, além de um terceiro sinal dado 
pela interleucina-12, o que permite essa 
diferenciação em Th1, esses linfócitos passam a 
produzir no sítio inflamatório um conjunto de 
citocinas que vão atuar sobre um conjunto 
específico de células, aumentando ou modulando 
essas respostas, essas citocinas são o IFN-γ e 
TNF-α. A ação do IFN-γ é ativar um grande 
número de células, são elas, as células NK, T 
CD8+ (ativação de CTL), auxiliando os linfócitos 
B na produção de determinados tipos de anticorpo 
(IgG1, para opsonização e ativação do complemento) e ativa os macrófagos, induzindo suas diferenciações em M1, que 
aumentam sua capacidade fagocítica, aumenta a expressão do MHC II e dos RIOs, amplificando a capacidade 
microbicida dos macrófagos. O TNF-α vai atuar sobre os neutrófilos, aumentando o recrutamento dessas células para 
o sítio inflamatório. Em conjunto, essas citocinas vão ser importantes para respostas contra patógenos intracelulares 
(bactérias e vírus). Se a estimulação do Th1 for exacerbada, vai ocorrer doenças causadas pela resposta inflamatória 
exacerbada além de induzir a doenças autoimunes. 
 
- Th2: para que elas sejam formadas, além do 
primeiro e segundo sinal dado pela DC, temos que 
ter um terceiro sinal que fornece citocinas IL-4. O 
Th2 vai produzir um outro conjunto de citocinas, a 
IL-4 vai cooperar com o linfócito B, também para 
a produção de anticorpos, IgE e IgG4. A IgE 
permite a ativação de mastócitos, além disso, essa 
interleucina também vai atuar sobre macrófagos, 
que vão se diferenciar em M2, participando no 
controle da resposta inflamatória (citocinas 
supressoras) e reparo tecidual, a IL-5 vai ser 
importante para maturação e aumento de produção 
de eosinófilos na medula óssea, aumento da 
sobrevida delas na periferia e também contribui na 
	 45	
ativação via IgE. O IL-13 produzido vai atuar sobre as células musculares lisas a se proliferarem e aumentarem o 
peristaltismo (trato gastrointestinal), além disso, a IL-13 também atua sobre células caliciformes presentes no epitélio 
mucoso, aumentando a produção de mucono trato respiratório e gastrointestinal. Em conjunto, essa célula é importante 
na resposta contra patógenos extracelulares (bactérias e helmintos). Essa resposta, se não for controlada, ela vai gerar 
uma resposta patológica, uma resposta alérgica. 
 
-Th17/Th22: esses dois linfócito apresentam 
funções parecidas, mas que vão ser formados, 
por meio de citocinas específicas, o Th17 é 
formado por TGF-β e IL-6, enquanto que o 
Th22 é formado por TNF-α e IL-6. O primeiro 
vai produzir a IL-17, enquanto que o segundo 
produz a IL-22. O IL-17 vai ativar os 
macrófagos, induzindo o aumento de produção 
de citocinas inflamatórios, além disso, vai ser a 
principal interleucina a ativar os neutrófilos, 
aumentando sua produção na MO, aumentando 
a migração deles e a sobrevida, a IL-22 também 
atua sobre os neutrófilos, mas que induz a 
formação de peptídeos anti-microbianos, além 
disso, essa interleucina aumenta a produção 
desses peptídio pelas barreiras epiteliais, além 
de estimular a própria formação de mais 
barreiras. A resposta desses linfócitos é principalmente contra fungos (extra e intracelulares), quando não controlada, 
essa resposta pode gerar uma resposta inflamatória exacerbada e induz à autoimunidade (psoríase). 
 
 
 
- Th9: formadas pelas IL-4 e TGF-β, esse 
linfócito produz a IL-9, que basicamente 
amplifica toda a resposta gerada pelo Th2, 
atuando sobre o linfócitos B, amplificando a 
produção de IgE, que vai ativar os mastócitos, 
aumentando a sobrevida do eosinófilo, aumenta 
a atividade do Th2 e aumenta a permeabilidade 
das mucosas do trato gastrointestinal e 
respiratório, esse aumento de permeabilidade é 
responsável pelo papel patológico da ação do IL-
9, que gera colite ulcerativa e asma. Em geral, 
então, essa resposta é responsável no combate de 
helmintos. 
 
 
Ação do T CD4+ sobre macrófagos: o T efetor, 
ao chegar no tecido, vai se encontrar com um 
macrófago que já fagocitou um patógeno e agora 
vai estar atuando como uma célula apresentadora 
de antígeno para o linfócito T efetor, por meio 
dessa via, o macrófago fornece o primeiro sinal 
para o linfócito T, que passa a expressar a 
molécula de CD40L que vai interagir com o CD40 
do macrófago, isso combinado com a citocina 
IFN-γ produzida pelo Th1 vai aumentar muito a 
capacidade desse macrófago, aumentando a sua 
capacidade bactericida, pois aumenta a produção 
das EROs, além de aumentar a capacidade 
fagocítica, de secretar citocinas inflamatórios e de 
expor seu MHC. Lembrando que se for um Th2, 
	 46	
que produz IL-4 e IL-13, o macrófago se diferencia em macrófago 2, responsável por diminuir os efeitos das citocinas 
inflamatórias por meio de IL-10 e TGF-beta, além de gerar reparo tecidual, fibrose e angiogênese por meio de prolina, 
poliaminas, TGF-beta e fatores de crescimento. 
 
Mecanismos efetores de linfócitos T CD8 (citotóxicos): enquanto que o linfócito TCD4 tem como principal função a 
produção de citocinas, atuando sobre outras células e modulando suas respostas, o linfócito TCD8 reconhece e destrói 
células infectadas ou transformadas pela degranulação de substâncias que induzem a apoptose dessas células. O TCD8 
também vai ser ativado nos órgãos linfoides secundários, e precisa se encontrar com as células dendríticas para se 
tornar efetor, ao receber o primeiro e o segundo sinal, ele passa a expressar os grânulos citotóxicos, que ficam estocados 
em vesículas, quando esse linfócito chega no tecido, ele vai reconhecer o antígeno expressos em MHC I, o que causa a 
sua degranulação, liberando o conteúdo desses grânulos em cima das células infectadas ou transformadas. Os grânulos 
são os mesmos que da célula NK, granzimas, granulisinas e perforinas, mas que não são liberados frentes sinais positivos 
e negativos, mas sim, pelo reconhecimento das moléculas presentes na superfície de membrana das duas células. 
O linfócito TCD8 pode ser 
estimulado pela atuação do 
TCD4. Isso ocorre por duas 
formas, em uma, ainda 
durante a apresentação do 
antígeno ao TCD8, a DC 
pode estar realizando 
apresentação para um 
TCD4+, e este passa a 
produzir citocinas que 
estimulam sua capacidade de 
diferenciação, a outra forma 
é que o TCD4 atua sobre as 
APCs, aumentando a 
capacidade de apresentação 
de antígenos delas, 
garantindo que tenha um 
aumento de células TCD8. 
 
Nesse caso também ocorre a formação de sinapse imunológica, o TCD8 vai entrar em contato com a célula-alvo, 
permitindo a liberação, nessa região de contato, os grânulos citotóxicos. O contato com o MHC I estimula a liberação 
desses grânulos na superfície da célula, esse conteúdo altera a membrana da célula, fazendo com que haja a entrada das 
granzimas, que iniciam as enzimas caspases, responsáveis pela liberação e clivagem do ácido nucléico, induzindo a 
apoptose. Além da atividade citotóxica, o TCD8 consegue matar as células transformadas ou infectadas de forma 
independente desses grânulos, pois quando ocorre esse contato, o TCD8 começa a expressar moléculas de membrana 
chamadas de FasL (CD95L), que se ligam com o Fas (CD95) da célula-alvo, isso também estimula as caspases, numa 
atividade citotóxica independente de grânulos. A sinapse imunológica dos TCD8 não precisa ter a mesma demora que 
a do TCD4 com o DC, nesse caso, o contato entre as duas células pode, em questões de minuto, permitir a liberação 
desses grânulos, induzindo a apoptose. 
 
Assim como as células NK, o TCD8 atua de forma extremamente específica sobre as células infectadas e não morre 
após a sua atuação. Num primeiro contato com uma célula infectada, o TCD8 degranula e causa a morte dela, partindo 
então para uma segunda célula infectada, também conseguindo a matar caso ela expresse o antígeno específico para o 
linfócito, ignorando outros antígenos, e esse processo ocorra assim e sucessivamente. 
 
	 47	
 
Geração de células de memória: esse processo para a geração de células de memória de T ainda não são muito bem 
compreendidos, mas existem duas hipóteses. Uma hipótese diz que durante o próprio processo de diferenciação de 
linfócitos T, ou seja, no momento do processo de apresentação de antígenos para os T naives nos órgãos linfoides 
secundários, ocorre a formação tanto de T efetores quanto de células de memórias. Uma outra hipótese é que, primeiro 
se forma os T efetores que atuam sobre as células, uma vez finalizado o processo de infecção, esses T morrem enquanto 
outros viram células de memória. 
 
Linfócitos Tγδ (gama-delta): são um segundo tipo de linfócitos T, que apresentam um TCR com cadeias γδ e que 
apresenta funções distintas dos linfócitos clássicos. A principal diferença entre esses linfócitos é que esses linfócitos são 
os primeiros gerados no corpo (período embrionário), já os clássicos são produzidos até a adolescência. Ao invés de 
ficarem recirculando pelo corpo como os linfócitos clássicos, os gama-delta costuma ir para os tecidos epiteliais, 
principalmente o mucoso, e são ativados lá mesmo (ao invés de ocorrer sua ativação nos órgãos linfoides secundários). 
 
Esses linfócitos não precisam das células dendríticas para sua ativação, mas por meio de características muito mais 
parecidas com a resposta imune inata, assim como macrófagos e neutrófilos, essas células expressam receptores de 
reconhecimento padrão (TLR e dectina-1) que reconhecem os PAMPs e DAMPs liberados no sítio infeccioso, uma 
outra forma de ativação é similar às 
células NK, expressando a molécula 
NKG2D, que são ativados por 
ligantes que induzem a citotoxidade, 
uma outra forma é por meio do 
TCRγδ, que se liga com as estruturas 
parecidas com o MHC, que são as 
moléculas de CD1c, que se ligam 
com lipídios e moléculas associadas 
com lipídios. Uma vez ativadas, essas 
células apresentam diversas funções 
efetoras, além das citotóxicas, podem 
servir para modulação (por meio de 
secreção de citocinas), 
imunorregulação, citoproteção e 
inflamação. 
 
Esses linfócitos ajudam na resposta inata, assim que ocorre alguma alteração no tecido (infecção, trauma ou stress),eles 
são ativados e começam a produzir essas citocinas que aumentam a produção de mediadores inflamatórios que recrutam 
as células da resposta inata (neutrófilo e macrófago), inclusive ajudando na maturação das DC, auxiliando a resposta 
adaptativa. Essas DC vão ativar os linfócitos T clássicos, além de que, as próprias γδ produzem algumas citocinas para 
ativar esses linfócitos e também os linfócitos B. Uma outra função é regular a resposta imunológica após a resolução do 
processo infeccioso, contribuindo para o reparo do tecido lesionado, para morte de macrófagos e linfócito T e B ativados, 
e recrutando M2 para o reparo do dano tecidual. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 48	
Cooperação T-B 
 
Fases da resposta imune adaptativa: Temos o reconhecimento do antígeno e ativação dos linfócitos T naive pelas 
células dendríticas no órgão linfoide secundário. Como visto na aula anterior, também temos uma cooperação e ativação 
do linfócito B naive, uma vez feito o reconhecimento, os linfócitos são ativados, passando pelo processo de expansão 
clonal e diferenciação, o T vai exercer suas funções efetoras, enquanto que o B passa a produzir os anticorpos e secreta-
los no sítio de infecção, uma vez que a eliminação do antígeno ocorre, temos a contração e então geração de células de 
memória. 
 
Subpopulações de linfócitos T: uma vez que os linfócitos T entrem em contato com o antígeno, dependendo da citocina 
presente no meio, esses linfócitos T se tornam efetores e se diferenciam em subpopulações de T, formando ThF, Th1, 
Th9, Th2, Th17, Th22, iTreg, Tr1, Th3, nTreg. Dentre essas subpopulações, o linfócito ThF (T helper folicular), 
formado a partir da secreção de citocinas IL-6 e IL-21, vão secretar outras citocinas como IL-4 e IL-21, cooperando 
com o linfócito B, colaborando com a produção de anticorpos pelos linfócitos B. 
 
Linfócitos B: assim como o linfócito T, o linfócito B se origina na medula óssea a partir de uma célula tronco 
hematopoética, que forma um progenitor linfoide comum, a partir disso, é gerado o pró-B, que começa a receber sinais 
para gerar seus receptores de antígenos, passando pelo processo de maturação e então migram para a periferia pela 
circulação. São formadas subpopulações de linfócitos B que precisam ser maturados na medula óssea, teremos o 
linfócito B folicular, linfócito B de zona marginal e linfócitos B-1. 
 
- Maturação do linfócito B: a primeira diferença que temos entre as populações de linfócitos B é a origem deles. O 
linfócito B-1 se origina no fígado, sendo um dos primeiros linfócitos B gerados, ainda no período fetal. Uma vez que 
eles se maturam, eles seguem para a periferia, para os tecidos epiteliais, passando a apresentar uma característica muito 
similar ao linfócito T gama-delta, pois eles não ficam recirculando pelos órgãos linfoides, fazendo o seu reconhecimento 
de antígenos, gerando anticorpos com pouca variedade, sendo considerados participantes da resposta inata, devido aos 
anticorpos produzidos (IgM). As duas outras populações de linfócitos B vão ser gerados na medula óssea quanto ela 
passar a apresentar função hematopoética, esses dois linfócitos, o folicular e o zona marginal são chamados de 
linfócitos B-2, eles passam pelo processo de maturação na medula óssea e migram para a periferia, e se mantém 
recirculando. 
 
Reconhecimento de antígenos nos órgãos linfoides secundários: os linfócitos B-2 e T naive ficam constantemente 
entrado e saindo de órgãos linfoides secundários e associados à mucosa, até que eles encontrem os antígenos específicos 
Estes antígenos vão ser transportados, até o linfócito T, pelas células células dendríticas que o pegaram na periferia e 
encaminham esse antígeno até o linfonodo por via linfática, ou até o linfócito B, sendo transportados via linfática ou 
sanguínea (no caso do baço) em sua forma natural, sendo reconhecidos por esse linfócitos B, permitindo que se tornem 
efetores. O T efetor com os anticorpos produzidos pelo B seguem para o tecido, interagindo com o antígeno até que se 
tenha a eliminação. 
 
 
 
 
	 49	
Estrutura dos órgãos linfoides secundários: assim 
que o linfócito B naive entra nesse órgão, ele vai ser 
direcionado para a zona do linfócito B/folículo 
linfoide, as células dessa região produzem uma 
quimiocina específica, CXCL13, que vai atuar em 
receptores específicos expressos somente por 
linfócitos B, que migram e entram em contato com os 
antígenos nessas regiões. O linfócito T naive segue 
para a zona do linfócito T/córtex parafolicular, 
atraído por duas quimiocinas, CCL19, CCL21. Dessa 
forma teremos uma separação física nessa primeira 
etapa de reconhecimento antigênico. 
 
Uma vez que o linfócito B migrou para o folículo 
linfoide, os antígenos nessa região, que foram 
trazidos pela via linfática em sua forma natural, vão 
entrar pelo vaso aferente, sendo conduzidos por uma 
estrutura de células do estroma que formam um canal, 
chamado de conduíte até a zona do linfócito B, caso 
esses antígenos sejam maiores do que esse canal, eles vão ter que ser conduzidos para essa região pelo macrófago de 
sinus subcapsular, que vão capturar esses antígenos de tamanho maior, transportando eles até a região do folículo, sem 
ter que processa-los e fazer apresentação de antígenos. 
 
Estrutura dos receptor de antígenos dos linfócitos B (BCR): Uma vez que os antígenos estão na região folicular eles 
vão entrar em contato com os linfócitos B, aquele que apresentar o receptor específico ao antígeno vai ser ativado. 
O BCR é uma molécula de superfície, formado por duas cadeias de alto peso molecular, chamadas de cadeias pesadas 
e duas de baixo peso molecular, chamados de cadeia leve. Essas cadeias são codificadas por genes que passaram por 
recombinação somática, gerando uma essa estrutura variável (V e J para a cadeia leve e V, D e J para a cadeia pesada) 
e que vai fazer a ligação e reconhecimento do antígeno no órgão linfoide secundário. 
Essa estrutura só é capaz de fazer o reconhecimento do antígeno, mas não tem a capacidade de realizar sinalização 
intracelular, para isso ela vai estar associado com outras moléculas sinalizadoras, chamadas de Ig-alfa e Ig-beta. 
Diferentemente do TCR, que precisa da apresentação do antígeno via MHC, o BCR reconhece o antígeno nas sua forma 
nativa, e por isso, é capaz de reconhecer moléculas de natureza proteica, lipídicas, carboidratos e outras. 
Além de apresentar o receptor BCR e as moléculas sinalizadoras, o linfócito B vai apresentar correceptores e moléculas 
que vão funcionar como coestimuladores durante o reconhecimento do antígeno. Esses correceptores vão apresentar 
um papel importante na ativação do linfócito B e resposta contra antígenos específicos, um deles é o CD21/CR2, sendo 
um receptor de moléculas opsonizadas pelo complemento, gerando uma sinalização em conjunto com o CD19 e CD81. 
Além desse correceptor, alguns linfócitos B podem apresentar em sua superfície os receptores do tipo toll (TLR), 
também presente em macrófagos e neutrófilos. Ao contrário do TCR, no caso do BCR, não precisa de segundos e 
terceiros sinais, e portanto não precisam se ligar com correceptores e coestimuladores para serem ativados, no linfócito 
B essas moléculas vão funcionar apenas como amplificadoras de sinal. 
	 50	
 
Antígenos T-independentes e T-dependentes: os antígenos T-dependentes sempre vão ter natureza proteica, eles 
podem até serem capturados e reconhecidos pelos linfócitos B (foliculares), mas para que a resposta seja gerada, ele 
precisa ser reapresentado para um linfócito T efetor. Uma vez que isso ocorre, vamos gerar sinais no B, que vão produzir 
diversos tipos ou classes de anticorpos, portanto o T-dependente gera uma mudança de classe, anticorpos com alta 
avidez, células B de memória e plasmócitos de vida com longa duração. 
Já a resposta T-independente vai ocorrer nos casos de antígenos não proteicos, nesse caso, os receptores do B (B-1 e 
zona marginal) conseguem reconhecer os de forma independente do T, gerando umaresposta com baixa avidez, 
produzindo apenas uma classe de anticorpos, que é o IgM, e plasmócitos de vida curta. 
 
- Antígenos T-independentes – T1: ocorre 
quando o antígeno, em sua forma natural, 
podendo ser um polissacarídeo ou lipídio 
(LPS, DNA bacteriano), vai ser reconhecido 
pelo linfócito B de forma cruzada, ou seja, a 
mesma molécula de antígeno vai apresentar 
regiões repetidas (epítopos) em sua 
superfície, e que serão reconhecidas por dois 
BCRs de um mesmo linfócito. Esses 
antígenos também vão ser PAMPs, fazendo 
com que o TLR seja ativado. A partir do 
momento em que temos a ligação cruzada, o 
Ig-alfa e Ig-beta, associadas ao BCR, vão 
desencadear uma cascata de sinais para gerar 
uma transcrição nuclear, da mesma maneira 
que o linfócito T. Ao mesmo tempo, quando 
houver um PAMP, o TLR vai amplificar as moléculas de transcrição, aumentando os sinais gerados. Essas moléculas 
vão migrar para o núcleo, garantindo a formação de cadeias leves e pesadas do anticorpos. Essa resposta gera uma 
ativação policlonal do linfócito B, isto é, a produção de vários clones com BCRs diferentes contra o mesmo antígeno. 
Essa ativação permite a formação de IgM e não forma muitas células de memória. 
 
- Antígenos T-independentes – T2: esses 
antígenos (polissacarídeos e flagelina 
polimerizada) apresentam longas cadeias que 
apresentam muitas repetições da mesma porção 
molecular, chamados de epítopos (qualquer 
estrutura molecular capaz de se encaixar com as 
regiões variáveis do BCR). Essa repetição de 
epítopos é necessária para que ocorra a 
estimulação de vários BCRs durante o 
reconhecimento do antígeno. Quando ocorre o 
reconhecimento, os epítopos vão se ligar em 
pelo menos duas moléculas de BCR, gerando os 
sinais de ativação dos fatores nucleares, que 
vão garantir a expressão dos genes responsáveis 
pela formação de anticorpos. Caso esse antígeno 
apresente a opsonização do complemento em 
sua estrutura, o iC3b, é possível ativar o 
correceptor CR2/CD21 e o CD19 e CD81, que vai gerar também moléculas sinalizadores, amplificando os fatores de 
transcrição. A sinalização do correceptor não é essencial para que ocorra a ativação. Essa resposta forma IgM, 
principalmente, e IgA Eem algumas situações específicas. 
 
- Antígeno T-dependente: é diferente devido a estrutura das proteínas, que de maneira geral, não apresentam os 
epítopos repetidos, mas apresentam uma sequência específica de aminoácidos que se combinam, formando uma 
estrutura linear primária, que pode se dobrar sobre si mesma, formando a estrutura secundária e terciária característica 
das proteínas, e por conta dessa conformação tridimensional, ela pode apresentar epítopos lineares (estrutura primária) 
ou epítopos conformacionais (estrutura secundária e terciária), além disso, podemos ter epítopos inacessíveis, pois não 
é possível que ocorra a ligação de um BCR nele. 
	 51	
Esses antígenos proteicos com sua 
estrutura conformacional vão ser 
reconhecido por um BCR 
específico, mas como não não 
consegue se ligar em mais de dois 
BCR ao mesmo tempo, por não 
apresentar epítopos repetidos, esse 
sinal único vai fazer com que o 
BCR seja internalizado juntamente 
do antígeno, que vai ser quebrado e 
processado em peptídeos. Estes vão 
ser carregados via MHC II até a 
superfície da célula, se tornando 
uma APC, fazendo a apresentação 
para um linfócito T efetor, gerando 
o primeiro sinal via o MHC II e o 
TCR, gerando o segundo sinal, via o 
B7 e CD28. Então as células B e T 
passam a apresentar novas moléculas (CD40L e CD40), que vão possibilitar um novo sinal na células B e que permite 
ela completar a sua ativação. Além disso, o linfócito T vai produzir citocinas, que junto desse sinal, ativa completamente 
o B, que passa a produzir os anticorpos contra àquele antígeno. Essa ativação gera IgM, principalmente, mas também 
IgG, IgA e IgE. Forma células de memória. 
 
Uma vez que o linfócito B reconhece os antígenos ele é ativado e começa a secretar os anticorpos, independentemente 
se foi ativado por um T-dependente ou T-independente. O mesmo gene que produz o BCR, que reconhece o antígeno, 
vai começar a produzir a imunoglobulina/anticorpo, parecido com o BCR, mas que não contém a região 
intracitoplasmática do BCR que permite a sua fixação na sua estrutura. 
A imunoglobulina e o BCR é, portanto, produzido por um mesmo gene, esse gene vai ser modificado quando o linfócito 
B for ativado, essa transição se dá por meio de que, o RNA primário, formado quando transcrito a partir de um gene, 
vai conter diversas estruturas diferentes que vão ter que ser retiradas, quando o linfócito estiver em repouso, ele vai ser 
processado, e o sítio de poliadenilação do RNA primário consegue codificar a região transmembrana, quando o linfócito 
estiver ativado, um outro sítio de poliadenilação vai ser ativado, o que vai formar uma peça de Ig para ser secretada. 
 
Efeitos da ativação do B: após a ligação com o antígeno e ligação cruzada de Ig de membrana, teremos a ativação dos 
linfócitos B que vão mudar, aumentando a sobrevida deles, a sua proliferação, aumento na expressão de B7, aumento 
na expressão de receptores para citocinas (IL4, BAFF), aumento na expressão de CCR7 e migração para áreas de 
linfócitos T. 
 
Cooperação entre linfócitos B e 
T: no órgão linfoide secundário o 
linfócito B e T vão se encontrar em 
regiões distintas, o T vai se 
encontra na zona de linfócito T, 
enquanto que o B vai se encontrar 
no folículo primário. A ativação 
do linfócito T já ocorreu por meio 
da apresentação da célula 
dendrítica por meio do seu 
apresentador MHC II, e portanto 
formando um TCD4, esse linfócito 
T vai receber primeiro e segundo 
sinal, se tornando efetores e se proliferando, uma parte vai migrar para a periferia e outra se mantém nesse órgão para 
cooperar com o linfócito B. Para que eles se encontrem, eles vão precisar alterar aqueles receptores de quimiocinas que 
os direcionaram para respectivas regiões do órgão linfoide secundário, no folículo primário tínhamos a produção de 
CXL13 enquanto que na zona do linfócito T tínhamos a produção do CCL19 e CCL21. Para que a migração ocorra e 
eles se encontrem, esses linfócitos precisam alterar esses receptores das quimiocinas, assim, o linfócito B começa a 
aumentar a expressão do receptor CCR7 que responde às quimiocinas da zona do linfócito T, ao mesmo tempo, o 
linfócito T aumenta a expressão de CXCR5, que vai reconhecer às quimiocinas da zona folicular, e dessa forma, migram 
em direção do outro, chegando numa região de interface onde vai ocorrer o primeiro contato entre eles. 
	 52	
Em resumo: O mecanismo, em geral, ocorre da segunda forma, o antígeno chega em sua forma natural via circulação 
linfática, sendo direcionado para o folículo primário via os conduítes, entrando em contato com os linfócitos B que 
expressam os receptores em sua superfície, caso ele reconheça o antígeno de forma independente, ele já se diferencia 
em plasmócito e secreta os anticorpos IgM, que seguem para a circulação, ao mesmo tempo, teremos uma DC que 
capturou e processou o antígeno, entrando em contato com os linfócitos T que expressam os receptores específicos para 
ela, eles começam a se proliferar e diferenciar em células efetores, uma parte migra para os tecidos, e outra parte se 
mantem no órgão. Ao mesmo tempo, os antígenos proteicos vão induzir uma resposta T-dependente, pois esse antígeno 
não conseguirá ativar sozinho o linfócito B, precisando da cooperação com o T, chamado de cognato, ou seja, aquele 
linfócito T ativado pelo mesmo antígeno do B, para isso, ambos linfócitos vão alterar a expressão dos receptores de 
quimiocinas, migrando para uma região de interface entre folículo e zona de linfócito T, começando a interagir. 
 
Diferenciação em ThF: O linfócito B, que já contém o 
antígeno processado, agora o expressando em MHC II vai 
apresentar para o linfócito T efetor, entrando em contato, 
fazendo o primeiro sinal, entre o MHC e o TCR, e então um 
segundo sinal via a moléculade B7 e CD28, o linfócito T 
passa a expressar a molécula CD40L que vai se conectar com 
o CD40 do B, isso vai induzir um sinal no B de ativação que 
vai fazer que ele passe a expressar mais moléculas 
coestimulatórias, ICOSL e CD84, que vão entrar em contato 
com as moléculas do linfócito T (CD84, ICOS), e isso vai 
induzir no linfócito T alterações, que vão começar a expressar 
um fator de transcrição nuclear, o Bcl6, isso vai fazer que o T 
efetor se diferencie em ThF, que começa a secretar 
interleucinas, IL-21 e outras citocinas que vai influenciar no 
linfócito B os tipos de anticorpos produzidos. 
 
O linfócito T, assim que foi apresentado a um antígeno, e dependendo das citocinas que ele foi apresentado, ele se 
diferencia em Th1, Th2, Th17 entre outros, todas essas subpopulações vão interagir com o B por meio do CD40 e 
CD40L, o que muda, vai ser o tipo de citocina produzida nessa resposta. Dependendo dessa programação inicial, ele vai 
se diferenciar em diferentes ThF, se for um Th1, ele vai se diferenciar em um ThF1, produzindo citocinas como IL-21 
e IFN-gama, se for um Th2, ele se transforma em ThF2, que produz IL-21, IL-4 e IL-5, se for um Th17, ele forma um 
ThF17, que produz IL-21, IL-17 e IL-6, quando for um Treg ele formará o TFreg que produz IL-21 e TGF-beta. Cada 
uma dessas citocinas vai induzir uma produção diferente de classe de anticorpo. 
 
 
Mudança de classe: o primeiro contato entre linfócito 
B e T induz uma ativação dos linfócitos B, e fazem 
com que haja uma diferenciação do linfócito T efetor 
em folicular no sítio extrafolicular. O B se prolifera, e 
alguns se transformam em plasmócitos de vida curta, 
que são linfócitos B produtores de anticorpos, que 
nesse caso, é o IgM, além disso, também ocorre a 
formação de linfócitos B de memória. Uma vez que 
temos o ThF e o B produtor de anticorpos, eles 
retornam para o folículo, interagindo nessa região o 
que chamamos de centro germinativo, onde vai 
ocorrer o processo de mudança de classe dos 
anticorpos e maturação de afinidade. 
 
 
 
Para que essa mudança de classe ocorra, deve haver uma mudança na organização do locus, tanto o que codifica a porção 
variável da cadeia pesada dessa imunoglobulina, quanto àqueles que modificam a porção constante da cadeia pesada. 
Nesse locus, há um éxon para codificar cada classe de imunoglobulina, temos o IgM e IgD, que reconhece o antígeno, 
mas que também podem ser secretados na forma de anticorpo, além de outras classes como as IgGs (IgG1, IgG2 e IgG3), 
IgA (IgA1, IgA2) e IgE. Flanqueando esses éxons temos uma região chamados de iniciadores de transcrição (éxons I), 
ficando em frente a esses éxons, esse éxons só não estão entre o éxon que codifica IgM e IgD, além disso, também 
teremos uma região de alteração de classe (região S). 
	 53	
 
- Processamento alternativo – IgM/IgD: A primeira 
troca de classe que ocorre é a mudança de IgM para 
IgD, ela não precisa da cooperação do T para que 
ocorra. Entre os dois éxons que formam essas 
imunoglobulinas temos sítios de poliadenilação 
alternativos. O linfócito B normal, consegue produzir 
um RNAm do tipo mi, que codifica a cadeia pesada do 
IgM, mas também consegue produzir um RNA do tipo 
delta, que codifica o IgD. 
- Mudança de classe para outras cadeias: vai 
depender da cooperação com o linfócito T no centro 
germinativo, pois os sinais gerados entre o CD40 e 
CD40L e outras citocinas específicas causam a 
clivagem das regiões S, dependendo do tipo de S 
clivado, teremos a formação de diferentes RNA. Por 
exemplo, com a sinalização do CD40 com o CD40L 
mais a citocina IL-4, vai causar a clivagem das regiões 
S em específico, fazendo com que uma porção do DNA 
seja descartado, enquanto que ocorre a formação de 
uma fita dupla recombinada, formando, nesse caso, um 
RNA do tipo epsilon, que vai formar o IgE. 
 
As enzimas envolvidas no reconhecimento e clivagem 
da região S e religação da cadeia dupla são as AID 
(citidina deaminase induzida por ativação), 
dependendo da citocina presente, essa enzima vai reconhecer as porções específicas do S, reconhecendo os resíduos de 
citocinas e transformando-os em uracila, dessa maneira, esse nucleotídeos vão ser reconhecidos por uma outra enzima, 
a uracil n-glicosilase, que vai remover todos os nucleosídeos U, como a fita de DNA não pode ficar com espaços vazios, 
uma terceira enzima, a endonuclease vai causar a clivagem dessa região. Uma vez que isso ocorre, são ativadas as 
enzimas responsáveis pelo reparo de DNA, juntando as regiões restantes, recombinando os éxons, juntando a porção 
variável com a nova porção formado da imunoglobulina. 
 
