Inflamação: Resposta Protetora do Organismo

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Inflamação 
O que é?
A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos lesados.
Para que serve?
Consiste em recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes agressores. 
Como ocorre?
A reação inflamatória típica se desenvolve por meio de uma série de etapas em sequência:
• O agente agressor, que se situa nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras.
• Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está localizado.
• Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e eliminar a substância agressora.
• A reação é controlada e concluída.
• O tecido lesado é reparado.
Definição:
A inflamação é uma resposta de tecidos vascularizados a infecções e tecidos lesados, que oferece leucócitos e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessárias, a fim de eliminar os agentes agressores
Inflamação – aspectos gerais:
-Serve para livrar o hospedeiro da causa inicial da lesão celular (por exemplo, micróbios, toxinas) e das consequências de tal lesão (por exemplo, células necróticas). 
-Resposta protetora essencial para sobrevivência. 
Sequência de eventos numa reação inflamatória
 
Inflamação Aguda
-Resposta inicial rápida, muitas vezes autolimitada, aos agentes agressores
-Desenvolve-se em min ou h
-Curta duração (várias h a poucos dias)
-Exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema)
-Emigração de leucócitos, predominantemente neutrófilos
-Se o estímulo ofensivo for eliminado, a reação diminui e ocorre o reparo tecidual
-Pode evoluir para inflamação crônica
Inflamação crônica 
-Após a inflamação aguda ou surge de novo. 
-Resposta aos agentes que são difíceis de erradicar, (p. ex., bacilos da tuberculose, vírus e fungos), antígenos próprios e antígenos ambientais. 
-De maior duração
-Linfócitos, macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos
-Maior destruição tecidual e cicatrizes (fibrose).
-Pode coexistir com inflamação aguda não resolvida, como pode ocorrer em úlceras pépticas 
Inflamação aguda
Sinais cardinais da Inflamação aguda:
Rubor (vermelhidão)
Tumor (inchaço)
Calor 
Dor
Perda da função 
Etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como cinco:
1- Reconhecimento do agente lesivo,
2- Recrutamento de leucócitos, 
3- Remoção do agente
4- Regulação (controle) da resposta 
5- Resolução (reparo).
1-Reconhecimento de microrganismos e células danificadas 
Receptores celulares para microrganismos
-Na membrana citoplasmática
-Nos endossomos
-No citosol
Ex: família de receptores Toll-like (TLRs). 
Expressos em muitos tipos de células:
-células epiteliais
-células dendríticas
-macrófagos
-outros leucócitos
*O envolvimento desses receptores deflagra a produção de moléculas abrangidas na inflamação
Sensores de dano celular
=Receptores citosólicos (p. ex, NOD-like receptors (NLRs) que reconhecem moléculas liberadas ou alteradas pelo dano celular, (p. ex., ácido úrico, ATP, diminuição da concentração intracelular de K+, DNA solto no citoplasma...)
Ativam um complexo citosólico de várias proteínas (inflamossomo) que produz a citocina interleucina1 (IL-1). Ela induz a inflamação.
Outros receptores celulares envolvidos na inflamação:
-Receptores pra porção Fc dos anticorpos
-Receptores para complemento
Proteínas circulantes
-Sistema complemento
-Lectina ligadora de manose
-Colectinas
A inflamação aguda tem 3 componentes principais:
(1) dilatação de pequenos vasos levando a aumento do aporte sanguíneo
(2) Aumento da permeabilidade da microvasculatura
(3) Saída de leucócitos do vaso para acumular no foco de agressão, com ativação dos leucócitos
Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda
Alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos 
EXSUDAÇÃO = escape de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido ou cavidade corporal. 
Exsudato = fluido extravascular com alta concentração de proteínas e restos celulares. Sua presença implica a existência de um processo inflamatório
Transudato = fluido extravascular com baixa concentração de proteínas (maioria albumina), pouco ou nenhum material celular. Resultado de desequilíbrio hidrostático/osmótico, sem que ocorra aumento na permeabilidade vascular.
Edema = transudato ou exsudato 
Os vasos sanguíneos na inflamação aguda
Alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos
• Vasodilatação – induzida por ação da, p. ex., histamina no músculo liso vascular. 
