Inflamação: Conceito e Manifestações

Prévia do material em texto

Disciplina de Patologia Geral
INFLAMAÇÃO
ETIMOLOGIA
Inflamação – do latim "inflamare" - significa pegar fogo.
É uma reação dos tecidos vascularizados a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício.
Nomenclatura:
Termo designativo do local (órgão, tecido, ou cavidade) afetado, acrescido do sufixo ITE.
Ex: 
Amígdalas + ITE= Amigdalite; 
Meninge + ITE= Meningite; 
Fascia + ITE= Fasceite.
2
A Inflamação é essencialmente benéfica
Logo...
Liberação de 
Proteínas
“Agentes estranhos”
(microrganismos e tecidos lesados ou necróticos)
Finalidade de eliminar as substâncias prejudiciais ou indesejadas.
Sem a inflamação, infecções não seriam reconhecidas, feridas nunca cicatrizariam e tecidos lesados permaneceriam constantemente purulentos.
3
INFLAMAÇÃO
Conceito
É uma reação do organismo ao tecido lesado com objetivo de eliminar a causa (fagocitose) e consertar o prejuízo (reparo).
Envolve um conjunto 
de
 Fenômenos
Bioquímicos Morfológicos Fisiológicos
Sucessivos
Ativos Complexos
4
A reação inflamatória típica se desenvolve por meio de uma série de etapas, em sequência:
1) O agente agressor, que se situa nos tecidos extravasculares, é reconhecido
pelas células e moléculas hospedeiras;
2) Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da circulação para o
local onde o agente agressor está localizado;
3) Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e
eliminar a substância agressora;
4) A reação é controlada e concluída;
5) O tecido lesado é reparado.
5
5
Fenômenos Vasculares – Modificações vasculares locais mediadas pelos mediadores químicos liberados durante os fenômenos irritativos.
Fenômenos Exsudativos – Saída dos elementos do sangue (plasma e células) do leito vascular para o interstício. (latim exsudare – passar através de).
Eventos que terminam o processo (Degeneração e Necrose) – Ação direta
ou indireta do agente inflamatório.
Fenômenos Reparativos – Capacidade de reparo da lesão inflamatória.
Fenômenos Irritativos – Conjunto de modificações provocadas pelo agente inflamatório que resultam na liberação de mediadores químicos.
Presença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc.
Momentos da inflamação
6
7
Os leucócitos uma vez recrutados, são ativados e adquirem a habilidade de ingerir e destruir os microrganismos e as células mortas, bem como, corpos estranhos indesejados nos tecidos.
Principais componentes da resposta: vasos sanguíneos e leucócitos.
Os vasos sanguíneos se dilatam e aumentam sua permeabilidade, permitem que os leucócitos saiam e cheguem ao local de infecção/ tecido lesado.
8
Manifestações externas da inflamação: Sinais cardinais
Calor, rubor (vermelhidão), tumor (tumefação/ Edema), dor e perda de função.
*Essas manifestações da inflamação ocorrem como consequências das alterações vasculares, recrutamento e ativação de leucócitos.
9
Mediadores da Inflamação:
Microrganismos, células necróticas (qualquer que seja a causa da morte celular) e hipóxia podem estimular a produção de mediadores inflamatórios e, então, provocar inflamação.
As reações vasculares e celulares da inflamação são deflagradas por fatores solúveis que são produzidos por células ou derivados de proteínas plasmáticas e são geradas ou ativadas em resposta aos estímulos inflamatórios.
Esses mediadores iniciam e amplificam a resposta inflamatória, determinando seu padrão, severidade e manifestações clínicas e patológicas.
10
10
Produzidos somente em resposta a moléculas que estimulam a inflamação, incluindo produtos microbianos e substâncias liberadas a partir de células necróticas.
A exigência comum para microrganismos ou tecidos mortos agirem como estímulo inicial garante que a inflamação, em geral, seja desencadeada apenas quando e onde for necessária.
A maioria dos mediadores apresenta meia-vida curta. Eles se decompõem rapidamente ou são inativados por enzimas.
Mediadores da Inflamação:
11
11
Os mediadores podem ser produzidos pelas células no local da inflamação, ou podem circular no plasma como precursores inativos que são ativados no local da inflamação.
**mas plaquetas, neutrófilos, células endoteliais e a maioria dos epitélios também podem ser induzidos a elaborar alguns mediadores.
Mediadores da Inflamação:
!
