Tireoide: Função e Doenças

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Tireoide: 
A tireoide é a mais volumosa glândula endócrina. Ímpar e simétrica, situa-se na linha média do pescoço e é facilmente 
acessível à palpação, sobretudo quando existem hiperplasia ou nódulos. A função da glândula é sintetizar os hormônios 
tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3), ambos essenciais na homeostase e envolvidos no metabolismo, como crescimento e 
maturação de tecidos, respiração celular e consumo de energia. T3 e T4 são 
moléculas ricas no aminoácido tirosina; a esses peptídeos ligam-se moléculas de 
iodo: três na de T3 e quatro na de T4. 
Cerca de 80% da quantidade de T3 circulante resulta da degradação periférica de 
T4 nos tecidos. Grande número de células no organismo possui receptores para 
T3 e T4. 
A regulação da síntese de T3 e T4 envolve dois mecanismos. 
1. Atua o sistema de retroalimentação, por meio do TSH (hormônio 
estimulante da tireoide, tireotrofina), que estimula a síntese de hormônios 
tireoidianos e promove hipertrofia e hiperplasia da tireoide. O hormônio de liberação 
da tireotrofina (TRH), hipotalâmico, regula a síntese e a liberação do TSH; o T3 e 
o T4 circulantes antagonizam a ação do TSH. Esse controle da secreção de TSH 
é feito por retroalimentação (-) de T3 e T4. 
2. Envolve autorregulação da glândula e depende da reserva de iodo orgânico na 
própria tireoide. À medida que a quantidade intracelular de iodo aumenta, a célula 
folicular torna-se menos sensível ao estímulo da tireotrofina. Esta autorregulação 
serve como primeira linha de ajuste contra flutuações no suprimento de iodo. 
Carência ou ingestão excessiva de iodo causa múltiplas tireopatias, sobretudo o 
bócio (aumento da glândula), ainda frequente em pessoas que vivem em áreas 
com carência de iodo na alimentação. Ao contrário, populações que ingerem 
quantidade maior de iodo desenvolvem nódulos na tireoide de modo mais frequente. 
A síntese de calcitonina, feita pelas células C, está ligada ao metabolismo ósseo, ao paratormônio e à homeostasia do 
cálcio. Níveis séricos elevados de calcitonina constituem-se em pontual marcador diagnóstico e prognóstico no carcinoma 
medular da tireoide (ver adiante). 
A ligação do TSH a seu receptor no epitélio folicular tireoidiano resulta em ativação do receptor, permitindo que se 
associe à proteína Gs. 
A ativação da proteína G estimula → ativação dos componentes subjacentes na via → resultando em aumento dos 
níveis intracelulares do cAMP → o que acentua o crescimento da tireoide, a síntese e a liberação dos hormônios através 
das proteínas cinases dependentes do Camp. 
O funcionamento da glândula tireoide pode ser inibido por uma variedade de agentes químicos - bociogênicos. Como 
esses agentes suprimem a síntese de T3 e T4 , o nível de TSH se acentua e ocorre uma hiperplasia da glândula (bócio). 
As doenças da tireoide incluem condições associadas a liberação excessiva de hormônios tireoidianos (hipertireoidismo), 
deficiência do hormônio tireoidiano (hipotireoidismo) e lesões de massa da tireoide. 
 
Conhecer as neoplasias da tireoide (manifestações clinicas, epidemiologia, classificação, diagnóstico e 
tratamento) 
 
O nódulo tireoidiano solitário é um aumento discreto e palpável na glândula tireoide supostamente normal . A incidência 
estimada dos nódulos palpáveis solitários na população adulta dos Estados Unidos varia entre 1% e 10%, mas é 
significativamente elevada nas regiões de bócio endêmico. 
Os nódulos simples são 4x mais comuns em mulheres que em homens. A incidência de nódulos tireoidianos aumenta ao 
longo da vida. Do ponto de vista clínico, a principal preocupação em pessoas que apresentam nódulos na tireoide é a 
possibilidade de neoplasia maligna. 
A maioria dos nódulos solitários da tireoide se mostra como lesões não neoplásicas localizadas (p. ex., nódulo dominante 
no bócio multinodular, cistos simples ou focos de tireoidite) ou neoplasias benignas, tais como os adenomas foliculares. 
De fato, as neoplasias benignas se sobrepõem numericamente aos carcinomas tireoidianos na razão de 10:1 . 
Embora menos de 1% dos nódulos tireoidianos solitários sejam malignos, ainda representam cerca de 15 mil novos casos 
de carcinoma tireoidiano por ano nos Estados Unidos. 
Felizmente, a maioria desses cânceres é indolente, e mais de 90% dos pacientes afetados estão vivos 20 anos após 
serem diagnosticados. 
Alguns elementos sugerem natureza neoplásica de uma lesão tireoidiana: 
• Nódulos solitários, em geral, são mais suscetíveis à neoplasia que nódulos múltiplos. 
• Nódulos em pacientes jovens são mais suscetíveis de neoplasia que os encontrados em pacientes mais velhos. 
• Nódulos em homens são mais suscetíveis de neoplasia que os de mulheres. 
• Um histórico de tratamento por radiação da cabeça e do pescoço está associado a uma incidência aumentada de 
malignidade tireoidiana. 
• Nódulos funcionantes que captam iodo radioativo nos estudos de imagem (nódulos quentes) são muito mais suscetíveis 
de benignidade que de malignidade. 
Em última análise, a avaliação morfológica de determinado nódulo tireoidiano, por aspiração com agulha fina e ressecção 
cirúrgica, fornece a informação mais definitiva sobre sua natureza. 
Neoplasias malignas incluem um vasto espectro fenotípico, podendo ser bem diferenciadas (folicular ou papilífera) – podem 
ser curados com bastante frequencia e o prognóstico é bom para os pacientes no seu estágio inicial, pouco diferenciadas 
ou indiferenciadas/anaplásicas. – é agressivo responde precariamente ao tratamento e está associado a um prognóstico 
ruim. Quanto à evolução, são tumores de baixa, média ou alta malignidade. 
A maioria dos cânceres da tireoide é de baixa malignidade, sendo capazes de captar iodo radioativo e de sofrer influência 
hormonal: correspondem aos carcinomas folicular e papilar. 
Tumores indiferenciados ou anaplásicos encontram-se no extremo oposto, constituindo os de alta malignidade: não captam 
iodo e tampouco respondem a qualquer estímulo hormonal. Entre esses dois extremos, estão carcinomas pouco 
diferenciados. O carcinoma medular, de origem neuroendócrina e às vezes associado a síndromes endócrinas complexas, 
completa o espectro de cânceres tireoidianos. 
Adenomas 
São tipicamente massas solitárias, discretas e derivadas do epitélio folicular, razão pela qual são conhecidos como adenomas foliculares. 
Mais comuns em mulheres (6 a 10:1), a maioria dos adenomas manifesta-se entre 20 e 60 anos, com pico entre os 30 a 50 anos. 
Clinicamente, pode ser difícil distinguir os adenomas foliculares dos nódulos dominantes da hiperplasia folicular ou dos carcinomas 
foliculares, que são menos comuns. 
Em geral, os adenomas foliculares não são precursores dos carcinomas; apesar disso, alterações genéticas compartilhadas suportam 
a possibilidade de que pelo menos um subgrupo de carcinomas foliculares se desenvolva em adenomas preexistentes (ver adiante) . 
Embora, em sua maioria, os adenomas sejam não funcionantes, um pequeno subconjunto produz hormônios tireoidianos e causa 
tireotoxicose. A produção hormonal em adenomas funcionantes (“adenomas tóxicos”) é independente da estimulação de TSH. 