Evento precoce. Envolve arteríolas e depois abre novos leitos capilares na área. 
Aumento do fluxo sanguíneo. Calor. Rubor (eritema).
• Aumento da permeabilidade da microvasculatura com vazamento de fluido rico em proteínas para o tecido 
• A perda de fluidos e aumento do diâmetro do vaso lentifica o fluxo sanguíneo, com concentração das hemácias e aumento da viscosidade sanguínea = estase = congestão vascular. Eritema.
• Os leucócitos acumulam ao longo do endotélio, que está com aumento na expressão de moléculas de adesão.
Leucócitos aderem ao endotélio, e migram para o tecido
MECANISMOS DE AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
• Contração das células endoteliais, abrindo espaço intercelular.
Desencadeado por histamina, bradicinina, leucotrienos...
Ocorre rapidamente após exposição ao mediador e dura pouco (15 a 30 min).
Em queimaduras, irradiação ou radiação ultravioleta e algumas toxinas bacterianas, o aumento na permeabilidade vascular demora mais a ocorrer (2 a 12h) e dura horas ou dias e/ou
• Dano endotelial, com necrose e destacamento do endotélio.
Ex: queimaduras, microrganimos etc
RESPOSTA DE VASOS LINFÁTICOS E LINFONODOS 
Na inflamação, o fluxo nos linfáticos está aumentado, e ajuda a drenar o edema. 
Fluido, restos celulares, leucócitos e micróbios vão entrar nos linfáticos. Assim como os vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também proliferam na inflamação pra dar conta do aumento de fluxo.
-Linfangite 
-Linfadenite reativa ou inflamatória
Recrutamento dos leucócitos nos sítios de inflamação
Os leucócitos com capacidade de fagocitose: neutrófilos e macrófagos
Processo de migração dos leucócitos do vaso para o tecido:
1-Marginação dos leucócitos, rolamento e adesão ao endotélio
2-Migração dos leucócitos através da parece vascular.
3-Migração dos leucócitos nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos. 
Marginação dos leucócitos, rolamento e adesão ao endotélio
Marginação = leucócitos assumem uma posição mais periférica, mais próxima ao endotélio, no fluxo sanguíneo durante a inflamação. 
Rolamento = os leucócitos separam-se e se ligam novamente ao endotélio, rolando, dessa forma, na parede do vaso
Adesão = leucócitos finalmente param em certo ponto, onde aderem firmemente
As duas famílias principais de proteínas envolvidas na adesão e migração de leucócitos são as selectinas e integrinas, e seus ligantes. Elas são expressas em leucócitos e células endoteliais.
Selectinas. 
As interações iniciais no rolamento são mediadas pelas selectinas, que são de 3 tipos:
L- selectina (expressa em leucócitos)
E-selectina (endotélio)
P-selectina (plaqueta e endotélio)
Integrinas
A adesão mais firme do leucócito ao endotélio é mediada pelas integrinas (proteínas de superfície do leucócito heterodiméricas)
Migração dos leucócitos através da parece vascular
= Transmigração = diapedese
Após atravessar o endotélio, o leucócito perfura a membrana basal provavelmente por secreção de colagenase, e ganha o espaço extravascular. 
Migração dos leucócitos nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos
Quimiotaxia – locomoção através de um gradiente químico. Substâncias exógenas e endógenas agem como quimioatraentes (produtos bacterianos, IL8, C5a, metabólitos do ácido araquidônico, principalmente leucotrieno B4 (LTB 4). 
Os quimioatraentes ligam em receptores específicos na superfície dos leucócitos. 
Sinais que iniciam nesses receptores resultam em ativação de mensageiros secundários que induzem polimerizaçãoda actina num polo da célula e localização de filamentos de miosina no outro polo. 
Essa reorganização do citoesqueleto gera o movimento das células em direção aos quimioatraentes
A natureza do infiltrado inflamatório varia com o tempo da resposta inflamatória e o tipo de estímulo:
Geralmente predominam neutrófilos durante as primeiras 6 a 24 h. Sofrem apoptose em poucos dias. São substituídos por monócitos em 24 a 48 h, que vivem por mais tempo e podem proliferar nos tecidos. 