Principais tipos de células 
Macrófagos teciduais e os mastócitos
12
Mediadores da Inflamação:
Existe um sistema de controle e equilíbrio que regula a ação dos mediadores.
Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores.
Os mediadores secundários também podem apresentar as mesmas ações dos mediadores iniciais, mas também podem exercer atividades diferentes e até opostas, proporcionando assim mecanismos para amplificar ou, em certas circunstâncias, neutralizar a ação inicial de um mediador.
Importante
Exemplo:
produtos da ativação do complemento estimulam a liberação de histamina, e a citocina TNF age sobre as células endoteliais estimulando a produção de outra citocina, a IL-1, e muitas quimiocinas. 
13
14
	Mediador	Fonte	Ação
	Histamina	Mastócitos, basófilos e plaquetas	Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, ativação endotelial.
	Prostaglandinas	Mastócitos, leucócitos	Vasodilatação, dor e febre.
	Leucotrienos	Mastócitos, leucócitos	Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão e ativação de leucócitos.
	Citocinas	Macrófagos, células endoteliais	Local: Ativação endotelial;
Sitêmica: febre, hipotensão (choque).
	Fator de ativação de plaquetas	Leucócitos, mastócitos	Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos, quimiotaxia, degranulação, mediadores oxidativos.
	Complemento	Plasma ( produzidos no fígado)	Ativação e quimiotaxia de leucócito, opsonização, vasodilatação via estimulo de mastócitos.
	Cininas	Plasma ( produzidos no fígado)	Aumento da permeabilidade vascular, contração do músculo liso, vasodilatação, dor.
Principais Mediadores da Inflamação
15
Inflamação e macrófagos vias M1 e M2
16
Causas da inflamação
?
A inflamação é uma resposta
Tudo o que possa agredir o organismo é causa de inflamação.
Causas Endógenas
derivadas de:
Degeneração = lesão reversível
Necrose tissular = lesão irreversível
Alterações na
resposta imunológica
Causas Exógenas 
Agentes
 Físicos
Agentes
Químicos
Agentes
Biológicos
Ácidos
Cáusticos
Metais 
pesados
17
17
Reconhecimento de Microrganismos e Células danificadas
 -Vários receptores celulares à proteínas circulatórias são capazes de reconhecer microrganismos e produtos de dano celular, e provocar a inflamação;
Células epiteliais, macrófagos do tecido e células dendríticas, leucócitos e outros tipos de células expressam receptores que percebem a presença de microrganismos e de dano. As proteínas circulatórias reconhecem os microrganismos que, eventualmente, tenham entrado no sangue.
 Os mais específicos desses receptores pertencem à família dos receptores Toll-like (TLRs).O envolvimento desses receptores deflagra a produção de moléculas da inflamação, inclusive as moléculas de adesão nas células endoteliais, citocinas e outros mediadores.
18
Término da Inflamação e Início do Reparo
A inflamação termina quando o agente agressor é eliminado.
A reação se resolve porque os mediadores são esgotados.
Os mecanismos anti- inflamatórios são ativados para controlar a resposta inflamatória.
O reparo consiste em uma série de eventos que restauram o tecido danificado.
Eliminados os agentes agressores, ativa- se o processo de reparo tecidual.
19
Consequências da inflamação
As reações anti-inflamatórias de proteção contra infecções são, em geral, acompanhadas por lesão tecidual local e seus sinais e sintomas associados (ex: dor e perda funcional).
Tipicamente, essas consequências nocivas são autolimitadas e se resolvem à medida que a inflamação vai se reduzindo,deixando pouco ou nenhum dano.
20
Reação inflamatória mal direcionada, ocorre contra substâncias ambientais normalmente inofensivas (p. ex., em alergias), ou é inadequadamente controlada.
Nesses casos, a reação inflamatória normalmente protetora se torna a causa da doença, e o dano que produz é a característica dominante.
Mas...
21
As reações inflamatórias são a base das doenças crônicas comuns, como artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar, assim como de reações de hipersensibilidade a picadas de insetos, fármacos e toxinas com risco de morte.
 Contribui para uma variedade de Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNTs).
Inflamação que não se resolve. Crônica, pode ser um “assassino silencioso”.
Mas...
<https://www.scielosp.org/article/ress/2022.v31nspe1/e20211065/pt/>.
