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DOI: 10.1111/jdv.16614 JEADV ARTIGO DE SUPLEMENTO Impacto clínico e biológico do expossoma na pele T. Passeron1,2,* J. Krutmann,3,4 ML Andersen,5 R. Katta6 CC Zoboulis7 1Côte d'Azur University, Departamento de Dermatologia, University Hospital Center Nice, Nice, França 2Côte d'Azur University, INSERM U1065, C3M, Nice, França 3IUF – Instituto Leibniz de Pesquisa em Medicina Ambiental, Du €sseldorf, Alemanha 4Faculdade de Medicina, Heinrich-Heine-University, Du €sseldorf, Alemanha 5Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de Sá~o Paulo (UNIFESP)/Escola Paulista de Medicina, São Paulo, Brasil 6Faculdade de Clínica Voluntária, Baylor College of Medicine, McGovern Medical School da UT Health, Houston, TX, EUA 7Departamentos de Dermatologia, Venereologia, Alergologia e Imunologia, Dessau Medical Center, Brandenburg Medical School Theodor Fontane, Dessau, Alemanha * Correspondência: E-mail: thierry.passeron@unice.fr Resumo O expossoma da pele é definido como a totalidade das exposições ambientais ao longo da vida que podem induzir ou modificar várias condições da pele. Aqui, revisamos o impacto na pele da exposição solar, poluição do ar, hormônios, nutrição e fatores psicológicos. O fotoenvelhecimento, a fotocarcinogênese e as alterações pigmentares são consequências bem estabelecidas da exposição crônica da pele à radiação solar. A exposição à poluição atmosférica relacionada ao trânsito contribui para o envelhecimento da pele. O material particulado e o dióxido de nitrogênio causam pigmentação/lentigo da pele, enquanto o ozônio causa rugas e tem impacto no eczema atópico. A pele humana é um dos principais alvos dos hormônios, e eles exibem uma ampla gama de atividades biológicas na pele. Os hormônios diminuem com o avançar da idade influenciando o envelhecimento da pele. A nutrição tem um impacto em inúmeros processos bioquímicos, incluindo oxidação, inflamação e glicação, que podem resultar em efeitos clínicos, incluindo modificação do curso do envelhecimento da pele e fotoenvelhecimento. Sabe-se que o estresse e a falta de sono contribuem para um estado pró-inflamatório, que, por sua vez, afeta a integridade das proteínas da matriz extracelular, em particular o colágeno. Desregulação hormonal, desnutrição e estresse podem contribuir para doenças inflamatórias da pele, como dermatite atópica, psoríase, acne e rosácea. Recebido: 6 de abril de 2020; Aceito: 5 de maio de 2020 Todos os autores contribuíram igualmente. Conflito de interesses A publicação deste suplemento foi apoiada pelos Laboratórios Vichy (L'Ore -al). Todos os autores serviram como membros do Conselho Consultivo dos Laboratórios Vichy (L'Ore -al). Fontes de financiamento Nenhum. Seção 1. Impacto clínico e biológico da radiação solar na pele • O histórico genético e a eficiência da maquinaria de reparo do DNA têm um impacto marcante na sensibilidade da pele aos efeitos agudos e crônicos da radiação solar. Pontos chave • O fotoenvelhecimento, a fotocarcinogênese e os distúrbios pigmentares são consequências bem estabelecidas da exposição crônica da pele à radiação solar. • Várias condições da pele são induzidas ou modificadas pela exposição solar, e o impacto pode ser negativo ou benéfico. • A melhora de várias condições da pele, como psoríase, dermatite atópica, vitiligo e esclerodermia localizada, pode ser obtida a partir da exposição à radiação ultravioleta (UV) solar ou artificial, embora existam formas fotossensíveis. O espectro solar O espectro solar é composto por vários comprimentos de onda (Fig. 1). Comprimentos de onda mais longos penetram mais profundamente na pele do que raios mais curtos, com cada comprimento de onda tendo efeitos diferentes e sobrepostos. Cerca de 2 a 5% da radiação solar é ultravioleta (UV), 47% é luz visível (VL) e 51% é luz infravermelha (IR). As radiações de comprimento de onda curto na faixa UV têm maior energia e demonstraram ser responsáveis pela maioria dos efeitos fotobiológicos conhecidos do sol na pele. UVB (315-280 nm) afeta principalmente a epiderme e só pode penetrar na JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com https://orcid.org/0000-0002-0797-6570 https://orcid.org/0000-0002-0797-6570 