Os antígenos T-independentes não passam por esse processo, dependendo somente da ação do linfócito B, que vai 
acabar sempre produzindo o IgM. Quando ocorrer uma cooperação entre B e T, os sinais enviados a partir do CD40 e 
CD40L, teremos a produção do IgM, mas dependendo da citocina produzida, o tipo de Ig formado será diferente. O IgA 
necessita do TGF-beta, o IgG1 precisa do IFN-gama, o IgG4 precisa do IL-4, o IgE precisa do IL-4 e IL-3. Antígenos 
T-independentes, sobre condições específicas mudam a classe de IgM para IgA, 
 
 
Maturação de afinidade: no centro germinativo, além 
de ocorrer a mudança de classe, também ocorre esse 
processo de maturação de afinidade. No centro 
germinativo, encontramos a célula dendrítica folicular, 
um tipo de célula estromal que é a principal fonte das 
quimiocinas que atraem o B para o folículo, mas que 
também apresenta inúmeros receptores (FcR e CR1) que 
interagem com os antígenos, prendendo eles em sua 
superfície (adsorção). O linfócito B, junto com o ThF, 
migra para o centro germinativo, e durante isso, passa 
por uma intensa proliferação, formando a zona escura 
do centro germinativo, enquanto isso, eles passam pelo 
processo de hipermutação somática, em que mutações 
de ponto vão ocorrer na região que interage com o 
antígeno. Depois disso, o linfócito B migra para a zona 
clara, onde vai interagir com o ThF, e o seu receptor vai 
interagir com o antígeno no receptor da célula dendrítica 
folicular, assim ele vai ser testado para ver se ele 
consegue interagir com o antígeno, selecionando aqueles 
	 54	
que apresentam alta afinidade, eles se diferenciam então em plasmócitos, podendo produzir outras classes de anticorpos, 
e assim começam a ser formados células de memória de longa duração. 
As hipermutações de ponto na região hipervariável, e que reconhece o antígeno, permite que ocorra um encaixe entre 
antígenos e anticorpos de alta afinidade (avidez), dessa forma, os anticorpos apresentarão um melhor reconhecimento 
aos antígenos. Mas, da mesma forma que essas mutações podem levar a uma maior afinidade, eles podem causar uma 
menor afinidade, por isso os linfócitos B precisam ser selecionados. 
 
A afinidade corresponde à força de interação de um único sítio de de ligação dentre antígeno e anticorpo, enquanto que 
a avidez corresponde a somatória das forças de afinidade dos diversos sítios de ligação. Conforme o maior tempo de 
interação entre antígeno e anticorpo, maior será força da afinidade entre eles. 
 
Esse processo de hipermutação B consiste ema ativar o linfócito B por antígenos proteicos e linfócitos T, que vai induzir 
a formação da AID e migração para o centro germinativo, os linfócitos B começam a apresentar mutações de ponto, que 
no final podem gerar vários linfócitos B com antígenos um pouco diferentes um do outros, esses anticorpos são então 
testados para ver se continuam reconhecendo o antígeno, entrando em contato com a célula dendrítica folicular para ver 
se sua afinidade continua, somente aqueles que tem grande afinidade, são selecionados, se diferenciando em plasmócitos. 
 
Fases da resposta humoral: 
os linfócitos B naive vão 
reconhecer o antígeno via 
receptor, recebendo os sinais, 
caso for um antígeno T-
independente ele já é ativado, 
passando pela expansão clonal, 
e começa a se diferenciar em 
plasmócito produtor de IgM. 
Caso seja um antígeno T-
dependente,ele vai apresentar 
esse antígeno para um T efetor, 
passando por expansão clonal, 
podendo se diferenciar 
extrafolicularmente em IgM, 
ou volta para o folículo onde 
vamos ter a mudança de classe 
e maturação de afinidade. 
Nesse caso, temos a geração de 
linfócitos B de longa duração. 
 
Resposta primária e secundária: a resposta 
primária corresponde a ativação inicial entre o 
linfócito B naive quando ocorre uma infecção 
nova, nesse primeiro contato, os linfócitos B 
vão produzir os anticorpos IgM, 
preferencialmente, mas que também podem ser 
formados outras classes de anticorpos. Uma vez 
que o antígeno é eliminado, a resposta acaba, 
mas gerou linfócitos B de memória e anticorpos 
que ficarão para sempre no corpo. Quando 
ocorrer uma segunda infecção, o tempo da 
resposta ocorrerá mais rapidamente, nesse 
segundo caso, teremos o predomínio de IgG, 
gerando plasmócitos de vida longa e mais 
células B de memória e anticorpos de alta 
afinidade. Isso serve como meio para 
diagnóstico de doenças agudas (IgM, com 
anticorpos de baixa afinidade) e crônicas (IgG, 
com anticorpos de alta afinidade. 
 
 
	 55	
Resposta imunológica humoral 
 
Maturação do linfócito B: os 
linfócitos B que se desenvolveram 
a partir das células hematopoéticas 
pluripotentes (que originam o pró-
B, pré-B e o B imaturo) no período 
fetal no fígado fetal pertencentes à 
linhagem de B1, essas células, 
ainda no fígado, são imaturas, mas 
vão poder sair do fígado quando 
apresentar o BCR, seguindo para 
os órgãos linfoides secundários, 
principalmente as cavidades 
peritoneais e mucosas, passando a 
apresentar, além do BCR, as 
moléculas de CD5. Já os linfócitos B2, que surgiram na medula óssea, também na fase embrionária, por meio da 
hematopoiese, a partir de células pluripotentes (pro-B, pré-B e B imaturo), da mesma forma que o B1, ao apresentar o 
BCR ele pode sair da medula óssea, seguindo para órgão linfóides secundários como o baço e linfonodos, onde vai 
realizar a maturação final. Ao chegar nesses órgãos esse linfócito pode se transformar em B folicular (associado a uma 
molécula IgD) ou de zona marginal (apresentando CD21/CR2). 
 
Características gerais da respostas imunológica humoral: a ativação das células B vai resultar em sua proliferação, 
levando à sua expansão clonal, seguida de diferenciação, culminando na geração de células B de memória (curto e 
longo prazo) e plasmócitos secretores de anticorpos. 
Essa resposta apresenta duas fases, uma 
de reconhecimento, em que a célula B 
madura, apresentando o seu IgM receptor 
(e IgD), vai se encontrar com o antígeno 
no órgão linfoide secundário, que pode 
chegar nesse órgão de forma solúvel ou 
transportado por DCs, que capturaram o 
antígeno no sítio da ativação, 
transportando eles até o órgão linfoide. 
Ao ocorrer o contato desse linfócito B 
com o antígenos essas células passam a 
ser ativadas, começando a segunda fase. 
Essa ativação pode ocorrer apenas pelo 
reconhecimento do antígeno via BCR, 
pode depender de células T auxiliares 
quando envolver antígenos complexos (dependendo de CD40, CD40L mais citocinas), ou de outros estímulos realizados 
por TLR ou receptores de complemento. De qualquer forma, essas células B sofrerão uma expansão clonal e 
diferenciação em plasmócitos que vão secretar anticorpos de diferentes classes e diferentes afinidades, a depender do 
tipo de ativação. 
 
O tipo e a quantidade de anticorpos produzidos vão variar dependendo do tipo de antígeno (timo dependente quando 
complexo, como proteínas ou independentes quando simples, como lipídios e polissacarídeos), se vai envolver as células 
T, o histórico prévio de exposição (uma resposta primária a uma infecção é diferente de uma resposta secundária) e o 
sítio anatômico por onde ocorreu a ativação, por exemplo, quando ocorrer em linfonodos regionais, como no MALT, 
teremos preferencialmente a produção de IgA. 
 
As respostas de anticorpos contra antígenos não proteicos multivalentes com determinantes (epítopos) que se repetem, 
não necessitam do envolvimento dos linfócitos TCD4 auxiliares específicos para o antígeno. As respostas de anticorpos 
contra antígenos proteicos, necessitam do envolvimento dos linfócitos T CD4 auxiliares, que ativarão as células B. 
	 56	
Dependendo do tipo de 
antígeno teremos a ativação de 
populações distintas de células 
B, com auxílio ou não de T. As 
células B foliculares 
conseguem reconhecer o 
antígeno, mas que dependem 
de um T auxiliar para terminar 
a ativação (por meio de 
citocinas e coestimulação) que 
ocorre no centro germinativo 
do órgão linfoide secundário 
ou baço. Dessa forma teremos 
a expansão clonal das células 
B e modificação em 
plasmócitos que passam a 
secretar os anticorpos, esse 
plasmócito, ao longa da resposta imunológica humoral, consegue trocar a produção de IgM para IgG ou IgE ou IgA. 
Todos esses anticorpos são de alta afinidade e os plasmócitos são de longa vida. 
Já os antígenos mais simples, timo independente, podem ativar tanto a célula B2 de zona marginal ou os B1. Esses 
linfócitos conseguem então ser ativados (o BZM consegue ser ativado no baço e outros órgãos linfoides, enquanto que 
o B1 é ativado na cavidade peritoneal) e sofrem a expansão clonal e diferenciação, formando os plasmócitos, fazendo a 
produção principal de IgM, e poucas vezes de IgG com baixa afinidade. Além disso, esses plasmócitos são de vida 
curta, secretando rapidamente o anticorpo e depois sofrem apoptose. 
 
Quando temos a ativação por antígenos timo-
dependentes podemos observar dois fenômenos 
importantes, como a mudança de isótipos de cadeia 
pesada das imunoglobulinas (classes de anticorpos) e a 
maturação da afinidade dos anticorpos. 
Os antígenos timo dependentes reconhecem um 
antígeno proteico, o fagocita e depois o apresenta para 
uma célula T, sendo reconhecido por TCR, ocorrendo 
os primeiros e segundos sinais, via TCR/MHC e 
CD40/CD40L mais a produção de citocinas pelas 
células T para mudar os anticorpos do B. Quando o 
linfócito for do tipo Th1, grande produtor de interferon-
gama, a célula B vai sofrer uma troca de IgM para IgG 
(IgG1 e IgG3), quando for um Th2 teremos a produção 
de IL-4, o que vai levar uma troca de IgM para IgE. Em 
casos de outras citocinas como a APRIL e BAFF 
teremos a formação de IgA. 
 
Os antígenos timo-dependente levam a uma maturação da afinidade dos anticorpos, isto é, aumento da força que os 
anticorpos se ligam com o antígeno, dependendo da produção e secreção das citocinas pelas células T. A maturação de 
afinidade resulta de mutações somáticas pontuais, que estão concentradas nas regiões de complementariedade do 
antígeno, presentes nos genes V das cadeias leves e pesadas. Além disso, essas mutações pontuais ocorrem a uma taxa 
extremamente elevada (hipermutação somática). Feito isso, são selecionadas as células B que produzirem os anticorpos 
com maior afinidade para sobreviverem. 
 
Moléculas de Imunoglobulinas (anticorpos): constituída por 4 cadeias unidas duas a duas, temos um par de cadeia 
pesada e um par de cadeia leve. As cadeias pesadas e leve apresentam regiões constantes e regiões variáveis. As porções 
variáveis (Fab) são o sítio para ligação com os antígenos. As porções constantes da cadeia pesada executam a função 
efetora (Fc), exercendo seu papel de imunoglobulina. Essa Ig apresenta domínios globulares tanto na parte constante 
quanto nas partes variáveis, dando a função de ligação do antígeno e de função efetora, como pontos de ligação ao 
complemento. 
A extremidade das cadeias leves e variáveis é o local onde ocorre a ligação com o antígeno, sendo uma região que sofre 
as maiores variações na sequência de aminoácidos, o que permite a variabilidade necessária para que haja a ligação com 
diversos antígenos. Essa região abriga os sítios de ligação, que apresenta as regiões determinantes de 
	 57	
complementariedade (CDR), é a região onde ocorre as hipermutações em pontos específicos dos genes, permitindo a 
formação de diferentes sequências de aminoácidos,fornecendo diferentes pontos de ligação com os epítopos antigênicos. 
Quando se é feito um sequencialmente de aminoácidos de uma população, conseguimos observar as posições de 
aminoácidos mais propícias a sofrerem a variação, chamadas de CDR1, CDR2 e CDR3. 
 
Interação entre antígeno e anticorpo: nós temos 
uma região na imunoglobulina que é uma 
dobradiça, garantindo a Ig sua adaptação a 
estrutura antigênica, havendo a possibilidade de 
acomodação de determinantes espaçados entre si 
ou próximos. 
 
Forças da interação antígeno-anticorpo: 
depende da formação das pontes de Hidrogênio, da 
força eletrostática, Van der Waals e as forças 
hidrofóbicas, mantendo de forma não covalente, o 
antígeno e anticorpo ligados. Essas forças 
químicas só promovem e fortalecem a força inicial, 
que é a de complementariedade das moléculas. 
 
O sistema imune, sobretudo o adaptativo, são extremamente específicos às moléculas antigênicas. Essa especificidade 
é de extrema importância, por exemplo, uma célula bacteriana vai estar expondo diversos componentes em sua barreira 
celular, ou seja, diversos epítopos, cada um deles necessitando de um diferente anticorpo para ele, dessa maneira, um 
anticorpo anti-A se liga a uma região dessa bactéria, mas um anticorpo anti-B vai se ligar em uma outra região dessa 
mesma bactérias. Assim, conseguimos ter um conjunto de respostas diferentes a um mesmo patógeno. 
Nós podemos ter tipos de epítopos ou 
determinantes antigênicos. Os 
determinantes conformacionais são 
formados pela estrutura secundária 
ou terciária de uma proteína, o 
determinante linear é formado pela 
estrutura primária, enquanto que o 
determinante neoantigênico é 
aquele formado pela proteólise. 
Alguns desses determinantes 
conformacionais ou lineares podem 
se encontrar inacessíveis, havendo 
uma necessidade de uma 
desnaturação dessa proteína para que 
seja possível o acesso do sítio de 
ligação do anticorpo ao epítopo. 
 
Afinidade e Avidez: afinidade é a ligação univalente, ou seja, corresponde a força de interação entre 1 sítio de ligação 
entre antígeno e anticorpo. A avidez é a ligação bivalente e polivalente e que temos uma somatória das forças de 
afinidade dos diversos sítios de ligação. Quanto maior o tempo de interação, maior será a avidez do anticorpo, portanto, 
é mais comum se encontrar anticorpos de maior avidez em doenças crônicas. 
 
Classes de anticorpos: são formados por 5 classes descritas, a IgM, IgG, IgA, IgE e a IgD. É importante notar que todo 
anticorpo é uma imunoglobulina, mas nem toda imunoglobulina é um anticorpo. Os anticorpos pode ser secretados nas 
formas de monômeros, como as IgGs, IgD e IgE, a IgA é formada como um dímero (unidos por uma cadeia J), apesar 
de que se encontra como monômero na circulação sanguínea, a IgM é constituída um pentâmero (5 cadeias). 
Os anticorpos se encontram distribuídos em regiões diferentes. A IgE se encontra sobre o epitélio e mucosa (nasal, 
orofaríngea, intestinal, peritônio, pleura, glândulas mamária e lacrimais), nas mucosas também encontramos IgA, 
especialmente nas secreções. A IgM e IgG está presente na circulação (plasma e linfa). A IgG (principalmente IgG1) 
consegue ser facilmente transportada pela placenta para o feto, garantindo uma imunização passiva. Em indivíduos 
normais, a IgG, especialmente a IgG1 é a que se encontra com os maiores níveis séricos, seguido pela IgG2, IgA, IgM, 
IgG3, IgD e IgE (as vezes essa imunoglobulina se encontra simplesmente ausente). 
 
	 58	
A produção da IgA é feita em centros 
germinativos em órgãos linfoides 
secundários do MALT, sendo formadas nas 
placas de Peyer, na região do tecido 
conjuntivo/lâmina própria, precisando 
sendo transportadas para o lúmen, 
atravessando as células epiteliais. Para isso, 
a IgA produzida (dimérica) vai ser 
produzida com um componente secretor 
chamado de Poli-Ig, que vai ser reconhecido 
por um receptor da célula epitelial, isso vai 
permitir a endocitose da IgA para que seja 
excretada na luz, ocorrendo uma clivagem 
proteolítica do Poli-Ig. 
 
Produção de anticorpos em recém-nascidos: antes de nascer, a criança tem sua imunidade garantida pela produção 
de IgG pela mãe que sofrem um transporte transplacentário, apresentando uma imunização passiva. A partir do quarto 
mês de concepção, a criança começa a produzir uma IgM, produzida pelos linfócitos B1 (formados no fígado fetal que 
migram para a cavidade peritoneal), que formam esses anticorpos naturais. A partir do momento que a criança nasce, 
nós temos uma produção própria de IgG. A IgA no início da vida é garantida por meio da amamentação, mas conforme 
o tempo, a criança passa a produzir o seu próprio anticorpo IgA. 
 
Anticorpos naturais: produzidos por linfócitos B1 na cavidade peritoneal ao longa da vida, pois esses linfócitos são 
auto-renováveis. Esses anticorpos apresentam uma baixa especificidade e diversidade por conta dos seus receptores de 
antígeno, dessa forma, reconhecem moléculas compartilhadas por grande número de microorganismos (baixa 
especificidade). Esses linfócitos migram para o epitélio gastrointestinal. Os anticorpos naturais mais conhecidos são os 
anticorpos contra os antígenos do sistema ABO, que apresenta anticorpos IgM circulantes, direcionados contra 
polissacarídeos ou outros componentes da membrana/parede celular, sendo ativado pelo sistema complemento. 
Esses anticorpos são capazes de reconhecer antígenos simples como polissacarídeos, constituindo o primeiro sinal para 
a célula B1 ser ativada, portanto, é uma resposta timo independente. Como segundos sinais, podemos ter algumas 
citocinas presentes no ambiente como IL-5, que permite a a ativação dos linfócitos que passam a secretar a IgM de baixa 
avidez, que consegue se ligar com o antígeno o que permite a ativação do sistema complemento, permitindo que esse 
complexo seja reconhecido por um fagócito ou ativando o MAC, causando a lise osmótica. 
 
Resposta primária e secundária: essas 
respostas correspondem aos antígenos 
proteicos e se diferem quantitativamente e 
qualitativamente. A resposta primária é 
sempre resultado de uma exposição nova a um 
agente estranho, quando isso acontece, os 
antígenos passa a ser reconhecidos por 
linfócitos B naive, havendo a cooperação com 
o T, o que permite a produção dos anticorpos. 
Esses linfócitos B se diferenciam em 
plasmócitos de vida curta, ou de vida longa 
pela cooperação de T. Os de vida curta 
produzem anticorpos e os secretam, enquanto 
que os de vida longa seguem para a medula 
óssea para secretar continuamente esses 
antígenos. A medida que esses sinais forem 
ocorrendo, pode ocorrer a mudança de 
antígenos de IgM para IgG, apesar disso, 
dificilmente ocorrerá uma maturação de afinidade na resposta primária. 
Quando esse indivíduo for exposto ao mesmo antígeno, em uma resposta secundária, teremos um reconhecimento 
novamente deles, mas por meio de linfócitos B de memória gerados na resposta primária, que rapidamente consegue 
realizar expansão clonal e sintetizar as imunoglobulinas, no final dessa proliferação, teremos um número de células B 
ativados muito maior do que na resposta primária. Nesse caso, teremos a formação de plasmócitos de vida curta e de 
vida longa, que novamente sairão deste órgão para a medula óssea para secretar os antígenos IgG continuamente de 
maior afinidade. 
	 59	
Concluímos que, a resposta primária apresenta um pico de resposta menor que a secundária, sendo produzido 
normalmente mais IgM que IgG, enquanto que na secundária é mais produzida IgG e sobre certas condições temos IgA 
e IgE. A afinidade do anticorpo na resposta primária é baixa enquanto que na secundária é de alta afinidade pois passou 
por um processo de maturação. A resposta primária permite combater qualquer antígeno, enquanto que a secundária 
combate apenas proteínas. 
 
Anticorpos: classes e funções biológicas 
Quando falamos sobre os mecanismos 
efetores humorais, nos referimos aos 
anticorpos secretados. A produção dos 
anticorpos podem depender ou nãodos 
linfócitos T. Os anticorpos tem como 
capacidade a neutralização de 
microorganismos e toxinas, consegue 
garantira oponização, podem garanti a 
citotoxicidade celular dependente de 
anticorpos, sensibilizar mastócitos e 
ativar o complemento pela via clássica. 
- Neutralização de toxinas: corresponde 
à capacidade dos anticorpos de se 
ligarem às toxinas, impedindo que elas se 
liguem em receptores nas células, que 
ocorra a endocitose delas e que ocorra a 
morte da célula, neutralizando a sua 
função biológica. 
- Neutralização vírus: os vírus, por serem organismos intracelulares obrigatórios, eles precisam se ligar a receptores 
específicos nas membranas das células, que permitem a endocitose dele. Uma vez que o vírus se encontra dentro da 
célula, o seu genoma se utiliza da maquinaria da célula para produzir novos vírus. Os anticorpos conseguem se ligar nas 
proteínas virais que permitem que eles sejam reconhecidos pela célula, impedindo que sejam endocitados, ficando 
expostos para o ataque do sistema imune. 
- Neutralização das bactérias: assim como os vírus, as bactérias apresentam algumas proteínas que podem ser 
reconhecidas pelos receptores da célula, sendo endocitadas. Os anticorpos conseguem se ligar aos epítopos dessas 
bactérias, impedindo que elas sejam endocitadas. 
- Ativação de complemento: a molécula de anticorpo (IgM ou IgG) vai se ligar aos epítopos do antígeno, quando isso 
ocorre, temos uma modificação de sua estrutura, o que permite a ligação de C1q, componente da via clássica, isto 
permite que seja desencadeado uma cascata para que ocorra a opsonização. Por ser uma cadeia pentamérica, a IgM 
permite uma ativação muito maior do complemento do que quando for um IgG. 
- Remoção dos imunocomplexos: são estruturas constituídas por moléculas de antígenos associadas a anticorpos que 
podem estar ou não associadas ao complemento. Dependendo da massa deles, a remoção ocorrerá em locais diferentes, 
aqueles de pequena massa podem rapidamente ser eliminadas pelo rim (desde que sejam solúveis), podem ser pesados, 
necessitando que sejam capturados ao passar pelo baço, onde vai ter macrófagos que podem atuar na remoção desses Ic 
por fagocitose. Os Ic de massa intermediária são perigosos, pois acabam não sendo eliminados nem por um nem por 
outro sistema, sendo problemáticos por se depositarem nos vasos. O Ic vai permitir a ativação dos primeiros 
componentes do complemento, como o C1q, C4, C2 e C3 que cliva e se deposita no Ic. Algumas células como as 
hemácias apresentam receptores de C3b, chamados de CR1, o que permite que elas carreguem esses imunocomplexos 
até o baço, onde são captadas por FcR presentes em macrófagos. 
- Opsonização e fagocitose: os anticorpos são capazes de recobrir um patógeno, como uma bactéria, o que permite que 
eles sejam reconhecidos por CR1 ou Fc em macrófagos, o que permite que elas sejam fagocitadas, formando um 
fagossomo que libera enzimas e degradam a bactéria. 
- Citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC): as células tumorais apresentam antígenos tumorais em 
sua superfície. Esses antígenos levam a produção de anticorpos que passam a se ligar a eles. Dessa maneira, os receptores 
Fc das NK conseguem reconhecer os anticorpos ligados à célula alvo, havendo uma sinalização na NK que começa a 
liberar os grânulos na superfície da célula tumoral, havendo a sua morte. Uma citotoxicidade dependente de anticorpos 
também ocorre em ovos de helmintos, esses ovos são rodeados por eosinófilos, que se aproximaram por meio de IgEs 
que foram produzidos pelos reconhecimentos de antígenos desses ovos. Os eosinófilos quando se aproximam dos 
helmintos acabam lançando seus grânulos sobre ele. 
Sensibilização de mastócitos: a IgE consegue se combinar a mastócitos e basófilos, essas células, em repouso, se 
encontram com grânulos com histaminas e outros mediadores inflamatórios, quando ocorre a produção de IgE em altas 
concentrações, como acontece em processo alérgicos, elas se ligam nos receptores dessas células, tornando elas 
	 60	
sensibilizadas. quando elas se encontram com os antígenos que causaram a produção dessa IgE, o mastócito ou basófilo 
se ativam, e liberam os seus grânulos, como histamina, prostaglandina e leucotrienos, relacionados com o processo 
inflamatório (vasodilatação e aumento de permeabilidade). 
 
Atividade Funcional IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE 
Receptor de antígeno (BCR) +++ ++ - - - - - - 
Neutralização de toxinas, vírus e bactérias + - ++ ++ ++ ++ +++ - 
Opsonização - - +++ + ++ + + - 
Ativação do sistema complemento +++ - ++ + +++ - - - 
ADCC - - ++ - ++ - - ++ 
Sensibilização de mastócitos - - +/- - +/- - - +++ 
 
Mais recentemente, foram descobertas 
novas funções das IgDs. A IgD 
reconhece os antígenos alimentares e se 
liga a basófilos via lectina. A ligação 
desse anticorpo com o antígeno induz o 
basófilo a secretar IL-4, IL-5 e IL-13, 
amplificando a resposta Th2 e assim a 
produção de IgG1 e IgE pelas células B. 
A IgD interfere com a degranulação do 
basófilo mediada por IgE. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 61	
ED 3 – Desenvolvimento e funções efetoras de linfócitos T e B 
 
Em um Hospital Universitário de referência, no ambulatório de pediatria, foram atendidos três pacientes com as 
seguintes características: 
 
- Paciente 1: Rogério, 4 anos de idade (tipo sanguíneo A), é encaminhado para acompanhamento pois no mês 
anterior havia sido internado (por 3 semanas) no hospital por ter apresentado meningite causada por 
Streptococcus pneumoniae (confirmado por isolamento do micro-organismo do LCR). Ao fazer o levantamento 
do prontuário o médico residente nota que Rogério vem apresentando infecções repetidas desde os seus 10 meses 
de idade, tendo sido internado por 3 vezes anteriores devido a pneumonias (documentadas por radiografias) e 
diversos episódios de diarreia. 
Durante a consulta o médico verifica que Rogério está dentro dos padrões de peso e altura para sua idade. Mas 
examinando-o nota que o garoto não apresenta tonsilas. Ao pedir um hemograma, encontra que os parâmetros 
celulares estão em níveis normais. Ao coletar o histórico familiar, a mãe conta que suas 2 irmãs são saudáveis, 
mas que teve um irmão que morreu aos 18 anos de idade, devido a complicações de uma pneumonia. Ela relata 
que seu irmão estava frequentemente doente. Ela também relata que teve um primo que morreu após ser 
imunizado contra pólio. O histórico da família do pai de Rogério é negativo para casos de infecções repetitivas. 
 
- Paciente 2: Denis (tipo sanguíneo O), com 5 anos de idade, também levado para acompanhamento após episódio 
de infecção aguda grave dos seios etmoidais (causada por Streptococcus do grupo A (beta-hemolítico)), ocorrido 
há 25 dias. Durante o atendimento, sua mãe relata que ele apresenta infecções sinusais recorrentes desde que 
tinha 8 meses de idade, que aos 3 anos ele apresentou pneumonia, mas que essas infecções haviam sido tratadas 
com "antibióticos" sem maiores complicações. O hemograma realizado durante a última infecção dos seios 
etmoidais demonstra que, apesar da infecção bacteriana grave, o garoto apresentou um número de leucócitos 
levemente diminuído (4200/μL - normal: 5000-9000/μL), com 16% de neutrófilos, 56% de linfócitos e 28% 
monócitos. Nessa nova consulta, o médico nota que no prontuário já consta um exame solicitado para detecção 
de anticorpos contra estreptolisina O (ASLO - um antígeno secretado por Estreptococos), que apresenta resultado 
negativo. 
Durante a coleta do histórico familiar, a mãe de Denis relata que ele é filho único, mas que seu pai (avô de Denis) 
havia falecido bastante jovem (30 anos) de pneumonia, e que se lembra de que o pai também sempre teve a saúde 
frágil. 
 
- Paciente 3: Yan, 9 anos de idade (tipo sanguíneo B), há 2 semanas apresentou episódio de perda de consciência 
(durando aproximadamente 1 minuto), durante a qual apresentou convulsão tônico-clônica autolimitada. Ao ser 
atendido nopronto-socorro, os resultados de exame de sangue realizados mostram concentração de cálcio de 1,79 
mmol/L (normal de 2,20 - 2,70 mmol/L), níveis de fósforo de 2,03mmol/L (normal de 0,90 - 1,80 mmol/L) e 
concentração de PTH (paratormônio) de 7,62 pg/mL (normal de 15,0 - 65,0 pg/mL). Yan então foi tratado com 
300mg de carbonato de cálcio, e iniciou tratamento com calcitriol e vitamina D, e encaminhado para o 
ambulatório de pediatria para investigação adicional das causas do hipoparatireoidismo e de hipocalcemia. 
Seu histórico médico pregresso demonstra que o garoto nasceu a termo, mas apresentava fenda-palatina 
(corrigida cirurgicamente com 1 ano de idade). Também registra a ocorrência de diversos episódios de infecções 
respiratórias durante todo desenvolvimento (a maioria de origem viral) e um diagnóstico prévio de púrpura 
trombocitopênica imune. O garoto também apresenta déficit de aprendizagem. 
O exame físico revela algumas características anormais: baixa estatura para sua idade, hipertelorismo, filtro 
labial curto, orelhas de implantação baixa e micrognatia (ver figura 1). 
 
Os residentes que atenderam os 3 garotos, após discussão com os Docentes responsáveis pelo ambulatório, 
suspeitam de que sejam casos de imunodeficiência e solicitam a realização de uma série de exames adicionais (ver 
tabela abaixo). Solicitam a realização de uma tomografia computadorizada para Yan. Realizam uma biópsia nas 
tonsilas de Denis (com resultado previsto para o retorno) e decidem aplicar vacinas compostas por toxoide 
tetânico e antígeno polissacarídico de pneumococcos nos garotos, solicitando um exame para detecção de 
anticorpos específicos para ser realizado após 2 semanas da aplicação das vacinas. 
No retorno (3 semanas após o atendimento inicial), os resultados dos exames estão prontos. Tendo em vista as 
características clínicas e os resultados de exames realizados chega-se ao diagnóstico de agamaglobulinemia ligada 
ao X, síndrome de hiper IgM ligada ao X, e síndrome de DiGeorge parcial respectivamente. Com a necessidade 
de realização de exames moleculares para confirmação. 
 
 
 
	 62	
 
 
 
 
Figura 1: Características faciais observadas em Yan, note a presença de 
hipertelorismo, filtro labial curto, orelhas de implantação baixa e 
micrognatia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2: Análise histológica de biópsias de linfonodo de Denis (A) e de um indivíduo normal (B). Note que na 
biópsia de Denis a desorganização da estrutura do linfonodo, onde é possível observar folículos primários (setas 
brancas), mas não de folículos secundários ou de centros germinativos. No linfonodo normal (B) é possível 
observar a formação de folículos secundários (setas pretas) com a presença de centros germinativos (pontas de 
seta). Coloração HE. Aumento 100 X. 
 
 
 
Figura 3: tomografia computadorizada de tórax realizada em Yan (A) e de um indivíduo normal com idade 
compatível para comparação (B). Note a ausência de timo, característica da síndrome de DiGeorge. 
 
	 63	
 
Tabela I - Exames realizados em Rogério, Denis e Yan 
 
* valores de referência ajustados para a idade dos pacientes. 
	 64	
Caso 1 – Rogério 
Paciente masculino. 4 anos. Meningite por Streptococcus pneumoniae (bactérias patogênicas). Apresentou histórico de 
infecções recorrente desde os 10 meses de idade. Indício de imunodeficiência. Histórico familiar: mãe apresenta duas 
irmãs saudáveis, e um irmão que morreu aos 18 anos por complicações de uma pneumonia, Rogério apresenta um primo 
que morreu após ser imunizado contra pólio. Tudo indica a uma doença ligada ao X. Não apresentava tonsilas. 
Diagnosticado com agamaglobulinemia ligado ao X. Não tem anticorpos naturais e a dosagem das Igs (IgG, IgM e 
IgA) está baixo. Tudo isso indica um problema na população de linfócitos B. CD19+ está nulo, sendo um marcador 
específico para população de B. 
 
Caso 2 – Denis 
Paciente masculino. 5 anos. Infecção nos seios etmoidais por Streptococcus. (bactérias patogênicas) Apresentou 
histórico de infecções recorrentes desde os 8 meses de idade. Indício de imunodeficiência. Histórico Familiar: avô 
faleceu aos 30 anos por pneumonia. Diagnosticado com Síndrome da hiper-IgM ligado ao X. IgG e IgA estão abaixo 
do valor de referência, enquanto que o IgM está aumentado. Indicando um problema na mudança de classe no processo 
de cooperação T-B. Não apresenta alteração na presença de células T (CD3+), NK (CD56+) e B (CD19+ ). O teste de 
proliferação indica um problema nos linfócitos T pela não produção de CD40L. 
 