22
Inflamação como Resposta Maléfica
Quando interfere na função do órgão afetado
Perda do controle homeostático na resposta à agressão
Ex:
Choque anafilático (hipersensibilidade à penicilina). O alérgeno (penicilina) na corrente circulatória induz ativação de mastócitos/ basófilos, em vários tecidos, ao mesmo tempo.
linfócito T supressor deixa de modular a resposta inflamatória.
Ou seja, 
quando o linfócito T citotóxico perde o poder de reconhecer o que é próprio ou não próprio = Doenças autoimunes. Ex.: LÚPUS
23
Inflamação Aguda e Crônica
A rápida resposta inicial a infecções e ao dano tecidual é chamada de inflamação aguda.
A inflamação aguda é rápida (tipicamente, leva minutos) e de curta duração, persistindo por horas ou poucos dias.
Suas principais características são a exsudação de fluído e proteínas plasmáticas (edema) e a emigração de leucócitos, predominantemente neutrófilos (também chamados de leucócitos polimorfonucleares).
Se a inflamação aguda não for suficiente para remover o estímulo, pode progredir para uma fase prolongada chamada de inflamação crônica.
O processo inflamatório crônico é de longa duração e está associado a maior destruição tecidual, presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos e deposição de tecido conjuntivo.
24
RESUMO
https://www.youtube.com/watch?v=e5YfDam8vmI&t=5s
https://www.youtube.com/watch?v=qS4FrVsBjxU&t=13s
https://www.youtube.com/watch?v=mJgDxXfgglE
25
INFLAMAÇÃO AGUDA 
26
Inflamação Aguda
Dilatação de pequenos vasos levando a aumento no fluxo sanguíneo.
Aumento de permeabilidade da microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação.
Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar o agente agressor.
27
Quais as células que participam ?
Polimorfonucleares 
Mononucleares
28
*Todos os leucócitos possuem
grânulos no seu citoplasma.
Inflamação Aguda
Específicos ou Inespecíficos
Leucócitos 
Granulócitos 
Agranulócitos 
Grânulos
inespecíficos
Grânulos inespecíficos e específicos
GRÂNULOS
NEUTRÓFILO (PMN)
EOSINÓFILO
BASÓFILO
Com grânulos específicos + inespecíficos (azurófilos)
Em infecções agudas bacterianas ou fúngicas; 
Nas alergias ou infecções parasitárias.
Armazena serotonina e histamina.
Reações alergicas.
29
Inflamação Aguda
Leucócitos 
Agranulócitos 
GRÂNULOS
LINFÓCITO B
LINFÓCITO T
MONÓCITO
MACRÓFAGO
Com grânulos inespecíficos (azurófilos)
Em infecções crônicas bacterianas ou fúngicas.
Em infecções crônicas bacterianas ou virais.
no sangue
no tecido
Em infecções crônicas bacterianas, fúngicas ou corpo estranho.
Mononucleares
30
Neutrófilos
Bactérias, Fungos, corpo estranho;
Diminuídos em infecção viral;
Na forma jovem, bastonetes.
Fagocitam
formado por 3 a 5 lóbulos, ligados entre si por finas pontes de cromatina;
Núcleo
tem núcleo não segmentado e, é chamado de bastonete.
quanto mais velha for a célula, mais segmentação.
Célula muito jovem
(bastão)
31
Neutrófilos
Desvio à esquerda
32
32
Existe um pequeno número de bastonetes;
Fisiologicamente
Neutrófilos
 Indica um aumento na produção de neutrófilos pela medula óssea e está relacionada à infecção bacteriana aguda;
O aumento da quantidade destas células no sangue (neutrofilia).
A diminuição de neutrófilos no sangue (neutropenia).
 Ocorre frequentemente, é causada por tratamento farmacológico prolongado ou infecção viral;
Fagocitando, matando e digerindo bactérias e fungos.
Constituem a primeira linha de defesa do organismo.
33
Neutrófilos
Estão ligados à digestão e combate aos microorganismos.
Apresentam grânulos específicos e azurófilos.
34
Eosinófilos
Não são células especializadas em fagocitose, mas participam de reações alérgicas (asma) e parasitoses.
Atividade definida através da liberação do conteúdo de seus grânulos, formados por:
INTERNUM = composto por ARGININA (dá cor);
EXTERNUM =
- PROTEÍNA CATIÔNICA EOSINOFÍLICA: antiviral e citotóxica;
NEUROTOXINA: antiviral;
 PEROXIDASE EOSINOFÍLICA: gera radicais livres.