Exceções: infecções por Pseudomonas, onde os neutrófilos são recrutados continuamente por vários dias; em infecções virais os linfócitos chegam primeiro; reações de hipersensibilidade são dominadas por linfócitos ativados, macrófagos e plasmócitos; em infecções parasitárias e alergias há predomínio de eosinófilos.
LEUCÓCITOS precisam ser ativados pra desempenharem suas funções: reconhecer o agente agressor por TLRs e outros receptores que liberam sinais para a fagocitose 
FAGOCITOSE E LIMPEZA DO AGENTE AGRESSOR Reconhecimento de microbios e células mortas -> ativação leucocitária
Reconhecimento de microbios e células mortas - ativação leucocitária (aumento do Ca 2+ citosólico e ativação de enzimas como proteína kinase C e fosfolipase A2)
Fagocitose – passos:
• reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito
• engolfamento com formação de vacúolo fagocítico
• morte ou degradação do material ingerido
Receptores fagocíticos
Receptores de manose
Receptores depuradores (scavenger)
Receptores para opsoninas 
Permitem ligação com micróbios.
Manose são estruturas exclusivas da parede celular de bactérias.
Opsoninas – IgG C3b
Engolfamento 
Quando a partícula liga no receptor, extensões do citoplasma circulam a partícula e a membrana citoplasmática forma uma vesícula intracelular (fagossomo), que funde com um grânulo de lisossomo = fagolisossomo. Lisossomo também libera conteúdo para espaço extracelular.
Fagocitose:
Complexa
Remodelação de mebrana citoplasmática e reorganização do citoesqueleto
Morte ou degradação
A morte de micróbios é feita por espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio.
Espécies reativas de nitrogênio e enzimas lisossomais destroem resíduos fagocitados.
ROS
-Produzidas por NADPH oxidase reduz oxigênio a anion superoxido 02-
-02- é convertido em peróxido de hidrogênio H2O2 por dismutação espontânea
-H2O2 não é eficiente para matar micróbios. 
Mas a enzima MPO (mieloperoxidase, presente nos grânulos azurofílicos dos neutrófilos) na presença de um Cl-, converte H2O2 em hipoclorito, potente agente antimicrobiano. H2O2 é também convertido em radical hidroxila OH-, outro potente agente destrutivo.
Responsáveis também pelo dano tecidual que acompanha a inflamação.
Existem mecanismos antioxidantes no plasma, fluido tecidual e células, que protegem células sadias desses radicais derivados de oxigênio. Incluem a enzima superoxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, ceruloplasmina e transferrina plasmática não acoplada a ferro.
NO
Produzido pela NOS (óxido nítrico sintase), que tem 3 tipos:
-endotelial (eNOS), 
-neuronal (nNOS), 
-induzível (iNOS). tipo envolvido na morte de micróbios
iNOS é induzida em macrófagos ativados por citocinas (ex., IFN- γ ou produtos microbianos).
*Em macrófagos, NO reage com 02- para gerar ONOO− (peroxinitrito), potente microbicida
Enzimas lisossomais
Neutrófilos: 
-grânulos específicos - lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase, e fosfatase alcalina 
-grânulos azurofílicos – mieloperoxidase (MPO), lisozima, defensinas, hidrolases ácidas, elastase, catepsina G, colagenases, proteinase 3. 
Os 2 tipos de grânulos podem fundir com vacúolos fagocíticos.
Macrófagos contêm hidrolases ácidas, colagenase, elastase, fosfolipase e ativador de plasminogênio. 
Essas proteases com efeitos destrutivos são normalmente controladas por um sistema de antiproteases no soro e fluidos teciduais, ex: α1-antitripsina, a maior inibidora da elastase neutrofílica. A deficiência desses inibidores pode levar a a ação contínua das proteases. Pacientes com deficiência de α1-antitripsina estão em risco para enfisema.
Enzimas lisossomais e outras proteínas lisossomais
-Outros conteúdos de grânulos microbicidas: 
defensinas, peptídeos ricos em arginina catiônicos, catelicidinas, helicidinas, lactoferrina, 
-Proteína básica principal (uma proteína de eosinófilos citotóxica a muitos parasitas helmínticos)
Mediadores da inflamação
Substâncias que iniciam e regulam a inflamação 
Principais mediadores da inflamação aguda: aminas vasoativas: histamina e serotonina
São estocadas na forma inativa e são as primeiras a serem liberadas durante a inflamação. 