https://orcid.org/0000-0002-0797-6570 https://orcid.org/0000-0001-8433-1517 https://orcid.org/0000-0001-8433-1517 https://orcid.org/0000-0001-8433-1517 https://orcid.org/0000-0002-3396-7643 https://orcid.org/0000-0002-3396-7643 https://orcid.org/0000-0002-3396-7643 https://orcid.org/0000-0003-1646-2608 https://orcid.org/0000-0003-1646-2608 https://orcid.org/0000-0003-1646-2608 http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1111%2Fjdv.16614&domain=pdf&date_stamp=2020-07-17 https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution Impacto do expossoma na pele 5 derme papilar. Da mesma forma, UVA de onda curta (UVA2, 340-315 nm) também afeta principalmente a epiderme, enquanto UVA de onda longa (UVA1, 400-340 nm) penetra profundamente na derme. Fotoenvelhecimento, fotocarcinogênese, fotoimunossupressão, fotodermatoses e distúrbios pigmentares são consequências bem documentadas da exposição crônica da pele à radiação solar.1 enquanto o protetor solar sozinho não forneceu proteção significativa contra IRA.7 Um recente na Vivo estudo piloto mostrou que todas as regiões espectrais (UV, visível e próximo IR) causam a formação de radicais livres e, portanto, podem promover o envelhecimento prematuro da pele, mesmo em tipos de pele mais escuros.8 Impacto da herança genética na sensibilidade às radiações solares Radiação solar e câncer de pele Há variação interindividual para os efeitos agudos e crônicos da exposição à RUV, e a origem genética desempenha um papel importante na sensibilidade da pele, que depende do fototipo e da pigmentação constitutiva. Embora a diferença mais óbvia entre peles escuras e claras seja a quantidade de melanina, a distribuição das melaninas que melhor protegem o DNA das células-tronco dos queratinócitos localizadas nas camadas basais da epiderme em indivíduos de pele escura é ainda mais importante.9 O efeito fotoprotetor das eumelaninas encontradas principalmente na pele negra, em comparação com as feomelaninas da pele branca que produzem espécies radicais após a RUV é fundamental em termos de fotoproteção. Finalmente, a diferença entre a pele escura e a clara em sua capacidade de reparar o DNA após a exposição à radiação UV também ajuda a explicar as diferentes suscetibilidades à UVR.10 A luz ultravioleta é um carcinógeno estabelecido que é responsável por mais de 50% de todas as malignidades humanas. Dos três principais tipos de câncer de pele, o carcinoma basocelular (CBC) e o carcinoma espinocelular (CEC) raramente metastatizam, enquanto o melanoma maligno cutâneo primário (MM) é frequentemente caracterizado por crescimento metastático agressivo e prognóstico ruim. A RUV causa quase 65% dos MM e 90% dos carcinomas de queratinócitos.1 Há boas evidências de que tanto o UVB quanto o UVA promovem o desenvolvimento do melanoma.2 No entanto, o papel potencial de VL e IRA no câncer de pele é desconhecido. Fotoenvelhecimento A pele exposta ao sol (por exemplo, pele do rosto e pescoço) tem uma aparência prematuramente envelhecida em comparação com áreas protegidas do sol (por exemplo, tronco, coxa ou axila) e é caracterizada por várias características clínicas, incluindo rugas, embotamento, alterações pigmentares, frouxidão, aspereza e telangiectasia. A exposição à radiação solar faz com que as células produzam espécies reativas de oxigênio (ROS), que são a principal causa de danos à pele e fotoenvelhecimento (ver revisões recentes3,4). A epiderme da pele exposta aos raios UV produz diversas enzimas, como as metaloproteinases de matriz (MMPs), uroquinase, plasmina e heparanase, que degradam as fibrascolágenas dérmicas e as fibras elásticas da derme e componentes da membrana basal epidérmica.5 Além das radiações UV, IRA e VL também promovem o envelhecimento da pele devido à formação de espécies radicais. A LV e o calor da luz solar natural (IR) desempenham um papel na modulação da expressão de MMPs e procolágeno e na infiltração de células inflamatórias na pele humana.6 A radiação IRA mostrou induzir a regulação positiva de MMP-1, que foi reduzida pela aplicação de um filtro solar suplementado com um coquetel antioxidante, Pigmentação e distúrbios pigmentares Mais de 170 genes estão envolvidos na regulação da