Caso 3 – Yan 
Paciente masculino. 9 anos. Apresentou quadro de convulsões por hipocalemia. Características físicas: hipertelorismo, 
filtro labial curto, micrognatia, orelhas de implantação baixa e fenda palatina. Más formações congênitas. Apresentava 
infecção respiratória causada por vírus. Diagnostica com Síndrome de DiGeorge. IgG e IgA está baixo. Indicando um 
problema na mudança de classe no processo de cooperação T-B. Os CD3+ e suas subpopulações estão diminuídos, 
representando uma diminuição do T. NK e B se encontram normais. A produção de IgG e IgA estão diminuídos. O teste 
de anticorpos específicos está negativo para anticorpos contra tétano, demonstrando que a resposta timo dependente não 
está ocorrendo de acordo. 
 
Questões: 
 
1) Tendo em conta o diagnóstico, discuta de que forma a imunodeficiência de cada paciente explica as 
características clínicas observadas. 
O diagnóstico do primeiro paciente é de uma Agamaglobulinemia ligada ao X, caracterizada pela ausência ou baixos 
níveis séricos de imunoglobulinas e ausência de células B, causando infecções recorrentes por bactérias encapsuladas, 
é um tipo de imunodeficiência primária. A mutação de um gene no cromossomo X que codifica a tirosina-quinase de 
Bruton (BTK). A BTK é essencial para o desenvolvimento e maturação das células B e sua ausência resulta em nenhuma 
célula B madura e, consequentemente, ausência de anticorpos. 
No segundo paciente, nós temos uma Síndrome de Hiper-IgM ligada ao X, uma deficiência de imunoglobulina 
caracterizada por níveis séricos normais ou elevados de IgM e diminuição ou ausência das outras Igs séricas, resultando 
em suscetibilidade a infecções bacterianas. A maioria dos casos é ligada ao X e causada por mutações em um gene que 
codifica a proteína CD154/CD40L, presente na superfície de células Th ativadas. 
O terceiro paciente apresenta a Síndrome de DiGeorge, caracterizada por hipoplasia ou aplasia do timo e da paratireoide 
causando imunodeficiência das células T e hipoparatireoidismo. É uma imunodeficiência primária com defeitos nos 
linfócitos T. Ocorre devido deleções e mutações em genes. Pode ser parcial, com pouco funcionamento de células T, ou 
completa, na ausência de função. 
 
2) Como os resultados dos exames realizados (físico, histopatológico, imagem, de sangue e funcionais) podem ser 
explicados em cada um dos casos. 
Os indivíduos do primeiro caso do sexo masculino (mais frequente) apresentam tonsilas pequenas e não há 
desenvolvimento de linfonodos. As infecções piogênicas recorrentes por bactérias encapsuladas (Streptococcus 
pneumoniae) nos pulmões, seios paranasais e pele são comuns. Também estão mais suscetíveis a infecções no SNC 
provocada pela vacina oral contra poliomielite 
Paciente do segundo caso podem sofrer neutropenia grave e apresentar durante a infância pneumonia. Na presença de 
citocinas, o CD40 normal interage com as células B e enviam um sinal para a interrupção de produção de IgM, 
produzindo então IgA, IgG e IgE. Na síndrome, há escassez de ligantes CD40 funcionais e o sinal para as células B para 
a troca de classes de Ig não acontece, produzindo apenas IgM. O tecido linfático é pequeno devido a deficiência do 
ligante de CD40. Clinicamente, isso resulta em infecções bacterianas recorrentes (sinusites e pneumonias). A maioria 
dos pacientes morrem antes da puberdade e os que vivem, normalmente desenvolvem cirrose ou linfomas de linfócitos 
B. 
Na terceira síndrome, a glândula paratireoidese encontra subdesenvolvido, e o PTH produzido por ela é responsável 
pela manutenção de cálcio no sangue. As baixas concentrações de cálcio geram espasmos musculares (tetania). As 
	 65	
características faciais apresentadas são típicas dessa Síndrome. O timo é necessário para a maturação das células T. 
Dessa forma, sua ausência torna o paciente incapaz de ter uma resposta imunológica eficiente. A deleção pode causar 
desvios neurológicos como esquizofrenia. 
 
3) Tendo em vista a imunodeficiência de cada paciente, quais os possíveis tratamentos (leve em consideração 
somente os aspectos imunológicos) podem ser aplicados em cada caso. 
O tratamento para a Agamaglobulinemia consiste em fazer reposições de imunoglobulinas, uso de antibióticos para 
infecções e é contraindicado realizar vacinas contra vírus. 
O tratamento para a síndrome de Hiper-IgM consiste em uma reposição de IgG sulfametoxazol/trimetropina para evitar 
infecções. Além disso, pode ser feito o transplante de células tronco hematopoiéticas. 
O tratamento para a Síndrome de DiGeorge é uso de suplemento de cálcio e vitamina D, transplante de Timo ou de 
células tronco e tratar as infecções com antibióticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 66	
Regulação e Modulação da resposta imunológica 
 
Revisão de conceitos: 
Modulação do sistema imunológico inato: 
- Nível de ativação do SI inato: dependendo do PAMP, da classe do microorganismo, se está vivo ou morto, se é um 
patógeno ou apenas comensal, a intensidade da resposta imunológica vai ocorrer de forma distinta. O contato com um 
PAMP solúvel do microorganismo faz com que o estado imunológico seja alertado para que os mecanismos efetores da 
resposta inata comecem a funcionar, mas em baixa intensidade, evitando uma resposta deletéria. Caso seja encontrado 
um microorganismo completo e morto, a resposta aumenta o seu nível de intensidade, mas ainda não tão intensa. Caso 
um microorganismo vivo for 
detectado, expressando os Vita-
PAMPs, mas sem expressar fatores 
de virulência, nós teremos um 
aumento da resposta imunológica 
para que consiga remover esses 
microorganismos dos tecidos, ainda 
sem desencadear uma resposta 
imunológica completa. Quando for 
encontrado um patógeno (com 
fatores de virulência), a reposta 
imunológica será ativada por 
completo, permitindo a eliminação 
desse patógeno, podendo ocorrer a 
destruição do tecido. 
 
- Localização da ativação do SI inato: a regulação da resposta também depende do local onde ocorre o encontro com 
esse microorganismo. Quando ele habita a superfície epitelial, colonizando essa região, teremos uma resposta 
imunológica, feita por células especializadas que realizam a amostragem de microbiota na superfície dos epitélios. Essa 
amostragem induz uma resposta inflamatória básica que aumenta o controle sobre a proliferação desses 
microorganismos, evitando que se multipliquem de maneira descontrolada, mas sem produzir fatores inflamatórios 
intensos. Dessa maneira, microorganismos no epitélio apresentam um baixo risco. Caso tenhamos a penetração de 
microorganismos comensais nas 
camadas mais profundas do 
epitélio, isso vai representar um 
risco médio para o corpo, que 
desencadeia uma resposta 
imunológica baixa, mas que 
garante a remoção deles, voltando 
a homeostase. Caso tenhamos um 
patógeno ou um patógeno 
facultativo que conseguiu invadir 
os tecidos estéreis, teremos uma 
resposta inflamatória intensa, por 
apresentar também um risco 
médio Quando eles ganham acesso 
a circulação vascular, isso vai 
apresentar um risco alto, e a 
resposta será a mais intensa 
possível, podendo levar a efeitos 
prejudiciais para os próprios 
organismos, como o choque 
séptico. 
 
- Receptores da RI inata: para que nosso sistema imunológico consiga diferenciar a intensidade da resposta que ele 
deve realizar, a depender do microorganismo e da localização deles, as células residentes da resposta inata vão apresentar 
um conjunto de receptores que podem ser expressos na superfície ou no citoplasma, associados ou não a vesículas. 
Dependendo do tipo de receptores ativados teremos o desencadeamento de uma resposta imunológica diferente, os 
	 67	
receptores podem ser do tipo Fc, receptores de complemento, receptores de manose, Scavenger, Dectina-1, TLRs, RIG 
e NLRs. 
Por exemplo, em uma célula dendrítica, quando temos 
um patógeno de pequeno tamanho, essa célula vai 
primeiro reconhecer esse patógeno por meio de um 
conjunto de receptores, como TLR2, TLR4 e dectina-
1, eles vão ativar um número de respostas que vão 
induzir a fagocitose do patógeno, sendo reconhecido 
por um outro receptor celular como TLR9. O 
reconhecimento desse patógeno na superfície e no 
intracelular permite a produção de citocinas uma 
resposta adequada para eliminar esse patógeno. 
Quando o patógeno for maior, o reconhecimento será 
feito por receptores TLR4 e TLR2 diferentes do 
primeiro, induzindo um outro tipo de resposta, como 
não é possível fazer a fagocitose, teremos a produção 
de citocinas de outras classes, gerando uma resposta 
adequada para aquele tipo patógeno. 
 
Modulação do SI adaptativo: as células dendríticas vão ser 
as responsáveis por fazer a ativação inicial da resposta 
adaptativa, reconhecendo os patógenos através dos conjuntos 
de receptores distintos (TLR), capturando e processando eles 
em moléculas de MHC I ou II, transportando os antígenos 
para os órgãos linfóides secundários, entrando em contato 
com células T naive, recebendo o primeiro e segundo sinal 
de ativação via TCR e via moléculas coestimulatórias. A 
partir desse momento, teremos uma cooperação entre a 
célula T e dendrítica a produzir e secretar citocinas que vão 
fornecer o 3º sinal, essas citocinas vão depender da forma e 
qual receptor que a DC se utilizou para reconhecer o 
patógeno, fazendo com que essas populações de linfócitosT 
se diferenciem em subpopulações. 
São 3 subpopulações principais, a Th1, formado por IL-12, Th2, formada por IL-4 ou Th17, formada por TGF-beta e 
IL-1beta. Cada um desses linfócitos vão produzir um tipo de citocina para auxiliar todas as outras células do sistema 
imunológico a combater adequadamente aquele patógeno. O Th1 produz IFN-gama, IL-2 e TNF-alfa, o Th2 produz IL-
4, IL-5 e IL-13 e o Th17 produz IL-17, IL-6 e IL-22. 
Essas subpopulações de linfócitos TCD4 efetores, as citocinas produzidas por elas vão garantir que a resposta adaptativa 
continue acontecendo por aquele tipo de linfócito, impedindo que outros acabem sendo produzidos. O IFN-gama 
produzido pela Th1 vai inibir a diferenciação do linfócito em Th2 e Th17. O il-4 vai inibir a diferenciação em Th1 e 
Th17. Dessa maneira, garantimos que haja um predomínio de uma subpopulação de linfócitos para que combata 
adequadamente aquele patógeno. O Th17 não é capaz de inibir as outras subpopulações. 
 
Finalização e regulação da reposta 
imunológica: quando temos a eliminação 
do patógeno na resposta inata, a ausência 
dos PAMPs e DAMPs vai ativar menos 
células, causando uma diminuição na 
produção dos mediadores inflamatórios. 
Além disso, os macrófagos M1 começam a 
assumir o fenótipo M2, tudo isso em 
conjunto permite que as células da resposta 
inata, principalmente os macrófagos 
aumentem a produção de fatores de pró-
resolução e iniciem a restauração 
tecidual. Sem o patógeno, não teremos 
mais antígenos para serem capturados, 
parando o transporte e a apresentação deles 
nos órgãos linfóides secundários, dessa 
	 68	
forma, paramos a ativação de novos linfócitos T e B naive, e para os linfócitos T que já foram ativados, começam a 
aumentar a expressão e sinalização via moléculas inibitórias (CTLA-4 e PD1), essas moléculas induzem a exaustão 
dos linfócitos TCD8+ ao mesmo tempo que vai induzir uma apoptose dos linfócitos T efetores. Além disso, como esses 
linfócitos vão estar suprimidos, vai ocorrer uma diminuição do auxílio ao sistema imunológico, garantindo a 
diferenciação de M1 para M2 e diminuiçãoda produção de mediadores inflamatórios. Com o aumento dos fatores de 
pró-resolução vamos começar a aumentar a subclasse dos linfócitos T regulatórios que vão finalizar de maneira 
completa a resposta imunológico, amplificando a produção de mediadores pró resolução e contribuindo para a supressão 
da resposta mediada por linfócitos T efetores. 
 
 
M1 para M2: Enquanto temos os estímulos fornecidos 
por PAMPs, DAMPs ou citocinas inflamatórios como 
IFN-gama (produzidos por Th1), os macrófagos 
assumem o fenótipo M1, produtor de mediadores e 
quimiocinas inflamatórios com a função microbicida e 
citotóxica, garantindo a inflamação. Sem o estímulo do 
patógeno ou na presença de IL-4 e IL-13 (produzidas por 
células T não inflamatórias), o macrófago se torna 
ativado em M2, que vai produzir citocinas supressoras 
(IL-10 e TGF-beta), garantindo o efeito anti-
inflamatório, e a produção de fatores pró-resolução e de 
reparo tecidual para a cicatrização tecidual. 
 
Junto dessa parada e alteração da resposta inata, teremos a inativação dos linfócitos T (CD4+ e CD8+) ativados pelo 
patógeno. Esse processo ocorre por meio da expressão de moléculas inibitórias/pontos de checagem. Assim que temos 
o início da resposta imunológica adaptativa, com a apresentação do antígeno e a diferenciação em célula T efetora, essa 
célula, quando migra para o tecido, já começa a expressar na superfície as moléculas responsáveis pela inativação 
(CTLA-4 e PD1) além da expressão das moléculas coestimulatórias. 
 
Desativação por CTLA-4: No sítio inflamatório o 
linfócito T começa a interagir com os macrófagos, 
enquanto houver patógenos no tecido esse 
macrófago vai estar ativado, expressando as 
moléculas coestimulatórias (B7) que vão estimular 
o linfócito T, elas vão interagir tanto com as 
moléculas de CD28, que fornece ao linfócito T os 
sinais positivos de ativação, quanto com as 
moléculas CTLA-4, que fornecem ao linfócito 
sinais de inibição. Quando o macrófago deixa de 
receber os estímulos do patógeno, ele diminui a 
expressão de moléculas B7, e como a molécula de 
CTLA-4 tem maior afinidade por elas do que a 
CD28, o linfócito passa a receber mais sinais 
inibitórios, entrando em apoptose. 
Desativação por PD1: quando o linfócito T chega 
nos tecidos, ele interage com as células, recebendo 
a estimulação por CTLA-4. A sinalização via PD1, 
nesse momento, não é importante, mas a partir do 
momento em que ele começa a receber mais sinais 
inibitórios (via CTLA-4, quando ocorreu a 
eliminação do patógeno), ele também começa a 
receber os sinais do PD1, pois as células teciduais 
(estroma) passam a expressar mais moléculas de 
PDL1 enquanto que os macrófagos passam a 
expressar a PDL2 (e um pouco de PDL1). Uma vez 
que essa célula deixa de receber estímulos via 
CD28 e começa a receber os estímulos via PD1, 
isso causa a inativação dos CD4+ e CD8+ 
(exaustão), induzindo a apoptose. 
	 69	
 
Regulação da ativação de linfócitos B: apesar de 
permanecerem na forma de plasmócitos por muito 
tempo, uma parte deles vai ter que ser inativada, 
sendo feito pelo próprio anticorpo secretado por eles. 
Quando os BCRs encontram os antígenos, nós temos 
a ativação dos linfócitos B que passam a secretar 
esses anticorpos, que interagem com antígenos 
específicos. Isso forma o imunocomplexo, que 
apresenta um papel importante na desativação dos 
próprios linfócitos B. Eles vão ser reconhecidos por 
receptores de Fc (Fc gama RIIB), essa ligação vai 
induzir no meio intracelular o bloqueio dos sinais de 
ativação dado pelo BCR. Essa inativação nunca vai 
ser completa, permitindo a existência de plasmócitos 
de longa vida durante muito tempo. 
 
Indução de tolerância a antígenos próprios: 
- Tolerância central: as células precursoras do linfócito T migram para o timo ainda sem expressar nenhum receptor 
na sua superfície (duplo-negativo). Quando começa o seu processo de maturação ele passa a expressar os receptores 
TCR e CD4 e CD8 (duplo positivo). A partir do 
momento em que temos a expressão do TCR ele 
passa pelo processo de seleção positiva para ver se 
os TCRs conseguem reconhecer as moléculas de 
MHC próprias. Caso ele reconheça o MHC I ele 
deixa de expressar o CD4, expressando apenas o 
CD8 (simples positivo), caso ele reconheça o 
MHC II ele deixa de expressar o CD8 e expressa 
apenas o CD4 (simples positivo). O simples 
positivo passa por uma segunda etapa de seleção 
que é a seleção negativa, essa seleção verifica se 
esse linfócito T consegue reconhecer os antígenos 
próprios no timo com alta afinidade, aqueles que 
reconhecem, são eliminados por apoptose. Os 
linfócitos T restantes são liberados na circulação 
na forma madura mas ainda naive. 
 
As nossas células produzem milhares de proteínas diferentes, algumas 
comuns a quase todas as células e outras são específicas a determinados 
tipos celulares. Para que o linfócito T entre em contato com todas essas 
proteínas, é necessário que o timo expresso a grande maioria de todas as 
nossas proteínas espalhadas pelo corpo, isso é feito pelas células epiteliais 
tímicas que são capazes de expressa um fator de transcrição, AIRE 
(regulador de autoimunidade), que induz a produção de antígenos tecido-
específico. Esse AIRE é capaz de se ligar no promotor gênico que forma 
uma proteína, começando a produzir essas substâncias em pequena 
quantidade, sendo carregados pelos MHC I expresso pelas células tímicas, 
para que haja o carregamento por MHC II ela entra num processo de 
autofagocitose, processando esses antígenos. O MHC vai expressar na 
membrana das células tímicas essas substâncias para serem apresentados 
aos linfócitos. 
 
A seleção negativa nos linfócitos B também ocorre, acontecendo na 
medula óssea durante a maturação desses linfócitos. Assim que eles 
começam a produzir seus receptores eles vão ser testados para ver se 
conseguem reconhecer os antígenos próprios com alta afinidade, caso seja, 
ele vai ser induzido à apoptose, mas que ainda apresenta uma chance de 
editar e mudar o seu receptor para expressão de uma nova cadeia leve. 
 
	 70	
- Tolerância periférica: o processo de seleção negativa nem sempre é eficiente, para isso, ocorre a formação de alguns 
linfócitos auto-reativos que vão completar o seu processo de maturação, migrando para a periferia, representando um 
problema para nosso corpo, já que eles podem encontrar com antígenos próprios e induzir uma resposta contra ele. No 
caso de um linfócito T auto-reativo, ao receber o primeiro e segundo sinal de um antígeno próprio, ele sofre a ativação, 
gerando uma resposta auto-imune. Para que isso não ocorra, a periferia também possui mecanismos de tolerância, sendo 
que apresentamos quatro mecanismos principais de tolerância. 
O primeiro mecanismo de tolerância periférica é por meio de uma ignorância imunológica, envolvendo a existência de 
uma barreira anatômica que garante que não ocorra o contato entre o linfócito e o antígeno (esse processo ocorre no 
SNC, nos olhos e nos testículos). Num segundo caso, 
quando o linfócito T apresenta um contato prolongado 
(de alta afinidade) com o antígeno ele passa a 
expressar moléculas que induzem a apoptose 
(CD95/Fas que se liga com o CD95L/FasL das APCs), 
havendo um efeito de deleção. O terceiro processo de 
tolerância periférica envolve os mecanismos da 
anergia, em que o linfócito T se encontra com a APC 
com antígeno próprio, mas esse APC fornece apenas o 
primeiro sinal de ativação, e não o segundo, dessa 
maneira, o linfócito T entra em um estado anérgico, 
não podendo se diferenciar mais em um T efetor. O 
último processo de tolerância envolve uma 
subpopulação de T presente na periferia, que são 
especializados na regulação da resposta imunológica, 
Treg, esses linfócitos T interagem com os T auto-
reativos e suprimem eles. 
 
Maturação da célula dendrítica: Quando a célula dendrítica imatura captura os antígenos nos tecidos ela passa pelo 
processo de maturação. Na forma imatura a DC tem como função de capturar e processar os antígenos,sem expressar 
muitos MHC, quando for ativada por um patógeno ou PAMP, ela consegue expressar muitas moléculas de MHC e 
moléculas coestimulatórias. No processo de ativação normal, após ter sido ativada pelo receptor de reconhecimento 
padrão, ela expressa o MHC em maior quantidade, juntamente com a molécula coestimulatória, conseguindo fazer com 
que o linfócito T se diferencie em um T efetor. Caso essa DC capture o antígeno próprio, esse antígeno não estimula os 
PRRs, não expressando em sua superfície as moléculas coestimulatórias, não sendo capaz de induzir o segundo sinal, 
apenas o primeiro, assim, o linfócito T entra em anergia. 
 
Células T regulatórias: durante a apresentação do antígeno teremos a diferenciação do TCD4+ em efetoras (Th1, Th2 
e Th17), dependendo das citocinas presentes em seu meio. Durante essa apresentação também podemos induzir em 
algumas células CD4+ a se diferenciarem nas populações de Treg, podendo ser do tipo iTreg (ou chamadas de T 
regulatórias periféricas/induzidas), sendo formadas na presença de IL-2 e TGF-beta (o ácido retinóico pode amplificar 
a diferenciação nessa subpopulação), em outros casos, a diferenciação pode ser do tipo nTreg, produzidos no timo a 
partir de algumas TCD4. Ambos linfócito Treg vão expressar o fator de transcrição FOXP3+, comum às duas células 
regulatórias, e que promove os mecanismos efetores dessas 
células T, o TGF-beta vai ser produzido nas duas células 
enquanto que o nTreg produzem IL-10, e outras citocinas que 
suprimem o contato, induzindo a supressão da resposta 
imunológica. 
 
As células Treg são caracterizadas pela expressão de 
moléculas intracelulares e de membrana. Em sua superfície 
expressam o CD4 e um receptor de alta quantidade para IL-2, 
o IL-2R (lembrando que ele apresenta 3 subunidades, sendo 
que a cadeia alfa/CD25 só é expresso em T normais após a 
ativação, no caso das Treg, elas expressam normalmente o 
CD25). Elas também expressam uma série de outras 
moléculas responsáveis pelas áreas (CTLA-4, CD95L, 
CD95, LAP-1. CD 38). 
 
 
 
	 71	
A produção dessas células ocorre em parte pela maturação dos linfócitos T no timo, ainda não se sabe qual sinal é dado 
para que ela se transforme em Treg, mas sabemos que temos uma indução na produção do fator de transcrição FOXP3+. 
Quando esse receptor recebe o estímulo de alta afinidade com antígenos próprios durante a seleção negativa, ele 
consegue escapar da apoptose, se tornando um Treg. 
 
iTreg: se diferenciam durante a 
apresentação do antígeno. Normalmente 
essa apresentação é feita por uma DC 
ainda indiferenciada, fornecendo poucos 
sinais coestimulatórios, mas que produz o 
TGF-beta, garantindo a diferenciação do 
linfócito T naive, expressando o 
FOXP3+, se diferenciando em iTreg que 
passa a produzir mais TGF-beta, 
amplificando a diferenciação de novas 
células T regulatórias e o IL-10. 
 
Função das Treg: suprimem a resposta 
imunológica. A nTreg sai de do timo 
enquanto que o iTreg sai do órgão 
linfoide secundário, ambas vão inibir a 
ativação dos linfócitos T naive ou atuar 
sobre os T já ativados/efetores, 
suprimindo a ação efetor deles. Também 
é capaz de inibir outras células do sistema 
imunológico como a NK e a B. 
 
Mecanismos de ação das Treg: apresentam 4 mecanismos de ação principal. Apresentam moléculas em sua superfície, 
que quando entra em contato com um T efetor, essas moléculas fornecem sinais que induzem apoptose do efetor. Além 
disso, elas secretam citocinas supressoras (TGF-beta e IL-10). Por expressar o IL-2R, elas consomem a IL-2 presente 
no ambiente, importante para a proliferação dos linfócitos T normais. Por fim, a Treg, através da interação com as DC 
faz com que essas células produzam o IDO que metaboliza alguns aminoácidos presentes no ambiente, os produtos 
formados vão ser tóxicos para as T efetoras. Dessa maneira, as Treg vão ser capazes de inibir a ação de todas as 
subpopulações de T, tanto Th1, Th2 quanto Th17. 
 
Escape tumoral: em algumas situações, quando o sistema da Treg funciona em excesso, elas acabam contribuindo para 
ações patológicos, principalmente na resposta imunológica dos tumores. Os tumores aumentam a Treg produzidas na 
periferia, suprimindo a resposta imunológica efetora contra esses tumores, ocorrendo então o escape tumoral. 
 
Escape patógeno: alguns patógenos são capazes de induzir nas DC o aumento da produção de iTreg, suprimindo a 
resposta imunológica efetora, sendo capazes de se proliferar no organismo e causar a doença. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 72	
Imunidade de mucosas 
 
Tecido mucoso: reveste todo os nossos órgãos com cavidade interna, o trato respiratório superior e inferior, o trato 
gastrointestinal, trato genitourinário e as glândulas mamárias e algumas glândulas especiais como as lacrimais e salivares. 
Por ser um tecido de grande contato com o ambiente externo, é necessário que ele tenha uma imunidade especializado. 
 
Na mucosa apresentamos então esse tecido linfoide associado a mucosa (MALT), que apresenta algumas subdivisões 
dependendo do tecido que está sendo revestido, o GALT está associado ao intestino, o NALT está associado a 
nasofaringe e o BALT que está associado ao pulmão (é escasso nos seres humanos). Em relação ao NALT, apresentamos 
além do tecido mucos, uma série de órgãos linfoides secundários que formam o anel de Waldeyer, composto pelas 
tonsilas e as adenoides. 
 
GALT: o primeiro componente são as próprias células epiteliais que formam uma única camada separando a luz da 
lâmina própria. No intestino temos os enterócitos, as células caliciformes (produção de muco), as células de Paneth e 
as células M que compõe todo esse epitélio. Associado a esse epitélio temos o muco que é continuamente secretado 
(células caliciformes), constituído de algumas glicoproteínas e polissacarídeos (mucina), que quando se combina com 
a água na luz ele forma duas camadas, uma interna mais espessa e outra mais externa, mais diluída. Na camada interna 
apresentamos peptídeos anti-microbianos (AMP) secretados pelas células de Paneth. Além disso, mais comum na 
camada externa, apresentamos microorganismos comensais que competem com os patógenos, ajudando nessa barreira. 
Na parte mais interna do tecido mucoso apresentamos células do sistema imunológico, como células dendríticas 
residentes para o reconhecimento inicial de antígenos, linfócitos inatos intraepiteliais, macrófagos intestinais, 
mastócitos, linfócitos B-1 (produtores de anticorpos naturais no intestino, produzindo uma parte da IgA presente no 
intestino). Além disso temos ILC3, produtores de IL-22. Além dessas células difusas, apresentamos estruturas linfoides 
associadas a mucosa, parecida com um linfonodo, mas sem a separação desse órgão por uma cápsula, podendo formar 
a placa de Peyer, que apresenta linfócitos B-2, T e ThF. Além desses linfócitos presentes na placa de Peyer temos 
linfócitos dispersos pelo GALT, como o Th17/Th22, que vão induzir uma resposta inflamatória basal, importante para 
o controle de microorganismos comensais, e os Treg, importantes para indução de tolerância no intestino. 
Além disso, teremos a drenagem da linfa por vasos linfáticos e alguns órgãos linfoides associados, como os linfonodos 
mesentéricos onde temos a indução da resposta imunológica convencional, caso necessário. Esses componentes 
trabalham em conjunto para induzir tolerância contra antígenos alimentares e microorganismos comensais ou no caso 
de necessitar de uma resposta convencional para combater a infecção, eles vão ser rapidamente ativados. 
	 73	
 
Papel da microbiota e 
epitélio na modulação da 
resposta inflamatória: em 
uma eubiose apresentamos 
uma população diversa de 
microorganismos comensais 
que são controlados pelo 
sistema imunológico, que não 
induz uma resposta 
inflamatório exacerbada, mas 
que exerce esse controle pela 
produção dos AMPs. Esses 
microorganismos comensais 
produzem metabólitos que 
podem ser introduzidos no 
nosso tecido, as células 
epiteliais do intestino sãocapazes de reconhecer esses 
metabólitos, por meio de 
receptores NOD2, e isso acaba 
aumentando a produção de 
AMPs. Ao mesmo tempo, esses metabólitos ou outros componentes estruturais desses microorganismos comensais vão 
penetrar pelo epitélio, sendo reconhecidos por células residentes na lâmina própria, sendo de maior importância as 
células linfoides inatas 3 (ILC3) que produzem interleucina 22 que atua sobre as células epiteliais, aumentando a 
produção desses AMPs que controlam a proliferação dos microorganismos comensais. 
Ao mesmo tempo, esses metabólitos, principalmente ácidos graxos de cadeia curta (produzidos pela fermentação de 
fibras alimentares), vão penetrar no tecido, e vão atuar sobre células dendríticas residentes, que vão se diferenciar em 
DC tolerogênica, isso é, expressam pequenas quantidades de moléculas coestimulatórias, mas produzem grandes 
quantidades de TGF-beta, que associado ao ácido retinóico vai induzir na diferenciação nas células Treg, estas vão 
promover a tolerância a antígenos alimentares e microorganismos comensais. 
Em um processo infeccioso 
ou de disbiose, o patógeno 
vai apresentar PAMP e vita-
PAMP que vão acabar 
destruindo as células 
epiteliais, com isso, temos a 
entrado do microorganismo 
bem como os PAMPs, que 
vão ser reconhecidos por 
células linfoides inatas do 
tipo 1, grandes produtoras 
de IFN-gama. Além disso, 
os componentes estruturais 
do patógeno vão induzir 
uma mDC a ser ativada, 
produzindo uma série de 
citocinas que vão induzir os 
linfócitos T a se 
diferenciarem em Th1 e 
Th17, que apresentam maior 
capacidade inflamatória. 
Esses patógenos também 
podem estimular as próprias 
células epiteliais, e esses próprios enterócitos são capazes de produzir mais citocinas inflamatórias (IL-18 e IL-1), que 
estimulam ainda mais o Th1 e Th17, elas vão induzir a inflamação completa, com o recrutamento de neutrófilos, além 
de ativar macrófagos. 
 
 
	 74	
 
Célula micropregas/M: mesmo quando a barreira está intacta, ainda temos 
a entrada de antígenos e substâncias presentes no ambiente. O sistema 
imunológico do TGI, principalmente no intestino delgado, apresenta as 
células M no epitélio mucoso, essa célula é capaz de pegar as substâncias 
presentes na luz intestinal, transportando elas para o interior das placas de 
Peyer, assim, o sistema imunológico é capaz de reconhecer se o 
microorganismo é um patógeno ou se pertence a microbiota normal. Dessa 
maneira, a célula M vai estar localizada sempre na parte superior das placas 
de Peyer, conseguindo fazer essa transcitose das substâncias. No entanto, 
alguns patógenos podem se utilizar das células M para entrar nos nossos 
tecidos, como a Listeria monocytogenes. 
As células M conseguem capturar os antígenos por endocitose e fagocitose, 
formando uma vesícula que vai ser transportada da luz para a lâmina basal, 
dentro Placa de Peyer, que vai conter as DC que vai capturar e apresentar 
esses antígenos para linfócitos T presentes nessa placa. 
 
Tolerância oral: Caso esse antígeno transportado seja do tipo alimentar ou 
pertencente a microbiota normal, ao reconhecer esse organismo por um 
conjunto de receptores, não teremos a resposta imune completa. Dessa 
maneira, esses antígenos fazem que a célula iDC, na presença do ácido 
retinóico, derivado da vitamina A, não seja ativada completamente, assim, 
ela passa a secretar TGF-beta que induzem a diferenciação em Treg, que vão 
fazer que haja a tolerância a esses antígenos não patogênicos. 
 