O diagnóstico clínico diferencial com outros nódulos tireoidianos, inclusive com carcinoma, não é fácil e, com frequência, impossível. 
Quase sempre, o exame histopatológico é que define o diagnóstico. 
PATOGÊNESE: 
As mutações somáticas da via de sinalização do receptor de TSH são encontradas nos adenomas tóxicos, assim como no bócio 
multinodular tóxico. 
As mutações de ganho de função em um dos dois componentes desse sistema de sinalização – mais frequentemente, o próprio 
gene codificador do receptor de TSH (TSHR) ou na subunidade-α de Gs (GNAS) – fazem com que as células foliculares secretem 
o hormônio tireoidiano independentemente da estimulação de TSH (“autonomia tireoidiana”). 
Isso leva a sintomas de hipertireoidismo e produz um nódulo tireoidiano “quente” na imagem . 
Em geral, as mutações navia de sinalização do receptor de TSH estão presentes em pouco mais da metade dos nódulos tireoidianos 
tóxicos. De forma notável, as mutações em TSHR ou GNAS são raras nos carcinomas foliculares, portanto os adenomas tóxicos e o 
bócio multinodular tóxico não parecem ser precursores de malignidade. 
A minoria (< 20%) dos adenomas foliculares não funcionantes apresenta mutações de RAS ou PIK3CA, que codifica a subunidade 
da PI-3-cinase, ou carrega um gene fusionado PAX8-PPARG, todos representando alterações genéticas compartilhadas com os 
carcinomas foliculares. Esse tipo é discutido em maiores detalhes em “Carcinomas” . 
ASPECTOS CLÍNICOS 
Muitos adenomas foliculares se apresentam como massas indolores unilaterais, que são descobertas durante um exame 
físico de rotina. 
Grandes massas podem produzir sintomas locais, como, por exemplo, dificuldade de engolir. 
Os adenomas não funcionantes captam menos iodo radioativo do que o parênquima tireoidiano normal. No mapeamento 
de radionuclídeos, portanto, os adenomas não funcionantes aparecem como nódulos frios em relação ao tecido tireoidiano 
adjacente. 
No entanto, cerca de 10% dos nódulos frios são malignos. Outras técnicas adotadas na avaliação de adenomas suspeitos 
são ultrassonografia e biópsia por aspiração com agulha fina. 
Devido à necessidade de se avaliar a integridade capsular, o diagnóstico definitivo do adenoma somente pode ser feito 
após um exame histológico cuidadoso da amostra ressecada. 
Os supostos adenomas da tireoide são, portanto, cirurgicamente removidos para excluir malignidade. Adenomas foliculares 
não apresentam recorrência ou metástase e têm um prognóstico excelente 
Carcinomas 
Carcinoma da tireoide é a neoplasia maligna endócrina mais comum, sendo o quinto tumor maligno mais comum no sexo 
feminino. 
Câncer tireoidiano é uma das neoplasias que menos levam os pacientes ao óbito: somente 6 em 1 milhão de pessoas 
morrem em decorrência da neoplasia. Ao lado disso, poucos nódulos da tireoide clinicamente palpáveis, da ordem de 1 a 
2/1.000, são cânceres. 
Tem-se observado predominância feminina entre os pacientes que desenvolveram carcinoma tireoidiano no início ou no 
meio da vida adulta. Em contraste, casos que se apresentam na infância e tardiamente na vida adulta são distribuídos 
igualmente entre homens e mulheres. 
O acesso à ultrassonografia e à punção aspirativa com agulha fina para estudo citopatológico seguramente tem contribuído 
para diagnóstico mais precoce e, consequentemente, melhor prognóstico. 
Os principais subtipos de carcinoma tireoidiano e suas frequências relativas são: 
• Carcinoma papilífero (> 85% dos casos). 
• Carcinoma folicular (5% a 15% dos casos). 
• Carcinoma anaplásico (indiferenciado) (< 5% dos casos). 
• Carcinoma medular (5% dos casos). 
A maioria dos carcinomas tireoidianos (exceto os medulares) deriva do epitélio folicular tireoidiano, e a maioria é formada 
por lesões bem definidas. Devido às características clínicas, biológicas e moleculares únicas associadas a cada variante do 
carcinoma de tireoide, esses subtipos são descritos em separado. Começamos com a discussão da patogênese. 
Carcinomas Papilíferos 
É a neoplasia maligna mais comum da tireoide (80% dos carcinomas da glândula; 70 a 90% das neoplasias malignas 
tireoidianas bem diferenciadas); entre os cânceres da tireoide relacionados com radiação, representa 90% dos casos. O 
tumor manifesta-se em qualquer idade, com predominância entre a terceira e a quarta décadas, quando é três vezes 
mais frequente em mulheres do que em homens. Em crianças, não há preferência por sexo (BOGLIOLO). 
Na maioria dos pacientes, é tumor indolente, com prognóstico muito bom. Invasão de vasos linfáticos é a regra, daí o 
caráter “multifocal” das lesões, às vezes seguida de metástases em linfonodos cervicais, fenômeno que não modifica o 
prognóstico. Às vezes, metástases linfonodais são o primeiro sinal de um carcinoma papilar oculto. Metástases em 
linfonodos cervicais podem manifestar-se vários anos após tratamento cirúrgico da lesão primitiva. Metástases por via 
sanguínea, são infrequentes, porém pode metastatizar também pela via hematogênica, sobretudo para os ossos e pulmões. 
Em muitos casos, o único achado clínico é um nódulo, em geral circunscrito. Outras manifestações resultam de pressão 
do tumor sobre estruturas adjacentes (disfagia, tosse, rouquidão e dor). Em geral, o carcinoma papilífero tem evolução 
lenta e prognóstico favorável; este piora com a idade do paciente e com a extensão local da neoplasia. 
Em muitos casos, o único achado clínico é um nódulo, em geral circunscrito. Outras manifestações resultam de pressão 
do tumor sobre estruturas adjacentes (disfagia, tosse, rouquidão e dor). Em geral, o carcinoma papilífero tem evolução 
lenta e prognóstico favorável; este piora com a idade do paciente e com a extensão local da neoplasia. 
Carcinoma folicular 
Representa 5 a 10% dos cânceres da tireoide e manifesta-se geralmente após 40 anos de idade, predomina em mulheres 
(3 a 4:1). O tumor apresenta-se sob duas formas: 
(1) nodular, circunscrita e menos maligna; 
(2) difusa ou invasiva, que leva a aumento volumétrico irregular da tireoide. 
Metástases em linfonodos regionais são menos comuns do que no carcinoma papilífero, enquanto as sanguíneas são 
mais frequentes; ossos e pulmões são as sedes preferenciais. Metástases em linfonodos podem aparecer em qualquer 
idade, mas as viscerais e as ósseas desenvolvem-se, em geral, em pacientes com mais de 40 anos. A evolução das 
metástases é lenta, havendo casos com sobrevida de mais de 15 anos. Existem também carcinomas foliculares ocultos, 
que obedecem à mesma definição de carcinomas papilíferos ocultos, porém com comportamento mais agressivo. 
Carcinoma folicular oculto pode ser diagnosticado por suas metástases a distância, tende a se propagar por via sanguínea, 
mais frequentes no esqueleto (costela, coluna vertebral e calota craniana) (BOGLIOLO) além de poder ter metástases 
pulmonares e para o SNC (HARISSON) Tratamento quimioterápico e aplicação de iodo radioativo têm bons resultados 
(BOGLIOLO). 