pigmentação em humanos, e a exposição solar desempenha um papel fundamental. Tanto o UVB quanto o UVA contribuem para a pigmentação adquirida da pele (também chamada de bronzeamento). Embora a RUV (principalmente UVB) possa estimular diretamente os melanócitos, a maior parte do impacto da RUV na melanogênese é mediada pelos queratinócitos epidérmicos.11 Já foi demonstrado que a exposição a UVA de onda longa (UVA1) induz o escurecimento da pele de forma semelhante nos fototipos III a VI e a pigmentação está associada a alterações celulares em todos os fototipos de pele, incluindo a pele mais escura.12 Comprimentos de onda mais curtos de VL têm um papel propulsor em tipos de pele III e superiores.13 A luz vermelha tem pouco ou nenhum efeito na pigmentação, mas a luz azul-violeta está se propagando em doses correspondentes às exposições 'fisiológicas' (1h30 durante o verão).14 Os comprimentos de onda mais curtos de VL [luz azul-violeta, alta energia figura 1 O espectro solar. JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 6 Passeron et ai. visível (HEV)] recentemente demonstraram induzir uma hiperpigmentação através de um fotorreceptor de luz azul específico nos melanócitos chamado opsina 3, que ativa de forma sustentável a via da melanogênese.15 A irradiância muito baixa da luz azul das telas não induziria a pigmentação.16 A 30 cm de uma tela de TV potente, a irradiância da luz azul foi medida como 30 µL/cm2, enquanto a intensidade solar ao nível do solo é aproximadamente 1000 W/m2 e a irradiância da parte azul responde por aproximadamente 6 mW/ cm2, ou seja, 200 vezes maior do que para uma tela digital. Pelo menos 150 h de exposição a telas digitais seriam necessárias para atingir a dose mínima de pigmentação. A irradiância da luz tem um impacto profundo em seus efeitos biológicos, e a duração para atingir a dose capaz de induzir a pigmentação é significativamente maior com os dispositivos do que com a exposição ao sol. Assim, um estudo recente demonstrou que a exposição de curto prazo à luz azul emitida por dispositivos eletrônicos não piora o melasma. 17 O melasma é um distúrbio hiperpigmentar comum, anteriormente considerado a principal consequência da estimulação hormonal feminina em uma base genética predisposta. No entanto, há evidências crescentes de que o melasma é uma doença de fotoenvelhecimento da pele.18 Assim, membrana basal alterada, ativação de queratinócitos, mas também elastose, e aumento da vascularização na derme da pele lesionada induzem a secreção de fatores de pigmentação pelos fibroblastos e células endoteliais que estimulam os melanócitos. Os protetores solares de amplo espectro contra UVB, UVA e HEV oferecem melhor proteção contra recidivas de melasma, uma vez que a maioria dos pacientes tem piora de suas lesões de melasma, mesmo usando proteção UVB e UVA efetiva durante o verão.19 Da mesma forma, a proteção combinada contra a LV é importante para as hipercromias cutâneas (manchas de sol) na face.20 Recentemente, a luz ambiente mostrou-se suficiente para promover hiperpigmentação pós- inflamatória.21 Finalmente, a irradiação UVA1 mais HEV induz uma maior hiperpigmentação em fototipos de pele IV-VI em comparação com HEV puro.22 Como esses dados mostram que as radiações solares do UVB ao HEV impactam na hiperpigmentação adquirida e nos distúrbios pigmentares, a proteção combinada contra UVB, UVA e HEV é necessária para indivíduos do fototipo Fitzpatrick ≥III para retardar a pigmentação induzida pelo sol e para indivíduos de fototipos Fitzpatrick I-VI com distúrbios pigmentares (PIH, melasma, lentigo facial actínico). queratinócitos, diminuindo a produção de IL-1 induzida por citocinasuma e ICAM-1. Além disso, a luz azul demonstrou efeitos sinérgicos com a luz UVB de baixa dose.23 A luz azul também pode ser benéfica, pois tem um efeito fototóxico no metabolismo do heme de Cutibacterium acnes. No entanto, a UV pode agravar a presença de lesões retencionais decorrentes da hiperqueratinização do canal pilossebáceo, modificando os lipídios e espessando o estrato córneo (SC). Dois estudos na Índia (n = 309 e n = 402 indivíduos) relataram piora da acne no verão em 23% e 56% dos pacientes, respectivamente, devido à exposição ao sol, calor, umidade