 
Função Th2: Quando o antígeno for derivado de um patógeno, teremos a ativação por completa da DC, que vai 
reconhecer esses PAMPs por receptores específicos, que dependendo do tipo de PAMP, podemos ter dois tipos de 
respostas no intestino, pois é um ambiente que pode apresentar infecções por helmintos. Dessa maneira, quando a DC 
apresentar para uma célula T o antígeno de origem de helmintos, após o primeiro e segundo sinal, teremos o terceiro 
sinal que libera IL-4, promovendo a diferenciação para Th2, que secreta IL-4, IL5 e IL-13. Essas citocinas vão ser 
importantes para a ativação de 
linfócitos B que produzem IgE 
(ativação de mastócitos que 
degranulam sobre os helmintos), além 
disso, temos a ativação de macrófagos 
2, para controle da inflamação e 
realizar reparo do dano tecidual. 
Também teremos a ativação de 
eosinófilos, que tem sua produção 
aumentada na medula óssea, aumento 
de sua sobrevida e ativação pela IgE. 
Além disso, a IL-13 contribui o 
peristaltismo nas células musculares 
lisas e também aumenta a produção de 
muco do trato GI e respiratório. Toda 
essas respostas ajudam no combate 
dos patógenos extracelulares, 
principalmente helmintos. No caso de 
um descontrole dessa resposta, 
podemos desenvolver uma resposta 
alérgica. 
 
	 75	
Função Th17/Th22: caso seja outros 
tipos de antígenos que não sejam 
helmintos, como fungos, bactérias e 
alguns vírus, nós teremos um outro tipo 
de resposta. A DC vai ser ativada por um 
outro conjunto de receptores, 
apresentando os antígenos para T naive, 
e a partir do terceiro sinal, teremos sua 
diferenciação em Th17 ou Th22. O Th17 
produz o IL-17 induzem a proliferação e 
ativação de neutrófilos, para combater a 
infecção por bactérias e fungos, 
aumentando sua produção na medula 
óssea, a sua migração e sobrevida. Além 
disso teremos a ativação de macrófagos 
que aumenta a produção de citocinas 
inflamatórias. O Th22 produz IL-22 que 
estimula o neutrófilo a aumentar a 
produção de AMPs, além de que permite 
que as células epiteliais aumentem também a produção desses peptídeos, bem como a função de barreira. Esse tipo de 
resposta é importante para o combate de patógenos extracelulares e intracelulares. A resposta patológica gera uma 
resposta inflamatória exacerbada (Doença de Crohn) ou uma indução a autoimunidade. 
 
Linfócitos intraepiteliais (IELs): são 
células da imunidade inata residentes 
do intestino que contribuem na 
resposta contra o patógeno. Esses 
linfócitos são CD8+, sendo um 
primeiro tipo de resposta a infecções 
por vírus (enterovírus). Quando uma 
célula epitelial é infectada por um 
vírus, ela passa a expressar o MHC I 
associado ao antígeno, e esses IELs 
vão ser capazes de reconhecer esses 
antígenos, sendo capazes de destruir 
essa célula infectada via a secreção de 
grânulos ou por meio de Fas-FasL. 
 
 
Esses linfócitos também podem atuar 
de forma independente do MHC I, 
nesse caso, de forma semelhante que 
acontece com as células NK, 
respondendo a um dano ou estresse, 
quando eu tenho uma célula epitelial 
lesionada ou infectada, ela começa a 
expressar ligantes que mostram pro 
sistema imunológico esse dano, 
expressando MIC-A/MIC-B, que vão 
ser reconhecidas pelos IELs através de 
receptores estimulatórios, o NKG2D, 
que reconhece essas moléculas 
associadas ao estresse, sendo ativadas 
e induzem a secreção de grânulos que 
promovem a apoptose. Essa resposta é muito importante na doença celíaca, sendo esta a principal forma de destruição 
do epitélio intestinal. 
 
 
	 76	
Produção de IgA-T dependente: A 
presença da IgA, produzida dentro do 
tecido intestinal se associa no muco, 
participando do combate ao patógeno. A 
IgA vai ser produzida pelo linfócito B, 
sendo necessário sua cooperação com o T. 
Dessa forma, o antígeno vai ser 
transportado da luz intestinal para o interior 
da placa de Peyer pela célula M, e esse 
antígeno vai ser reconhecido pela DC que 
vai ativar o T naive, que se diferencia em 
efetor, ao mesmo tempo, a parte solúvel 
desse antígeno vai ativar o linfócito B. 
Esses linfócitos B vão processar e 
reapresentar ele pro T efetor, o contato 
entre CD40 e CD40L promove no linfócito 
T a liberação de sinais para que o B mude 
de classe. No intestino, temos a produção 
do TGF-beta, que junto do estímulo 
CD40/CD40L faz a mudança de classe de 
IgM para IgA, que vai ser secretada para a 
luz intestinal. 
 
Produção de IgA-T independente: 
mesmo para antígenos de natureza não 
proteica (sacarídeos e lipídios), podeocorrer a produção de IgA independente de 
T. Nesse caso, o antígeno vai ser 
reconhecido pela DC que se torna ativada, 
secretando citocinas como TGF-beta, 
APRIL e BAFF que vão substituir o 
CD40L que garante a mudança de classe 
para o linfócito B, que passa a produzir 
mais IgA para ser secretada na luz 
intestinal. 
 
Microbiota e IgA: A produção de IgA 
no intestino também pode ser induzida 
pela própria microbiota, que induz uma 
grande produção de IgA e células Treg. 
Os alimentos ricos em fibra vão ser 
fermentados por bactérias presentes na 
microbiota normal, o resultado dessa 
produção são ácidos graxos de cadeia 
curta, que atravessam o epitélio, 
passando a aumentar o desenvolvimento 
de DC tolerogênica, induzem a 
expressão de FOXP3 e a diferenciação e 
expansão de Treg. Além disso, também 
faz com que parte das Treg se 
diferenciem em ThF, importantes na 
cooperação com linfócitos B para que 
tenhamos a mudança de classe de forma 
T dependente, produzindo IgA. Além 
disso, os plasmócitos produtores desse 
anticorpo vão secretar ele no intestino, 
mas algumas dessas células vão poder ter acesso a corrente circulatória. Os ácidos graxos de cadeia curta permitem que 
a IgA controle o crescimento desenfreado dos microorganismos e diminuem a entrada sistêmica dos metabólitos, 
diminuindo a resposta exacerbada. 
	 77	
 
A IgA produzida pelo plasmócito recebe um 
componente adicional que é a cadeia J, que 
forma a cadeia dimérica (duas moléculas de 
IgA), a IgA dimérica é capaz de se ligar com 
um receptor presente nos enterócitos (receptor 
poli-Ig), que se associa com a cadeia J, 
permitindo que a IgA seja transportada 
endocitose, quando ela chega na luz, o 
receptor sofre clivagem, e a IgA consegue ser 
liberada na luz intestinal, ainda com um 
pedaço desse receptor, que é a porção 
secretora, isso permite a diminuição a 
clivagem proteolítica da IgA, mantendo ela 
por mais tempo na luz intestinal. 
 
Funções da IgA: permite a neutralização de patógenos ou toxinas, impedindo o processo infeccioso. Enquanto está 
sendo transporta em vesículas dos enterócitos elas podem se ligar com antígenos, também neutralizando eles. Por último, 
a IgA pode exportar toxinas e patógenos da lâmina própria quando ela for secretada para a luz intestinal. 
 
Papel da IgD na resposta de 
mucosas – alergia: a IgD vai ser 
produzidas principalmente por 
linfócitos B da nasofaringe. A 
IgD vai ser produzida após a 
mudança de classe, as células 
produtoras de IgD podem sofrer 
hipermutações somáticas, sendo 
possível que ocorra a produção de 
IgD por alta afinidade. Esse 
anticorpo vai ser transportado para 
a luz intestino e assim carregam 
microorganismos comensais e 
patogênicos juntos. Esses 
plasmócitos podem migrar para os 
pulmões, que continuam a secretar a IgD que passa a ter a função de regular a resposta alérgica, podendo se ligar a 
receptores específicos presentes em basófilos e mastócitos, através de receptores como galectina 9 e CD44, que faz 
com que essas células aumentem na produção de peptídeos antimicrobianos, são induzidos a produzir TNF-alfa que 
vai recrutar células para inflamação, e produz citocinas que aumentam a resposta de Th2, que vai induzir a produção de 
IgG1 e IgG4 que vão competir pela IgE pela ligação, e com isso, teremos o bloqueio da IgE durante a resposta alérgica, 
bloqueando a liberação de mediadores de alergia. 
 
Sistema imunológico associado a pele: nas células epiteliais da pele ocorre a produção de alguns peptídeos anti-
microorganismos, temos alguns linfócitos intraepiteliais e células parecidas com a da mucosa (plasmócitos, macrófagos, 
macrófagos, linfócitos T e DC) que garantem a resposta imunológica convencional. 
 
Controle da migração celular para tecidos específicos: uma vez que são ativados em um órgão linfoide secundário, 
os linfócitos tem que seguir para o local da infecção para exercer sua função efetora. Esse processo é chamado de 
endereçamento imunológico ou Homing imprinting. Durante o processamento dos antígenos pela DC, ela vai capturar 
desse tecido, alguns metabólitos específicos, para que quando ela for apresentar o antígeno para o linfócito T, ela faça 
o endereçamento, indicando ao linfócito, qual o tecido que ele deve seguir. Por exemplo, na pele, teremos metabólitos 
de vitamina D, dessa foram, a DC captura esses metabólitos e o liberam para o linfócito T, que aumenta a expressão de 
quimiocinas e moléculas de adesão (CCL27 e CCL17) que o direcionam para a pele. Do intestino, temos a produção 
de vitamina A, que vai ser capturada pela DC, liberando eles para os linfócitos, passando a expressar receptores de 
quimiocinas específicas (CCL25) que respondem as moléculas de adesão presente no intestino. O mesmo processo deve 
acontecer para os outros tecidos, mas que ainda não é completamente entendido. 
 
 
 
	 78	
ED 4 – Imunidade de mucosas 
 
Caso 1 - Doença de Crohn 
Manoel era um garoto saudável de 8 anos quando ele apresentou um inchaço doloroso em seu dedo mínimo 
direito. No dia seguinte ao aparecimento desse sintoma, ele apresentou úlceras (aftas) dolorosas em sua boca, que 
persistiram por diversos dias. Ele foi levado ao pediatra que pensou que as úlceras poderiam ser causadas pela 
infecção com o vírus Coxsackie. Um raio X de sua mão não revelou fratura ou lesão em seu dedo. Nos 2 meses 
seguintes, Manoel apresentou dor abdominal difusa, com trânsito intestinal doloroso, e constipação (3 episódios 
de evacuação por semana), mas não apresentava sangue nas fezes. A gravidade das dores abdominais, inchaço 
no dedo e as úlceras orais apresentavam episódios de melhora e piora consecutivas. Manoel também apresentava 
episódios diários de febre baixa, mas que algumas vezes alcançava 39ºC. Com o passar do tempo, as dores 
abdominais ficaram mais graves, e ele começou a evacuar mais frequentemente. Manoel apresentava-se fatigado, 
desatento e inapetente, e seus pais notaram uma perda de peso considerável. 
O garoto foi levado novamente ao pediatra, quando o mesmo começou a apresentar lesões avermelhadas e 
dolorosas em seu queixo e membros inferiores. Durante a nova consulta os pais foram indagados sobre o histórico 
familiar, mas não relataram nenhum caso de doença inflamatória intestinal ou de doença autoimune na família. 
No exame clínico Manoel tinha aparência cansada e estava bastante pálido e sua cavidade oral apresentava 
diversas úlceras aftosas. Não foi detectado nenhum tipo de massa ou distensão no abdômen. O exame do reto não 
demonstrou nenhum inchaço, fissura ou sangue oculto, mas foi detectado a presença de plicoma anal, além de 
uma fístula perianal. Diversas lesões avermelhadas e elevadas estavam presentes na pele do queixo e membros 
inferiores do garoto. As lesões de pele foram diagnosticadas como eritema nodoso (lesões eritematosas nodulares 
agudas que ocorrem tipicamente nos membros inferiores). 
Os exames de sangue realizados mostraram elevação no número de leucócitos (14.700/μL - normal: 5700-
9900/μL), assim como aumento no número de plaquetas (759.000/μL - normal: 198.000-371.000/μL). A velocidade 
de sedimentação das hemácias (VHS) estava elevada (80 mm/h - normal:0-20mm/h), assim como os níveis de 
proteína C reativa (PCR) (2,2 mg/dL - normal: <0,5 mg/dL). O médico então receitou o uso de omeprazol (para 
reduzir a secreção de ácido gástrico) e pediu a realização de uma endoscopia para a semana seguinte. A 
endoscopia revelou a presença de lesões ulcerativas no esôfago e no intestino delgado (ver figura 1A). Ao analisar 
as biópsias coletadas durante o procedimento, o patologista observou um infiltrado inflamatório com a presença 
de granulomas não caseoso (ver figura 1B). 
Os resultados dos exames, em conjunto com os sintomas apresentados, permitiram ao médico fechar o 
diagnóstico de doença de Crohn, iniciando o tratamento de Manoel com uso oral de glicocorticoide. Nos meses 
subsequentes os sintomas retornaram, e iniciou-se o tratamento com outras drogas entre elas o uso de anticorpos 
monoclonaisanti-TNF-α (infliximab e adalimumab). Infelizmente os sintomas de Manoel não foram 
completamente controlados, e após 1 ano do diagnóstico ele apresentou piora no quadro de dor abdominal e febre. 
Ele foi internado e uma tomografia e um ultrassom revelaram a presença de um grande abscesso na porção distal 
do intestino delgado (Íleo). Ele foi tratado com antibióticos intravenosos e levado para a sala de cirurgia onde foi 
realizada a remoção do íleo e do ceco, e diversos abscessos foram drenados. Manoel se recuperou bem da cirurgia, 
mas continua com a injeção semanal de adalimumab. 
 
Paciente masculino, 8 anos. Apresentou inchaço doloroso no dedo mínimo direito e úlceras dolorosas na boca (afta). 2 
meses depois passou a apresentar dor abdominal difusa, trânsito intestinal doloroso e constipação, sem sangue nas fezes. 
Episódios de melhora e piora. Episódios de febre baixa (as vezes 390ºC). Com o tempo, as dores abdominais ficaram 
mais graves e passou a evacuar com frequência. 
 
No exame se apresentava fatigado, desatento e inapetente, pais notaram perda de peso considerável. Foi levado ao 
pediatra por apresentar lesões avermelhadas e dolorosas no queixo e membros inferiores. Não tem histórico familiar 
sobre doenças autoimune ou inflamatória intestinal. Exame clínico mostrava que Manoel tina aparência cansada e pálido, 
sua cavidade oral apresentava úlceras aftosas, sem massa ou distensão do abdome. O exame de reto não demonstrou 
nenhum inchaço, fissura ou sangue oculto, mas foi detectado plicoma anal e fístula perianal. A pele apresentava eritema 
nodoso (lesões eritematosas nodulares agudas, típicas de ocorrer em MMII). 
 
Os exames de sangue indicam elevação de leucócitos, de plaquetas. VHS e PCR elevado. Realizou endoscopia, sendo 
observado lesões ulcerativas no esôfago e intestino delgado. A patologia indicou infiltrado inflamatório com granulomas 
não caseoso. Diagnóstico de Doença de Crohn. Tratamento com glicocorticoide. Sintomas retornam e passou a usar 
outras drogas, como o anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa. Após 1 ano apresentou piora no quadro da dor abdominal, 
foi tratado com antibióticos e passou por uma cirurgia em que foi removido as porções do íleo e do ceco. 
 
	 79	
 
Figura 1 - A- Imagem de endoscopia de paciente com doença de Crohn. Note as diversas lesões ulcerativas 
presentes na parede do intestino. B - Análise histológica da porção terminal do íleo de um paciente com doença 
de Crohn. É possível observar a presença de granulomas compactos (setas) e infiltrado inflamatório. 
 
A desconfiança sobre a doença de Crohn foi levantada pelo fato de haver presença de fístulas e plicomas, além de sinais 
clínicas que indicavam essa doença. O número de leucócitos elevados se dá pelo fato de que a fístula pode estar 
permitindo um processo infeccioso, além de haver destruição do tecido. A colonoscopia fecha diagnóstico da doença, 
por ser possível observar as pedras de calçamento. Alem disso, pela visualização histopatológico podemos observar que 
as úlceras chegam a invadir áreas profundas, podendo chegar até a camada circular. Temos também granulomas não 
caseosos nesse caso, isto é, o centro deles não se apresenta necrosado, apesar de inflamado. 
 
Questões: 
 
1 - O tecido mucoso está em constante contato com uma série de antígenos ambientais que precisam ser tolerados 
(alimentos e microbiota normal) e ao mesmo tempo representa uma via de infecção para muitos tipos de 
patógenos. Dessa forma, a resposta imunológica nesse tecido precisa ser controlada de maneira muito eficiente. 
Que mecanismos imunológicos controlam a homeostase nesse tipo de tecido? A homeostase da mucosa intestinal é 
muito importante pois este tecido tem muito contato com o meio externo, sendo feita por um balanço entre a resposta 
imunológica e a presença de microorganismos comensais, alimentares ou patogênicos. O GALT, tecido linfoide 
associado ao intestino apresenta uma série de componentes imunológicos que o auxiliam no controle da resposta 
imunológica dependendo de uma possível infecção ou não. Ele apresenta uma barreira física formado por células 
epiteliais (enterócitos), células M, que transportam alguns antígenos da luz para a lâmina própria para que seja 
reconhecido por células do sistema imune, e assim identificar se apresenta um perigo ou não, células caliciformes, que 
produzem o muco e células de Paneth, que vão produzir peptídeos anti-microbianos para o controle da microbiota. 
Presente no muco, também apresentamos diversas bactérias comensais, que por competir por alimento e espaço, acabam 
ajudando no controle e propagação de patógenos comensais. Abaixo do epitélio apresentamos também células 
dendrítica residentes, para o reconhecimento inicial de antígenos, linfócitos intraepiteliais, que contribuem para uma 
resposta contra um patógeno, macrófagos, mastócitos, ILC3 (produtor de IL-22 para aumento de peptídeos anti-
microbianos), linfócitoB-1, produtores de IgA, Th17/Th22 que vão induzir uma resposta inflamatória basal e os Treg 
que induzem a tolerância aos microorganismos comensais. Além dessas células, na placa de Peyer apresentamos B-2, 
linfócitos TCD4+ e ThF. Da mesma maneira que em outros tecidos, o GALT apresenta uma drenagem linfática até um 
linfonodo secundário mesentérico. O trabalho em conjunto de todos esses componentes permitem a indução de 
tolerância ou a ativação da resposta inflamatória, garantindo a homeostasia desses tecidos. 
 
2- Como a microbiota intestinal (flora normal) auxilia na manutenção da homeostase da resposta imunológica 
do tecido mucoso? Os microorganismos comensais competem pelos alimentos e espaço com outras bactérias 
alimentares e patogênicas. Além disso, produzem metabólitos que podem atravessar o epitélio e chegando até a lâmina 
própria. Ao passar pelo epitélio, essas células podem reconhecer esses produtos por receptores NOD2, o que acaba 
induzindo num aumento da expressão de AMPs. Ao chegar na lamina própria, esses metabólitos podem ser 
reconhecidos por ILC3, produzindo IL-22 que vai atuar nas células epiteliais passam a aumentar também a produção 
dos AMPs, estes vão controlar a proliferação dos microorganismos. Os metabólitos que forem ácidos graxos de cadeia 
curta (provenientes da metabolização de fibras alimentares) vão ser captados por células dendríticas residentes, elas 
vão se diferenciar em DCs tolerogênicas, produtoras de TGF-beta que juntamente do ácido retinóico vão diferenciar as 
	 80	
células T em Treg que promovem a tolerância a antígenos alimentares e de microorganismos. Além disso, a microbiota 
estimula o Treg a se diferenciarem e ThF, ajudando na cooperação T e B, aumentando a produção de IgA que diminui 
a entra de de metabólitos. 
 
3 - A doença de Crohn é caracterizada por uma resposta inflamatória crônica que leva à destruição do tecido 
intestinal, e em alguns casos a manifestações extra-intestinais. Discuta os mecanismos imunopatológicos 
associados ao desenvolvimento da Doença de Crohn. Diversos fatores estão associados com o desenvolvimento da 
doença de Crohn, incluindo uma desregulação do sistema imune, alteração da microbiota, suscetibilidade genética, e 
fatores ambientais, apesar de que a causa continua desconhecia. A doença de Crohn é caracterizada por uma inflamação 
interposta pela mucosa normal (aspecto de calçamento), aparecendo em qualquer região do TGI, envolvendo uma 
inflamação transmural que provoca dores abdominais crônicas, diarreia, obstrução e/ou lesões perianais. 
A maioria dos casos decorre de uma mutação em NOD2 ou qualquer outro gene associado com o reconhecimento de 
microorganismos. Essas mutações podem levar a uma diminuição de AMP, descontrolando a microbiota (disbiose), 
levando a destruição e invasão desse tecido pela própria microbiota, essa quebra de barreira permite a entrada de 
microorganismo no tecido, as DCs são ativadas, produzem IL-12 e IL-23, diferenciando o T em Th1 e Th17, O Th1 
libera IFN-gama e TNF-alfa que atrai macrófagos que liberam mais TNF-alfaatraindo mais macrófagos, além de 
outras substâncias que promovem a destruição de tecidos, enquanto que o Th17 libera IL-17 atraindo neutrófilos, que 
produzem ROS, enzimas e outras substâncias que promovem a destruição de ainda mais tecido. Como os 
microorganismos não conseguem ser removidos, começa a ocorrer a formação de de granulomas que circundam esses 
microorganismos, além disso, a doença de forma crônica passa a apresentar fibrose do tecido. 
 
4- A Doença de Crohn e a Retocolite Ulcerativa são denominadas em conjunto como Doenças Inflamatórias 
Intestinais. Apesar das duas doenças apresentarem manifestações clínicas similares, os mecanismos 
imunopatológicos são distintos. É interessante notar que a incidência dessas doenças vem aumentando ao longo 
dos anos, principalmente nos países ocidentais desenvolvidos. Discuta quais os principais fatores de risco 
associados com essas doenças e descreva o mecanismo imunopatológico da Retocolite Ulcerativa. A retocolite 
ulcerativa apresenta sintomas mais leves que a doença de Crohn, mas ainda parecidos, apresentando diarreia, 
constipação, dor abdominal e eventualmente sangramento, no entanto, com a progressão o Crohn passa a apresentar 
sintomas mais graves, podendo ser distinguidos uns dos outros. O principal fator de risco para essas doenças são fatores 
genéticos e ambientais. A principal diferença é que a retocolite tem incidência no reto e intestino grosso, enquanto que 
Crohn é mais generalizado por todo o TGI, sendo que a retocolite afeta superfície epitelial de forma contínua, enquanto 
que o Crohn é mais transmural apresentando o aspecto de calçamento. 
A imunopatologia da retocolite envolve uma resposta exacerbada de Th2, Treg, T efetor e Th9, que amplifica a resposta 
de Th2. Esses indivíduos apresentam características genéticas em alterações em receptores que reconhece a microbiota, 
quando eles passarem a ter uma disbiose, seja qual for a razão, isso propicia que ele desenvolva uma resposta por Th2, 
que contribui para a diferenciação de Th9, essa vai produzir IL-9, atuando sobre as células epiteliais, aumentando a 
permeabilidade das células epiteliais, permitindo a quebra da barreira, começando a entrar PAMP que desencadeiam 
uma resposta inflamatória em si, passando a apresentar Th17 e Th1, que promove a destruição do epitélio. 
 
5- Além do tratamento convencional, atualmente pacientes com Doença de Crohn e Retocolite Ulcerativa podem 
ser tratados com os chamados imunobiológicos. Discuta alguns exemplos desses medicamentos e as formas de 
atuação nas duas doenças. Anti-inflamatório, imunobiológicos, como o olimumab, que inibe a TNF alfa e o 
vedolizumab que bloqueia uma molécula de adesão, integrina alfa 4 e beta 7, ustekinumab que é um anticorpo 
monoclonal anti-interleucina 12 e 23. Promovendo o bloqueio a resposta inflamatória e a amplificação do sistema. 
 
Caso 2 - Doença Celíaca 
Joana apresentou desenvolvimento normal até os 12 meses de idade quando seus pais notaram que ela se tornou 
irritável e parou de ganhar peso. Ao nascer, Joana pesada 3,8 kg e media 52 cm, com uma circunferência craniana 
de 36 cm (todos os parâmetros normais). Ela começou a ser observada por seu pediatra nos 3 meses subsequentes, 
durante os quais ela começou a apresentar distensão do abdômen, evacuação com fezes malcheirosas e perda de 
peso (2kg). Seus pais também observaram que a garota apresentava fraqueza progressiva. Não havia histórico 
de doenças metabólicas, neurológicas ou gastrointestinais na família de Joana, incluindo uma irmã mais velha de 
3 anos de idade. 
Devido à progressão de seus sintomas e à perda de peso, Joana foi encaminhada para um Hospital pediátrico. Na 
admissão ela apresentava-se bastante pálida e doente. Seu peso era de 8,5 kg, 77,5 cm de altura e circunferência 
craniana de 46 cm (peso bastante abaixo do normal para sua idade - 15 meses). No exame clínico ela apresentava 
sinais de desidratação, abdômen distendido e perda significante de massa muscular nas pernas, glúteos e braços 
(ver figura 2A). Não havia aumento de fígado, baço ou de linfonodos. 
	 81	
Os exames de sangue demonstraram que Joana estava com anemia (10g/dL de hemoglobina - normal: 12-14g/dL). 
O número de leucócitos e de plaquetas estava normal. Ela apresentava elevação moderada das enzimas hepáticas 
(aspartato aminotransferase (AST) de 48UI/L - normal: 2-40 UI/L; e alanina aminotransferase (ALT) de 46UI/L 
- normal: 3-30UI/L). O nível de albumina sérica estava normal. Como nenhum outro resultado demonstrando 
doença metabólica foi encontrado e suspeitando de doença celíaca, o médico solicitou a realização de testes 
sorológicos para essa doença. Os resultados demonstraram a presença de IgA anti-endomísio (auto-anticorpos 
contra o tecido conectivo que envolve os músculos) em um título de 1:2560 e de IgA anti-transglutaminase 
tecidual (TTG) a 118U/mL (normal: <25U/mL). Ela também apresentou resultados positivos para IgA e IgG anti-
gliadina (IgA: 104U/mL - normal:<23U/mL; IgG: 77U/mL - normal: <28U/mL). Devido aos resultados, o médico 
solicitou a realização de uma endoscopia e biópsia que revelaram edema e completa perda de microvilosidades 
(veja figura 2C e compare com um tecido normal figura 2B). Além disso, foi observado um aumento no número 
de linfócitos intraepiteliais (veja figura 2D). Os resultados dos exames, associados com os sintomas clínicos 
permitiram o estabelecimento do diagnóstico de doença celíaca. 
Após a confirmação do diagnóstico, os pais de Joana foram encaminhados a uma nutricionista, que orientou 
sobre a importância de uma dieta livre de glúten para Joana. Após 6 meses de estabelecida a dieta, Joana 
apresentou melhora evidente de seus sintomas, e recuperou o desenvolvimento normal. Seus exames de sangue 
demonstraram ausência dos autoanticorpos e dos anticorpos anti-gliadina. 
 
Menina que nos primeiros meses de vida começou a apresentar dificuldades intestinais, envolvendo dor, evacuação 
frequente, fezes mal cheirosa e distensão abdominal. Não apresenta histórico familiar. Apresenta um 
subdesenvolvimento no crescimento de estatura e no ganho de peso, apresenta abdômen distendido, aumento de fígado, 
baço e linfonodos. Apresenta perda de massa muscular. Nos exames de sangue foi observado um processo inflamatório 
pela elevação de enzimas hepáticas, além de anemia. Diagnóstico histológico identificou perda completa das 
microvilosidades e a presença de linfócitos intraepiteliais. Diagnóstico de doença celíaca. Apresenta altos anticorpos. 
Tratamento é evitar totalmente glúten. 
 
 
 
 Figura 2 - A: Aparência de criança com doença celíaca. Note a distensão do abdômen e a perda de massa 
muscular nos membros inferiores e superiores. B: Análise histológica do jejuno de um indivíduo normal. C: 
Análise histológica do jejuno de um paciente com doença celíaca. Note a perda das microvilosidades. D: Análise 
por imuno-histoquímica de um corte histológico de jejuno de paciente com doença celíaca. Note o grande número 
de linfócitos intraepiteliais T CD8+ (marcação em marrom). 
 
Questões: 
 
	 82	
1 - A grande maioria dos indivíduos com doença celíaca apresenta HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 (MHC de classe II). 
De que maneira essas moléculas estão envolvidas no desenvolvimento da doença? Discuta o mecanismo 
imunopatológico da doença celíaca. 
De maneira geral, a doença celíaca pode é causada por uma sensibilização a uma porção do glúten (componente do 
trigo), a gliadina, também presente na cevada e no centeio. O anticorpo IgA anti-gliadina normalmente se liga a gliadina 
na superfície endotelial, levando a sua destruição, no entanto, em pacientes com a doença celíaca, a gliadina passa a ser 
transportada para a lâmina própria, onde vai ser fagocitada por uma APC, que vai processar e apresentar esse antígeno 
em sua superfície via MHC II. 
A apresentação dos fenótipos HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, genes que formam MHC II, presentes em pacientes com doença 
celíaca, se relacionam com essa doença pelo fato dessas moléculas se ligaremde forma intensa aos peptídeos (gliadina) 
derivados da digestão do glúten. A intensa ligação entre as moléculas HLA das APCs e gliadina, ativam de forma intensa 
os linfócitos TCD4 na lâmina própria do intestino, se tornando efetores. O Th acaba por produzi citocinas lesivas ao 
trato gastrointestinal, como IFN-gama e IL-21. Esses estímulos lesivos ativam a resposta dos linfócitos intraepiteliais 
(IELs TCD8), que reconhecem as moléculas de MIC-A pelos seus receptores NKG2D diante do estresse tecidual. A 
ligação entre essas moléculas leva à destruição das células danificadas através de grânulos liberados pela CD8. Isso 
explica a perda de microvilosidades dos pacientes. A perda de peso e o atraso no desenvolvimento nesses pacientes é 
em decorrência da perda das microvilosidades, levando a uma redução na absorção dos nutrientes da alimentação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 83	
Resposta imune nos extremos: do recém-nascido ao idoso 
 
Introdução: A idade é o principal fator determinante da eficácia da resposta imune ao longo dos anos. Quando a 
criança nasce, ela ainda apresenta uma sistema imune imaturo, que vai amadurecer ao longo dos anos, adquirindo a 
capacidade de gerar uma memória imunológica. Esse processo segue amadurecendo até o indivíduo entrar na 
senescência. Em termos de saúde pública, as infecções são a principal causa de morbidades nos mais jovens e nos mais 
idosos. Nas idades mais avançadas, um sistema imune funcional é importante para a regeneração tecidual, controle 
de doenças degenerativas e controle de câncer. De forma geral, o sistema imune deve estar preparado para realizar sua 
vigilância imunológica em indivíduos mais velhos. 
 
Componentes da resposta 
imunológica: a resposta inata é a 
primeira linha de defesa do organismo 
contra agentes estranhos e patogênicos. 
Dentre as principais células temos os 
macrófagos, monócitos, neutrófilos, 
mastócitos, células NK, eosinófilos, 
basófilos, macrófagos e células 
dendríticas. 
 
A resposta adaptativa envolve os 
linfócitos TCD4, TCD8, B (folicular ou 
de zona marginal. 
 
Além disso, apresentamos linfócitos TCR 
γδ e linfócitos B-1 que estão envolvidas 
tanto na resposta inata quanto adaptativa. 
 
 
Alterações da resposta imune inata ao longo da idade: no início da vida, os monócitos se apresentam em menor 
número, aumentando a sua quantidade conforme o tempo, de forma que temos um acúmulo de monócitos circulantes 
após os 60 anos. Da mesma maneira, os macrófagos também se apresentam em menor número no início da vida, 
apresentando uma função fagocítica diminuida e incapacidade de gerar produtos biológicos envolvidos na cicatrização. 
Mas que com o tempo, passam a apresentar uma melhora em sua atividade. Os neutrófilos também estão reduzidos no 
nascimento, mas com o auxílio de fatores de crescimento induzido por granulócitos eles passam a aumentar ao longo da 
vida, se estabilizando na fase adulta, voltando a aumentar na idade mais avançada. No início da vida, os neutrófilos 
apresentam dificuldades na fagocitose e produção de agentes oxidativos. As DC se apresentam ligeiramente aumentadas 
em número no início da vida, mas ainda não possuem a capacidade de apresentar antígenos de forma adequada, pois 
não apresenta coestimuladores (CD80 e CD86) e MHC em alta quantidade, mas isso vai se desenvolvendo ao longo da 
vida, se estabilizando a partir dos 30 anos. As células NK também apresentam uma baixa responsividade no início da 
vida, para não reconhecer as células do feto (trofoblasto), mas que vai sofrendo um aumento de sua função até a criança 
nascer. Essas células são capazes de serem ativadas para controle de infecções virais após o nascimento. 
 