O prognóstico do carcinoma folicular é melhor na forma nodular, quando o único sinal histológico de malignidade é a 
invasão focal, microscópica, da cápsula ou de vasos sanguíneos; a taxa de sobrevida de 10 anos é praticamente igual à de 
tumores sem essa invasão, sendo a cura alcançada em 90% dos casos. Na forma difusa, sobrevida média de 10 anos 
ocorre em apenas 30 a 40% dos casos (BOGLIOLO) 
É difícil de diagnosticar por AAF, visto que a distinção entre neoplasias foliculares benignas e malignas exige exame 
histológico, uma vez que as características nucleares dos adenomas e carcinomas foliculares não diferem. Com efeito, o 
carcinoma folicular é diagnosticado pela presença de invasão capsular e/ou vascular (HARISSON) 
Carcinoma indiferenciado (anaplásico) 
É a neoplasia mais agressiva da tireoide e também a menos comum (menos de 5% dos cânceres da glândula). A neoplasia 
predomina após 60 anos de idade, com discreta preferência no sexo feminino (BOGLIOLO) 
Carcinoma anaplásico não depende de TSH, não capta iodo radioativo e geralmente é negativo para tireoglobulina. A 
neoplasia tem evolução rápida, crescimento invasivo para a tireoide e estruturas vizinhas e capacidade de metastatizar 
pelas vias linfática e sanguínea. O prognóstico é sombrio. Para o carcinoma de pequenas células, sobrevida de 5 anos 
ocorre em apenas 20 a 25% dos casos. No carcinoma de células gigantes (e/ou fusiformes), a sobrevida média é muito 
baixa: o óbito ocorre, em geral, poucos meses, no máximo 1 ano após o diagnóstico, mais frequentemente por invasão 
local do que pelas metástases (BOGLIOLO). 
Carcinoma medular 
Carcinoma medular origina-se das células C (ou parafoliculares), produtoras de calcitonina, fazendo parte, portanto, dos 
tumores neuroendócrinos. Na maioria dos casos, o tumor é esporádico. Em 10% dos pacientes,é familial e transmitido por 
herança autossômica dominante; muitas vezes, associa-se a feocromocitoma ou a hiperplasia ou adenoma das paratireoides, 
ou a feocromocitoma e neuromas múltiplos de mucosas, constituindo, respectivamente, a neoplasia endócrina múltipla 
(NEM, ver adiante) tipos 2 e 3. A forma esporádica é geralmente unilateral, enquanto a familial é frequentemente bilateral 
e multicêntrica, muitas vezes acompanhada de hiperplasia nodular de células C, a qual precede o aparecimento do câncer. 
O carcinoma medular representa 5 a 10% das neoplasias da tireoide. É pouco mais frequente em mulheres (1,5:1) e mais 
comum na quinta e sexta décadas de vida; a forma familial afeta indivíduos mais jovens. 
O carcinoma medular é de malignidade intermediária. Em geral, evolui de modo lento e permite sobrevida longa; em 
alguns casos, porém, esta é de meses. As neoplasias com células fusiformes e aquelas com muitas mitoses e áreas de 
necrose têm alta malignidade, sendo denominadas variante anaplásica; as de células poliédricas, com calcificação e amiloide, 
têm prognóstico mais favorável. As metástases ocorrem nos linfonodos cervicais; em 50% dos pacientes, quando a 
neoplasia é diagnosticada já existem metástases. Outras vezes, surgem algum tempo depois: 1 ou 2 anos após a primeira 
cirurgia. Metástases pela via sanguínea são mais tardias e menos frequentes e ocorrem em pulmões, fígado e ossos. 
O carcinoma medular provoca aumento volumétrico da tireoide. O tumor secreta calcitonina e, às vezes, outras substâncias, 
como prostaglandinas, ACTH, VIP e serotonina, responsáveis por alterações clínicas, como diarreia (em cerca de 30% dos 
pacientes, induzida por calcitonina e/ou prostaglandinas), síndrome de Cushing (ocasionalmente, pela presença de ACTH) 
e síndrome carcinoide (pouco frequente, associada à serotonina). A dosagem de calcitonina é importante no diagnóstico 
da neoplasia, para orientação quanto à existência de metástases e, principalmente, na avaliação do risco em familiares. 
Carcinoma de células de Hürthle 
Trata-se de tumor com crescimento rápido, grande potencial de invasão vascular e ampla disseminação sanguínea, levando 
a frequentes metástases pulmonares e pleurais, além de comprometimento de linfonodos regionais e de infiltração de 
músculos próximos da região tireoidiana. Macroscopicamente, o tumor tem as mesmas características do carcinoma 
folicular, podendo ter ou não cápsula. Microscopicamente, as células são volumosas e têm citoplasma amplo, acidófilo e 
granular, com núcleos atípicos. Os carcinomas de células de Hürthle são subclassificados em mínima ou extensamente 
invasivos, de acordo com a extensão da invasão capsular e/ou vascular. Os carcinomas minimamente invasivos são tumores 
encapsulados com focos microscópicos de invasão capsular ou com até três focos de invasão vascular, enquanto os 
extensamente invasivos apresentam quatro focos ou mais de invasão vascular, invasão macroscópica da cápsula tumoral 
ou invasão extratireoidiana. 
Carcinoma pouco diferenciado 
Carcinoma pouco diferenciado é mais comum em mulheres (2:1), geralmente após 55 anos de idade. O tumor é volumoso, 
sólido, cinza-esbranquiçado, com frequentes áreas de necrose. Microscopicamente, existem três tipos: trabecular, insular 
(ilhotas de microfolículos com pouco coloide) e sólido. O índice mitótico é elevado. Devido ao padrão insular, o tumor 
distingue-se do carcinoma medular pela positividade para tireoglobulina e negatividade para calcitonina e outros marcadores 
neuroendócrinos. 
Tumores mistos 
Incluem neoplasias com dois padrões morfológicos distintos, que podem ser do tipo tumor de colisão ou tumor misto. 
Tumor de colisão consiste em carcinoma medular associado a carcinoma folicular ou carcinoma medular e carcinoma 
papilífero. Tais tumores formam massa única com acentuado potencial de metástases. Os dois componentes podem estar 
interligados, contíguos ou mesmo separados, constituindo dois carcinomas distintos, presentes na mesma glândula. O tumor 
misto é formado por mistura de células tanto foliculares como parafoliculares, que são identificadas pela produção de 
tireoglobulina, de calcitonina ou de outro tipo de hormônio (p. ex., somatostatina, neurotensina); menos frequentemente, 
ambos os produtos hormonais podem ser produzidos pela mesma célula (bogliolo) 
Outros carcinomas: 
Um grupo pouco frequente de neoplasias da tireoide tem aspecto escamoso ou produz mucina, ou ambos. Tais casos 
constituem os carcinomas de células escamosas, mucinoso e mucoepidermoide. O primeiro deve ser distinguido de 
metástases de cânceres da laringe, faringe, esôfago e pulmão. O carcinoma mucoepidermoide apresenta áreas sólidas de 
proliferação escamosa ou escamoide, que se relacionam com células epiteliais produtoras de mucina. O tumor em geral 
não mostra imunorreatividade para tireoglobulina. Existe ainda o carcinoma mucoepidermoide esclerosante com eosinofilia, 
rico em eosinófilos e associado frequentemente à tireoidite de Hashimoto. A neoplasia mais rara deste grupo é o carcinoma 
mucinoso, que histologicamente é idêntico ao carcinoma coloide de outros locais, exceto pelo fato de a tireoglobulina ser 
em geral positiva. 