acentuada e sudorese.24,25 Rosácea A rosácea é uma doença inflamatória crônica, com componente genético, que tem se mostrado particularmente comum em pessoas de pele clara de origem norte-europeia ou celta. A luz UV é um conhecido desencadeador de agravamento da rosácea e, por isso, recomenda-se o uso diário de protetores solares.26 A UVR estimula a produção de LL-37 e induz o estresse oxidativo na pele. Além disso, a radiação UV estimula a angiogênese, que promove a telangiectasia. O papel central da luz solar é apoiado pela distribuição de eritema e telangiectasia nas convexidades faciais. Áreas protegidas do sol, como as áreas supraorbital e submentual, são normalmente poupadas. No entanto, estudos epidemiológicos demonstram que apenas 17 a 31% dos pacientes com rosácea relatam piora dos sintomas pela luz solar, e vários estudos de fotoprovocação em pacientes com rosácea falharam em mostrar maior sensibilidade da pele aos efeitos agudos da radiação UV. Psoríase A exposição solar geralmente melhora as lesões da psoríase, e a helioterapia tem sido usada para reduzir a extensão e a gravidade da psoríase desde a antiguidade. No entanto, o agravamento da psoríase após a exposição solar ocorre em 5-10% dos pacientes e é mais frequentemente observado nas mãos e antebraços, em indivíduos com pele tipo I, pacientes mais velhos e pacientes com história pessoal de erupção polimórfica à luz ou história familiar de fotodermatoses. Além disso, existe o risco de fenômeno de Koebner após queimaduras solares.27 Dermatite atópicaA exposição solar geralmente melhora as lesões de dermatite atópica (DA), mas a DA fotossensível existe e parece ser mais frequente em mulheres do que em homens. A DA fotossensível é caracterizada clinicamente por uma erupção cutânea fotodistribuída em pacientes que preenchem os critérios para DA. Em uma análise retrospectiva de 17 pacientes com DA de longa data que repentinamente desenvolveram fotossensibilidade à UVA, o início da fotossensibilidade foi relatado durante a primavera e o verão e durante a exposição à UVR artificial como parte do regime de tratamento dos pacientes.28 Impacto da radiação solar nas dermatoses A radiação solar pode desencadear ou agravar várias dermatoses (chamadas fotodermatoses) que não serão abordadas nesta revisão, mas focaremos no impacto da radiação solar em algumas das doenças de pele mais comuns. Efeitos benéficos da radiação solar Acne A radiação ultravioleta tem demonstrado um papel anti- inflamatório na acne. A luz azul tem efeitos anti-inflamatórios Embora o efeito positivo mais conhecido da radiação solar seja a produção de vitamina D induzida por UVB na pele, JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Highlight Highlight Impacto do expossoma na pele 7 radiações fornecem muitos outros benefícios. O bronzeamento é muitas vezes considerado esteticamente desejável, e a fotoadaptação após a exposição à RUV pode dar alguma medida de proteção,reduzindo o risco de queimaduras solares, com a ressalva de que a fotoadaptação não protege necessariamente contra danos ao DNA e o desenvolvimento de câncer de pele.29 A melhora de diversas condições da pele, como psoríase, DA, vitiligo, micose fungóide ou esclerodermia localizada, pode ser obtida a partir da exposição solar ou artificial à RUV.30 A luz azul também é muito útil para tratar a depressão sazonal. Em ratos,b-a endorfina é sintetizada na pele após a exposição aos raios UV, resultando em níveis plasmáticos elevados que contribuem para o bem-estar, alívio da dor e relaxamento.31 A pele contém estoques significativos de óxidos de nitrogênio, que podem ser convertidos em óxido nítrico (NO) pela radiação UVA e exportados para a circulação sistêmica causando vasodilatação arterial e redução da pressão arterial.32 Em resposta à radiação UVA e UVB, os queratinócitos humanos normais secretam NO, que estimula a pigmentação. 