Alterações da resposta imune adaptativa ao longo da vida: os linfócitos B no início da vida são do tipo B-1 (menor 
especificidade antigênica, com limitado poder de reconhecimento de antígenos), passando a ser substituídos pelos B-2 
na periferia. De forma geral, os linfócitos B naive se apresentam aumentados na juventude, havendo uma diminuição 
deles até por volta dos 50 anos, a partir dessa idade temos uma queda brusca da quantidade de B naive. 
No momento do nascimento, apresentamos a participação de anticorpos maternos, que se mantém nos primeiros 6 
meses de vida, garantindo nossa imunização passiva, principalmente de IgG que vieram por via transplacentária. Após 
o nascimento, a criança ainda não vai ser capaz de produzir anticorpos com muita eficiência, dessa maneira, a 
amamentação vai conseguir suprir os anticorpos da criança, principalmente o IgA que fica em suas mucosas. 
Os linfócitos B-2, após alguns meses são amadurecidos, se tornando capazes de reconhecer antígenos timo-dependentes 
ou independentes. O B-2 passa a aumentar até os 5 anos de idade, permanecendo estáveis até os 60 anos, quando passam 
a diminuir. Além disso, até os 5 anos também temos. uma melhora na cooperação entre T e B, aumentando também a 
formação de células de memória e mudança de classe dos anticorpos, tudo isso se estabiliza até os 60 anos, quando 
passa a decair novamente. 
 
Os linfócitos TCD4 e CD8 naive se apresentam com grande número no início da vida, mas que vai diminuindo ao longo 
dos anos, apresentando uma queda mais acentuada a partir dos 60 anos. Esses linfócitos T naive precisam sair do timo 
	 84	
para haver uma resposta adequada, até os primeiros 10 anos de vida, essa saída ocorre em altíssima quantidade, mas a 
partir do 20 ela já apresentam uma queda acentuada, a partir dos 60 anos a formação de novos T efetores é muito pequena. 
Além disso, a formação de células de memória ocorre em baixa frequência no nascimento, mas que até os 5 anos, 
conforme o indivíduo for entrando em contato e exposto a agentes no ambiente, ele passa a apresentar um grande 
aumento dessas células, se estabilizando, e voltando a aumentar ao longo dos 60 anos, importante para o controle de 
infecções e doenças degenerativas. No início da gestação, as células Treg se encontram em alta quantidade, promovendo 
tolerância a criança, para que esta criança não responda aos antígenos materna, mas que passa a diminuir bruscamente 
até o primeiro ano de vida, se estabilizando. Além disso, o timo apresenta uma diminuição de sua quantidade 
bruscamente até os 30 anos, passando a ser substituído por tecido adiposo. 
 
Resposta imunológica em recém-
nascidos: a produção de anticorpos em 
recém-nascidos apresenta mudanças em 
sua produção e nas classes de anticorpos 
produzidos conforme a idade. Desde o 
momento da concepção até o nascimento 
o feto vai receber os anticorpos IgG da 
mãe, por meio de uma imunização 
passiva transferida via transplacentária, 
mesmo já tendo as células B-1 
desenvolvidas, lembrando que a B-2 vai 
se maturar no primeiro ano de vida. A 
partir do nascimento, a criança passa a 
receber em o IgA por meio do leite, sendo também de forma passiva, após alguns meses, ela já começa a produzir a sua 
própria IgA. Além disso, o IgG produzido pela própria criança nos primeiros meses ainda é muito baixo, principalmente 
pelo fato de que as células T estão imaturas (não apresenta número adequado de moléculas coestimuladoras) e não 
conseguem realizar uma cooperação adequada com o linfócito B, dessa maneira, a resposta contra antígenos T-
dependentes vão estar diminuídas. A IgM vai começar a aumenta ainda antes do nascimento, sendo os anticorpos 
naturais, produzidas pelas células B-1 no fígado fetal (sistema ABO), esse anticorpo ainda é de baixa afinidade. A partir 
do nascimento, a formação de IgM passa a aumentar consideravelmente. 
A transferência da IgG via placentária ocorre por meio de um receptor FcRn que capta essa imunoglobulina da 
circulação materna, sendo endocitada, formando um endossomo precoce, esse endossomo consegue então transportar 
esse IgG até a circulação fetal, liberando-no para que o feto se utilize dessa imunoglobulina. Quando a criança é 
amamentada, a IgA presente no leite vai compor as mucosasdele, permitindo a sua atuação, impedindo que as camadas 
mais internas da mucosa seja colonizada. 
 
- Importância do leite materno para a resposta imune: o leite materno apresenta diversos componentes como 
oligossacarídeos e glicoproteínas que fazem ligação com patógenos, ativando o sistema complemento, que tem uma 
atuação muito importante nessa fase da vida, sendo ativado ou a via alternativa ou a da lectina, uma vez que não há 
anticorpos para a via clássica. O leite materno também contém componentes celulares imunológicos como macrófagos, 
células NK e neutrófilos que garantem a proteção do sistema digestivo superior. O leite também fornece um conjunto 
de matéria orgânica e prebióticos 
que influenciam a microbiota da 
criança. Substâncias como IgA, 
TLRs, defensinas e sCD14 
presentes no leite permitem o 
reconhecimento de patógenos pela 
criança, além de que, o leite 
também apresenta algumas 
citocinas, fatores de crescimentos e 
antioxidantes com funções anti-
inflamatórias. Dependendo se a 
gestação tenha sido pré-termo, o 
leite vai garantir a criança a 
apresentar um conjunto de 
proteínas, fagócitos, IgA e uma 
microbiota colonizada por 
Enterococcus. Quando a criança 
tiver nascido a termo, teremos um 
	 85	
maior funcionamento de neutrófilos, aumento da transferência passiva de Igs e uma microbiota colonizada por 
bifidobacterium. Dessa maneira, uma criança nascida pré-termo em comparação com uma nascida a termo vai apresentar 
um diferente tipo de resposta imunológica. Ao longo do tempo, conforme ocorre a maturação do sistema imune, ocorre 
a diminuição dos fatores que o compõe. Começa com um colostro com maior quantidade de leucócitos, proteínas e 
oligossacarídeos, após algumas semanas temos um menor aporte de proteínas e imunoglobulinas e um maior aporte de 
proteínas de matriz extracelular. 
 
- Fatores que influenciam a maturação do 
sistema imunológico: na geração passada, a 
microbiota desenvolvida pela criança era mais 
completa e desenvolvida, pois ocorria maior 
transmissão vertical da microbiota da mãe 
para o feto (parto natural) e também maior 
transmissão horizontal, uma vez que haviam 
mais indivíduos que formavam uma família. 
Dessa forma, a criança apresentava uma 
microbiota repleta que garantia a criação de 
um ambiente tolerogênico pela criança, tudo 
isso influenciava na maturação da resposta 
inata e consequentemente resposta imune 
adaptativa. 
Nas gerações atuais, o tamanho da família 
diminuiu e o parto passou a ser 
preferencialmente por meio da cesárea, isso 
faz com que ocorra menor transmissão vertical 
e horizontal, gerando uma microbiota 
depletada. Isso se reflete tanto na imunidade 
inata quanto na adaptativa, diminuindo a 
tolerância pela criança e aumentando a 
reatividade, aumentando a incidência de 
doenças inflamatórias, autoimunes e alérgicas. 
 
Características do sistema imune na infância: O sistema imune inato da criança está ainda em desenvolvimento. 
Apresenta uma resposta bacteriana bastante reduzida, devido a diminuição da fagocitose e da secreção dos NETs. A 
quimiotaxia dos neutrófilos se apresenta prejudicada, pois ainda há poucas moléculas de adesão para a migração dos 
neutrófilos, que não conseguem sair da corrente sanguínea para o tecido. Além disso, as APCs se apresentam com uma 
capacidade diminuída por não apresentarem MHC e coestimuladoras, não havendo a formação de Th, diminuindo a 
cooperação entre CD4 e B. Além disso, não temos uma atividade anti-viral adequada, por conta da menor produção de 
IFN-alfa pelas DCs. 
O sistema imune adaptativo nessa idade se encontra com altas frequências naives e imaturas (T e B), ocorre um desvio 
da população TCD4 para células Treg imunosupressivas (aumentando a tolerância) e também para Th2. Apresentamos 
uma diminuição do TCD8+ e de memória, não conseguindo combater principalmente infecções virais. Por fim, 
apresentamos uma limitação na capacidade de células B em produzir anticorpos de classes diferentes e com alta 
afinidade para antígenos T-dependentes e T-independentes. Nesse momento, as células B produzem apenas IgM de 
baixa afinidade. 
 
Relevância clínica da imaturidade do sistema imune: como consequência da imaturidade no desenvolvimento do 
sistema imune nas idades mais jovens, nós temos uma maior mortalidade e morbidade aumentada para infecções 
bacterianas (ex.: pneumococcos), virais (influenza vírus e vírus respiratório sincicial), apresenta uma ineficiência em 
vacinações primárias, apresentando a necessidade de múltiplos reforços para a maioria das vacinas, para alcançar 
proteção efetiva, uma vez que as células T e B se encontram imaturas, não conseguindo cooperar adequadamente. Na 
infância apresentamos uma maior suscetibilidade à alergias e asmas, principalmente quando a colonização pela 
microbiota é descontinuada na pré-infância, aumentando a colonização por patógenos e a reatividade do sistema imune, 
gerando doenças. 
 
Resposta imunológica nos idosos - imunossenescência: com o envelhecimento geral da população, temos aumentado 
o número de incidência de certas doenças, principalmente as crônicas. É pensado que ocorre uma sobreposição dos 
mecanismos que envolvem o envelhecimento fisiológico e os que conduzem a expressão de doenças relacionados com 
a idade, havendo 7 pilares relacionadas com esse processo. 
	 86	
Esses pilares envolvem a regeneração de células troncos, com o metabolismo, proteostase, danos moleculares, estresse 
e a epigenética, sendo que todos convergem para um processo inflamatório, sendo a base para explicar o 
envelhecimento. Dessa forma, é comum de se encontrar uma coleção de doenças relacionadas com a inflamação crônica, 
indo desde doenças neurodegenerativas (Alzheimer e Parkinson), metabólicas (Diabetes e esteatose), 
musculoesqueléticas (osteoartrite, osteoporose e sarcopenia), tumores (gástrico, fígado, pulmão, cólon) e doenças 
cardiovasculares (cardiomiopatia e aterosclerose). 
 
Inflammaging: é uma inflamação de baixo grau, crônica e estéril (que ocorre na ausência de infecções e é resultante de 
sinais endógenos) que ocorre com o envelhecimento. A principal característica da inflammaging envolve a ativação 
fisiológica, crônica do sistema imune inato, tendo o macrófago como o protagonista do processo. 
 
- Inflammaging e o modelo de “Bow Tie”: esse modelo entende que o que é observado no ser humano em idade mais 
avançada pode ser explicado por razões evolutivas. Ao longo da evolução, houve a seleção de elementos limitados, 
estruturalmente distintos, mas que podem apresentar a mesma função. Dessa maneira, caso um desses elementos 
falhassem, outro poderia o suprir, no entanto, isso não significa que ao longo de muitos anos, eles consigam continuar 
trabalhando de forma adequada, pois não evoluímos para durar muitas dezenas de anos. 
No centro desse modelo temos esses receptores estruturalmente distintos mas de função semelhante (TLRs e NRLs), 
formando um núcleo conservado de sensores, que podem reconhecer estruturas estranhas e patogênicas para combater 
esses agentes, conseguindo preservar e proteger a espécie. Esses receptores captam os inputs, que são os estímulos, que 
podem ser inputs não-próprios, como os PAMPs (viral e bacteriano), inputs quase-próprio (nutrientes e microbiota) e 
inputs próprios, como proteínas deslocadas ou alteradas e ácidos nucleicos. Tudo isso, seria captado por aqueles 
receptores limitados, que levariam a uma resposta ou tolerância dependendo do input, agindo na formação de 
mediadores inflamatórios (outputs), ativando inflamassomas (IL-1beta e IL-18), ativando fatores nucleares como NF-
KB que aumenta a secreção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa e IL-6) e ativando INFS (IFN tipo I, alfa e beta). 
Tanto os inputs quanto os outputs se relacionam portanto com o núcleo conservado de sensores, dependendo do input 
recebido, esse núcleo consegue realizar um output distinto e adequado para a resposta. 
 
Alterações nos componentes da resposta imunológica na imunossenescência: acabampromovendo um cenário pró-
inflamatório, tanto por ativação dos componentes da resposta inata quanto da adaptativa. 
Os neutrófilos sofrem uma redução na capacidade fagocítica e da eliminação do microorganismos fagocitado. Além 
disso, apresenta uma alteração na transdução de sinais nas vias apoptóticas e na explosão oxidativa, principalmente pela 
alteração na sinalização intracelular (redução da fosforilação relacionadas com a explosão oxidativa). Também temos 
uma redução na produção de quimiocinas (CXCL1 e CXCL2), diminuindo a capacidade de quimiotaxia. Por fim, esses 
neutrófilos também passam a apresentar uma redução na geração das NETs. 
Os macrófagos nas idades mais avançadas apresentam uma diminuição da capacidade fagocítica e na produção de NO 
e O2. Além disso, apresentam uma redução de MIP e eotaxinas que garantem a eliminação de patógenos, redução na 
expressão de TLRs e na apresentação de antígenos. 
As DCs apresentam uma diminuição na expressão de moléculas coestimulatórias, de produção de IL-12, de IFN, de 
moléculas de adesão e de sinalização via TLR. 
As células NK apresentam uma redução na atividade citotóxica, uma diminuição na transdução de sinais, da produção 
de citocinas, da capacidade de formação de sinapses imunológicas, do número de células NK bright, enquanto apresenta 
um aumento de células dim. 
 
Imunidade treinada: O processo da inflamação crônica no inflammaging é mantido pelos macrófagos da imunidade 
inata. Essa imunidade pode apresentar uma resposta treinada para o seu reconhecimento contra patógenos, podendo 
reagir contra eles de maneira mais rápida. O monócito naive apresenta receptores capazes de reconhecer alguns produtos 
que provocam uma sinalização intracelular, levando a uma baixa produção de citocinas. Os monócitos treinados 
apresentam uma maior expressão de receptores, havendo uma sinalização aumentada, permitindo que ocorra uma 
resposta mais rápida e eficiente, havendo a produção aumentada de citocinas, inflamação, garantindo uma maior 
proteção contra reinfecção. O treino dessas células se dá por meio de alterações epigenéticas (modulação do RNAm, 
metilação do DNA e modificação de histonas ) que ocorrem após uma resposta primária, o que permite uma resposta 
secundária mais intensa e mais efetiva. 
 
Consequências das alterações da imunossenescência na resposta inata: na pele, os macrófagos na senescência 
fariam uma menor produção de TNF e recrutariam menos neutrófilos, isso provocaria uma falha no processo de 
cicatrização, da mesma forma, as reações de hipersensibilidade tardia (DHT), resultantes de células T de memória e 
macrófagos, estariam diminuídas. No fígado, ocorre o aumento de citocinas inflamatórias por células NKT, se 
relacionando a inflamações em resposta a infecções virais ou PAMPs. O tecido adiposo apresentaria um processo 
inflamatório dependente de uma estrutura chamada NLRP3, envolvidos com todo o processo de obesidade, além disso, 
	 87	
temos uma secreção de citocinas desreguladas e diminuição do processamento de microRNA pela enzima Dicer. No 
SNC temos um aumento na ativação do TLR e inflamassomas, aumentando a ativação da micróglia, estando associada 
com doenças neurodegenerativas. Os pulmões apresentam uma maior inflamação por neutrófilos, diminuição das NKs, 
aumento dos níveis de PGD2 e diminuição da função de NLRP3, estando associado com um aumenta da inflamação e 
aumento de infecções por patógenos respiratórios, além de um aumento de doença crônica pulmonar. Nos vasos temos 
um aumento na produção de citocinas (IL-6) por células musculares lisas vasculares, estando associado com a 
aterosclerose. 
 
Alteração na produção e população de linfócitos: a população dessas células em jovens e adultos se encontra com 
sua produção tímica e medular normal, havendo populações de B e T naives em quantidade normais, além de células de 
memória. Nos idosos já ocorreu a atrofia tímica e a diminuição do tecido hematopoiético, havendo uma redução na 
produção normal de linfócitos T e B naive, apesar de que ocorra a presença de muitas células de memória, que garantem 
a manutenção da saúde nessa população. 
 
Imunossenescência do TCD4: apresenta alterações na sinalização intracelular (JAK/STAT), importante para 
proliferação celular e produção de citocinas, ocorre diminuição das populações Th1 e Th2, por consequência temos 
menos produção de IFN-gama e IL-4, enquanto que as células Th17 aumentam a sua formação, havendo mais IL-17, 
IL-21 e IL-22. Portanto, essa indivíduo apresenta uma boa resposta a IL-1, IL-6, TGF-beta e IL-23 (Th17), enquanto 
vai apresentar uma resposta reduzida a IL-12 (Th1) e IL-4 (Th2). Ao mesmo tempo, temos aumento das moléculas 
envolvidas na imunorregulação como CTLA4 e PD1. Nesse caso, apresentamos uma situação de pró-inflamação 
decorrente do Th17. 
Imunossenescência do TCD8: apresenta uma redução da atividade citotóxica e proliferação celular. Ao mesmo tempo, 
temos um aumento na produção de IFN-gama e TNF-alfa e da subpopulação CD8+CD28-. Ao mesmo tempo, aumentam 
a expressão de CTLA4 e PD1. Por fim, o repertório do TCR se encontra diminuído. 
Imunossenescência do B e plasmócitos: ocorre alterações na mudança de classe e da hipermutação somática, os 
anticorpos se encontram com menor avidez. A migração dentro do linfonodo por esses linfócitos está diminuída, por 
conta da interação entre CD40L e ThF. Ao mesmo tempo, temos uma manutenção nas células B de memória, com 
redução na produção de anticorpos e da diferenciação de plasmócitos de longa vida. 
 
Causas do aumento de mediadores inflamatórios com o avanço da idade: temos uma ativação do sistema imune 
inato como resultado da função de barreira epitelial imperfeita, por problemas. O sistema imune inato vai se encontrar 
aumentado como resultado da imperfeição na ativação da imunidade adaptativa. Temos um acúmulo de adipócitos 
produzindo mediadores inflamatórios e de T efetores. Além disso, a transcrição de genes para citocinas inflamatórias é 
induzido por danos em DNA em células senescentes. 
 
Imunossenescência associado à clínica: tantos fatores intrínsecos como extrínsecos podem estar envolvidos na geração 
das alterações observadas na imunossenescência. Como fator intrínseco temos alterações genéticas e epigenéticas, 
principalmente nos receptores para reconhecimento de PAMPs, que permanecem em constante ativação em baixo nível. 
Além disso, alterações na mucosa e na microbiota, além de uma atrofia da pele e da massa muscular (sarcopenia). Como 
fator extrínseco temos as comorbidades, dieta, realização de atividades físicas, tratamentos com drogas e exposição a 
estresse, ansiedade ou depressão. Tudo isso pode acarretar em uma imunossenescência que gera um estado de 
inflamação crônica (IL-10 e TGF-beta), com alterações nas populações linfocitárias (atrofia tímica), acúmulo de células 
senescentes (diminuição de células naive e aumento de células de memória oligoclonais) e encurtamento dos telômeros. 
 
Consequências do envelhecimento imune: aumento de mortalidade e morbidade por infecções bacterianas 
(Pneumococcos) e virais (influenza e febre do Nilo), reativação de vírus latentes (varicela zoster), ineficiência em 
vacinações primária, havendo necessidade de reforços. Apresenta uma aceleração de doenças degenerativas como 
resultado da produção de mediadores inflamatórios (aterosclerose, Alzheimer e osteoartrite) e aumento de doenças 
autoimunes (polimialgia reumática e artrite reumatoide). 
 
Dessa maneira, é possível entender que o desenvolvimento da imunossenescência dependes de uma balança pendendo 
para os mediadores pró-inflamatório, havendo um envelhecimento acelerado, doenças associadas à idade, fragilidade e 
diminuição da expectativa de vida. Já a longevidade ocorre quando a balança pende para fatores anti-inflamatórios, 
permitindo que ocorra um envelhecimento adaptado, retardo e escape às doenças. 
 
 
 
 
 
	 88	
Em resumo, a resposta imunológica sofre 
uma modificação ao longo da vida. Nas 
crianças, nós temos umprocesso muito mais 
anti-inflamatória, ainda com baixa 
exposição a antígenos. Os adultos 
apresentam um equilíbrio a inflamação e a 
anti-inflamação. Os idosos apresentam 
muito mais um efeito pró-inflamatório, 
sendo que nessas últimas duas fases de vida, 
houve muito mais exposição aos antígenos. 
Nos indivíduos mais jovens, o sistema inato 
apresenta monócitos que apresenta 
receptores TLR, mas apresenta baixa 
sinalização, apresentando baixa produção 
de citocinas inflamatórias e anti-
inflamatórias. Nos indivíduos adultos, o 
monócito apresenta uma boa produção de 
citocinas inflamatórias e anti-inflamatórias. 
Nos indivíduos idosos, os monócitos tem 
muito mais produção de fatores pró-
inflamatórios. O TCD4 em crianças 
apresenta uma população maior de Treg Th2, apresentando os receptores TLR, mas poucos coestimuladores, em adultos, 
o TCD4 apresenta receptores TCR amadurecido e com diversidade, além de moléculas coestimuladoras, favorecendo a 
inflamação, produzindo mais Th1. Os idosos apresentam um processo inflamatório induzido por Th17. Os linfócitos B 
nas crianças apresentam a subpopulação B-1 como mais comum, um BCR formado com pouca diversidade, produzindo 
IgM de baixa afinidade. Os adultos apresentam o B-2 com produção de IgM e IgA, enquanto que os idosos apresentam 
uma diminuição de anticorpos IgG e IgA, mas apresenta aumento de auto-anticorpos. 
 
Diferenças da resposta imunológica por sexo: 
Resposta 
inata 
- Inflamação maior 
em homens. 
- Inflamação maior 
em homens. 
- Aumento de NK em 
homens. 
- Inflamação maior em 
mulheres. 
- NK maior em homens. 
- Inflamação maior em 
homens. 
- IL-10 maior em 
mulheres. 
- NK maior em mulheres 
Resposta 
adaptativa 
- Níveis de IgE 
maior em homens. 
- Razão de CD4/CD8 
igual. 
- Nível de IgA 
aumentado em 
homens. 
- Nível de IgM 
aumentado em 
homens. 
- Linfócitos B em 
quantidade igual. 
- Treg maior em 
homens. 
- Razão CD4/CD8 maior em 
mulheres. 
- Ativação e proliferação de T 
é maior em mulheres. 
- Treg é maior em homens. 
- Linfócitos B maior em 
mulheres. 
- Imunoglobulinas maior em 
mulheres. 
- Razão CD4/CD8 e T 
maior em mulheres. 
- Treg maior em homens. 
- Linfócito B maior em 
mulheres. 
- Imunoglobulinas maior 
em mulheres. 
 
 
 
 
	 89	
Imunodeficiências 
 
As imunodeficiências podem ser classificadas como congênitas/primárias, podendo afetar os mecanismos efetores da 
resposta inata ou adaptativa. As imunodeficiências adquiridas são aquelas em que os indivíduos nascem com o sistema 
imunológico funcionando corretamente, mas que por alguma razão acabam sofrendo uma alteração, que afeta o sistema 
imunológico. A imunodeficiência também pode ocorrer conforme os extremos do desenvolvimento, em crianças e 
idosos. 
 
Imunodeficiência adquirida – Infecção por HIV-AIDS: 
- Estrutura do HIV: faz parte da família Retroviridae. 
Seu material genético é formado por RNA de dupla fita, 
sendo que cada partícula de HIV apresenta duas cópias de 
RNA viral. O vírus do HIV também apresenta algumas 
enzimas para os processos de replicação viral, como a 
transcriptase reversa, integrase e protease. Envolvendo 
esse material genético ele apresenta um capsídeo formado 
pela proteína p24. Envolvendo esse capsídeo o HIV 
apresenta uma matriz formada por proteínas p17. Ao redor 
de tudo isso, ele apresenta uma camada bilipídica, 
adquirida durante o brotamento, após ter infectado uma 
célula. Associada essa camada eles apresentam duas 
proteínas, a gp41 e a gp120, que juntas são chamadas de 
gp160, importante para o processo de absorção e infecção 
das células. 
 
- Processo de infecção: as proteínas na camada lipídica, gp41 e gp120, vão ser necessárias para sua ligação e absorção 
na célula e garantir sua infecção. A gp120 se liga a proteínas específicas expressas por algumas células como a molécula 
de CD4, quando isso ocorre a gp120 passa por uma alteração conformacional, passando a expor a gp41, que estava 
interna a gp120. A exposição da gp41 permite que o vírus se ligue a um correceptor, podendo ser o CCR5 ou CXCR4. 
Dependendo do correceptor que o HIV se ligou, ele pode ser chamado de M-trópico ou R5, quando se ligar com o CCR5, 
ou ser chamado de T-trópico ou X4, quando se usar do CXCR4. Quando ele se utilizar dos dois correceptores, ele vai 
ser chamado de X4R5. 
Uma vez que o vírus se ligou com o correceptor, ocorre uma alteração conformacional com a gp41, o que permite a 
fusão da camada lipídica do vírus com a camada da célula que vai ser infectada. Quando elas se fundem, a cadeia de 
dupla fita de RNA vai ser liberada no citoplasma da célula, servindo de molde para a síntese de uma cadeia de DNA de 
dupla fita, por meio da transcriptase reversa. Essa molécula de DNA vai ser enviada para o núcleo da célula, e a enzima 
integrase quebra a molécula de DNA da célula hospedeira, fazendo a integração do DNA viral nesse local. Ele fica 
nessa forma de pró-vírus até a célula ser ativada, ocorrendo a transcrição do RNA do vírus, sendo traduzido no 
citoplasma para a síntese de proteínas virais, e a replicação desse RNA, juntos eles vão ser montados em um nova 
partícula viral. Quando ela for sair da célula, ela leva um pedaço da membrana da célula, onde vai estar acoplado as 
proteínas necessárias para uma nova infecção, formando um novo virion. 
 
	 90	
- Tipos celulares importantes para a infecção: além dos linfócitos TCD4 (de memória ativados ou de memória em 
repouso), que expressam grandes quantidades de molécula CD4, outras células também expressam essa molécula. 
Células dendríticas, Células dendríticas estromais e as Células de Langerhans (DC da pele) também expressam o 
CD4. O M-trópico infecta as células dendríticas e algumas subpopulações de macrófagos por que essas células 
expressam CCR5, enquanto que os linfócitos TCD4 expressam o CXCR4, predominantemente, sendo infectados pelo 
T-trópico, sendo que alguns linfócitos TCD4 também podem expressar o CCR5. Além disso, as próprias células 
epiteliais podem servir para ligação de partículas virais, mas não infecção. Essa ligação ocorre a partir de carboidratos 
expressos nessa célula. 
 
- Estabelecimento da infecção pelo HIV: por via 
sexual, o fluído biológico pode estar contaminado 
com o vírus do HIV, ao entrar em contato com a 
mucosa (que contém células de Langerhans, DCs, 
alguns macrófagos e alguns TCD4 de memória 
específicos para outros agentes infecciosos) de um 
indivíduo não infectado, o HIV pode conseguir se 
ligar nas células epiteliais, sendo transportado para 
o interior do tecido, caso haja quebra de barreira, 
o vírus também vai conseguir penetrar o tecido. As 
células de Langerhans e DC podem projetar os 
seus pseudópodes pelas células epiteliais para fazer 
a amostragem do antígeno, nesses casos, essas 
células podem ser diretamente infectadas. 
De qualquer maneira, essas partículas virais, uma 
vez dentro do tecido, vão poder infectar células 
dendríticas estromais, alguns macrófagos e 
possíveis células TCD4 de memória. As DCs, ao 
captar essas partículas virais, vão transportar o 
antígeno até os órgãos linfóides, onde o vírus vai 
conseguir se disseminar, infectando uma grande 
quantidade de linfócitos TCD4 naive. Além disso, 
partículas virais carregadas pela linfa ou na superfície das DCs, ao chegar nos folículos dos órgãos linfóides, elas vão 
ser capturadas pelas DCs foliculares, e nesse momento teremos o estabelecimento de um reservatório para o vírus. 
 
- Papel das células dendríticas na infecção de TCD4+: como elas fazem o transporte dessas partículas virais para os 
órgãos linfoides secundários, os vírus de HIV vão ter a chance de infectar um grande número de células TCD4 naive. 
As DCs podem promover a infecção dos linfócitos de várias 
formas, em um primeiro caso, elas podem ser diretamente 
infectadas pelo HIV, já que elas expressam o CD4 e o seu 
correceptor, assim o vírus começa a ser replicar no interior 
dela, integra o seu material genético com a DC, e começam a 
sofrer brotamento, saindo das DCs e infectandoos linfócitos. 
Uma outra forma de transporte do vírus para os órgãos 
linfóides secundários ocorre por meio da ligação de proteínas 
do vírus (DC-SIGN) com receptores da DC para 
endocitose/fagocitose, nesse momento o HIV é fagocitado de 
forma completa, e a partícula viral intacta presente no 
endossomo fica guardado até a DC chegar no órgão linfoide 
secundário, quando ela vai ser transportada para um 
exossomo, saindo da célula dendrítica, indo infectar os 
linfócitos TCD4. Por fim, o HIV pode ser transportado pela 
própria superfície da DC, nesse caso a partícula viral fica 
preso na membrana da célula, sendo encaminhado para o 
órgão linfoide. 
De qualquer maneira, o vírus do HIV que consegue fazer 
todos esses processos relacionados com a DC é do tipo M-
trópico, e normalmente são adquiridos por via sexual. A 
transmissão sanguínea é diferente, não há uma participação 
importante da DC, pois o vírus consegue alcançar os órgãos 
	 91	
linfóides secundários a partir da própria circulação, sendo 
principalmente os do tipo T-trópico. Esses vírus no sangue são 
transportados para o baço, infectando os TCD4 desse órgão, e então 
o vírus se dissemina para os outros órgãos linfoides. 
 
- Papel das células dendríticas foliculares como reservatório do 
HIV: lembrando que elas não são células de origem mieloide, mas 
pertencem ao estroma do órgão linfoide secundário, atuando por 
meio da captura do antígeno para apresentação dele ao linfócito B 
durante a sua mudança de classe e maturação de afinidade. Dessa 
forma, quando os vírus chegam no folículo, eles são capturados por 
essas células, sendo armazenados em vesículas, para depois serem 
apresentados aos linfócitos B. Lembrando que durante a mudança 
de classe do B, nós temos também a migração de ThF para o 
folículo, facilitando a infecção deles pelo HIV. Como o vírus não é 
processado pela DC folicular, o TCD8 não vai ser capaz de 
reconhecer o vírus, não conseguindo destruir ele via MHC I. 
 
- Evolução da infecção pelo HIV: a infecção primária por meio das células dendríticas e T de memória permite o 
estabelecimento da infecção no MALT. Esses vírus, com o tempo, vão ser transportados, ou de forma solúvel ou com 
auxílio das DCs, até os órgãos linfoides secundários, onde vai ocorrer o estabelecimento de um reservatórios desse 
vírus nesses órgãos, sendo disseminados para todo o organismo. Uma parte do vírus vai ser processado pelas DCs, sendo 
apresentados para TCD4 e TCD8, havendo uma resposta imunológica HIV-específica. Essa resposta imunológica vai 
permitir o controle parcial da replicação viral, no entanto, ao mesmo tempo, a rápida renovação de células TCD4 que 
vão começar a se proliferar para combater o vírus, vai permitir que ele acelere a sua replicação e consiga destruir o 
sistema imunológica, permitindo a infecção por agentes oportunistas, podendo levar a morte do indivíduo. 
 