TRATAMENTO: 
Cirurgia do câncer de tireoide bem diferenciado 
Todos os cânceres de tireoide bem diferenciados de > 1 cm (T1b ou mais) devem ser submetidos a excisão cirúrgica, 
embora a vigilância ativa possa ser uma opção para os pequenos cânceres de tireoide micropapilíferos intratireoidianos 
(T1a) sem metástases. Além da retirada da lesão primária, a cirurgia possibilita o estabelecimento de um diagnóstico 
histológico acurado e estadiamento. 
Como não há evidências convincentes de que a cirurgia de tireoide bilateral possa melhorar a sobrevida, o procedimento 
cirúrgico inicial pode ser unilateral (lobectomia) ou bilateral (tireoidectomia quase total) para pacientes com cânceres 
intratireoidianos de > 1 cm e < 4 cm (tumores T1b e T2) na ausência de doença metastática. 
Para pacientes com alto risco de recorrência, a cirurgia bilateral possibilita a administração de iodo radioativo para ablação 
de remanescente e tratamento potencial das metástases com alta afinidade pelo iodo, quando indicado, bem como 
monitoramento dos níveis séricos de Tg. 
Por conseguinte, a tireoidectomia quase total é apropriada para tumores de > 4 cm ou na presença de metástases ou 
evidências clínicas de invasão extratireoidiana. Além disso, para pacientes que apresentam tumor de alto risco após 
lobectomia, com base nas características patológicas agressivas (p. ex., invasão vascular ou subtipo menos diferenciados), 
deve-se efetuar uma cirurgia complementar. 
As taxas de complicações cirúrgicas são aceitavelmente baixas se o cirurgião tiver grande experiência no procedimento. 
Deve-se efetuar uma ultrassonografia pré-operatória em todos os pacientes, de modo a avaliar os compartimentos de 
linfonodos cervicais central e laterais para suspeita de adenopatia, que, quando presente, deve ser submetida a AAF e 
removida, como indicado, na cirurgia. 
terapia de supressão do tsh 
Levando em conta que a maioria dos tumores ainda responde ao TSH, a supressão desse hormônio com levotiroxina 
constitui uma base do tratamento do câncer de tireoide. Embora a supressão do TSH proporcione um benefício 
terapêutico, não foram conduzidos estudos prospectivos capazes de definir o nível ideal de supressão do TSH. O grau 
de supressão do TSH deve ser individualizado com base no risco de recorrência do paciente. Deve ser ajustado com o 
passar do tempo, à medida que os exames de sangue e de imagem de vigilância confirmam ausência de doença ou, de 
modo alternativo, indicam a possibilidade de câncer residual/recorrente. 
tratamento com iodo radioativo 
Após tireoidectomia quase total, < 1 g de tecido tireoidiano permanece no leito da glândula tireoide. A radioablação pós-
cirúrgica da tireoide remanescente elimina a tireoide normal residual, facilitando o uso dasdeterminações de Tg. Além 
disso, o câncer de tireoide bem diferenciado frequentemente incorpora o iodo radioativo, embora de maneira menos 
eficiente do que as células foliculares normais da tireoide. A captação do iodo radioativo é determinada principalmente pela 
expressão do NIS e estimulada pelo TSH, exigindo a expressão do TSH-R. O tempo de retenção para a radioatividade é 
influenciado pelo grau em que o tumor conserva as funções diferenciadas, como retenção e organificação do iodeto. Em 
consequência, para pacientes com maior risco de recorrência e para aqueles com doença metastática a distância 
conhecida, a terapia com I131 pode desempenhar um papel adjuvante e tratar potencialmente as células tumorais residuais. 
Linfomas 
Além do envolvimento por linfomas disseminados, a tireoide pode ser sede de linfomas primários, que correspondem a 
cerca de 3% das neoplasias malignas da glândula. Mais comuns em mulheres entre 60 e 70 anos, são quase sempre 
linfomas difusos de grandes células B não clivadas, de alto grau de malignidade. A glândula fica infiltrada difusamente pelas 
células neoplásicas, deixando de permeio apenas alguns folículos tireoidianos residuais. 
Estudos recentes mostram expressiva frequência de linfomas MALT (tecido linfoide associado a mucosas), linfomas de 
células B e linfomas da zona marginal extranodal associados a doenças autoimunes da tireoide, sobretudo tireoidite de 
Hashimoto. Tais linfomas têm comportamento menos agressivo e apresentam lesão linfoepitelial. Essas neoplasias não 
raramente apresentam transformação para linfoma de alto grau, que pode ocorrer inclusive focalmente, sendo 
representado por agrupamentos de centroblastos ou imunoblastos. 
Tumores da paratireoide intratireoidiana 
Pela proximidade das paratireoides e a possibilidade de haver paratireoide intratireoidiana, não é surpresa a ocorrência de 
tumores da paratireoide dentro da tireoide. São relatados adenomas, hiperplasias e carcinomas de paratireoide 
intratireoidiana. Alguns achados sugerem origem na paratireoide: (a) mistura de células claras, oxifílicas e basófilas; (b) células 
claras com membrana citoplasmática bem definida; (c) vascularização bem desenvolvida e delicada; (d) células com núcleos 
em paliçada ao longo de traves conjuntivovasculares; (e) raras mitoses. O diagnóstico pode ser confirmado pelo encontro 
de paratormônio à imuno-histoquímica. 
APLICAÇÕES CITOPATOLÓGICAS: 
a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) vem sendo utilizada amplamente na propedêutica de lesões tireoidianas. Com 
amostras adequadamente obtidas e examinadas por profissionais experientes, a PAAF é capaz de diagnosticar grande 
número de lesões da tireoide, antes da cirurgia, o que traz evidentes benefícios; hoje, o número de cirurgias para a 
retirada de nódulos na tireoide caiu substancialmente. No entanto, é importante lembrar que, como outros exames 
complementares, a PAAF é um recurso diagnóstico auxiliar que deve ser considerado no contexto clínico do paciente e 
em conjunto com os resultados de outros exames laboratoriais. Ao lado disso, é imprescindível que todo caso seja avaliado 
juntamente com informações clínicas completas, de modo a tornar o exame mais eficaz (informação de punção prévia 
na tireoide, por exemplo, possibilita a interpretação correta de certos achados e evita supervalorização de algumas 
alterações celulares). 
 
A fim de uniformizar os resultados de exames citopatológicos em geral, para tornar a nomenclatura comum em diferentes 
países e para permitir a comparação de dados obtidos em regiões geográficas distintas, o National Cancer Institute dos 
EUA (NIH) estabeleceu, em conferência multidisciplinar, regras gerais para emissão de resultados de exames citopatológicos, 
com o objetivo de traduzir, de modo sucinto, claro e objetivo a impressão diagnóstica do citopatologista. A classificação 
proposta, conhecida como Sistema Bethesda (2009), recomenda o emprego de termos ou categorias diagnósticas para 
lesões de diferentes órgãos ou estruturas 
Imuno-histoquímica e neoplasias tireoidianas 
Assim como em neoplasias de outros órgãos, também nos tumores da tireoide a imuno-histoquímica tem papel importante 
no diagnóstico e no prognóstico. Os principais marcadores são tireoglobulina, fator de transcrição da tireoide (TTF-1) e 
calcitonina (células neuroendócrinas). Outra importante contribuição é no diagnóstico diferencial entre tumores da tireoide 
e neoplasias da paratireoide, por meio da detecção de paratormônio. No entanto, até o momento não existe marcador 
imuno-histoquímico capaz de diferenciar adenoma de carcinoma folicular; o critério decisivo nesse diagnóstico continua 
sendo a invasão da cápsula e/ou de vasos sanguíneos. 