Desgranulam mastócitos e basófilos= liberando HISTAMINA.
mediadores:
-Interferon;
-Interleucina;
-Leucotrienos.
35
Basófilos 
Possuem grânulos com:
HISTAMINA
Vasodilatação= aumento da permeabilidade;
Quimiotático para neutrófilos e eosinófilos.
HEPARINA
 Metacromasia do grânulo;
Anticoagulante;
Função antigênica= ativa o sistema imune.
Secretam:
INTERLEUCINAS (IL-4, IL-13);
É O MAIOR PRODUTOR DE IL-4
LEUCOTRIENOS:
mediadores inflamatórios.
36
Monócitos/ Macrófagos
Têm núcleo ovoide em forma de rim ou de ferradura, geralmente excêntrico e com vácuolos.
Representam uma fase da célula mononuclear fagocitária:
MONÓCITO = Célula no sangue; MACRÓFAGO = Célula nos tecidos.
Célula produzida na medula óssea;
37
Monócitos/ Macrófagos
Apresentador de antígeno
Limpador
Maior produtor de IL-1
Indutor de reparo
Apresenta Antígeno para o linfócito. 
FAGOCITOSE
(possuem diversas enzimas lisossomiais, matam por Radicais Livres - oriundos do O2 )
Estimula: Linfócito T e B.
ativando o sistema imune para o ataque.
produzindo anticorpos.
Gera fatores de crescimento, necessários à angiogênese e fibrogênese.
38
Na melhora da febre
• = vasodilatação;
calor se difunde para o meio por perda de líquido = suor;
Monócitos/ Macrófagos
IL-1
Estimula produção de
Prostaglandinas
Interagem com receptores hipotalâmicos, agindo no centro termoregulador
Estímulo do SNA Simpático
Inflamação/ Febre/ Dor
Estimula linfócitos B e T
Ativando a elevação da temperatura;
Vasoconstrição cutânea para reter calor;
FEBRE
FOSFOLIPÍDEOS
Fosfolipases
ÁCIDO ARACDÔNICO
Cox- cicloxigenase
PROSTAGLANDINA E PROSTACICLINA
39
Linfócitos 
Linfócitos B
Imunidade humoral ou adquirida
Na presença de antígeno se diferencia em células de memória e plasmócitos.
Gerando anticorpos = imunoglobolinas
40
Linfócitos 
Linfócito T
São células treinadas para reconhecer o que é próprio ou não próprio do organismo;
As células que apresentam moléculas idênticas ao Complexo Maior de Histocompatibilidade (MCH) são ignoradas;
As que apresentam moléculas diferentes, são rejeitadas pelo linfócito T (citotóxico) que produz PERFORINA, alterando a permeabilidade celular, destruindo-a;
Este tipo de resposta celular de citotoxidade ocorre pelo linfócito T associado às células infectadas por vírus, bactérias (crônicas), célula estranha e câncer.
IMUNIDADE CELULAR CITOTÓXICA
41
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
Processo Inflamatório
Reação
Vascular
Tissular
Fen.
Vasculares
Fen.
Celulares
Agressão
Reação Inflamatória do Organismo ao Tecido Lesado
Liberação Mediadores Químicos
Provocam fenômenos vasculares e celulares
42
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
Fenômenos Vasculares
Vasoconstrição transitória
VASODILATAÇÃO DURADOURA
Fluxo sanguíneo
PERMEABILIDADE
VASCULAR
Marca do processo agudo é o aumento da permeabilidade vascular por:
Mecanismos de extravasamento vascular
Alteração de pressãohidrostática oncótica
 pH	 pO
EDEMA – Saída fluida de líquido rico em proteínas = EXSUDATO
43
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
Fenômenos Celulares
EDEMA
 Viscosidade sangue = lentificação do fluxo.
ESTASE 
MARGINAÇÃO LEUCOCITÁRIA
ROLAGEM 
ADESÃO FIRME
DIAPEDESE/ TRANSMIGRAÇÃO/ EMIGRAÇÃO
QUIMIOTACTISMO
FAGOCITOSE
44
Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doença. 9. ed.
Principais mecanismos do aumento de permeabilidade vascular na inflamação
45
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
46
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
47
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
Marginalização Leucocitária
ROLAGEM
DIAPEDESE
(transmigração/ emigração) saída de células sanguíneas (leucócitos) através de um vaso intacto para o interstício.