- Resposta imunológica ao HIV: são três as formas de controle parcial que nosso sistema imune consegue fazer, 
inicialmente, contra o HIV. Em um caso são gerados anticorpos IgGs, principalmente, mas também um pouco de IgAs, 
que vão servir como neutralizantes, se ligando às partículas virais. Também podemos ter a ativação de linfócitos TCD8 
específicos contra HIV, que vão ser capazes de reconhecer as DCs ou TCD4 infectadas pelo vírus, levando a sua 
destruição (via MHC I e antígenos específicos do HIV). Por fim, podemos ter a destruição das células infectadas por 
células NK, que vão ser ativadas pela expressão de mais receptores estimulantes ou/e de menos receptores inibitórios, 
que promovem a destruição da TCD4 via citotóxica tradicional ou via ADCC (promovido pela NK e também pelos 
macrófagos). Ainda podemos ter a destruição de TCD4 não infectadas por conta da produção em excesso da gp120 por 
uma célula infectada, esse gp120 caindo na circulação pode se ligar ao CD4 dos linfócitos, sendo reconhecidos por 
macrófagos ou NK, mesmo não estando infectado (morte por proximidade/bystander killing). 
 
- Depleção de linfócitos 
TCD4+ pelo HIV: no 
momento da infecção primária, 
a disseminação do vírus é 
muito grande, conseguindo 
aumentar a carga viral desse 
vírus no paciente nas primeiras 
semanas, em virtude da queda 
de células TCD4+ que passam 
a ser infectadas, período em 
que temos uma infecção 
aguda. Uma vez que essas 
respostas se estabilizam, nós 
temos um controle da infecção 
viral, havendo uma queda da 
carga, permitindo que os 
linfócitos tenham uma 
recuperação parcial do seu 
número, período de latência clínica, podendo durar alguns anos. No entanto, com o passar do ano, a carga viral volta a 
subir enquanto que a de TCD4 passa a cair, chegando num ponto de descontrole da resposta imunológica, permitindo a 
	 92	
subida da carga viral e a destruição de inúmeros linfócitos TCD4, dando espaço para o surgimento de doenças oportunas, 
desenvolvimento de sintomas, aparecimento da AIDS e levando à morte. 
O aparecimento de anticorpos anti-HIV ocorre nas primeiras semanas, sendo produzido muitos deles, após um tempo 
eles acabam se estabilizando na latência, e passam a cair conforme o avanço da doença. 
 
- Infecção por HIV – infecções oportunistas: durante a infecção primária, o indivíduo ainda não vai estar sofrendo 
com infecções oportunistas, mas vai estar cursando com alguns outros sintomas, em decorrência de outros tipos de 
infecções virais, passando a sentir febre, alguns podem desenvolver exantema ou linfonodomegalia. Conforme o número 
de células TCD4+ diminui, começam a aparecer algumas complicações relacionadas com a reativação de infecções 
latentes como a Varicela Zoster e tuberculose, além de começar a sofrer com infecções bacterianas novas. Após algum 
tempo, com os linfócitos ainda em decadência, o indivíduo passa a apresentar risco aumentado de doenças oportunistas 
graves, como alguns fungos, particularmente por Pneumocystis e candidíase esofágica. Após muitos anos, o nível de 
linfócitos está tão baixo, que já não é mais possível controlar as infecções, havendo o risco aumentado para muitos 
agentes fúngicos (coccidioidomicose, criptococose, histoplasmose), reativação de outros vírus latentes (CMV e vírus 
causadores de leucoencefalopatia multifocal), e outras infecções por complexo de Mycobacterium avium, reativação de 
toxoplasmose. Todo esse processo inflamatório crônico resulta na síndrome consumptiva associado ao HIV. 
 
- Consequência da depleção de TCD4+: a destruição dessas células pelo vírus ocorre com o tempo, havendo um efeito 
citopático direto, em decorrência da presença do vírus, além disso, também temos um efeito citotóxico de produtos 
virais como a gp120 pelo bystander killing, por fim, temos os efeitos indiretos de ativação de mecanismos de apoptose 
ou lise por células T citotóxicas. O resultado disso é o grande aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas, 
incidência aumentada de tumores e encefalopatias. 
 
- Alterações acusadas pelo HIV: além da destruição das células TCD4, outros órgãos passam a sofrer com essas 
infecções. Como ocorre o aumento de infecções, principalmente oportunistas, esse indivíduo passa a apresentar um 
desenvolvimento de inflamação crônica e imunodeficiências. O tecido tímico passa a ser todo infectado pelo HIV, 
ocorrendo a sua destruição, afetando a recuperação 
de células T por esses indivíduos. Além disso, o 
estabelecimento de um reservatório nos órgãos 
linfoides secundários também promove a sua 
inflamação, sofrendo apoptose, sendo substituído por 
tecido fibroso, então, mesmo que o indivíduo seja 
tratado, muito difícil será a sua recuperação. 
 
- Estabelecimento da inflamação crônica: a 
infecção pelo HIV se instala principalmente no 
tecido mucoso (MALT), onde vai começar a realizar 
sua replicação viral, dessa maneira, ocorre uma 
resposta imune a esta infecção, que acaba por 
translocar a microbiota do MALT, como 
consequência, temos um estímulo de células imunes 
inatas que secretam uma série de citocinas 
inflamatórias e aumento da proliferação celular,levando a exaustão do sistema imune, levando a 
cronicidade da resposta inflamatória. Com o tempo, 
isso contribui com o aumento da replicação do HIV 
e a destruição completa do sistema imunológico. 
 
- Indução de exaustão do sistema imunológico: para que a resposta imunológica seja controlada, os linfócitos T 
passam a expressar uma série de receptores de controle da resposta (CTLA-4, PD-1 e muitos outros), quando forem 
ativados. Com o passar do tempo, a infecção do HIV acaba induzindo um estado de imunossenescência, com um sistema 
imunológico exaurido, devido a perda de células regulatórias, disfunção tímica e do potencial regenerativo. Dessa forma, 
temos a reativação do CMV e a perda de integridade de mucosa com translocação da microbiota. 
Uma vez estabelecido esse processo, mesmo que ele seja tratado (HAART), ele vai apresentar apenas uma recuperação 
parcial, os linfócitos T vão apresentar defeitos diminuídos mas persistentes no potencial regenerativo de linfócitos T, 
perda de sua função imunorregulatória, níveis de outros capatógenos, com translocação da microbiota. Tudo isso vai 
fazer com que se persista uma inflamação crônica, acarretando numa alteração no processo de maturação de linfócitos 
T, exaustão de progenitores e uma disfunção dos linfócitos T, tudo isso ainda permite o desenvolvimento de uma 
imunossenescência. 
	 93	
 
- Terapia anti-retroviral altamente eficiente – 
HAART: mais conhecido como coquetel. Sem 
o tratamento, o curso da doença é aquele em que 
o paciente desenvolve a AIDS, com a presença 
das infecções oportunistas e reativações de 
infecções. Com o tratamento, a população de 
TCD4 é reestabelecida, e a carga viral é bastante 
diminuída, sendo indetectável por exames. No 
entanto, dependendo da fase em que foi iniciado 
o tratamento, o indivíduo ainda pode acabar com 
uma imunossenescência. 
O tratamento se utiliza de uma série de drogas, 
interferindo com a transcrição reversa (AZT), 
que caso seja usado sozinho, o vírus acaba se 
tornando resistentes, portante, é combinada com 
inibidores de ligação da partícula viral com 
seus receptores, drogas que atuam inibindo a 
fusão do vírus com a fusão plasmática, inibidores de integrase (impedindo que o material genético do vírus seja 
colocado juntamente com o da célula), inibidores de protease (impedem o processamento do vírus) e inibidores de 
maturação. 
 
- Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imune – IRIS: com o uso do coquetel, é possível controlar a replicação 
viral e consequentemente a transmissão desse vírus. No entanto, as drogas ainda vão apresentar efeitos colaterais para 
o indivíduo, induzindo o aparecimento de outras doenças, principalmente cardiovasculares, mas em termos 
imunológicos, acaba gerando a IRIS. Um indivíduo que tem o sistema imunológico saudável, ao ter seu macrófago 
infectado por uma bactéria por exemplo, o sistema imunológico é ativado, e com o auxílio de linfócitos que produzem 
o IFN-gama, esses macrófagos consegue produzir uma série de citocinas (como TNF-alfa e IL-6), que vai restringir o 
crescimento bacteriana e a imunopatologia dela. Já em um indivíduo com HIV, e com número de TCD4 baixo, ao ser 
infectado, os macrófagos vão começar a se acumular, e não vão ser ativados, já que não tem o TCD4. Quando realizamos 
o tratamento desse indivíduo, o número dos linfócitos TCD4 vai aumentar rapidamente, gerando uma resposta muita 
grande, ocorrendo a produção de inúmeras citocinas, como TNF-alfa que passam a circular sistemicamente, ativando 
o endotélio e outras consequências parecidas com a sepse. 
 
- Infecção por HIV – prevenção: são diversas as formas para prevenção, podemos fazer o tratamento dos pacientes 
infectados, diminuindo a carga viral deles e a transmissão para outros indivíduos, usar de preservativos, tratar de forma 
profilática a pré-exposição, realizar uma circuncisão masculina para diminuir o trauma do pênis durante as relações 
sexuais, fazer uma profilaxia pós-exposição (em no máximo 24/48 horas após a exposição), além de haver possíveis 
vacinações no futuro. 
 
Imunodeficiências congênitas (primárias): podem afetar diversos componentes da resposta imunológica, indo desde 
a resposta inata (macrófagos, neutrófilos), mecanismos humorais (complemento) e da resposta adquirida/adaptativa. 
As que afetam os componentes efetores da adaptativa, são divididas em três grupos, as que afetam as células T, B e as 
deficiências combinadas (B e T afetadas). 
 
- Deficiências da resposta imunológica inata: 
Ø Doença granulomatosa crônica: é causada por mutações que afetam os genes que codificam o complexo 
NADPH oxidase, responsável pelo processo de explosão oxidativa, que produzem as respostas intermediárias 
de oxigênio pelos fagócitos (neutrófilos e macrófagos). Como esse complexo enzimático é formado por 
diferentes unidades, pode haver uma diferença nos níveis de alterações imunológica que esses indivíduos vão 
apresentar, podendo ter uma maior ou menor produção dos reativos pelos fagócitos. Como consequência temos 
infecções recorrentes por patógenos intracelulares, infecções fúngicas e bacterianas. 
Ø Deficiências de adesão nos leucócitos: (LAD-1): mutação dos genes de algumas integrinas, importantes para 
o processo de adesão firme durante a migração dos leucócitos dos vasos para os tecidos. (LAD-2): mutação 
dos genes de algumas selectinas, importantes para o processo do rolamento e da adesão fraca. Em ambos os 
casos, o fenótipo é parecido, havendo a presença de infecções bacterianas e fúngicas recorrentes. Em geral, os 
problemas aparecem mais cedo do que a doença granulomatosa, já pode ser observado ao nascimento, durante 
o processo de cicatrização umbilical, em que os indivíduos afetados sofrem de onfalite, além de apresentarem 
lesões não purulentas, mesmo em infecções bacterianas piogênicas (S. aureus), e dificuldade de cicatrização. 
Fusão 
	 94	
No hemograma, é possível observar uma neutrofilia muito elevada, já que vão ser recrutados pelos mediadores 
inflamatórios, mas que não vão conseguir sair da circulação. 
Ø Síndrome de Chédiak-Higash: é uma falha na fusão dos lisossomos em decorrência de uma mutação que 
afeta proteínas que pertencem ao microtúbulo. Ocorre infecções recorrentes por patógenos intracelulares e 
infecções fúngicas. Além disso, esses indivíduos apresentam alterações de má-formação, uma característica 
importante é o albinismo (pele e cabelo extremamente branca e olhos claros ou rosados), por falta de capacidade 
de produzir melanina. 
Ø Várias LES: afetam os componentes do complemento, relacionados a diversas mutações para cada componente. 
Normalmente acaba sofrendo de infecções bacterianas. O problema no C3 é o mais importante, já que todas as 
cascatas convergem para ele. Além disso, os que afetam a formação do MAC promove a infecção por bactérias 
capsuladas. Quando afeta a via clássica, além da infecção bacteriana, o indivíduo passa a desenvolver o lúpus 
eritematoso. 
Ø Angiodema hereditário/Hemoglobinúria Paroxística Noturna: são duas doenças relacionadas com os 
inibidores de complemento. Nesse caso ocorre a ativação do sistema complemento sem controle, levando tanto 
ao angiodema quanto a destruição de hemácias. 
 
- Deficiências de linfócitos T e B: As deficiências podem afetar tanto a maturação dos linfócitos, seja B ou T, ou podem 
afetar as funções efetoras de cada um deles. Relembrando que as duas células se originam de um precursor linfoide 
comum, os que vão originar os linfócitos B passam pela etapa de pró-B, produzindo os seus receptores de superfície 
(BCR), primeiro pela cadeia pesada e uma leve provisória, e então é formado o pré-B, produzindo as cadeias leves, 
expressando por completo o 
BCR. O B maduro sai da medula 
óssea para realizar suas funções 
efetoras (anticorpos, que podem 
ser T independentes ou 
dependentes). Já os T vão se 
originar desse precursor que se 
diferencia em pró-T, que migra 
para o timo, onde vai completar 
sua maturação, conforme os 
estímulos, ele se torna pré-T,produzindo a cadeia beta e a 
provisória. Ao expressar os 
correceptores (CD8 e CD4), vai 
passar pela seleção positiva e 
negativa, se tornando ou CD4 
maduro ou CD8 maduro, 
migrando para a periferia para 
realizar suas funções efetoras, o 
CD4 sendo auxiliar e o CD8 
sendo citotóxica. 
Ø Afetam a produção/maturação dos linfócitos 
v Agamaglobulinemia ligada ao X: ocorre uma mutação na enzima Btk (presente no cromossomo X), 
importante para a sinalização pelos receptores do linfócito B, importante para que ele complete o seu 
processo de maturação e produção de seus receptores de forma completa. Com isso, o B acaba morrendo 
antes de completar sua maturação, o processo de pró-B para pré-B não ocorre, nem do pré-B para o B-
maduro, afetando a produção de anticorpos, ou diminuindo consideravelmente a presença na 
circulação. 
v Síndrome de DiGeorge (parcial/total): ocorre uma deleção do cromossomo 22, impedindo o 
desenvolvimento de alguns tecidos, entre eles o Timo. Dessa maneira, pode haver uma ausência 
completa ou parcial dele, diminuindo ou zerando a produção de linfócitos T. Além das alterações como 
imunodeficiências, os indivíduos afetados também apresentam fenda palatina, algumas alterações 
ósseas, hipotelorismo, má formações cardíacas e diminuição de paratireoide. 
v SCID ligada ao X: afeta a produção tanto de B quanto de T. É causada por uma mutação de um gene 
relacionado com a codificação da cadeia gama comum, para sinalização dos receptores para algumas 
citocinas. Para que uma citocina consiga sinalizar para a célula, é necessário que a célula apresente 
receptores para ela, no entanto, para as citocinas do tipo 1, muitos desses receptores apresenta uma 
estrutura de formação com uma cadeia comum, como a cadeia gama. Essa cadeia se encontra presente 
em diversos receptores, como IL-2, IL-15, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21. Dessa forma, no caso de uma 
	 95	
mutação dos genes que codificam essa cadeia, muitas citocinas não vão conseguir sinalizar de maneira 
adequada, bloqueando a maturação de ambos linfócitos ainda nas fases iniciais, além de impedirem 
sua proliferação e sobrevivência. 
v Deficiência de ADA: é uma enzima importante para a metabolização de algumas porinas e 
nucleotídeos. O defeito dela resulta no acúmulo dessas substâncias que se tornam tóxicas, 
principalmente para esses linfócitos em desenvolvimento. É possível que o indivíduo tenha a produção 
de alguns linfócitos no início da vida, mas que, com o acúmulo dessas substâncias eles acabam sofrendo 
apoptose. 
v Deficiência de Jak3: é uma enzima responsável pela sinalização de algumas citocinas, principalmente 
as relacionadas com fatores de crescimento necessários para a maturação de ambos linfócitos. Sem ela 
então, essas células não conseguem completar o seu desenvolvimento. 
v Deficiência de Rag: proteína responsável por fazer a recombinação somática (segmentos V, D e J) da 
porção variável dos genes dos receptores das imunoglobulinas e do TCR. Essa enzima é responsável 
ela aproximação desses segmentos gênicos e a clivagem deles. Dessa maneira, não são gerados os 
receptores, levando a apoptose dos linfócitos. 
v Síndrome de Omenn: está relacionada com a deficiência de Rag, mas ocorre uma maior deficiência 
de linfócitos B. 
Ø Afetam as funções efetoras 
v Deficiência de MHC II: também chamada de síndrome do linfócito nu, em que não se é possível 
realizar a apresentação de antígenos para os linfócito CD4. Também é uma deficiência grave 
combinada (SCID), pois interfere na produção dos anticorpos. 
v Deficiência de MHC I: não ocorre a ativação dos linfócitos TCD8, causada por um defeito genético 
que interfere no TAP, impedindo o carregamento do peptídeo no MHC da célula dendrítica. 
v Deficiência de ZAP70: é uma enzima necessárias para a sinalização intracelular para ativação dos 
linfócitos T durante a apresentação dos antígenos. Nesse caso, ambos linfócitos não são ativados, 
resultando na SCID. 
v Hiper IgM: há pelo menos 6 tipos que acarretam nessa síndrome. De qualquer maneira, elas afetam a 
cooperação entre T e B. Nesse caso, não é possível realizar a mudança de classe dos anticorpos, levando 
a uma produção aumentada de IgM. 
v Imunodeficiência comum variável: existem mais de 12 mutações que vão apresentar esse fenótipo. 
De qualquer maneira, ocorre a diminuição ou ausência de uma ou mais classe de anticorpos. É uma 
imunodeficiência relativamente frequente (1/25.000 nascidos vivos). 
v Imunodeficiência seletiva de IgA: é a imunodeficiência mais comum, afetando 1/600 nascidos. Nesse 
caso, ocorre a diminuição de IgA, levando a um defeito nas proteções das mucosas, permitindo o 
surgimento de infecções repetitivas por bactérias, mas sem gerar grandes complicações para o paciente, 
de forma que muitos nem sabem que apresentam ela. 
 
Patologia Alteração Modo de herança 
T-B+(-) 
Ligada ao X Mutação cadeia gama comum (sinalização de citocinas) Ligada ao X 
Deficiência de Jak3 Sinalização de citocinas Autossômica recessiva 
Síndrome de DiGeorge (total) Deleção cromossômica (ausência de tecido tímico) Mutação de novo 
T-B- 
Deficiência de ADA Adenosina deaminase Autossômica recessiva 
Deficiência de recombinase Rag-1 ou Rag-2 Autossômica recessiva 
T+B- 
Síndrome de omenn Deficiência parcial de Rag Autossômica recessiva 
T+B+ 
Síndrome linfócito nu MHC I (CIITA) ou MHC I (TAP) Autossômica recessiva 
Deficiência de ZAP70 Sinalização ZAP70 Autossômica recessiva 
Deficiência de CD3 Sinalização CD3 Autossômica recessiva 
 
Avaliação de imunodeficências primárias: deve-se ser observado pelo menos dois ou mais sinais e sintomas em um 
paciente. O principal fator é a recorrência de infecções, mas também podem ser observados mais de 2 infecções de sinos 
por ano, mais de 8 infecções auriculares por ano, candidíase oral ou cutânea após 1 ano de idade, abcessos profundos 
na pele ou órgãos, história familiar de imunodeficiência, mais de um episódio de infecção severa por ano (osteomielite, 
meningite, sepse, celulite), mais de 2 episódios de pneumonia por ano, mais de 2 meses de antibiótico oral sem melhora 
ou requerer antibióticos por via intra-venosa. 
	 96	
Tendo em vista o número, tipo e curso da infecção. Temos que fazer uma avaliação do histórico do paciente, buscando 
o histórico familiar (levantar a hipótese diagnóstica de imunodeficiência ligado ao X ou autossômica recessiva), a idade 
do aparecimento dos sintomas (imunodeficiências ligadas ao T se expressam muito precocemente, já os do B são mais 
tardias, pois a criança recebe parte dos anticorpos da mãe) e do sexo do paciente. Além disso, é necessário analisar a 
exposição ambiental que está inserido o indivíduo a infecção, pois, caso um indivíduo viva em condições precárias, ele 
vai estar, logicamente, exposta a muitos agentes, justificando o desenvolvimento de suas doenças. 
Feito o levantamento do histórico do paciente, é importante avaliar o crescimento do paciente, já que doenças 
relacionadas com o linfócito T acarretam num crescimento deficiente, se há anomalias associadas, pois muitas 
imunodeficiências estão relacionadas, como a de DiGeorge e a de Chédiak-Higash e se há a presença ou ausência de 
tecido linfoide, que no caso da agamaglobulinemia ligada ao X, os pacientes não apresentam esse tecido. 
Depois disso, devem ser feitos exames iniciais (Fase I), direcionados para as hipóteses diagnósticas, sendo feito um 
hemograma completo , pois defeitos na produção de linfócitos TCD4, por conta de sua grande quantidade, resultam em 
linfopenia, enquanto que defeitos de CD8 e de B normalmente não aparecem, síndromes do LAD-1/2, resultam num 
número de neutrófilos extremamente elevados, cerca de 5-10 vezes mais que o normal, dosagem dos níveis de 
imunoglobulinas, que podem indicar alterações que afetam os linfócitos B, como ocorre na hiper-IgM ou deficiência 
seletiva de IgA, por fim, pode ser feito uma pesquisa de anticorpos contra vacinas previamente aplicadas (sarampo, 
tuberculose, hepatite-B, toxoide tetânico e outras),analisando se o indivíduo conseguiu produzir ou não os anticorpos. 
Passadas essa fase, são feitos exames ainda mais específicos (fase II) para restringir ainda mais as hipóteses diagnósticas, 
que se tornam ainda mais específicas, para conseguir determinar a causa dessa imunodeficiência. Por último, a fase III 
consiste em exames genéticos para determinar exatamente a causa. 
 
Exemplo de avaliação: 
 
Citometria de fluxo (conceitos gerais): pode servir como método diagnóstico para diversas doenças, nos permite 
quantificar as células e suas subpopulações. Os diversos tipos de leucócitos podem expressar em sua membrana 
plasmática ou intracitoplasmaticamente organelas específicas de cada um. Essas proteínas são usadas para a 
diferenciação dessas células (Cluster of differentiation - CD). 
 
Para ser feito a citometria de fluxo, é utilizado uma suspensão de células, sendo colocados anticorpos monoclonais 
específicos para a molécula que queremos identificar, sendo que, para diferenciar cada tipo de anticorpo, eles são 
corados com uma luz fluorescente. Logo após isso, essas células são passadas por um tubo que enfileira elas (em fila 
	 97	
indiana), nesse tubo, há a passagem de um laser, que incide em uma célula por vez, para cada cada célula, a luz 
fluorescente se excita, o que consegue ser detectado, 
algumas células podem estar se ligando a apenas um 
anticorpo, enquanto que outras podem estar se ligando a 
dois ou mais, tudo isso vai ser detectado. 
 
Todo esse processo ocorre em grande velocidade. Tudo 
isso vai poder ser observado em um gráfico de tamanho 
por granulosidade, ou seja, quanto menor a célula, menos 
ela desvia a luz para frente (FSC-height) e quanto mais 
granulosa, mais ela desvia a luz lateralmente (SSC-
height). Granulócitos (como neutrófilos e eosinófilos) que 
são relativamente grandes, deslocam a luz para direita, ao 
mesmo tempo que apresentam bastantes grânulos, 
deslocando a luz para cima. Monócitos são menores e 
apresentam menos grânulos. Os linfócitos são ainda 
menores e apresentam menos grânulos, ficando mais para 
baixo e para esquerda do gráfico. 
 
Agora, para distinguir as células que se encontram no amontoado de linfócitos (B de TCD4 de TCD8), ou de granulócitos 
(neutrófilos de eosinófilos, por exemplo), é avaliado a fluorescência. Ao mesmo tempo da citometria, o laser que incidir 
na célula vai fazer com que ela emita uma cor, sendo detectado por um computador, normalmente são utilizados as 
fluorescências verdes e vermelhas. 
Tudo isso vai ser analisado por um computador que vai montar um gráfico de dot-plot com quatro quadrantes. O inferior 
esquerdo corresponde as células duplo negativa, ou seja, aquelas células que não emitiram nenhuma cor. O quadrante 
superior direito corresponde àquelas células com as duas cores. O verde se encontra no quadrante inferior direito 
enquanto que o vermelho fica no superior esquerdo. 
 
Alguns citômetros mais modernos conseguem avaliar até 100 cores fluorescentes diferentes. Normalmente, no Brasil, 
os citômetros avaliam até umas 4 cores diferentes. A partir de todos esses processos, podemos fazer as análises de 
possíveis doenças, como LAD, ou doença granulomatosa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 98	
Reações de Hipersensibilidade do Tipo I – Mediadas por Anticorpos IgE 
 
Apesar das respostas imunes inatas e adaptativas estarem direcionadas a respostas contra agentes infecciosos ou tumores, 
em alguns casos, ela pode acabar atacando substâncias inócuas ou até autoantígenos, gerando danos próprios. Portanto, 
a hipersensibilidade se refere a uma resposta imunológica exagerada ou inapropriada a um estímulo produzido por um 
(auto)antígeno, causando um dano/lesão tecidual e até mesmo uma doença. 
 
Tipos de hipersensibilidade: 
- Tipo I – Hipersensibilidade imediata: são aquelas mediadas por anticorpos IgE, direcionada a antígenos solúveis, 
havendo a participação de mastócitos e basófilos (menos comum) gerando um processo que dura entre 2-30 minutos. 
Esse mecanismo está envolvido na patogênese da asma, rinite alérgica, eczema e anafilaxia. 
- Tipo II – Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos citotóxicos IgM e IgG, direcionado a antígenos 
associados à células ou matriz celular, sendo que as células que participam são os fagócitos e NK, com uma cinética 
de algumas horas após a exposição (5-8 horas). Pode ocorrer em transfusões de sangue ou alergias a algumas drogas 
como a penicilina. 
- Tip III – Hipersensibilidade por imunocomplexos: mediada por imunocomplexos, direcionado a antígenos solúveis 
também com a participação de IgG, associadas com sistema complemento, com uma velocidade também relativamente 
rápida (2-8 horas). Ocorre no Lúpus eritematoso sistêmico, doenças de soro e Reações de Arthus. 
- Tipo IV – Hipersensibilidade tardia: mediado por células (TCD4, Th1 e Th17, em alguns casos e Th2 e TCD8), 
havendo uma cinética mais lenta (24-72 horas). Pode estar direcionado tanto a antígenos solúveis quanto antígenos 
associados à célula. Ocorre na diabetes tipo 1, dermatites de contato, asma crônica e na esclerose múltipla. 
 
Hipersensibilidade tipo I: causam as patologias conhecidas como alergias, podendo estar direcionadas a alimentos 
ou elementos presentes no ar (pó e produtos de ácaros). Esses estímulos ambientais e inócuos podem gerar essas 
resposta exagerada, no entanto, não são todas as pessoas que desenvolvem esse processo, havendo um fator genético de 
predisposição para o desenvolvimento da alergia. Nos últimos anos, também foi percebido o aumento da incidência 
desses processos alérgicos nos países desenvolvidos. 
 
- Características dos alérgenos: são substâncias inócuas, normalmente proteínas que induzem resposta de células T. 
Contém peptídeos que se ligam ao MHC II, ativando TCD4. Muitas dessas substâncias apresentam atividade enzimática 
(proteases). A maioria dos indivíduos são expostos a esses alérgenos por tempo contínuo mas em baixa dose, o que 
acaba por ativando as células Th2. Além disso, apresentam baixo peso molecular, o que facilita a sua difusão pelo muco, 
além de serem altamente solúveis, favorecendo o transporte dos alérgenos. Por fim, os alérgenos são estáveis, 
permanecendo em atividade mesmo em partículas dessecadas. 
 
- Mecanismos da alergia: 
todas as reações alérgicas 
tem os seus sintomas 
aparecendo apenas após 
uma reexposição ao 
mesmo alérgeno, havendo 
duas fases, uma de 
sensibilização e outra de 
desencadeamento de reação. 
A fase de sensibilização 
envolve a primeira 
exposição do antígeno ao 
indivíduo (oral, aérea ou 
cutânea), de qualquer forma, 
o alérgeno atravessa a 
barreira epitelial, entrando 
em contato com as APCs, 
que vão apresentar eles aos 
linfócitos, principalmente 
os Th2, que vão ser 
ativados, produzindo 
citocinas como IL-4, que vão ativar os linfócitos B, que vão produzir anticorpos de classe IgM e depois vão trocar para 
IgE e IL-5, que vai ativar os eosinófilos, além de também produzir L-13 e IL-2. Os anticorpos IgE seguem para a 
circulação, entrando em contato com basófilos e mastócitos, que vão prender esses anticorpos alérgeno-específicos na 
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sua superfície de membrana, por meio de receptores de alta afinidade para IgE (Fcε). Quando isso ocorre, chamamos 
essas células de armadas. Nesse caso, o paciente se torna sensibilizado àquele alérgeno. 
 
No momento de reexposição ao mesmo alérgeno, ele já vai se encontrar com células armadas com a IgE alérgeno-
específico. Quando isso acontece, o alérgeno vai se ligar com essas moléculas na superfície dessas células, realizando 
uma ligação cruzada, resultando na liberação de sinais intracelulares que vão promover a degranulação dessas células, 
causando os sintomas específicos de forma imediata, causando uma vasodilatação, oclusão de vasos, espasmo muscular, 
e depois gerar uma resposta tardia caracterizada por edema, secreção de muco, infiltrado leucocitário e lesão tecidual. 
Conforme o indivíduo é exposto de forma repetitivae constante, a extensão e a magnitude da resposta aumenta. 
 
Mecanismos da alergia: quando os alérgenos se 
encontram com as células armadas com a IgE, realizando a 
ligação cruzada, essas células são ativadas. Nisso, a célula 
vai produzir uma série de mediadores solúveis, acarretando 
em uma reação imediata, os mastócitos, por exemplo, vão 
liberar a histamina, que promove uma vasodilatação 
intensa no local, com isso, temos o extravasamento de 
líquido e proteínas para o tecido, formando o edema. Além 
disso, os mastócitos vão liberar produtos da via do ácido 
araquidônico, como prostaglandina ou leucotrienos, 
contribuindo com uma maior permeabilidade vascular. A 
histamina e prostaglandina também vão permitir a 
ativação plaquetária, aumentando o processo de 
coagulação. Os mastócitos também vão produzir citocinas 
como IL-5, IL-9 e IL-13, relacionados com o recrutamento 
de eosinófilos, células B e Treg, tudo isso vai favorecer a 
secreção de novas quimiocinas, alimentando o circuito 
inflamatório. Além disso, o TNF liberado vai promover o 
recrutamento de neutrófilos (asma). O fator TGF-beta e 
FGF vão ser liberados em fases mais crônicas, promovendo 
a atividade de fibroblastos, levando a cicatrização e 
remodelação do tecido. As outras proteases e também 
histamina e PGD2 vão promover broncoconstricção e dor. 
 
Fases da alergia: do ponto de vista cinético, a alergia apresenta uma fase imediata (na primeira hora) e outra tardia (24 
horas). A fase imediata é ativada por mastócitos que liberam mediadores solúveis como histamina e leucotrienos. A 
tardia tem a participação de citocinas além da participação de eosinófilos e de neutrófilos (no caso da asma crônica). 
 
Ativação de mastócitos: uma vez que ele já está armado com a IgE, quando ele entra em contato com o antígeno que 
promove a reação cruzada, vão ser enviado sinais de ativação de fosfolipase A2, transdução de sinais para a 
degranulação, sinais para produção de citocinas e sinais para liberação de mediadores inflamatórios lipídicos como 
PG e LT. 
Os mediadores liberados são as enzimas, que vão promover a remodelagem do tecido conectivo, mediadores tóxicos, 
para atacar possíveis parasitas, além de promover o aumento da permeabilidade vascular e contração de células 
musculares lisas, citocinas, que estimulam a amplificação de resposta Th2, produção e ativação de eosinófilos e 
inflamação, quimiocinas, que vão atrair monócitos, neutrófilos e eosinófilos para o local, e mediadores lipídicos em si, 
para aumentar a secreção de muco, permeabilidade vascular, contração de células musculares lisas, atração de leucócitos, 
produção de mediadores lipídicos e ativação de neutrófilos, eosinófilos e plaquetas. 
 