 
Para definir a linhagem de célula folicular, a tireoglobulina é o marcador mais específico, a qual mostra marcação 
citoplasmática, de forma bem evidente nas neoplasias diferenciadas e focal e fraca em algumas variantes. O thyroid 
transcriptor factor 1 (TTF1) é fator de transcrição nuclear que identifica as células foliculares, porém não de forma específica, 
pois é positivo também em neoplasias pulmonares. Sua pesquisa é indicada sobretudo para identificar a linhagem tireoidiana 
de tumores que perdem a expressão de tireoglobulina. Thyroid transcriptor factor 2 (TTF2) e o paired box gene 8 
(PAX8) são usados com menos frequência e, ao lado de panceratina (AE1/AE2), ceratina 7 (CK7), CAM e vimentina, 
contribuem na composição de painéis imuno-histoquímicos. 
As formas clássicas e bem diferenciadas de carcinomas papilífero e folicular não apresentam dificuldades diagnósticas, não 
havendo indicação para avaliação imuno-histoquímica. 
No carcinoma pouco diferenciado, a imuno-histoquímica está indicada para estabelecer a linhagem folicular da neoplasia. 
As células apresentam expressão citoplasmática focal e fraca para tireoglobulina e positividade difusa nuclear para TTF1, 
TTF2 e PAX8. As ceratinas CK7, CAM 5.2 e panceratina costumam ser difusamente expressas. No carcinoma pouco 
diferenciado, o índice de proliferação celular avaliado pela expressão de Ki-67 é um pouco mais alto do que nas formas 
bem diferenciadas, com positividade que varia entre 10 e 30% das células neoplásicas. 
No carcinoma anaplásico, a imuno-histoquímica pode confirmar a linhagem epitelial da neoplasia, principalmente na variante 
de células fusiformes. Na maioria dos casos, a tireoglobulina tem marcação fraca e focal. Em alguns casos, TTF1 e TTF2 
apresentam marcação fraca e focal. Entre os marcadores de diferenciação tireoidiana, PAX8 está presente em cerca de 
75% dos casos. Positividade para ceratinas CK7, CAM 5.2 e panceratina é geralmente fraca e focal, sendo encontrada 
em 45 a 90% dos casos. O índice de proliferação celular pode chegar a mais de 50% das células neoplásicas. 
Conhecer os fatores carcinogênicos da neoplasia da tireoide 
Fatores Ambientais 
Radiação externa predispõe a rupturas cromossômicas, resultando em rearranjos genéticos e perda dos genes 
supressores tumorais (harisson). 
O maior fator de risco predisponente para o câncer tireoidiano é a exposição à radiação ionizante, particularmente 
durante as primeiras duas décadas de vida, sobretudo nas crianças. 
A deficiência de iodo na alimentação (e, por extensão, sua associação com o bócio) está ligada à alta frequência de 
carcinomas foliculares. 
O principal fator é irradiação de estruturas da cabeça ou do pescoço, especialmente na infância, para tratamento de 
hiperplasia ou tumoração de amígdalas e adenoides, de hipertrofia tímica e de afecções cutâneas como acne . Cerca de 
80% das crianças que receberam radiação terapêutica desenvolveram câncer da tireoide décadas depois, especialmente 
carcinoma papilar. 
Excesso de TSH como indutor de tumores da tireoide parece dever-se a estimulação prolongada da atividade mitogênica 
das células foliculares. Quando em baixas doses, radiações ionizantes causam disfunção glandular, elevando a taxa de TSH 
nosoro. Níveis altos de TSH associados a alterações celulares promovidas por ação radioativa aumentam a incidência de 
neoplasias da tireoide (BOGLIOLO). 
Muitos cânceres diferenciados de tireoide expressam os receptores de TSH e, por isso, continuam respondendo ao TSH. 
Os níveis séricos mais elevados de TSH, mesmo dentro da faixa normal, estão associados a um risco aumentado de 
câncer de tireoide em pacientes com nódulos da tireoide (HARISSON). 
Fatores Genéticos 
Eventos genéticos distintos estão envolvidos na patogênese das quatro principais variantes histológicas de câncer 
tireoidiano. Como já assinalado, os carcinomas medulares não surgem do epitélio folicular. As alterações genéticas nas três 
neoplasias malignas derivadas das células foliculares ocorrem nas vias de sinalização do receptor do fator de crescimento. 
Lembre-se de que, em células normais, essas vias são transitoriamente ativadas pela ligação de fatores de crescimento 
ligantes solúveis ao domínio extracelular do receptor tirosina-cinase, o que resulta em autofosforilação do domínio 
citoplasmático do receptor. Isso, por sua vez, aciona eventos que resultam em ativação de RAS e dois braços de sinalização 
da cadeia que envolvem cinase de MAP (MAPK) e PI-3-cinase (PI3K). Nos carcinomas tireoidianos, assim como em muitos 
cânceres, as mutações de ganho de função em componentes dessas vias levam à ativação permanente, gerando 
proliferação celular excessiva e aumento da sobrevivência das células (ROBBINS) 
Compreender a biologia tumoral dos canceres da tireoide 
Estudos de biologia molecular mostram alterações em oncogenes, genes supressores de tumor, genes de apoptose, de 
telomerase e de reparo do DNA. Os oncogenes mais envolvidos na tumorigênese da tireoide são RAS, RET, BRAF e 
PAX8-PPAR-γ. 
Mutações em RET/PTC, RAS ou BRAF são encontradas em dois terços dos carcinomas papilares. 
A mutação mais frequente no carcinoma papilífero ocorre no gene BRAF, que codifica proteínas da família das RAF, cuja 
ativação é induzida pela proteína RAS. 
Mutação em BRAF ocorre em carcinomas papilíferos e em alguns carcinomas anaplásicos derivados provavelmente de 
tumores papilares. 
A mutação consiste em transversão de timina em adenina na posição 799 (T799A) do gene, causando substituição do 
aminoácido valina por glutamato na posição 600 da proteína BRAF (V600E), a qual ativa constitutivamente a BRAF cinase. 
Uma vez ativada, a proteína RAF fosforila e ativa MEK que, por sua vez, ativa ERK e os efetores subsequentes da cascata 
da MAPK. A proteína BRAF é a mais ativa entre as proteínas RAF e a que mais fosforila MEK quando ativada pela proteína 
RAS. 
Mutação em BRAF associa-se a subtipos mais 
agressivos de carcinomas papilíferos, como a 
variante de células altas e ocorre de modo 
mutuamente excludente em relação às demais 
mutações prevalentes no carcinoma papilífero, 
como mutações nos genes RAS e RET, cujos 
produtos atuam na mesma via da MAPK. 
Neoplasias da tireoide resultantes de exposição 
à radiação ionizante têm predomínio da forma 
RET/PTC3, enquanto os tumores esporádicos 
apresentam, principalmente, rearranjos da forma 
RET/PTC1. 
Rearranjo RET/PTC é evento provavelmente 
precoce em células papilíferas, porque também 
aparece em áreas perineoplásicas. Muitos 
carcinomas papilíferos ocultos (microcarcinomas) 
apresentam imunorreatividade para RET ou 
mRNA de RET/PTC. 
Existe correlação entre o tipo de rearranjo 
ocorrido no gene RET (do gene que se funde 
ao RET) e o desenvolvimento mais precoce e 
com maior agressividade do tumor (RET/PTC3) 
ou menor agressividade e crescimento mais 
lento (RET/PTC1). 