Histamina: mastócitos, basófilos e plaquetas.
Estímulos que liberam histamina pela degranulação dos mastócitos:
(1) Dano físico (ex. trauma), frio, calor, tudo por mecanismos desconhecidos 
(2) Ligação de Ag a IgE que ficam na superfície de mastócitos, que é a base das reações de hipersensibilidade imediata 
(3) Produtos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a and C5a)
Neuropeptídeos (ex. substância P) e citocines (IL-1, IL-8) 
Histamina 
-dilatação de arteríolas e aumenta a permeabilidade de vênulas
-liga a receptores no endotélio 
-contração de alguns músculos lisos
-Drogas anti-histamínicas: ligam e bloqueiam o receptor de histamina 
Serotonina (5-hidroxtriptamina) 
-presente em plaquetas e certas células neuroendócrinas, como as do trato gastrintestinal (TGI)
-neurotransmissor no TGI e no SNC.
-vasoconstritora
Metabólitos do ácido aracdônico (AA) = eicosanoides
Estímulos mecânicos, químicos, físicos e outros mediadores (e.g., C5a) liberam AA dos fosfolípídeos da membrana pela ação das fosfolipases, principalmente fosfolipase A2.
Prostaglandinas e leucotrienos são produzidos a partir do AA
Prostaglandinas
São produzidas por mastócitos, macrófagos, células endoteliais e muitas outras células envolvidas nas reações sistêmicas e vasculares da inflamação.
Geradas pela ação da COX-1 e COX-2 
COX-1 é expressa normalmente em vários tecidos, com várias funções homeostáticas (ex, equilíbrio hidro-eletrolítico nos rins, citoproteção no trato gastrintestinal) e também são induzidas por estímulo inflamatório. 
Já a expressão da COX-2 é confinada principalmente em células que participam de reações inflamatórias. 
Leucotrienos
-Produzidos nos leucócitos e mastócitos pela ação das lipoxigenases.
-Envolvidos nas reações vasculares e de músculo liso e recrutamento de leucócitos
Lipoxinas
-Suprimem inflamação por inibição da quimiotaxia e adesão ao endotélio dos neutrófilos
Citocinas e quimiocinas 
Citocinas são produzidas por muitas células (linfócitos ativados, macrófagos, células dendríticas, células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo)
Quimiocinas agem como quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos. 40 quimiocinas e 20 receptores de quimiocinas.
Sistema Complemento
-É uma coleção de mais de 20 proteínas plasmáticas que agem na defesa contra micróbios e respostas inflamatórias.
-Agem na imunidade inata e adquirida.
-Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização
-Cascata enzimática capaz de amplificação tremenda
-Evento crítico na ativação do complemento é a proteólise de C3.
-Vias de clivagem de C3
Alterações morfológicas da inflamação aguda
-Dilatação de vasos
-Acúmulo de leucócitos
-Fluido no tecido extravascular
Padrões morfológicas especiais
-Inflamação serosa, fibrinosa e purulenta (supurativa) ou abscesso
-Úlceras 
Inflamação Serosa
- Exsudaçao de fluido pobre em células para espaços criados pelo dano celular ou para cavidades corpóreas como pleural, pericárdica e peritonial (efusão).
O fluido não contém micróbios.
Inflamação fibrinosa
Ocorre saída de fibrinogênio do vaso, com formação de fibrina no espaço extracelular.
O exsudato fibrinoso pode ser removido por macrófagos ou pode ser convertido em tecido cicatricial (organização).
Ex. pericardite fibrinosa
Inflamação purulenta (supurativa) e abscesso
Inflamação purulenta écaracterizada pela formação de pus, um exsudato com neutrófilos, restos celulares necróticos, e fluido.
A causa mais comum é infecção por bactéria.
Abscesso: coleção de pus localizada em um tecido, órgão ou espaço confinado. Tem uma porção central de células necróticas com uma zona de neutrófilos preservados 
Ex. pericardite purulenta
Úlceras
Defeito local ou escavação da superfície de órgão ou tecido decorrente de tecido necrótico inflamado.
Mucosas e pele
Ex. úlcera gástrica