Os mastócitos vão promover uma resposta imediata que vai variar o seu efeito dependendo do local em que ocorreu a 
exposição. No trato gastrointestinal, os grânulos liberados pelos mastócitos vão aumentar a secreção de fluídos e os 
movimentos peristálticos para expulsar o conteúdo gastrointestinal, provocando diarreia e vômito. Caso ocorra nas vias 
aéreas, os mastócitos vão acabar por diminuir o diâmetro dos vasos e aumento de secreção local de muco, gerando 
congestão e bloqueio das vias aéreas, provocando espirros, tosse, expectoração e inchaço das vias nasais. Nos vasos 
sanguíneos ocorre o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade, como consequência, mais fluidos seguem para 
os tecidos (queda da pressão), ocorrendo o extravasamento de células nos tecidos (edema). 
 
Na fase tardia, com a atuação de eosinófilos, teremos a secreção de novos mediadores, gerando diferentes características 
da patogenia. As enzimas vão ser tóxicas por catalizar halógenos, além de permitir a liberação de mais histaminas pelos 
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mastócitos e realizar remodelagem do tecido conectivo. As proteínas liberadas vão ser tóxicas para os parasitas, mas 
também permitem a liberação de mais histaminas, além de serem uma neurotoxina. As citocinas aumentam a produção 
e ativação dos eosinófilos. As quimiocinas vão atrair mais leucócitos. Os mediadores lipídicos vão ativar os leucócitos, 
amplificar a produção de mediadores lipídicos e ativar neutrófilos, eosinófilos e plaquetas. 
 
Doenças associadas a hipersensibilidade do tipo I: temos a rinite alérgica, asma alérgica, alergia alimentar, choque 
anafilático, conjuntivite alérgica, urticária e angioedema (mediada por IgE) e dermatite atópica. 
- Anafilia sistêmica: os alérgenos mais comum para causa dela são drogas, soro, venenos e amendoins, que tem como 
via de entrada o meio intravenoso ou oral, gerando edema, aumento da permeabilidade vascular, oclusão da traquéia e 
colapso circulatório e morte. 
- Urticária aguda: forma uma pápula e rubor na região da pele, os alérgeno mais comuns são picada de insetos e testes 
de alergia, a via de entrada é subcutânea e promove aumento da permeabilidade vascular e do fluxo sanguíneo. 
- Rinite alérgica: mais comum de ocorrer por pólen e fezes de ácaro, sua via de entrada é por inalação, provocando 
edema e irritação da mucosa nasal. 
- Asma: é causada por pelos, pólen e fezes de ácaro, também é por inalação, promovendo a constrição brônquica, 
aumento da produção de muco e inflamação das vias aéreas. 
- Alergia a alimentos: mais comum contra nozes, amendoins, crustáceos, leite, ovos e peixes. A porta de entrada é por 
via oral, gerando vômitos, diarreia, prurido, urticária e eventualmente a anafilaxia. 
 
Como porta de entrada, os alérgenos alimentares tem a mucosa gastrointestinal. Lembrando que neste ambiente, temos 
um meio tolerogênico, promovido por células Treg, que impedem a ativação de outras células T contra esses antígenos 
alimentares. Em indivíduos que apresentam uma quebra dessa tolerância, os alérgenos atravessam a mucosa intestinal, 
sendo capturados por DC, que vão produzir citocinas que levam a ativação de Th2, elas vão produzir a IL-4, que 
estimula a própria produção de Th2, além de que inibem as células Treg, promovendo a ativação de células B que vão 
produzir IgE. Paralelamente a isso, PAMPs presente nesse meio podem ativar também a resposta inflamatória, levando 
a produção de uma série de citocinas pela Th2 como IL-25, IL-33 e TSLP que ativam um grupo de células linfoides 
inatas que produzem IL-4 e IL-13, que bloqueiam a ativação da Treg, favorecendo a ativação de Th2. 
A alergia a alimentos tem uma ativação rápida dos mastócitos que vão liberar os seus grânulos e metabólitos do ácido 
araquidônico, promovendo a vasodilatação, aumento exagerado da permeabilidade vascular, gerando edema e 
broncoconstrição, hipotensão, taquicardia, choque, dispneia, aumento da produção de muco, arritmias e outros. 
Como consequência esse indivíduo vai apresentar diarreia, vômitos e até urticária. 
 
Dependendo da quantidade de alérgenos, esse quadro pode se agravar, pois ocorre uma ativação sistêmica dos 
mastócitos de forma muito rápida, levando ao choque anafilático, caracterizado por uma taquicardia, hipotensão 
inchaço dos membros, rubor e urticária generalizado, arritmias, depressão do miocárdio, edema de laringe (fechamento 
dela), tosse, engasgo, ansiedade, alteração mental, perda de consciência, dor e conjuntivite. Esse choque por alimentos 
é raro, sendo mais comum em outros casos como picada de abelhas em indivíduos muito sensibilizados. 
 
O desenvolvimento ou não da alergia vai depender dos fatores que induzem a tolerância e os que promovem a alergia. 
Como fatores que promovem a tolerância temos uma maior umidade do ar, níveis altos de vitamina D (exposição ao 
	 101	
sol), dietas adequadas, grande exposição a microbiotas, com grande família, exposição a animais, acesso a água e 
comida limpas, e parto naturais e outros fatores. Como fatores que promovem a alergia temos insuficiência de vitamina 
D, dietas baseadas em fast-food e industriais, pequenas famílias, microbiota pouco desenvolvida, baixa exposição a 
animais. 
 
Asma: é uma doença respiratória crônica. Pode se apresentar em quadros variáveis, indo de um mais simplesaté um 
mais severo, sendo que não é uma constante, podendo haver momentos de reemissão e de crise. A asma pode ser 
classificada em dois tipos, a dependente de T2 e as não dependente de T2. As dependentes de T2 são mais comuns em 
crianças, e envolvem a asma alérgica, induzidas por exercícios, por eosinófilos, e induzidas por aspirinas. Os não 
dependente de T2 são mais comuns em adultos, e estão associadas a obesidade, a fatores musculares paucigranulocítica 
e a relacionada com fumantes. Ainda há um terceiro tipo de asma, que mistura esses dois tipos de mecanismos. 
 
Fatores envolvidos no desenvolvimento da asma: além da predisposição genético, o desenvolvimento da asma vai 
depender de fatores intra-útero, como a microbiota materna, além disso, nessa fase, a diminuição do crescimento das 
vias aéreas podem facilitar o desenvolvimento da asma. Na infância, a o desenvolvimento da microbiota 
(gastrointestinal e pulmonar) também vão determinar o desenvolvimento ou não da asma. 
 
Mecanismos da asma: a mucosa epitelial da via aérea está sempre exposta a microorganismos e poluentes. Isso pode 
promover a ativação constante desse epitélio com a produção de citocinas, que resultam na asma. O conjunto dessas 
citocinas acabam por ativando as células dendríticas, que se tornam maduras, com a capacidade de apresentar antígenos, 
endocitando os alérgenos, e colocados em sua membrana para apresentá-los aos linfócitos, que se diferenciam em Th2, 
principalmente, que passam por expansão clonal, produzindo algumas citocinas que promovem os sintomas observados 
pelos quadros de asma. 
 
O Th2 vai produzir citocinas IL-4, IL-13 que aumentam a produção de muco no epitélio, além de produzirem IL-5, IL-
3 e GM-CSF para recrutamento de eosinófilos e basófilos. O Th9 também pode ser formado nesses casos, ele vai 
produzir IL-9 que vai induzir a produção de muco e juntamente com o IL-13, vai ativar os mastócitos. Quando há a 
formação da Th17, ela produz a IL-17 que vai vai ativar eosinófilos e células musculares lisas, além de promover a 
ativação de neutrófilos, juntamente com IL-22, esse processo é mais comum de ocorrer em quadros tardios da asma, 
relacionados também com a remodelação de tecido. Em alguns subtipos de asma, o Th1 também pode participar, 
atraindo os neutrófilos. Ao mesmo tempo, são formadas células Treg que regula a formação dos outros tipos de 
linfócitos T. Pode haver também uma resposta inata com a ativação de ILC2, que vai atrair mais mastócitos e induzir a 
produção de muco. 
 
Em uma fase mais tardia da asma, podemos observar o agravamento do processo inflamatório local, além de um 
remodelamento tecidual. Isso ocorre em situações de aumento da suscetibilidade ao dano epitelial por agentes 
	 102	
ambientais presentes. Tudo isso vai instalar um processo inflamatório que alimenta o próprio dano tecidual, que 
promove novamente a inflamação. Tudo isso vai ser mediado por citocinas e quimiocinas que ficam realimentando esse 
processo. Ao mesmo tempo, essas citocinas vão ativar as células musculares da circulação e promovem a remodelação 
tecidual. Essa fase da asma já não é mais dependente de Th2 ou mastócitos, mas sim, de eosinófilos e neutrófilos. 
 
Mecanismos alérgicos e não 
alérgicos da asma: os alérgenos 
presentes no epitélio são captados 
pelas células dendríticas que se 
tornam maduras, eles apresentam 
as células T que se diferenciam em 
Th2, produzindo o perfil de 
citocinas envolvidos com o 
processo alérgico. Como 
proliferação de células B, troca de 
anticorpo para IgE, ativação de 
mastócitos que se ligam a esse 
anticorpo, ativação de eosinófilos e 
contração das células musculares. 
No quadro não alérgico, a asma é 
decorrência de uma irritabilidade 
por agentes ambientais, nesse caso, 
não ocorre a formação de IgE nem 
de Th2, relacionadas com um 
imunidade natural, envolvendo as 
células linfoides inatas 2, que são 
ativadas por uma série de citocinas, 
colaborando na ativação de 
eosinófilos e células musculares. 
 
Diagnóstico da alergia: podem ser feitos a dosagem de IgE total, quantificação de eosinófilos (caso estejam elevados 
não querem dizer necessariamente alergia, pois ainda pode ser uma resposta do corpo contra parasitas), testes cutâneos 
PRICK-test, teste de provocação brônquica, detecção de IgE alérgeno-específica. 
Os testes cutâneos envolvem aplicar quantidades muito pequenas de algumas substâncias sob a pele. Esse teste é feito 
sob a pele e analisam uma série de substâncias, como pólen, pena, gato, cachorro, ovelha, cavalo e outras substâncias. 
Além disso, também são colocados a histamina, para controle do teste positivo e uma solução negativa para controle do 
teste negativo. A formação de pápulas moles indicam um resultado positivo para aquela substância. 
 
Tratamento para alergias: 
- Sintomáticos: podemos bloquear os receptor Fc 
de alta afinidade a IgE nos mastócitos, ou utilizar 
anti-histamínicos e anti-leucotrienos para 
neutralizar essas substâncias. Podemos também 
tratar os sintomas como a vasodilatação e 
bronquioconstrição fornecendo broncodilatadores 
beta-agonistas (inalação). 
- Evitar a degranulação de mastócitos: podemos 
fornecer cromolin sódico que inibe o influxo de 
cálcio nessas células, impedindo que ele degranule. 
Também pode ser fornecido fosfodiesterases 
(teofilinas) para esse mesmo efeito. 
- Imunoterapia: acarreta em uma 
hipossensibilização, gerando uma resposta anti-
Th2 (Th1, que promovem a indução de uma grande 
quantidade de Treg), ou administrando anti-IgE, 
impedindo a ligação desse anticorpo no mastócito. 
 
 
	 103	
Reações de Hipersensibilidade II - Mediadas por Anticorpos não-IgE 
 
Lembrando que as hipersensibilidades são sempre uma resposta imunológica exagerada ou inapropriada a um estímulo 
produzido por uma antígeno. 
- Causas: podemos ter a autoimunidade (quebra de tolerância central ou periférica que ativa T e B), reações a 
microorganismos, reações a antígenos ambientais e não microbianos (respostas alérgicas) e reações a antígenos 
teciduais/celulares heterólogos (aloantígenos, quando temos a inserção de células provenientes de um outro organismos, 
como ocorre em transfusão e transplantes). 
- Classificação: mediadas por anticorpos IgE (imediata)/tipo I; mediada por anticorpo não IgE/tipo II; mediada por 
imunocomplexos/tipo III; mediada por células T (tardio)/tipo IV. 
 
Hipersensibilidade tipo II: são reações de hipersensibilidade causada pela presença de anticorpos contra antígenos 
teciduais ou presentes na superfície de células. Ocorre a participação de anticorpos das classes IgG e IgM. Pode levar 
a uma classe de doença em que temos a destruição de células/tecidos, por meio da ativação do complemento, ou pela 
fagocitose de células. Pode ocorrer uma segunda classe de doença em que temos a presença de anticorpos dirigidos 
contra receptores celulares ou moléculas de superfície, interferindo com o seu funcionamento. 
 
 
Mecanismo de dano tecidual: são três 
mecanismos possíveis, no primeiro, os anticorpos 
vão ser direcionados contra antígenos expressos na 
superfície de células em suspensão, ocorrendo ou 
a opsonização pelo próprio anticorpo, sendo 
reconhecido por fagócitos via receptor Fc, ou 
ocorrerá a ativação do complemento via clássica, 
ocorrendo a opsonização e o MAC. 
 
Em outras situações os antígenos vão ser expressos 
na matriz extracelular, onde ocorrerá a ligação de 
anticorpos, ativando o complemento e o processo 
inflamatório, havendo o recrutamento e ativação de 
células inflamatórias. Essas células, como 
neutrófilos e macrófagos, vão liberar enzimas e 
espécies reativas de oxigênio, havendo destruição 
tecidual. 
 
 
Por fim, os antígenos podem estar sendo expressos 
na superfície de células teciduais. Esses antígenos 
podem ser reconhecidos por anticorpos, havendo a 
ativação de fagócitos por reconhecimento via Fc ou 
ativação do complemento via clássica, atraindo 
células inflamatórias que vão gerar inflamação e o 
dano tecidual. 
 
 
 
Doenças mediadas poranticorpos contra receptores ou proteínas expressas em células em suspensão 
Doença Antígeno Consequência 
Anemia hemolítica autoimune Antígenos Rh Destruição das hemácias por complemento ou 
fagocitose, gerando anemia 
Púrpura trombocitopênica Antígenos em 
plaquetas 
Fagocitose de plaquetas, gerando falha na coagulação 
Síndrome de Goodpasture Antígeno presente na 
membrana basal 
Glomerulonefrite e hemorragia pulmonar 
Doença hemolítica do recém 
nascido (Eritroblastose fetal). 
Antígenos Rh Destruição das hemácias por complemento ou 
fagocitose, gerando anemia, hidropisia fetal e 
kernicterus. 
	 104	
Reações transfusionais Antígenos hemácias Destruição de hemácias por complemento ou 
fagocitose gerando anemia 
Vasculite por ANCA Grânulos de 
neutrófilos 
Degranulação de neutrófilos gerando vasculite 
Tireoidite de Hashimoto Antígenos de tireoide Destruição de células da tireoide gerando 
hipotireoidismo 
 
Reação transfusional aguda: 
quando temos uma transfusão 
sanguínea de um sangue com 
hemácias expressando antígenos 
não compatíveis do indivíduo 
receptor. Envolve o sistema ABO e 
Rh. Quando nascemos, nós 
produzimos alguns anticorpos 
naturais IgM (iso-
hemaglutininas) direcionados a 
alguns carboidratos expressos por 
microorganismos comensais, mas 
que tem a mesma estrutura de 
antígenos expressos por hemácias. 
Caso recebemos um sangue com 
antígenos não próprios, os nossos 
anticorpos vão reconhece-los, se 
ligando a eles, levando a ativação 
do complemento, com a liberação 
de anafilotoxinas (C3a e C5a), ativando células do sistema imunológico e endoteliais, havendo a liberação de citocinas 
e quimiocinas, gerando o dano endotelial, aumento da permeabilidade, hipotensão e todos os eventos inflamatórios 
sistêmicos. Por fim, teremos a destruição e lise das hemácias, teremos então uma hemoglobinemia e hemoglobinúria, 
que vai prejudicar o sistema de filtração renal. 
 
Reação transfusional tardia: pode haver consequências tardias em caso de uma transfusão incorreta. Nesse caso, temos 
a formação de anticorpos IgG contra antígenos expressos pelas hemácias transfusionadas. Pode haver uma ativação 
incompleta do complemento, opsonização das hemácias por C3 ou pelo próprio IgG. Quando essa célula passar pelo 
baço ela é destruída pelos macrófagos, além disso pode haver a formação de esferócitos e liberação do heme, que passa 
a ser conjugada no fígado, mas como está em muita quantidade, parte não é conjugada. Como consequência desses 
processos teremos a icterícia e a anemia. 
 
Púrpura trombocitopênica autoimune: sua causa ainda 
não é bem conhecida, mas ocorre a formação de um auto-
anticorpo IgG que vai reconhecer antígenos expressos em 
plaquetas, levando a fagocitose delas. Muitas vezes essa 
resposta é amplificada, pois os antígenos das plaquetas vão 
ser apresentados para TCD4, cooperando com linfócitos B, 
produzindo mais anticorpos, amplificando todo o processo. 
Ao mesmo tempo, podem ser gerados anticorpos que 
reconhecem os antígenos na superfície dos 
megacariócitos, impedindo a maturação das plaquetas. 
O diagnóstico é feito com a observação de 
trombocitopenia isolada sem outras causas. O tratamento 
consiste em transfusão de plaquetas e glicocorticoides, 
para diminuir a resposta inflamatória. Também podemos 
fazer o tratamento com IVIG, ou com tromboipoietina 
(substância que estimula a produção de plaquetas na 
medula óssea). Em casos muito graves o baço deve ser 
removido, para diminuir a fagocitose das plaquetas. 
Alguns imunoterápicos como o rituximab conseguem 
destruir os linfócitos B. 
 
	 105	
 
 
 
Eritroblastose fetal: ocorre em mulheres Rh- gesta um filho Rh+ pela primeira vez, sem 
gerar grandes consequências. Durante o parto dessa primeira criança, teremos a 
comunicação da circulação da mãe com o do feto, os antígenos do filho gera uma resposta 
imunológica com anticorpos anti-Rh. Numa segunda gestação de uma criança Rh+ os 
anticorpos anti-Rh vai passar pela placenta, reconhecendo as hemácias do feto, gerando 
uma anemia hemolítica, hidropisia fetal, icterícia e kernicterus. Hoje em dia, esse 
problema é mais raro, pois no parto é administrado uma injeção intravenosa com anticorpos 
anti-Rh que provocarão a destruição das hemácias fetais presentes na circulação sanguínea 
materna, antes que ocorra a sensibilização da mãe. 
 
O diagnóstico é feito com a tipagem sanguínea da mãe e do filho. Podemos fazer uma coleta 
das hemácias da criança, para tentar observar a quantidade de hemácias fetais recobertas 
com anticorpos, para isso, são usados anticorpos anti-IgG, que vão se ligar a anticorpos 
presentes nas hemácias da criança, levado a aglutinação (Teste de Coombs direto). Também 
pode haver uma retirada dos anticorpos maternos, sendo adicionados hemácias Rh+, 
adicionando anticorpos anti-anticorpos, sendo observado a aglutinação (Teste de Coombs 
indireto), para observar se a mão foi sensibilizada. 
 
 
 
 
Doenças mediadas por anticorpos contra receptores ou proteínas expressas na 
superfície celular: 
Doença Antígeno Consequência 
Pênfigo (vulgar, foliáceo) Desmogleínas (proteínas de junções 
intercelulares) 
Desagregação do epitélio, gerando lesões 
bolhosas 
Doença de Graves Receptor de hormônio estimulador da 
tireoide (anticorpo agonista) 
Aumenta a produção de hormônios 
tireoidianos, gerando hipertireoidismo 
Miastenia Gravis Receptor de acetilcolina (anticorpo 
antagonista) 
Fraqueza muscular progressiva 
Diabetes insulina-
resistente (autoimune) 
Receptor de insulina (antagonista) Hiperglicemia e cetoacidose 
Hipoglicemia (autoimune) Receptor de insulina (agonista) Hipoglicemia 
 
Pênfigo: a desmogleína é uma proteína presente nos desmossomos normais, que permitem que haja uma junção celular 
efetiva com outras desmogleínas de outras células. No pênfigo ocorre a produção de anticorpos que reconhecem essa 
proteína, podendo se ligada a ela, causando um deslocamento estérico, bloqueando a interação entre as moléculas. O 
anticorpo também pode acabar se ligando a desmogleína, servindo como um sinalizador a uma mudança do 
citoesqueleto das células, prejudicando ainda mais as junções, além de levar a uma endocitose dos desmossomos. 
 
Esses anticorpos são formados por 
conta de componentes/predisposição 
genética, quebra de processos de 
tolerância central, formação de 
linfócito T autoreativo e periférica. 
Sendo que podemos desenvolver três 
formas de pênfigo, o vulgar, o foliáceo 
(que pode ser o comum ou 
endêmico/fogo selvagem, no qual 
temos um mimetismo molecular) e o 
paraneoplásico. No pênfigo vulgar e 
foliáceo, o TCD4 se diferencia para 
Th2 que produz IL-4, participando na 
cooperação com linfócitos B, que 
produzem anticorpos IgG4, 
bloqueando as ações das proteínas, que 
	 106	
vai levar ao desenvolvimento do pênfigo, caracterizado pela acantólise (perda de adesão das células epiteliais). No 
paraneoplásico, também se participa Th1, causando o bloqueio da desmogleína e estimulação de células T, que vão 
causar dermatite de interfase (infiltrado), normalmente está relacionado a tumores. 
 
Além disso, dependendo do tipo de pênfigo, os anticorpos produzidos podem ser para tipos específicos de desmogleínas, 
algumas dessas proteínas se encontram presentes em mucosas (mais DSG3 do que DSG1) e em outros na pele (mais 
DSG1 do que DSG3). Além disso, a DSG1 é mais presente na camada mais superficial do epitélio enquanto que a DSG3 
é mais comum na camada basal. No caso do pênfigo vulgar, podemos ter uma lesão predominante da mucosa (anti-
DSG3), ou com lesão mucocutâneo (anti-DSG3 e anti-DSG1). No pênfigo foliáceo ocorre a produção de anti-DSG1, 
atacando mais a superfície da pele. No pênfigo paraneoplásico é mais comum anti-DSG3, apesar de que também 
podemos ter lesão superficial de pele, ao mesmo tempo que podemos ter a dermatite de interfase com o infiltrado de 
linfócitos T. 
 
- Manifestações clínicas e diagnóstico: o pênfigo se inicia com lesões em pequenas áreas do corpo, mas que 
rapidamente progridempara todas as áreas, gerando quebra da barreira epitelial, permitindo inúmeras infecções que 
podem levar a óbito. Essas descamações podem ser observadas no sinal de Nikolsky positivo (quando é feito o exame, 
é feito uma fricção da pele e pode s observado a pele se separando). O diagnóstico é feito por histopatologia. 
 
- Tratamento: uso de glicocorticosteroides sistêmicos de alta dose e por curto período, também podem ser usados 
imunossupressores (micofenolato mofetil) e azatioprina, rituximab, IVIG e plasmaferese. 
 
Doença de Graves: caracterizada por hipertireoidismo. Ela 
se desenvolve a parir da predisposição genética, quebra de 
mecanismos de tolerância central e periférica, levando a 
essa autoimunidade, também participam a microbiota e 
alguns tipos de infecção. A resposta é uma autoimunidade 
que gera anticorpos que se ligam no TSHR (hormônio 
estimulador da tireoide). O TSHR é capturado por APCs 
que apresentam para o Th1, como consequência esse 
linfócito T coopera com B, produzindo plasmócitos 
produtores do anticorpo anti-TSHR. Esse Ac apresenta 
uma função agonista, quando ele se liga na tireoide, ele 
aumenta a produção de T3 e T4 além de gerar uma 
hiperplasia das células da tireoide. 
 
- Diagnóstico: pode ser feito a partir de uma suspeita de 
hipertireoidismo com exclusão de nódulos, sendo dosado o 
TSH, T3 e T4 livres, nessa doença, o TSH é baixo enquanto que os outros dois hormônios estão aumentados. Então 
podemos fazer uma dosagem do anticorpo anti-TSHR. No caso de presente, podemos classificar direto como doença 
de Graves, se tiver ausente, devemos da iodo radioativo, que caso seja captado pelo corpo, fecha o diagnóstico da doença. 
 
Tratamento: é feito sem uso de drogas anti-inflamatórias e supressoras. As drogas vão interferir na tireoide 
(tionamidas), além de que também pode ser administrado iodo radioativo, tireoidectomia ou reposição hormonal. 
 
Miastenia Gravis: ocorre a produção 
de anticorpos que resultam na perda 
ou alteração de função de células. 
Esses anticorpos se ligam a receptores 
de neurotransmissores, 
principalmente nos músculos. 
Lembrando que para o músculo 
contrair, o neurônio libera a 
acetilcolina que se liga aos receptores, 
induzindo a contração das fibras 
musculares. No caso da miastenia 
gravis, esses receptores são 
bloqueados pelos anticorpos. Em 
outros casos, alguns anticorpos anti-
acetilcolina podem levar a ativação do 
	 107	
complemento, causando dano da membrana pós-sináptica. A ligação desse anticorpo vai aumentar também a 
internalização desses receptores. Pode ocorrer a produção de algumas outros anticorpos interferindo em proteínas de 
que participam da sinalização da contração muscular, a proteína MuSK e LRP4 permitem a agregação de receptores 
de acetilcolina em uma área próxima da fenda sináptica, com anticorpos que atacam essas proteínas, essa agregação 
deixa de ocorrer, reduzindo a densidade dos receptores. De qualquer forma, teremos a redução da sinalização pela 
acetilcolina. Como consequência temos a liberação de acetilcolina, mas que não é captada, deixando de haver contração 
muscular, levando a miastenia gravis, caracterizada por flacidez e fraqueza muscular, com ptose e com o passar do 
tempo, gera parada cardio-respiratório. 
 
Diagnóstico: é feito por critérios clínicos, testes de fadiga muscular, detecção de anticorpos anti-AChR e anti-MuSK. 
Podemos fazer teste de condução nervosa (EMG), testes com inibidores de acetilcolineserase e investigar alterações 
tímicas (timoma). 
 
Tratamento: é feito com inibidores de colinesterase ou glicocorticosteroides nos casos mais leves. Podemos fazer a 
timectomia (no caso do timoma). Nos casos mais graves é usado imunossupressores, IVIG ou plasmaferese. 
 
Exemplos de fármacos-indutores de hipersensibilidade tipo II: a penicilina, clorpromazina e fenacetina leva a 
destruição de eritrócitos. A quinidina e amidopiridina leva a destruição de granulócitos e as sulfonamidas e tiazidas leva 
a destruição de plaquetas. 
 
No caso da penicilina, pode haver 
indução de hipersensibilidade por 
IgE, quando ela interagir com 
proteínas próprias, formando um 
complexo penicilina-carreador, 
gerando uma resposta por IgE e 
posteriormente alérgica 
(reexposição). Também pode 
ocorrer uma resposta mediada por 
não-IgE, quando ela interagir com 
proteínas expressas nas 
superfícies das hemácias, 
ocorrendo a ativação do 
complemento ou fagocitose, 
gerando uma anemia hemolítica e 
trombocitopenia (quando ela se 
ligar a plaquetas, gerando a 
púrpura). Por fim, ela pode gerar 
uma hipersensibilidade mediada 
por imunocomplexos, quando a 
penicilina-carreador se mantém 
solúvel, havendo a produção dos 
anticorpos nesse carreador solúvel, havendo a formação do imunocomplexo que podem se depositar nos vasos, ativando 
complemento, degranulando neutrófilos e dano endotelial, gerando um dano vascular (vasculite), doença do soro e 
reação de Arthus. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 108	
Reações de Hipersensibilidade III - Mediadas por Imunocomplexos 
 
Mecanismos: esses anticorpos são dirigidos contra antígenos solúveis, seja próprio ou não próprio. Participam os 
anticorpos de classe IgG, quando associado com os antígenos solúveis, eles formam os imunocomplexos que se 
depositam em vasos. Os imunocomplexos de massa grande são fagocitados por macrófagos esplênicos e os de menor 
massa devem ser depuradas pelos rins. Quando formados em grande quantidade, eles passam a se depositar em 
membranas dos vasos, gerando destruição de células/tecidos por conta da ativação do complemento (via clássica, 
gerando anafilataxia, atraindo neutrófilos), além de liberar grânulos de PMNS. 
 
Mecanismos de dano tecidual: os 
imunocomplexos se ligam avidamente a 
membrana basal de vasos sanguíneos e 
glomérulos renais. Esses imunocomplexos, 
através da porção Fc, também podem se ligar a 
superfície de mastócitos e leucócitos, quando 
isso ocorre, eles ativam essas células, fazendo 
com que liberem mediadores e citocinas 
inflamatórias que cooperam com a inflamação 
gerada no vaso e glomérulos. Com isso, temos o 
aumento da permeabilidade vascular e volume 
sanguíneo, permitindo a chegada de ainda mais imunocomplexos. Ao mesmo tempo, temos a ativação do sistema 
complemento e a liberação de grânulos, enzimas e EROs pelos leucócitos. Como consequência dessa inflamação 
constante, temos a lesão tecidual. Nesse mecanismo, não ocorre a fagocitose de imunocomplexos. 
 
Causas: 
Causa Antígeno Órgão lesado 
Infecção persistente Bactérias, vírus, parasitas, etc Órgãos infectados e rins 
Antígenos inalados Fungos, antígenos de plantas e animais Pulmões 
Administração de soro exógeno Diversas proteínas Rins, pele, vasos e articulações. 
Autoimunidade Antígenos próprios Rins, pele, vasos e articulações 
 
Doenças associadas: 
Doença Antígeno Consequência 
Crioglobulinemia mista Fator reumatoide (IgM anti-IgG) Vasculite sistêmica 
Lúpus eritematoso (LES) DNA, histonas, ribossomos Vasculite glomerulonefrite 
Artrite reumatoide Fator reumatóide (IgM anti-IgG) Artrite 
Doença do soro Antígenos exógenos administrados Vasculite sistêmica 
 
Doença do soro: quando temos a administração de soro com proteínas exógenas, o nosso sistema imune os reconhece 
como antígenos, induzindo a ativação de B e T, para produção dos anticorpos IgG, formando os imunocomplexos. 
Parte deles serão eliminados, mas a maior parte vai se depositar sobre a parede dos vasos. Ao mesmo tempo, temos a 
ativação do sistema complemento conforme ocorre a formação dos imunocomplexos, decaindo de concentração sérica. 
Como consequência temos febre, vasculite, artrite e nefrite. 
 
Lúpus eritematoso sistêmico: é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune, cujos sintomas podem surgir 
em diversos órgãos de forma lenta e progressiva (em meses) ou mais rapidamente (em semanas) e variam com fases de 
atividade e de remissão. 
 
A doença é mais frequente em mulheres (entre a puberdade e a menopausa, sugerindo influência hormonal) e em 
algumasetnias (afro-caribenhos, indígenas australianos e americanos nativos do Alaska). Vários genes devem 
contribuir para o desenvolvimento da doença na maioria dos pacientes com LES, principalmente em deficiências do 
sistema complemento. 
 
Por ser uma doença autoimune, ela pode apresentar tanto fatores de predisposição genética quanto fatores ambientais. 
Como predisposição genética temos a falha no controle de clones autorreativos de antígenos próprios é um dos fatores 
iniciantes da doença, no entanto, também devemos ter outros gatilhos como deficiência em genes produtores de fatores 
inflamatórios (maior transcrição de IFN game e fator regulador 5 – IRF5), implicando no aumento de moléculas de 
	 109	
IFN tipo 1. Como fatores ambientais, teremos uma maior exposição a luz UV, infecção pelo vírus Epstein Barr, fatores 
hormonais e múltiplas drogas também podem iniciar as manifestações clínicas do LES. 
 