Ao contrário do que ocorre no carcinoma papilífero, a etiopatogênese do carcinoma folicular não é tão clara. O impacto 
de rearranjos gênicos no carcinoma folicular é menos evidente do que o rearranjo RET/PTC e as mutações em BRAF e 
RAS. Rearranjo descrito com papel no carcinoma folicular é a translocação que envolve PAX-S, que codifica fator de 
transcrição tireoidiano, e o PPAR-γ, um receptor nuclear. A translocação PAX8-PPAR-γ é vista em 33 e 56% dos casos, 
respectivamente, típicos e mais agressivos de carcinoma folicular, podendo ser encontrada também em adenomas 
foliculares. Assim, esse rearranjo não serve como marcador de malignidade e nem pode ser considerado no diagnóstico 
diferencial entre adenoma e carcinoma folicular. 
Entre os genes supressores de tumor, alterações no gene TP53 aparecem em tumores menos diferenciados e mais 
agressivos. Anormalidades em genes supressores de tumor são mais comuns no carcinoma folicular do que no papilífero; 
este apresenta menos instabilidade genômica – menos perda de heterozigosidase –, mostrando que é mais estável 
geneticamente e, portanto, com menor chance de prosseguir na cadeia de eventos que tornam a neoplasia mais agressiva 
e menos diferenciada. 
A quantificação de tireoglobulina (molécula produzida pelas célula tireóideas) por imunoensaio ou a expressão do seu gene 
por RT-PCR em tireócitos circulantes é o método de escolha para identificação precoce de recidivas e/ou metástases 
em carcinoma diferenciado após tratamento cirúrgico. 
No carcinoma medular, ocorrem mutações no oncogene RET. Na forma esporádica do tumor, a mutação é detectada 
nas células malignas em 25 a 70% dos casos, a maioria no códon 918. Nas formas hereditárias, as mutações estão presentes 
em todas as células do paciente. Na forma familial do carcinoma medular, podem estar afetados os códons 609, 611, 618, 
620, 634, 768 e 804 do gene RET; quando o tumor está associado a outras neoplasias endócrinas, as mutações 
acometem os códons 609, 611, 618, 620, 634 (NEM 2) e 918 (NEM 3). 
Como existe estreita correlação entre os achados microscópicos e o prognóstico do tumor, torna-se essencial a 
caracterização dos tipos histológicos, conforme a classificação indicada: 
 
 
Carcinomas originados de células foliculares são agrupados em: (a) carcinomas bem diferenciados (papilares e foliculares), 
com melhor prognóstico; (b) carcinoma pouco diferenciado, de comportamento intermediário; (c) carcinoma indiferenciado, 
de pior prognóstico. 
(bogliolo) 
Entender as consequências de ativação do gene RAS nas neoplasias da tireoide 
RECEPTORES ASSOCIADOS À PROTEÍNAS G 
Oncogenes ras - Todos os genes de família ras (H-ras, N-ras, K-ras) codificam proteínas de alto peso molecular designadas 
p21. Os oncogenes ras são ativados através de mutações nos codons 12, 13 e 61 e são encontrados em vários tipos de 
tumores tireoidianos, benignos ou malignos e ainda em lesões hiperplásticas não neoplásicas. (ARTIGO INDICADO) 
CARCINOMAS FOLICULARES 
Em contraste com os carcinomas papilares, os carcinomas foliculares estão associados a mutações adquiridas que ativam 
RAS ou o braço de PI-3K/AKT da via de sinalização do receptor de tirosina-cinase. É evidente, a partir da Figura 24-18, 
que, de mutações ativadas em RAS, espera-se o estímulo em ambas as vias de sinalização MAPK e PI3K. Não se conhece 
o motivo pelo qual as mutações RAS produzem neoplasias foliculares, e não neoplasias papilíferas, um ponto que destaca 
nossa falta de visão sobre as nuances da sinalização intracelular. Cerca de um terço a metade dos carcinomas tireoidianos 
foliculares abrigam mutações de ponto de ganho de função de RAS ou PIK3CA (o gene que codifica a PI-3 cinase), 
amplificações de PIK3CA ou mutações de perda de função de PTEN, um gene supressor de tumor e regulador negativo 
dessa via. Tais alterações genéticas são sempre mutuamente exclusivas nos carcinomas foliculares, de acordo com suas 
equivalências funcionais. O aumento progressivo na prevalência das mutações de RAS e PIK3CA de adenomas foliculares 
benignos para carcinomas foliculares e para carcinomas anaplásicos (ver adiante) sugere histogênese compartilhada e 
evolução molecular entre os tumores derivados de células foliculares. 
 
Explicar os mecanismos de arivação do protooncogene PIK3R5 
Entender o processode metástase nos carcinomas tireoidianos 
→Metástases: 
Em necrópsias, em cerca de 9% dos pacientes que falecem por câncer disseminado existem metástases na tireoide, 
embora muitas vezes sem comprometer a função glandular ou levar a manifestações clínicas. Metástases na tireoide de 
carcinoma de células claras do rim, que se apresenta como massa volumosa, pode ser o primeiro sinal clínico desse 
tumor, como também pode manifestar-se vários anos depois de nefrectomia total. Na fase clínica de disseminação 
sanguínea de melanomas, quase sempre existe comprometimento da tireoide, que pode ser infiltrada também por 
linfomas e leucemias. 
Comprometimento tireoidiano por outros cânceres ocorre por: (1) invasão direta por tumores da região cervical; (2) 
metástases por via sanguínea; (3) disseminação linfática. Tumores da faringe, da laringe e do esôfago são os que mais 
invadem a tireoide. Em cerca de 25% de outros carcinomas da cabeça e pescoço, há acometimento secundário da 
tireoide (bogliolo) 
Entender os mecanismos de metástase 
A invasão e a metástase são resultados de interações entre as células cancerígenas e o estroma normal e são as 
principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer. 
Estudos revelam que, apesar de milhões de células advindas do tumor primário serem liberadas na circulação a cada dia, 
somente poucas metástases são produzidas. 
De fato, as células tumorais podem ser frequentemente detectadas no sangue e na medula de pacientes com câncer de 
mama que não possuem, e não possuirão, o desenvolvimento de doença metastática evidente. 
Por que o processo metastático é tão ineficiente? Para que as células tumorais surjam a partir de uma massa primária, 
entrem nos vasos sanguíneos ou linfáticos, e produzam um segundo crescimento em um local distante, elas devem passar 
por uma série de passos, sendo que cada um deles é ineficaz e está sujeito a milhares de controles; assim, em qualquer 
ponto da sequência, as células desgarradas podem não sobreviver. 
Nesta discussão, a cascata metastática será dividida em duas fases: 
(1) invasão da matriz extracelular (MEC) e 
(2) disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização. Subsequentemente, a genética molecular da 
cascata metastática, como compreendida atualmente, será apresentada. 
 
 
Invasão da Matriz Extracelular 
A organização estrutural e função dos tecidos normais são, em grande parte, determinadas pela interação entre as 
células e a MEC. 
Os tecidos são organizados em compartimentos separados um do outro por dois tipos de MEC: a membrana basal e o 
tecido conjuntivo intersticial. 
Apesar de organizados diferentemente, cada um desses componentes da MEC é composto por colágeno, glicoproteínas 
e proteoglicanos. As células tumorais devem interagir com a MEC em diversos estágios da cascata metastática. 
Um carcinoma deve primeiro romper a membrana basal subjacente, então atravessar o tecido conjuntivo intersticial e, 
em última instância, ter acesso à circulação através da penetração na membrana basal vascular. 
Esse processo é repetido ao contrário quando um êmbolo de células tumorais extravasa em um sítio distante. A invasão 
da MEC inicia a cascata metastática e é um processo ativo que pode ser separado em diversos passos. 