Acúmulo de leucócitos na periferia do vaso por perda de fluxo
ADESÃO FIRME
48
ADESÃO
FIRME
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
Moduladas por mediadores químicos.
Desencadeadas por moléculas de aderência, que se unem a receptores e promovem adesão.
LFA-1
Fator de aderência leucocitário
ICAM / VCAM
Moléculas de aderência.
49
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
Imagem das fases de marginação, adesão, diapedese, mostrando vários leucócitos (neutrófilos) dentro e fora do vaso/400x.
50
INFLAMAÇÃO: Fenômenos Vasculares e Celulares
LEUCÓCITO
DIAPEDESE
Leucócito no interstício
Foco inflamatório
FAGOCITOSE
QUIMIOTAXIA
Locomoção orientada em direção a um gradiente químico, para o foco de maior concentração da substância.
51
QUIMIOTAXIA 
AGENTES
QUIMIOTÁTICOS
EXÓGENOS
ENDÓGENOS
Produto Bacterianos
Proteínas do sist. complemento
C5a, C3a
Leucotrieno B4
Formando na via do ácido aracdônico
IL-8
Produzida por macrófagos e em menor quantidade por fibroblastos, queratinócitos.
Receptores específicos nas membranas celulares dos leucócitos.
Se ligam a
ATIVAÇÃO DA FOSFOLIPASE C,
que aumenta a permeabilidade da mitocôndria
LIBERANDO CÁLCIO DA MITOCÔNDRIA
O aumento do Cálcio citosólico polimeriza a actina do citoplasma do neutrófilo e, em outra extremidade da célula há despolimerização = assim ocorre o MOVIMENTO CELULAR (PSEUDÓPODE)
52
FAGOCITOSE
a) Reconhecimento e Acoplamento (fixação)
b) Englobamento (engolfamento) e Desgranulação
c) Destruição e Degradação do material digerido
53
A – RECONHECIMENTO E ACOPLAMENTO (FIXAÇÃO)
MAIORIA MICRORGANISMOS
Precisam ser OPSONIZADOS
Para serem RECONHECIDOS
pelos leucócitos
Fragmento FC de IgG (memória) Anticorpo de ocorrência natural contra part. ingerida
C3b
Gerado por ativação complemento
Para serem Ligadas a receptores
leucocitários (neutrófilos / macrófagos)
Fragmento FC da IgG
C3b
Liga-se ao
receptor FC gama da superfície dos leucócitos (neutrófilos).
Se encaixa no receptor C
= CR1 na superfície dos leucócitos.
54
B - ENGLOBAMENTO (ENGOLFAMENTO) E DESGRANULAÇÃO
A PARTÍCULA É:
Opsonizada
Reconhecida pelos
receptores leucocitários
fixada à superfície
do leucócito= fixação
Englobada
formando o fagolisossoma
Desencadeiam o englobamento
Através pseudópodes.
Com formação fagossoma.
Membrama de fagossoma se funde com membrana do grânulo lisossômico.
Liberação grânulos no fagolisossoma.
Desgranulação progressiva.
55
55
B - ENGLOBAMENTO (ENGOLFAMENTO) E DESGRANULAÇÃO
56
56
C – DESTRUIÇÃO E DEGRADAÇÃO DO MATERIAL DIGERIDO
FAGOCITOSE
ESTIMULA CONSUMO
Estímulo da glicólise anaeróbica e geração de pH Ácido, dentro do fagolisossoma.
Ativação de hidrolases ácidas que têm atividade máxima em pH ácido.
Mecanismo dependente de O2.
57
A ativação do leucócito para a fagocitose promove
C – DESTRUIÇÃO E DEGRADAÇÃO DO MATERIAL DIGERIDO
Oxidação de NADPH reduzida
gerando superóxido
Geração de Radicais Livres
O2		SOD ou por dismutação espontânea
H2O2
Cloro
HOCl
Mieloperoxidase existente nos
grânulos dos neutrófilos
Sistema H2O2 - MPO halóide = Sistema bactericida + eficiente 
MECANISMO DEPENDENTE DO O2
58
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
!
- A inflamação, mesmo localizada, está associada a reações sistêmicas induzidas por citocinas que são coletivamente chamadas resposta de fase aguda;
- Qualquer pessoa que tenha sofrido uma grave doença bacteriana ou viral (p. ex., pneumonia ou gripe) experimentou manifestações sistêmicas da inflamação aguda;
- Essas alterações são reações a citocinas cuja produção é estimulada por produtos bacterianos como o LPS, o RNA viral de fita dupla e por outros estímulos inflamatórios;
- As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores importantes da reação da fase aguda; outras citocinas, denominadas interferons do tipo I, também contribuem para a reação.
