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Estudo dirigido 4: 
Bioquímica FF-II BQM103 
Profa. Ana Paula Valente 
 
1) Encefalopatia mioclônica com acidose láctica e convulsões (MELAS) e Epilepsia mioclônica com 
fibras vermelhas irregulares (MERRF, ou Doença de Fukuhara) são duas síndromes severas e 
raras sendo ambas geradas por mutações no DNA mitocondrial. Os resultados abaixo foram 
obtidos a partir de fibroblastos de indivíduos saudáveis (control), e de pacientes com MELAS ou 
MERRF e mostram as atividades de enzimas mitocondriais. Baseado nestas informações, 
explique: 
 
Obs.: GDH = glutamato desidrogenase e ATPase = ATP sintase. 
Reação da GDH: 
 
a) Discuta as diferenças nas atividades das enzimas mitocondriais entre os indivíduos controle e 
MELAS. 
 
 
 
R: Os indivíduos com MELAS apresentam menor atividade do citrato sintase, por consequência, 
ocorre um prejuízo na funcionalidade do ciclo de Krebs. Enquanto isso, há um aumento na atividade 
da glutamato desidrogenase, a qual forma -cetoglutarato, intermediário do ciclo de Krebs, o que 
tende a favorecer a atividade do ciclo. 
 
 
Glutamato + H2O + NAD(P)H a - cetoglutarato + NH3 + NAD(P)+ 
 
 
 
 
b) Proponha uma explicação para as diferenças observadas nas atividades do complexo II, II-III e da 
GDH entre os indivíduos controle e MELAS. 
 
R: O aumento na atividade da glutamato desidrogenase leva a um aumento na produção de -
cetoglutarato, fazendo com que ocorra um aumento também nos intermediários seguintes do Ciclo 
de Krebs. Ou seja, com o aumento de succinato, há maior formação de FADH2 que é direcionado 
para a fosforilação oxidativa no complexo II, aumentando sua atividade e por consequência a 
atividade do complexo II-III. 
 
c) Discuta acerca da captação de glicose e produção de lactato nos pacientes MELAS e MERRF. 
 
R: A fosforilação oxidativa é a principal via de produção de ATP utilizada pelo organismo, portanto, 
uma alteração na funcionalidade dos complexos pode causar prejuízo metabólico. Como MELAS e 
MERRF reduz a atividade do complexo I, responsável por receber os elétrons advindos do NADH, 
há um acúmulo de NADH e falta de NAD+ na mitocôndria, desencadeando a inibição do Ciclo de 
Krebs. Portanto, a via metabólica é direcionada para a síntese de lactato, a partir da fermentação, 
a fim de suprir as demandas energéticas. 
Além disso, como o rendimento energético da fermentação é menor, o organismo aumenta a 
captação de glicose, para que uma maior quantidade de piruvato seja formado, e por consequência, 
ocorre um aumento na formação de lactato, afim de suprir as demandas energéticas. 
 
A tabela abaixo mostra o consumo de oxigênio de fibroblastos dos mesmos pacientes (MELAS e MERRF) 
apresentados acima. 
 
 
d) Por que a respiração desacoplada na condição controle é tão maior que a respiração acoplada? 
 
 
 
 
R: O desacoplador é uma proteína que transfere prótons do espaço intermembrana para matriz sem 
passar pela enzima ATPase, dessa forma, a energia gerada é dissipada na forma de calor e menos ATP 
é sintetizado. Por consequência, a célula vai precisar aumentar a respiração celular para aumentar a 
síntese de ATP e suprir a demanda energética. 
 
 
 
 
 
e) Por que a respiração acoplada na presença de succinato é praticamente a mesma nos indivíduos 
controle e nos indivíduos com MELAS? Por que isso não é observado na presença de 
glutamato/malato? 
 
 
 
R: O indivíduo possui deficiência no Complexo I, o qual faz a acepção de elétrons do NADH. Porém, o 
succinato forma FADH2 que tem seus elétrons captados pelo complexo II, o qual não é afetado pela 
MELAS e, portanto, funciona normalmente assim como no grupo controle. Contudo, glutamato/malato 
formam NADH e, uma vez que o complexo I está prejudicado, ocorre uma menor atividade desse 
complexo em relação ao grupo controle. 
 
f) Explique porque a respiração acoplada na presença de succinato em indivíduos com MERRF é tão 
reduzida em relação ao controle? 
 
R: Isso ocorre porque indivíduos com MERRF possuem deficiência no complexo I e no complexo II. Dessa 
forma, o acoplamento entre a oxidação de succinato a fumarato, com a síntese de FADH2 e a redução 
da Coenzima Q pela acepção dos elétrons do FADH2 é prejudicada, diminuindo a atividade desse 
complexo.