- Mecanismos imunopatológicos do LES: se inicia 
com o sistema inato. Temos uma importante 
participação das células dendríticas plasmocitoides, 
que são imaturas, realizando apenas uma vigilância do 
ambiente. Caso tenhamos uma modificação (DAMPs 
ou PAMPs) essas DC vão conseguir reconhecer essas 
moléculas pelos seus receptores TLR, se tornando DC 
maduras, com a capacidade de produzir citocinas 
inflamatórias do tipo 1 (IFN), ao mesmo tempo, elas 
passam a ter a capacidade de apresentar os antígenos. 
Em situações de pró-inflamações, as células 
hematopoiéticas epiteliais também conseguem 
reconhecer esses sinais moleculares, produzindo 
também o IFN-1. Com o início da resposta adaptativa, 
os clones autorreativos de células T e B começam a 
realizar uma resposta anti-nuclear (histonas, DNA e 
ribossomos). Os clones autorreativos CD4 Th1 vão 
cooperar com as células B para produção de IgG 
contra os ácidos nucleicos. Algumas mutações podem 
favorecer a ligação CD40 e CD40L (entre as células B 
e T), outras mutações podem levar a ativação 
preferencial de células B com a modificação de fatores 
BAFF, aumentando a produção dos anticorpos 
autorreativos (formando os imunocomplexos). 
Também se observa um aumento de Th17, produzindo 
citocinas pró-inflamatórias que atraem e ativam 
neutrófilos, colaborando com a lesão. 
 
 
- Manifestações clínicas: os aspectos clínicos do LES 
vai variar dependendo da extensão da resposta 
inflamatória. As pessoas podem apresentar cansaço, 
desânimo, perda de apetite e emagrecimento. Também 
podemos ter complicações neurológicas (podendo ser 
simples ou graves, com comprometimentos de 
processos cognitivos importantes), febre, complicações 
muco-cutâneas, de pulmão (pleurites), renal, 
gastrointestinal, hematológica, pode gerar pericardites, 
miocardites, edemas, úlceras, anemias, artrite e 
complicações músculo-esquelético, além de fenômeno 
de Raynaud, diminuição de células sanguíneas, 
manchas na pele (bem delimitadas que deixam 
cicatrizes) com a exposição do Sol, vasculites, entre 
muitos outros sintomas. 
Esses sintomas são diversos e tipicamente variam de 
intensidade de acordo com a fase de atividade ou 
remissão da doença. Crianças e adolescentes ou mesmo 
adultos podem apresentar inchaço de gânglios 
acompanhada e febre, sintomas que podem ser 
confundidos com rubéola. 
 
- Diagnóstico de LES: não é fácil de ser feito, mas é definido pela presença de, no mínimo, 4 dos 11 critérios clínicos 
e laboratoriais determinados pela American College of Rheumatology, presentes a qualquer tempo da evolução da 
doença. São eles: rash malar, lesão discoide, fotossensibilidade, úlceras da mucosa oral, artrite não deformante, 
serosite (pleurite ou pericardite), doença renal, envolvimento neurológico (convulsão ou psicose), alterações 
hematológicas (anemia hemolítica, leucopenia, plaquetopenia), alterações imunológicas e fator antinuclear positivo. 
	 110	
 
O curso clínico do LES e as manifestações laboratoriais apresentam uma grande variação, tornando o diagnóstico difícil. 
Vários marcadores laboratoriais (VHS, Proteína C reativa, hemograma, análise da urina, painel de bioquímica, 
complemento e testes para autoanticorpos) são utilizados para auxiliar no diagnóstico e acompanhamento da doença, 
incluindo, entre eles, diversos teste da rotina laboratorial clínica, assim como testes especializados, como a pesquisa de 
autoanticorpos (ANA ou FAN, dsDNA). Também podemos fazer uma biópsia renal, caso o paciente apresenta 
proteinúria ou hematúria. 
 
- Tratamento: consiste na supressão da inflamação (indução da remissão, manutenção da remissão e preservação do 
órgão), da supressão do sistema imune (modulação da resposta) e tratamento/prevenção com drogas. Esse tratamento 
vai depender do tipo de manifestação, os medicamentos em gerais regulam as alterações surgidas em consequência do 
processo inflamatório (hipertensão, inchaço, febre, dor etc). É feito o uso de corticoides, antimaláricos e 
imunossupressores para modulação da resposta imunológica. Também pode ser usado fotoprotetores aplicados 
diariamente em todas as áreas expostas à claridade. O uso da cloroquina (ou hidroxicloroquina) está indicado tanto 
para as formas mais leves quanto nas mais graves e deve ser mantido mesmo que a doença esteja sob controle. A 
imunoterapia consiste em se utilizar de uma anti-células B (belimumab), sendo uma opção para pacientes sem 
comprometimento renal e doença ativa no SNC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 111	
Reações de hipersensibilidade mediadas por linfócitos T (tipo IV) 
 
Conceitos gerais: as reações de hipersensibilidade são respostas imunológicas exageradas ou inapropriadas a um 
estímulo produzido por um antígeno. Como causas temos diversos fatores, como a autoimunidade, reações a 
microorganismos, reações a antígenos ambientais não microbianos e reações a antígenos teciduais/celulares 
heterólogos (aloantígenos). São quatro tipos de reações, as mediadas por IgE (tipo I), mediadas por anticorpos não-IgE 
(tipo II), mediadas por imunocomplexos (tipo III) e as mediadas por células T (tipo IV ou tardio/HTT). 
 
As reações de hipersensibilidade causada por células T (hipersensibilidade mediada por células), sem a participação 
de anticorpos. Pode ser mediada tanto por TCD4+, pela produção de citocinas ou por TCD8+, pela sua citotoxIcidade. 
Apresenta um tempo mais prolongado para que ela se desenvolva (testes de HTT), entre 24 a 72 horas. É caracterizada 
por enduração, que é um infiltrado de células, utilizado para diagnóstico. 
 
Mecanismos de dano tecidual: os TCD4+ vão ser 
ativados contra antígenos (próprios, ambientais ou de 
microorganismos), tendo um desenvolvimento 
exacerbado, produzindo citocinas, ativando outros tipos 
celulares, resultando na resposta inflamatória 
(normalmente associadas ao Th1 e Th17, apesar de que 
também pode haver ativação de Th2, gerando outro tipo 
de inflamação), podendo causar um dano tecidual, 
afetando os órgãos, ou remodelamento tecidual (sem 
destruição mas que altere as condições desse tecido) ou 
formando um granuloma, de qualquer forma, esses 
desfechos vão alterar ou destruir o tecido, deixando de 
apresentar sua função em maior ou menor grau. Os 
TCD8+, quando ativados, reconhecem os antígenos nas 
superfícies de células, levando a destruição delas, 
causando dano tecidual e morte celular. 
 
Doença Antígeno Consequência 
Granulomas Antígenos persistentes (partículas, 
tuberculose, DGC, esquistossomose) 
Destruição do tecido afetado, perda da função, 
cavitações (pulmão) 
Diabetes tipo 1 Antígenos células beta do pâncreas Deficiência de insulina, hiperglicemia 
Esclerose 
múltipla 
Antígenos de bainha de mielina Destruição de oligodendrócito, diminuição da 
condução nervosa e lesões do SNC 
Dermatite de 
contato 
Haptenos mais proteínas Lesões cutâneas 
Esclerose 
sistêmica 
Desconhecido Deposição e matriz extracelular em tecidos, 
causando fibrose 
Psoríase Antígenos epiteliais (?) Remodelamento do epitélio com espessamento 
cutâneo 
Asma tipo2 Poluentes Remodelamento do tecido pulmonar 
Artrite 
Reumatoide 
Proteínas citrulinadas Artrite, deformação óssea com alterações 
sistêmicas 
 
Granulomas: são formados em situações específicas em que o sistema 
imunológico não consegue eliminar uma partícula, corpo estranho ou 
microorganismo que penetrou o tecido. Isso leva a ativação de uma 
resposta crônica, com a ativação de TCD4+ (Th1) que vai produzir 
citocinas como TNF-alfa e IFN-gama, atraindo monócitos que se 
diferenciam em macrófagos, formando uma estrutura esférica, quando 
o macrófago não for capaz de destruir o antígenos. Pode haver a 
formação de células gigantes, atraindo fibroblastos, linfócitos e outros 
monócitos ainda não diferenciados. As consequências vão decorrer de 
qual órgão o granuloma foi afetado, podendo afetar o fígado 
(esquistossomose), parede de vasos, intestino, pulmão (TB). 
 
	 112	
Dermatite de contato: 
incorretamente chamada de 
alergia (a bijuteria), já que não é 
mediada por IgE e sim por 
linfócitos T, que promovem uma 
resposta a haptenos (moléculas 
de baixo peso molecular que não 
são imunogênicas, mas que ao 
entrar no nosso corpo se 
associam a proteínas próprias, 
criando um neoantígeno). Uma 
vez que esses haptenos se 
difundem pela barreira epitelial, 
eles se associam a proteínas 
próprias no epitélio, sendo 
reconhecidas por células de 
Langerhans ou DC residentes da 
derme, sendo transportadas até o 
linfonodo drenante, onde ocorrerá a apresentação de antígeno para TCD4+ efetores, que retornam para o tecido. Caso o 
hapteno e o neoantígeno ainda esteja presente, o linfócitos TCD4+ vai produzir citocinas, como o IFN-gama (resposta 
Th1), ativando macrófagos que produz reativos de oxigênio, enzimas proteolíticas e outros mecanismo. Tudo isso vai 
provocar lesão tecidual e gerar um infiltrado inflamatório formando uma enduração (caroço) com eritema. 
 
A dermatite de contato também apresenta 
uma variação de resposta em que temos o 
sistema inato, normalmente contra 
haptenos derivados de plantas (hera 
venenosa, urtiga), eles se difundem 
rapidamente pela pele, não se associam a 
proteínas próprias, mas estimulam as 
células epiteliais a produzirem IL-alfa, 
que vai ativar as células residentes da 
derme, como células residentes que vão 
produzir novos mediadores e citocinas 
inflamatórias (leucotrienos produzidos 
por macrófagos), ativando o endotélio, 
atraindo células para o local, aumentando 
a permeabilidade vascular, causando 
edema e formação de vesículas. 
 
- Diagnóstico: é feito pela observação clínica, mas também podemos fazer um teste cutâneo (Patch-test), em que são 
feitas várias soluções com diferentes haptenos dispostos em fitas que vão ser colados nas costas do paciente por 24 horas. 
 
- Tratamento: envolve a remoção do agente causador, para evitar o contato, hidratação, uso glicocorticosteroides 
tópicos para aliviar o processo inflamatório. Nos casos mais graves, podemos usar glicocorticosteroides sistêmicos em 
dose baixa. 
 
Diabetes tipo 1: é uma doença mais comum em países desenvolvidos e em desenvolvimento, apresentando maior 
incidência em crianças entre 5-15 anos, apesar de que também podemos ter o aparecimento em adultos e idosos. É uma 
doença multifatorial que envolve uma predisposição genética (HLA e outros polimorfismos), quebra de tolerância 
central e periférica envolvida com algum fator ambiental. 
 
Nesse caso, temos um linfócito auto-reativo TCD4+ e TCD8+ que vão reconhecer antígenos presentes nas células-
beta do pâncreas. Os TCD8+ vão reconhecer os antígenos na superfície dessas células pancreáticas, promovendo sua 
destruição. O TCD4+ pode cooperar com o B, produzindo autoanticorpos, mas que não apresentam função na 
patologia. As ilhotas pancreáticas são formadas por várias células diferentes (alfa produzem glucagon, beta produz 
insulina e delta produz somatostatina), cada um apresentando antígenos específicos, sendo que os TCD8+ vão 
reconhecer os peptídeos específicos das células beta, causando sua destruição, sem causar a morte das outras células 
pancreáticas. 
	 113	
 
O desenvolvimento dessa patologia vai apresentar alguns estágios, progredindo até a doença sintomática. No primeiro 
estágio, já temos a autoimunidade de células beta, havendo a perda de algumas células beta-pancreáticas, sem causar 
a disglicemia e aparecimento de sintomas. Conforme as células beta forem sendo destruídas, apresentaremos uma 
hiperglicemia, mas ainda sem sintomas, correspondendo o estágio dois. O último estágio, apresenta uma destruição de 
quase todas as células beta, apresentando hiperglicemia e presença de sintomas. 
 
Diagnóstico: é feito a partir dos sinais clínicos, como poliúria, polidipsia, perda de peso, dores abdominais e cefaleia. 
Como testes laboratoriais fazemos a medida da glicose em jejum (8 horas), caso esteja acima de 126 é indicativo para 
diabetes. Também podemos realizar a hemoglobina glicada (maior que 6,5%), medição de glicose após 2 horas prandial 
(acima de 200 mg/dL). Outros testes adicionais podem ser feitos como a dosagem de peptídeo C ou de autoanticorpos. 
 
Esclerose múltipla: é uma doença autoimune, presente em países desenvolvidos ou em desenvolvimento, apesar de 
que no Brasil ainda apresentamos uma incidência baixa. A doença é mais frequente em mulheres, entre 20-40 anos. A 
doença pode ser classificada em 4 formas principais, conforme a progressão da doença. Podemos ter uma síndrome 
clínica isolada, mais rara e mais leve, em que não ocorre crises sintomáticas características, apenas um surto. Podemos 
ter a forma de surto remissão, em que ocorre surtos inflamatórios intercalados de remissão. Uma forma secundária 
progressiva, decorrente da fase do surto remissão, em que vão ocorrendo surtos inflamatórios cada vez mais potente 
gerando mais alterações clínicas. E por fim, temos uma forma mais grave chamada de primária progressiva em que o 
indivíduo apresenta uma evolução constante dos sintomas, em que os surtos inflamatórios vão progredindo cada vez 
mais rápidos. 
 
A EM decorre de causas multifatoriais, como fatores ambientais e hábitos, como o fumo, vitamina D, baixa exposição 
solar, trabalho noturno, exposição a solvente orgânicos, obesidade na adolescência, infecção viral (EVC/CMV). 
Também temos uma predisposição genética, onde mais de 200 genes estão associados ao seu desenvolvimento (alelos 
de HLA, polimorfismos de IL-2 ou IL-17R, CYP24A1 relacionada com a metabolização da vitamina D). Ao mesmo 
tempo é preciso ter uma quebra de tolerância central e periférica. 
 
- Imunopatologia: envolve 
uma predisposição genética 
(clones auto-reativos) 
associada a um mecanismo de 
disparo (infecção, poluentes, 
etc) que leva a quebra da 
tolerância. De qualquer forma, 
temos a quebra da barreira 
hemato-encefálica (variável a 
cada paciente), expondo o 
SNC a antígenos, que vão ser 
transportados para órgãos 
linfoides que estão fora do 
SNC, sendo apresentados 
para TCD4, TCD8 e B, que 
vão ser recrutados até o SNC 
por mediadores solúveis que 
estão sendo produzidos no 
cérebro. As células imune 
chegam até esse local, sendo 
reativadas, com participação 
de Th1 e Th17, produtores de 
IFN-gama e IL-17, ativando 
macrófagos que produzem 
EROs, destruindo a bainha de 
mielina formada por oligodendrócitos. Também podemos ter a ativação de TCD8, reconhecendo esses antígenos 
contribuindo para a destruição dos oligodendrócitos, mas desempenha um papel secundário. Além disso, pode haver a 
formação de autoanticorpos que podem promover a destruição daquelas células. Tudo isso provoca uma diminuição 
nas transmissões de sinais pelos neurônios 
. 
	 114	
Após esse surto inflamatório, esse 
processo se encerra, de forma que 
temos uma recuperação da barreira 
hemato-encefálica, e remissão dos 
sintomas. Porém, com o tempo 
podemos ter uma nova quebra de 
barreira e processo inflamatório (4/5 
novos surtos intercalados com 
remissão). Conforme esse processo se 
repete, ocorre o acúmulo de células 
inflamatórias no SNC,formando um 
órgão linfoide secundário ectópico. 
Portanto, mesmo que a barreira 
hemato-encefálica se reconstitua, o 
processo inflamatório vai continuar 
se perpetuando, causando a 
degeneração dos neurônios. O 
linfócito B vai apresentar um papel 
importante na manutenção da resposta 
inflamatória, atuando como APC para 
os T efetores, principalmente nas 
formas mais tardias. 
 
- Manifestações clínicas: os sintomas variam conforme o paciente, mas podemos ter uma neurite ótica (perda de 
acuidade visual, dor orbital e piora dos movimentos) com discromatopsia e visão central borrada, também pode se 
desenvolver uma perda da sensibilidade facial, vertigem, perda auditiva, parestesias em membros ou tronco 
(assimétrico), déficit motores (paresia, perda de força, espasticidade de forma assimétrica), disfunção de esfíncteres e 
disfunção sexual. 
 
- Diagnóstico: é bastante complexo, mas normalmente são feitos exames de imagem, laboratoriais (bandas oligoclonais 
– eletroforese de proteínas) e uma história clínica dos períodos dos surtos inflamatórios e remissão. Devemos fazer uma 
análise chamada de distribuição no espaço (DIS), isto é, a localização de pelo menos duas lesões anatômicas distintas 
uma distribuição no tempo (DIT), em que temos 2 recidivas com evidência de lesão em tempos distintos. 
 
- Tratamento: glicocorticosteroides sistêmicos (não muito eficientes), IFN-beta, acetato de Glatiramer, teriflunomida, 
alemtuzumab ou ocrelizumab, fingolimode, natalizumab (pode promover a reativação de vírus JC, causando 
leucoencefalopatia multifocal progressiva). 
 
Esclerose sistêmica: mais comum em 
mulheres. A doença tem um caráter 
heterogêneo tanto como acometimento 
e progressão, mas que gera fibrose dos 
tecidos. A Esclerose Sistêmica 
Cutânea Limitada (CREST) gera 
fibrose de pele, predominantemente 
distal, esclerdactilia, telangiectasia e 
calcinose, apresenta uma progressão 
lenta e que raramente afeta pulmões e 
rins, além de que pode apresentar 
hipertensão pulmonar. A Esclerose 
Sistêmica Cutânea Difusa promove a 
fibrose da pele proximal, incluindo o 
tronco, apresenta uma progressão 
rápida, com acometimento precoce de 
rins, coração e pulmões. A Esclerose 
Sistêmica Sem Esclerodermia não 
apresenta envolvimento cutâneo, sendo 
mais rara, acometendo pulmões e rins. 
	 115	
Por ser uma doença multifatorial, estão associados ao ambiente/hábitos, provavelmente com o envolvimento de 
hormônios femininos, apesar de que isso ainda é incerto, fatores genéticos (normalmente de transcrição e sinalização 
intracelular) e quebra de tolerância central e periférica. 
 
- Imunopatologia: temos um mecanismo de disparo 
ambiental, causando dano nas células endoteliais, 
gerando uma resposta inflamatória com a produção 
de EROs, com stress oxidativo baixo, mas que vai 
afetar as células endoteliais, levando a sua apoptose. 
Essa resposta inflamatória inicial faz com que as 
células endoteliais liberam DAMPs, citocinas e 
quimiocinas, atraindo leucócitos e monócitos ao redor 
desses vasos, levando a produção de citocinas e 
fatores de crescimento, aumentando o stress 
oxidativo que se torna persistente. Tudo isso promove 
o remodelamento do tecido, com proliferação de 
fibroblastos e miofibroblastos, com aumento da 
produção de matriz extracelular (colágeno), 
causando a fibrose perivascular. O stress oxidativo se 
amplifica, intensificando todo esse processo. A 
formação contínua de matriz extracelular pode 
acarretar em uma obstrução da luz dos vasos, 
inicialmente pele, mas avançando para pulmões e rins. 
Essa resposta tem a participação de Th2, que estimula 
a diferenciação de miofibroblastos em fibroblastos. 
Além disso, a ativação de plaquetas promove a 
proliferação dessas células, ajudando na produção de 
mais colágeno. 
 
- Manifestações clínicas: pode afetar a pele, gerando fibrose de pele, fenômeno de Raynaud, telangiectasia, úlceras, 
calcinose. Também podemos ter complicações gastrointestinais, doença pulmonar, alterações musculoesqueléticas, 
hipertensão pulmonar e crises renais. 
 
- Diagnóstico: também é bem complexo, mas são levados em consideração diversos sintomas e características clínicas 
que são dadas pontuações para a caracterização da doença. Por exemplo, o espessamento da pelo dos dedos nas duas 
mãos recebe nove pontos, o fenômeno de Raynaud, 3 pontos, alterações nas unhas mais 3 pontos, e assim por diante. 
 
Asma alérgica e não alérgica: apesar de ser do 
tipo I, ela apresenta alguns mecanismos que 
envolve o tipo IV. A asma alérgica é iniciada por 
alérgenos, ativando Th2 que coopera com B, 
ativando mastócitos que liberam mediadores 
inflamatórios, além da ativação de eosinófilos. A 
asma não alérgica não se relaciona com alérgenos, 
mas sim a exposição de irritantes, poluentes, 
patógenos, promovendo a liberação de DAMPs, 
ativando Th17, apesar de que também podemos ter 
uma contribuição de Th1. A produção das 
interleucinas pelo Th17 vão ativar os neutrófilos. 
Tudo isso vai promover um remodelamento do 
tecido pulmonar, tanto no aumento de fibras 
musculares lisas e de fibroblastos quanto no 
aumento de muco, seja por neutrófilos ou por 
eosinófilos, levando a uma diminuição e obstrução 
da luz dos brônquios, mas que é reversível. 
 
Reações de hipersensibilidade do tipo tardio usadas para diagnóstico (HTTs): usadas para avaliar a exposição 
prévia a agentes patogênicos (PPD ou Mantoux para auxiliar o diagnóstico da tuberculose, lepromina para Hanseníase, 
reação de Montenegro para leishmaniose). Usadas para avaliar o status da resposta imunológica mediada por linfócitos 
	 116	
T, como imunodeficiência, sendo usados antígenos comuns, que são aqueles que todos já entraram em contato (candidina, 
tricofitina etc), sendo avaliado a ativação da resposta nos indivíduos. Também pode ser usada para inquéritos 
epidemiológicos (exposição a patógenos), sendo usados antígenos derivados de agentes infecciosos (paracoccidoidina, 
coccidioidina, histoplasmina). O teste é feito pela injeção de uma substância contendo o antígeno, que vai ser capturada 
pelas APCs, levando eles até os órgãos linfoides, as células imunes migram até o local da injeção, formando uma 
enduração no local, processo que leva entre 24-72 horas. 
 
Comparação entre os tipos de hipersensibilidade – resumo: 
Característica Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV 
Anticorpo IgE IgG ou IgM IgG Não participa 
Tipo de antígeno Alérgeno 
solúvel 
Células ou componentes da 
matriz 
Solúvel Células ou antígenos 
solúveis 
Mediador 
imunológico 
Mastócitos Complemento, fagocitose, 
alterações de função 
Complemento, 
fagocitose 
Linfócitos TCD4+ e TCD8+ 
Tempo 2-30 minutos Minutos a horas 3 a 8 horas 24 horas ou mais 
Exemplos de 
doenças 
Alergias Síndrome de Goodpasture, 
miastenia gravis 
LES, doença do 
soro 
Diabetes do tipo I, dermatite 
de contato, esclerose 
múltiplas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 117	
ED 5 – Psoríase 
 
Caso clínico: Psoríase 
Roberto, engenheiro com 28 anos de idade, vai a uma consulta com seu dermatologista relatando que há 
aproximadamente 4 semanas notou o aparecimento de lesões em sua pele que consistiam em áreas avermelhadas 
que gradualmente evoluíram para placas espessadas, vermelhas, com descamação e coceira. No início as lesões 
estavam presentes somente em seus cotovelos, joelhos e regiões do couro cabeludo, mas depois também 
apareceram na região lombar, abdômen e nas duas pernas. Como no início pensou se tratar de uma reação 
alérgica que se resolveria espontaneamente, mostrou-se relutante em interromper suas atividades para uma 
consulta médica. Mas agora ele está visivelmente preocupado, pois nota que as lesões estão aumentando 
gradualmente e tornando-se mais "espessas". Perguntado, também relata que 3 ou 4 meses antes do 
aparecimento das lesões teve uma "gripe" moderada com febre baixa, mialgia e dores de cabeça, que se resolveu 
depois de aproximadamente 1 semana, mas que após isso apareceram váriaslesões na pele do tronco e dos 
membros. Ele relata que essas lesões tiveram resolução espontânea após algumas semanas, e que não apresentou 
nenhum outro tipo de manifestação cutânea até o aparecimento das lesões atuais. Ao realizar o exame físico, o 
médico nota que Roberto apresenta lesões simétricas, com aparência de placas eritematosas, hiperceratóticas 
descamativas nas superfícies extensoras de seus membros inferiores e superiores, na região lombar e no couro 
cabeludo (figura 1). Aproximadamente 25% da superfície corporal está afetada. A remoção de uma das escamas 
de uma das placas resulta em sangramento pontual (sinal de Auspitz). Tendo em vista o exame físico e as 
características das lesões, o médico está praticamente certo de que se trata de um caso psoríase, mas para 
confirmação ele realiza a biópsia de uma das lesões. Após alguns dias, quando recebe o resultado da análise 
histopatológica (figura 2), que confirma o diagnóstico, o médico discute com Roberto as opções de tratamento: 
tratamento tópico com glicocorticosteroides, análogos de vitamina A e D, derivados de alcatrão e 
imunomoduladores (tracrolimus e pimecrolimus), fototerapia ou tratamento sistêmico com metotrexato ou 
ciclosporina ou com imunoterapia (alefacept, etanercept, efalizumab ou ustequinumabe). Após considerar os pós 
e contras de cada tratamento, Roberto opta pelo tratamento sistêmico com doses moderadas de metotrexato. 
Após algumas semanas de uso do medicamento, as lesões de Roberto diminuem, mas periodicamente ele ainda 
apresenta episódios de piora de seu quadro. 
	 118	
 
Questões: 
1 - Discuta a imunopatologia associada ao desenvolvimento da psoríase. 
Por ser uma doença autoimune, além do fator ambiental, necessitamos ter uma predisposição genética. A lesão se inicia 
por meio de algum trauma ou infecção que faz com que haja a liberação de nucleotídeos. Essas moléculas. Vão formar 
um complexo com os peptídeos antimicrobianos, podendo ser reconhecidos por células dendríticas plasmcitóides 
(células residentes do tecido que reconhecem peptídeos e PAMPs virais) pelo TLR. Essas DCs vão apresentar o antígeno 
para TCD8 (derme ou linfonodos locais), o TCD8 migra para a derme, onde vai se encontrar com células com MHC I 
(queratinócitos e melanócitos), com isso teremos a liberação de citocinas e quimiocinas que vão aumentar a inflamação, 
estimulando a proliferação local dessas células. Além disso, a pDC vai liberar IFN-alga e beta, que auxilia na maturação 
das DC convencionais (mieloide,) 
Nesse mecanismo, também teremos a participação de TCD4, que vai ser ativado durante a apresentação de antígeno 
pela DC, mudando para Th1, Th17 e. Th22. O Th1 vai ser o responsável por manter a inflamação por produção de 
IFN-gama e TNF. O Th17 produz 
IL-17, aumentando ainda mais a 
inflamação, recrutando células 
para essa região. O Th17 vai 
liberar IL-22, colaborando com a 
patologia dessa doença, induzindo 
a proliferação de queratinócitos 
da derme (acantose). 
Por fim, as citocinas IL-22 e IL-17, 
principalmente, vão ser os 
responsáveis por aumentar a 
expressão de fatores vasculares de 
adesão, atraindo mastócitos, 
macrófagos e neutrófilos, além de 
aumentar a expressão de fatores 
angiogênicos, que levam a 
formação de vasos tortuosos, 
fragilizando a parede vascular, que 
pode levar a ruptura pontual, com 
um sangramento na placa (Sinal de 
Auspitz). 
2 - De que forma essa doença se diferencia dos casos de pênfigo e de lesões alérgicas. 
A psoríase seria um tipo de hipersensibilidade IV, não ocorrendo a mediação por nenhum anticorpo, onde ocorre uma 
proliferação dos queratinócitos (acantose) formando uma placa espessa. No caso do pênfigo, temos uma hiper II, onde 
ocorre a produção de IgG4 que vão reconhecer as desmogleínas, responsáveis por fazer junção das células epiteliais. 
Ao serem reconhecidas como antígenos, essas moléculas são destruídas, gerando uma quebra de barreira por perda 
dessa junção/adesão (acantólise) das células epiteliais, as lesões do pênfigo se apresentam mais bolhosas. Os linfócitos 
mediadores dessa lesão é o Th2. 
No caso das alergias, temos uma hiper I, onde ocorre a produção de IgE. Primeiro ocorrendo uma sensibilização do 
indivíduo ao alérgeno (ar ou alimento), ativando Th2 que coopera com os B, que vão fazer essa mudança e troca para 
IgE, além disso, também teremos a ativação de eosinófilo, mastócito e basófilos que se tornam armados com essa 
imunoglobulina. Num momento de reexposição, teremos a resposta alérgica propriamente dita, teremos a ligação 
cruzada do alérgeno com as IgEs, induzindo a degranulação dessas células, causando o edema, eritema e vesículas, 
entre outros sintomas. 
 
3 - Qual o mecanismo de ação de cada um dos tratamentos discutidos com Roberto? 
O tratamento tópico com glicocorticoides permite a ligação dessa substância com uma proteína receptora citoplasmática 
IGL, de forma que atua inibindo alguns fatore nucleares (AP-1 e NF-kB), relacionados com a produção de algumas 
citocinas e ativação de células inflamatórias. Além disso, o glicocorticoide também inibe a fosfolipase e a cicloxigenase, 
diminuindo a produção de prostaglandinas e leucotrienos pelo ácido araquidônico. 
Os análogos da vitamina D normalizam a maturação dos queratinócitos (inibe IL-17 e IL-22), podendo ser usado 
isoladamente ou com corticoides tópicos. A vitamina A, que origina o ácido retinóico, está relacionada com a 
modulação da resposta imune, induzindo a diferenciação em Treg e normaliza os queratinócitos. 
Os derivados de alcatrão funcionam de modo semelhante, tanto na inflamação quanto da hiperproliferação. De modo 
geral, ela inibe a IL-15 (fator de crescimento, importante para a proliferação de TCD8) e do óxido nítrico sintase. 
	 119	
Os imunomoduladores (tracrolimus e pimecrolimus) inibem a calcineurina, uma fosfatase responsável por ativar 
alguns fatores intranucleares relacionados com a expressão de IL-2 (também atua como um fator de crescimento e 
proliferação de algumas células). A ciclosporina também inibe a calcineurina ela tem como efeito colateral a 
nefrotoxicidade. 
A fototerapia com UVB induz a apoptose de células inflamatórias com a produção de IL-10 (suprime Th1 e Th17, 
ativando Treg e Th2). A UVA apresenta um efeito antiproliferativo que auxilia na normalização dos queratinócitos 
(pouco utilizado por ser carcinogênico). 
O metotrexato atua na imunossupressão e na proliferação das células epidérmicas, ele promove a redução do TNF e 
do fator NF-kB, diminuindo a produção de citocinas e quimiocinas (IL-17, IL-22, IL-23 e CCL20). Relacionado a 
citotoxidade (pouco utilizado para etilistas, diabéticos). 
A imunoterapia com alefacept permite que ocorra a fusão de uma proteína, que se liga num receptor das células T, 
importante para a sinapse imunológica, inibindo a ativação dessa célula. O etanercept é um inibido da TNF-alfa, 
relacionado no tratamento da artrite psoriásica. O efalizumab é um anticorpo que se liga em uma proteína, bloqueando 
a sinapse das células T, alterando a ativação e migração das células T. O ustequinumabe impede a associação da IL-
12 e IL-23 com seus receptores, inibindo a ativação das células imunes. 
 
4 - Como se explica o fato de que algumas doenças autoimunes, como a psoríase, apresentar crises recorrentes, 
muitas vezes associada ao estresse psicológico. 
Em momentos de estresse psicológico, temos um aumento da produção de IFN-gama, IL-17, TNF-alfa e beta, fatores 
inflamatórios que aumentam neutrófilos, células NK e macrófagos. Com isso, temos um aumento momentâneo de 
linfócitos T, tornando a pessoa mais suscetíveis ao desenvolvimento da doença. No stress agudo, temos uma indução da 
liberação de adrenalina e ACTH aumentam a IL-6 (pró-inflamatória), diferenciando os linfócitos T em Th17, dessa 
forma, observamos a sua atuação pró-inflamatória. 
No stress crônico temos uma estimulação do eixo hipófise-hipotálamo-adrenal, aumentando glicocorticoides endógenos 
e mineralocorticóides, aumentando neutrófilos, migração