59
A resposta de fase aguda é composta por várias alterações clínicas e patológicas:
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
Febre: Elevação da temperatura corporal, geralmente de 1°C a 4°C, é uma das manifestações mais proeminentes da resposta da fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada à infecção.
Causada por prostaglandinas que são produzidas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo.
Estimulam a produção de neurotransmissores que ajustam a temperatura a um nível mais alto.
60
Proteínas de fase aguda são plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, cujas concentrações podem aumentar várias centenas de vezes como parte da resposta aos estímulos inflamatórios. As três proteínas mais conhecidas são a proteína C reativa (PCR), o fibrinogênio e a proteína amiloide A sérica (AAS). A síntese destas moléculas nos hepatócitos é estimulada pelas citocinas;
Leucocitose: é uma característica comum das reações inflamatórias, especialmente aquelas induzidas pelas infecções bacterianas. A contagem de leucócitos geralmente sobe para 15.000 ou 20.000 células/mL, mas às vezes pode atingir níveis extraordinariamente elevados de 40.000 a100.000 células/mL;
A leucocitose ocorre inicialmente devido à liberação acelerada de células do pool de reserva pós-mitótico da medula óssea (causada por citocinas, incluindo TNF e IL-1) e está, portanto, associada ao aumento no número de neutrófilos mais imaturos no sangue.
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
61
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
Outras manifestações da resposta da fase aguda:
Aumento da frequência cardíaca e pressão arterial; diminuição da transpiração, principalmente por causa do redirecionamento do fluxo sanguíneo para o leito vascular cutâneo profundo, para minimizar a perda de calor através da pele; tremores (calafrios), arrepios (busca pelo calor), anorexia, sonolência e mal-estar, provavelmente por causa da ação das citocinas nas células cerebrais.
62
“THE END” DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA
A INFLAMAÇÃO DIMINUI PORQUE OS MEDIADORES
Têm uma meia-vida curta
são degradados após serem liberados
são produzidos em surtos rápidos, somente enquanto o estímulo persistir.
Apoptosam
se o processo não for resolvido, os neutrófilos são substituídos por macrófagos.
Os neutrófilos
63
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (meses) em que a inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de reparo coexistem!
Estímulo Lesivo Persistente 
Cicatrização incompleta
Agente pouco agressivo, muito persistente.
Várias tentativas de reparo que não se completam pela presença do agressor.
64
64
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
65
CAUSAS
Agentes vivos de alta resistência
Exemplo: Helicobacter pilory = HP.
Provocam um infiltrado difuso.
Sem Granuloma
Levando À RIC NÃO GRANULOMATOSA
(Inespecífica)
Como é a
GASTRITE CRÔNICA DIFUSA ANTRAL
COM INFECÇÃO PELO HP POSITIVA
66
Agentes tóxicos exógenos
CAUSAS
Como SÍLICA, ASBESTO;
Agentes não vivos, indigeríveis;
Provocam uma reação de macrófagos em torno do agressor;
FORMAÇÃO DO
GRANULOMA NÃO IMUNOGÊNICO = RIC GRANULOMATOSA (ESPECÍFICA) NÃO IMUNOGÊNICA.
67
CAUSAS
Agentes vivos,pouco digeríveis
Exemplo:
Treponema pallidum (sífilis)
Agentes vivos, mas pouco digeríveis
Em geral, são grandes demais para um único macrófago fagocitar;
Não consegue eliminar o agente agressor e apresenta o antígeno para o linfócito T;
Ativam o sistema imune hipersensibilidade tardia tipo IV, macrófago epitelioide, macrófago multinucleado “em ferradura”, ativação linfócito T = granuloma imunogênico.
O linfócito T produz linfocinas que ativam os macrófagos.
= Formação do granuloma imunogênico com agente agressor, macrófagos, linfócitos, fibroblastos.
68
INFLAMAÇÃO CRÔNICA: Características
Ao contrário da inflamação aguda, que é marcada por alterações vasculares, edema e infiltração predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica é caracterizada por:
Tentativas de reparo por cicatrização: pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose.