 
 
• “Relaxamento” das interações célula tumoral-célula tumoral. 
• Degradação da MEC. 
• Ligação a novos componentes da MEC. 
• Migração e invasão das células tumorais. 
A dissociação das células umas das outras são frequentemente o resultado das alterações nas moléculas de adesão 
intercelulares e é o primeiro passo no processo de invasão. 
As interações célula-célula são mediadas pela família de glicoproteínas transmembrana - caderina., servindo para manter 
as células epiteliais em união e para transmitir sinais entre as células. 
Em diversos tumores epiteliais, incluindo adenocarcinomas do cólon, estômago e de mama, a função da E-caderina é 
perdida. Presume-se que essa diminuição da regulação reduz a capacidade das células de se aderirem umas às outras e 
facilita seu desligamento do tumor primário e consequente avanço em direção aos tecidos circunjacentes. 
A degradação da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial é o segundo passo da invasão. As células tumorais 
podem fazê-lo ao secretar enzimas proteolíticas, ou induzir as células estromáticas (p. ex., fibroblastos e células inflamatórias) 
a elaborar proteases. Muitas famílias de proteases diferentes, tais como as metaloproteinases (MMP), a catepsina D e o 
ativador de plasminogênio urocinase, foram relacionadas à invasão por células tumorais. As MMP regulam a invasão tumoral 
através da remodelação de componentes insolúveis da membrana basal e da matriz intersticial, mas também através da 
liberação de fatores de crescimento sequestrados na MEC. 
De fato, produtos de clivagem do colágeno e dos proteoglicanos também possuem efeitos quimiotáticos, angiogênicos e 
promotores do crescimento. Por exemplo, a MMP9 é uma gelatinase que cliva o colágeno tipo IV da membrana basal 
epitelial e vascular, sendo que, além disso, estimula a liberação de VEGF dos grupamentos sequestrados na MEC. Os 
tumores benignos da mama, cólon e estômago mostram pouca atividade da colagenase tipo IV, enquanto suas contrapartes 
malignas superexpressam essa enzima. Concomitantemente, as concentrações de inibidores de metaloproteinases estão 
reduzidas, de forma que o equilíbrio está inclinado grandemente em direção à degradação tecidual. De fato, a 
superexpressão de MMP e outras proteases foi relatada em muitos tumores. 
O terceiro passo na invasão envolve as alterações na ligação das células tumorais a proteínas da MEC. As células epiteliais 
normais possuem receptores, como as integrinas, para a laminina da membrana basal e para o colágeno que estão 
polarizados em sua superfície basal; esses receptores ajudam a manter as células em um estado quiescente, diferenciado. 
A perda de adesão nas células normais leva à indução da apoptose, enquanto que células tumorais são resistentes a essa. 
Além disso, a própria matriz se torna modificada de maneira a promover a invasão e a metástase. Por exemplo, a clivagem 
das proteínas de membrana basal, colágeno IV e laminina, pelas MMP2 e MMP9, gera novos sítios que se ligam a 
receptores nas células tumorais e estimulam a migração. 
A locomoção é a última etapa da invasão, impulsionando as células tumorais através da membrana basal degradada e das 
zonas de proteólise da matriz. A migração é um processo em múltiplas etapas, que envolve muitas famílias de receptores 
e proteínas de sinalização que afinal se encontram no citoesqueleto de actina. As células devem se ligar à matriz na 
extremidade de avanço, soltar-se da matriz na extremidade final e contrair o citoesqueleto de actina para seguir adiante. 
Tais movimentos parecem ser estimulados e direcionados por citocinas derivadas das células tumorais, tais como os 
fatores de mobilidade autócrinos. Além disso, os produtos de clivagem dos componentes da matriz (p. ex., colágeno, 
laminina) e alguns fatores de crescimento (p. ex., IGF I e II) possuem atividade quimiotática para as células tumorais. Não 
obstante, a clivagem proteolítica libera fatores de crescimento ligados a moléculas da matriz. As células do estroma também 
produzem efetores parácrinos de mobilidade celular, como o fator de crescimento de hepatócitos/fator de dispersão, que 
se liga à tirosina cinase receptora MET nas células tumorais. A concentração do fator de crescimento de hepatócitos/fator 
de dispersão é elevada na extremidade de avanço do tumor de cérebro altamente invasivo glioblastoma, apoiando a teoria 
de sua função na mobilidade. 
Ficou claro que as células da MEC e do estroma que cercam as células tumorais não são meramente uma barreira 
estática a ser atravessada pelas células tumorais, mas, pelo contrário, constituem um ambiente variado em que a sinalização 
recíproca entreas células tumorais e as células do estroma podem ou promover ou evitar a tumorigênese e/ou a 
progressão tumoral. 
As células tumorais vivem em um ambiente complexo e sempre em mudança, composto por MEC, fatores de 
crescimento, fibroblastos e células imunes. É fácil imaginar que tumores venham a ser dominados por subclones, os quais 
são mais bem-sucedidos em cooptar este ambiente para seus próprios propósitos malignos. 
Disseminação Vascular e Instalação das Células Tumorais 
Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais ficam vulneráveis à destruição por uma variedade de mecanismos, 
incluindo o estresse mecânico de cisalhamento, a apoptose estimulada pela perda de adesão (denominada anoikis) e a 
defesa imune inata e adaptativa. 
Dentro da circulação, as células tumorais tendem a agregar- se formando massas. As adesões homotípicas entre as células 
tumorais favorecem esse arranjo, assim como as adesões heterotípicas entre as células tumorais e as células do sangue, 
principalmente as plaquetas. 
A formação de agregados plaqueta-tumor pode aumentar a sobrevida da célula tumoral e sua capacidade de se implantar. 
As células tumorais também podem se ligar e ativar os fatores de coagulação, resultando na formação de êmbolos. A 
interrupção e o extravasamento dos êmbolos tumorais em sítios distantes envolvem a adesão ao endotélio, seguida pelo 
egresso através da membrana basal. 
As moléculas de adesão (integrinas, receptores de laminina) e as enzimas proteolíticas, discutidas anteriormente, estão 
envolvidas nesses processos. A molécula da adesão CD44 apresenta interesse em particular, pois está expressa em 
linfócitos T normais, sendo usada por essas células para migrar através de locais selecionados nos tecidos linfoides. Tal 
migração é atingida pela ligação da CD44 ao hialuronato em vênulas endoteliais altas. 
Tumores sólidos também expressam a CD44 com frequência, o que aparenta favorecer sua disseminação nos linfonodos 
e outros locais metastáticos. O local em que as células tumorais circulantes deixam os capilares para formar depósitos 
secundários está relacionado à localização anatômica e à drenagem vascular do tumor primário, além do tropismo de 
certos tumores para tecidos específicos. Amaioria das metástases ocorre no primeiro leito capilar disponível para o tumor. 
Muitas observações, contudo, sugerem que uma via natural de drenagem não explica totalmente a distribuição das 
metástases. Por exemplo, o carcinoma prostático se dissemina preferencialmente para o osso, os carcinomas 
broncogênicos tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro, os neuroblastomas se disseminam para o fígado e para 
os ossos. Esse tropismo por um órgão específico pode estar relacionado aos seguintes mecanismos: • Células tumorais 
podem ter moléculas de adesão cujos ligantes são expressos preferencialmente nas células endoteliais do órgão-alvo. • 
As quimiocinas possuem um importante papel na determinação das metástases para os tecidos-alvo. Por exemplo, algumas 
células cancerígenas da mama expressam os receptores de quimiocina CXCR4 e CCR7. • Em alguns casos, o tecido-alvo 
pode ser um ambiente não permissivo – “solo infértil”, como se diz, para o crescimento de mudas tumorais. Por exemplo, 
apesar de serem bem vascularizados, o músculo esquelético e o baço raramente são locais onde há metástases. 