Infiltração com células mononucleares: que incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
Destruição tecidual: induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias.
69
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Infiltrado Mononuclear
Envolvendo
Destruição Tecidual induzida pela persistência do agente nocivo ou pelas células inflamatórias.
Tentativas de cicatrização = pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, efetuado através da proliferação de pequenos vasos (angiogênese) e, em particular, fibrose.
70
Quando o agente agressor é persistente e prolongado (baixa nocividade e alta persistência).
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Dano tecidual é prolongado.
Os neutrófilos (da resposta aguda) não conseguirão eliminar - agressor
(ativação de MACRÓFAGOS).
Ativação do Sistema Imune na Resposta Inflamatória Crônica (RIC).
Na RIC INESPECÍFICA.
Na RIC ESPECÍFICA
GRANULOMATOSA TIPO CORPO ESTRANHO.
Na RIC ESPECÍFICA
GRANULOMATOSA IMUNOGÊNICA – TUBERCULOSE (TB).
71
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
Os macrófagos ativos podem desenvolver um citoplasma abundante e começar a se parecer com células epiteliais, sendo chamados de células epitelioides. A célula epitelióide é um constituinte obrigatório dos granulomas, ou seja, se não há célula epitelióide, não é granuloma. 
**Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, formando células gigantes multinucleares.
Granuloma é um tipo especial de reação inflamatória em que os macrófagos sofrem modificações estruturais e funcionais para aumentar a eficiência da fagocitose. 
Agressor difícil de eliminar.
72
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
73
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA: GRANULOMA IMUNE
Os granulomas imunes são causados por vários agentes capazes de induzir resposta imune mediada por células T persistentes.
Este tipo de resposta imune provoca a formação de granulomas geralmente quando o agente agressor não pode ser facilmente eliminado, como um microrganismo persistente ou um antígeno próprio.
Nessas respostas, os macrófagos ativam as células T a produzir citocinas, como a IL-2, que ativa outras células T perpetuando a resposta, e IFN-γ, que ativa os macrófagos.
74
INTERAÇÕES DE MACRÓFAGOS E LINFÓCITOS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Interações de macrófagos e linfócitos na inflamação crônica. As células T ativadas produzem citocinas que recrutam macrófagos (TNF, IL-17, quimiocinas) e outras que ativam macrófagos (IFN-y). Os macrófagos ativados, por sua vez, estimulam as células T por meio da apresentação de antígenos e citocinas, como a IL-12.
KUMAR et al. Robbins e Cotran Patologia: bases patológicas das doenças. 9.ed.
75
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA: GRANULOMA IMUNE
Granuloma tuberculoso típico exibindo uma área de necrose central circundada por várias células gigantes multinucleadas, células epitelioides e linfócitos.
76
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA (INESPECÍFICA): GRANULOMA DE CORPO ESTRANHO
Encontrados na resposta a corpos estranhos relativamente inertes, na ausência de resposta imunomediada por células T.
Em geral, formam-se em torno de materiais inertes que são grandes o suficiente para impossibilitar a fagocitose por um macrófago, mas não são imunogênicos.
As células epitelioides e as células gigantes são direcionadas para a superfície do corpo estranho. O CORPO estranho geralmente pode ser identificado no centro do granuloma, particularmente se observado sob luz polarizada, podendo aparecer refringente.
77
*Unha encravada: Corpo estranho
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA (INESPECÍFICA): GRANULOMA DE CORPO ESTRANHO
78
ATIVAÇÃO DO SISTEMA IMUNE NA RIC
Na RIC INESPECÍFICA
Na RIC ESPECÍFICA GRANULOMATOSA
TIPO CORPO ESTRANHO
Na RIC ESPECÍFICA GRANULOMATOSA
IMUNOGÊNICA
Há ativação da imunidade humoral, com produção de anticorpos (AC), mediada por linfócitos B e plasmócitos.
= mecanismos de hipersensibilidade
tipos I, II, III.
Sem ativação do Sistema Imune.
Reação de macrófagos em torno do corpo estranho
(CE).
Há ativação da imunidade celular citotóxica, mediada por linfócitos T.
= mecanismo de hipersensibilidade tardia tipo IV, gera macrófagos modificados por ação do linfócito T que produz IL-2, interferon e (TNF).
ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS OCORRE NA RIC
INESPECÍFICA E ESPECÍFICA
Principal célula da Inflamação crônica
79
INFLAMAÇÃO CRÔNICA INESPECÍFICA NÃO GRANULOMATOSA
Há infiltrado inflamatório crônico inespecífico;
Há ativação da imunidade humoral, mediada por linfócitos B e plasmócitos;
Ativação de mecanismos de:
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I
• = mediado por IgE.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
• = mediado por IgG/IgM+ sistema de complemento.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III
• = mediado por Atg-AC – formação de imunocomplexos.
Sem formação de granuloma
80
INFLAMAÇÃO CRÔNICA ESPECÍFICA GRANULOMATOSA
Há formação de granuloma, que pode ser:
NÃO IMUNOGÊNICO/ CORPO ESTRANHO:
AGRESSOR É NÃO VIVO, INDIGERÍVEL;
IMUNOGÊNICO:
AGRESSOR É VIVO, POUCO DIGERÍVEL;
OU
81
GRANULOMA NÃO IMUNOGÊNICO
AGRESSOR É NÃO VIVO, INDIGERÍVEL
Uma reação de macrófagos em torno do agressor (corpo estranho não vivo e indigerível), portanto, em formato de grão.
Não ativa o sistema imune e, portanto, não forma granuloma imunogênico.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA ESPECÍFICA GRANULOMATOSA
82
GRANULOMA IMUNOGÊNICO
AGRESSOR É VIVO, POUCO DIGERÍVEL
Com ativação do sistema imune e células inflamatórias organizadas em grão;
Há ativação da imunidade celular citotóxica, mediada por linfócitos T, que produzem linfocinas e, com isso, ativam macrófagos;
Os macrófagos ativados por linfocinas, produzem o fator epitelioide de macrófagos (= fator de ligação entre os macrófagos= patognomônicos de granuloma imunogênico) e aumentam sua transcrição de DNA = formando o macrófago multinucleado com núcleos em ferradura (na periferia da célula).
INFLAMAÇÃO CRÔNICA ESPECÍFICA GRANULOMATOSA
83
!
INFLAMAÇÃO CRÔNICA ESPECÍFICA GRANULOMATOSA
NÃO IMUNOGÊNICA TIPO CORPO
 	ESTRANHO	
Agentes Inanimados Inertes (NÃO VIVOS)	
Granuloma tipo corpo estranho ou não
Imunogênico
Reação de macrófagos a antígenos grandes o suficiente para serem digeríveis por um único macrófago:
Por materiais exógenos:
Ex: poeira inorgânica, fio de sutura.
Por materiais endógenos:
Ex: ceratina de cisto roto.
**Sem ativação do sistema imune. Há somente uma reação de macrófagos em torno do corpo estranho (CE).
!
84
Imunogênica
Agentes Animados (VIVOS):
Patogenicidade;
 Resistência;
Granuloma Imunogênico
 	= TBC	
Reações Imunes, mediadas por linfócitos T, antígenos que são tipicamente microorganismos pouco digerível.
Há ativação do Sistema Imune = hipersensibilidade tipo IV e participação de linfócitos T cujos produtos (IL-2, TNF e Interferon) modificam os macrófagos ativados.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA ESPECÍFICA GRANULOMATOSA
85
CONSTITUIÇÃO DO GRANULOMA IMUNOGÊNICO
É um foco de inflamação crônica constituído de agregados microscópicos de macrófagos, modificados pelo linfócito T, transformados em células semelhantes a célulasepiteliais, cercadas por um colar de leucócitos mononucleares, especialmente linfócitos e, ocasionalmente plasmócitos.
Os granulomas mais velhos desenvolvem uma cápsula de fibroblastos e tecido conjuntivo.
Frequentemente os macrófagos epitelióides se fundem para formar células gigantes na periferia do granuloma, ou, às vezes, no centro do granuloma
Vide Ex:
86
GRANULOMA IMUNOGÊNICO
Figura 5-19 Granuloma Imunogênico (TBC) no pulmão: 1. Necrose caseosa central; 2. Macrófagos multinucleados; 3. Macrófago epitelioide; 4. Linfócitos; 5. Fibroblastos/400x.
87
PRESENÇA DE MACRÓFAGOS 
Ocorre na
Inflamação
Aguda
Inflamação
Crônica
Inespecífica
Específica
Imunogênica
Não Imunogênica
Se o fator irritante é eliminado
Os macrófagos finalmente desaparecem.
ou morrem.
ou vão para os vasos linfáticos e
Linfonodos.
88
OBRIGADA !
89