Infelizmente, tumores não leem textos sobre patologia, e ainda há muito a ser aprendido sobre os fatores que comandam 
sua disseminação. Apesar de sua “esperteza” em escapar de seu local de origem, as células tumorais circulantes são 
bastante ineficientes em colonizar órgãos distantes. Dessa forma, mesmo quando as metástases estão estabelecidas, elas 
podem crescer apenas até tamanhos pequenos e clinicamente insignificantes. De fato, o conceito de dormência, referindo-
se a sobrevivência prolongada de micrometástases sem sua progressão, é bem descrito no melanoma e nos cânceres 
de mama e de próstata. Apesar de os mecanismos moleculares de colonização estarem apenas começando a ser 
desvendados em modelos com camundongos, um padrão constante parece ser aquele no qual as células tumorais 
secretam citocinas, fatores de crescimento e moléculas da MEC que agem nas células estromáticas residentes, as quais, 
por sua vez, tornam o local metastático habitável para a célula cancerígena. Por exemplo, as metástases do câncer de 
mama para o osso são osteolíticas em razão da ativação dos osteoclastos no local metastático. As células do câncer de 
mama secretam a proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHRP), que estimula os osteoblastos a produzir o 
ligante da RANK (RANKL). O RANKL então ativa os osteoclastos, que degradam a matriz óssea e liberam fatores de 
crescimento embebidos nela, como o IGF e o TGF-β. Com uma compreensão molecular melhor dos mecanismos de 
metástase, nossa habilidade de torná- los alvos terapêuticos será grandemente aumentada. 
Genética Molecular do Desenvolvimento de Metástases 
Por que somente alguns tumores formam metástases? Quais são as alterações genéticas e epigenéticas que permitem 
as metástases? Por que o processo metastático é tão ineficiente? Diversas teorias concorrentes foram propostas para 
explicar como o fenótipo metastático surge. 
• O modelo de evolução clonal sugere que, à medida que as mutações se acumulam nas células cancerígenas 
geneticamente instáveis e o tumor se torna heterogêneo, um raro subconjunto de subclones de células tumorais adquire 
um padrão de expressão gênica, o qual é permissivo para todas as etapas envolvidas na metástase 
 
A, A metástase é causada por clones variantes raros que se desenvolvem no tumor primário. 
B, A metástase é provocada pelo padrão de expressão gênica da maioria das células do tumor primário, referida como 
uma assinatura metastática. 
C, A combinação de A e B, na qual as variantes metastáticas aparecem em um tumor com uma assinatura gênica 
metastática. 
D, O desenvolvimento da metástase é amplamente influenciado pelo estroma tumoral, que pode regular a angiogênese, 
a invasão local e a resistência à eliminação imune, permitindo que as células do tumor primário, como no modelo C, se 
tornem metastáticas. 
• Um subconjunto de cânceres de mama possui uma assinatura da expressão gênica metastática similar à encontrada 
nas metástases, apesar de não haver evidência clínica de metástase aparente. Há uma hipótese de que nesses tumores 
com uma “assinatura metastática”, a maioria, se não todas as células, desenvolve uma predileção para a disseminação 
metastática durante os estágios precoces da carcinogênese - B 
• Uma terceira ideia, que combina as duas acima, supõe que a assinatura metastática é necessária, mas não suficiente 
para a metástase, e que mutações adicionais são necessárias para que a metástase ocorra - C 
• Por fim, há evidências da capacidade da metástase de envolver não apenas propriedades intrínsecas às células 
cancerígenas, mas também as características de seu microambiente, tais como os componentes do estroma, a presença 
de células imune infiltrantes e a angiogênese – D. 
Um questionamento ainda em aberto nesse tema é se há genes cuja principal ou única contribuição para a tumorigênese 
é o controle das metástases. 
Como a metástase é um fenômeno complexo envolvendo uma variedade de etapas e vias, acredita-se que os “oncogenes 
da metástase” ou “supressores metastáticos” são raros . Um gene supressor de metástase é definido como um gene cuja 
perda promove o desenvolvimento de metástase sem um efeito no tumor primário. 
Pelo menos uma dúzia de genes perdidos nas lesões metastáticas foi confirmada como tendo a função de “supressores 
metastáticos”. Suas funções moleculares são variadas e ainda não estão totalmente esclarecidas; contudo, a maioria parece 
afetar várias vias de sinalização. 
Entre os candidatos a oncogenes metastáticos, estão o SNAIL e o TWIST, que codificam fatores de transcrição cuja 
função primária é promovera transição epitelial-mesenquimal (TEM). Na TEM, as células carcinomatosas diminuem a 
regulação de certos marcadores epiteliais (p. ex., E-caderina) e aumentam a regulação de certos marcadores mesenquimais 
(p. ex., vimentina e actina de músculo liso). Acredita-se que essas alterações favoreçam o desenvolvimento de um fenótipo 
pró-migratório que é essencial para a metástase. A perda da expressão da E-caderina parece ser um evento essencial na 
TEM, sendo que o SNAIL e o TWIST são repressores transcricionais que diminuem a regulação da expressão de E-
caderina. A TEM foi documentada principalmente nos cânceres de mama; permanece a ser estabelecido se esse é um 
fenômeno geral em outros tumores sólidos. 
Papel dos Elementos Estromáticos na Metástase 
Nas seções anteriores, vimos diversos exemplos sobre a interação entre as células tumorais e os elementos estromáticos. 
Por exemplo, macrófagos no estroma secretam proteases de degradação da matriz e proteínas da MEC podem liberar 
fatores angiogênicos latentes e fatores de crescimento, como o TGFβ. As células tumorais bem-sucedidas devem cooptar 
essas e outras interações e utilizá-las para promover seu crescimento e a invasão, e sucede-se que estas interações, e 
as próprias células estromais são alvos em potencial no tratamento contra o câncer. 
Nós já discutimos o uso de inibidores da angiogênese em pacientes com câncer; com maior potencial de benefício, temos 
as terapias que ultrapassam outro marco das células do câncer - a capacidade de evitar a resposta imune do hospedeiro 
Invasão e Metástase - resumo 
➔ A capacidade de invadir tecidos, um marco da malignidade, ocorre em quatro etapas: o relaxamento dos contatos 
célula-célula, a degradação da MEC, a ligação a novos componentes da MEC e a migração das células tumorais. 
➔ Contatos de célula-célula são perdidas através da inativação da E-caderina, através de diversas vias. 
➔ Membranas basais e degradação da matriz intersticial são mediadas por enzimas proteolíticas secretadas por 
células tumorais e estromáticas, como as metaloproteases e catepsinas da matriz. 
➔ As enzimas proteolíticas também liberam fatores de crescimento sequestrados na MEC e geram fragmentos 
quimiotáticos e angiogênicos a partir da clivagem das glicoproteínas da MEC. 
➔ O local metastático de muitos tumores pode ser adivinhado através da localização do tumor primário. Muitos 
tumores ficam presos no primeiro leito capilar que encontram (mais comumente no pulmão e fígado). 
➔ Alguns tumores exibem tropismo em um órgão, provavelmente devido à expressão dos receptores de adesão 
ou quimiocina, cujos ligantes são expressos por células endoteliais do local metastático. 
➔ Genes que promovem a transição epitelial-mesenquimal, como o TWIST e o SNAIL, podem ser importantes 
genes de metástase nos tumores epiteliais.