33 Além disso, o NO induzido por UVA também pode desempenhar um papel antimicrobiano e atuar como neurotransmissor.34 Após a exposição aos raios UV, os nervos sensoriais da pele liberam neuropeptídeos, como a substância P, que é importante para a vasodilatação e a cicatrização. A exposição da pele saudável à RUV regula diretamente os peptídeos antimicrobianos que podem servir para proteger a pele dos riscos devido ao comprometimento da barreira biofísica e imunossupressão causada pela exposição à RUV.35 Além disso, a melatonina, entre outros compostos, tem um efeito regulador nos genes do relógio circadiano, o que pode ajudar a garantir a homeostase das células-tronco.36 Os efeitos deletérios e benéficos da radiação solar na pele estão resumidos na Tabela 1. • A poluição do ar pode estar ligada à acne. • A poluição do ar e a radiação UV interagem negativamente entre si. Impacto da poluição do ar no envelhecimento e pigmentação da pele Material particulado e lentigos A relação entre o ar poluição e envelhecimento da pele foi recentemente revisto por Krutmann et ai.3 Em resumo, uma relação entre poluição do ar e envelhecimento da pele foi mostrada pela primeira vez em uma coorte de mulheres idosas caucasianas.37 Neste estudo transversal, a exposição à poluição do ar relacionada ao tráfego, ou seja, fuligem (como partículas de exaustão de diesel; DEP) e material particulado fino (PM2,5), foi significativamente associado a lentigos (manchas de pigmento) na face. Esses achados foram posteriormente corroborados e ampliados em outros estudos epidemiológicos, muitos dos quais realizados na China.38–45 Um desses estudos mostrou que a poluição do ar interno, especificamente por aquecimento e cozimento com combustíveis fósseis em áreas rurais da China, foi significativamente associada a um risco aumentado de 5 a 8% para rugas faciais graves e de 74% para rugas finas nas costas das mãos, independentemente da idade e de outras influências no envelhecimento da pele.41 A combustão de carvão e biomassa em ambientes fechados emite uma quantidade substancial de poluentes tóxicos, incluindo material particulado (PM), hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs), monóxido de carbono, óxidos de nitrogênio (NOx) e dióxido de enxofre (SO2). Para avaliar o impacto da exposição a longo prazo à poluição urbana crônica ao ar livre nos sinais de envelhecimento facial, duas coortes de mulheres chinesas (n = 204) de idades comparáveis que vivem em uma cidade altamente poluída (Baoding) ou menos poluída (Dalian) foram analisados por classificação visual especializada de rugas e textura da pele, distúrbios de pigmentação e poros da pele/vermelhidão da pele, bem como Atlas fotográfico referencial.45 O aumento da gravidade de quase todos os sinais faciais foi observado principalmente no grupo mais velho (40-45 anos) de mulheres que vivem em Baoding. A poluição do ar relacionada ao tráfego e a exposição crônica à poluição por pelo menos 15 anos foram correlacionadas a um aumento nos distúrbios pigmentares (máculas espalhadas, lentigos simples).40,45 O mecanismo preciso pelo qual PM/fuligem causa o envelhecimento da pele e, em particular, a formação de manchas pigmentares, ainda não foi totalmente elucidado. Em estudos mecanísticos com misturas padronizadas de DEP para simular fuligem relacionada ao tráfego, aplicação tópica de DEP ex vivo na superfície de modelos de pele humana ou na Vivo na superfície da pele humana saudável causou uma resposta ao estresse oxidativo. Embora não totalmente compreendido, parece que a resposta ao estresse oxidativo estimula o aumento da síntese de melanina e, finalmente, a pigmentação da pele através da via de sinalização p53.46 Portanto, o DEP pode induzir a pigmentação da pele por meio de uma resposta ao estresse, que foi descrita anteriormente para a pigmentação da pele induzida por UVB. Isso é consistente com estudos preventivos que mostram que a aplicação de antioxidantes tópicos Conclusões A radiação solar e a pele interagem há milhares de anos e moldam a grande variedade de cores da pele em humanos. Além das consequências visíveis, os resultados dessa evolução genética afetam fortemente a resposta da pele aos inúmeros impactos positivos e negativos da radiação solar. Devido ao conhecimento adquirido nas últimas décadas, podemos agora propor comportamentos e protetores solares adaptados ao tipo de pele, local de vida e hábitos, bem como potenciais afecções cutâneas, de forma a beneficiar dos efeitos positivos do sol enquanto estamos protegidos dos seus efeitos consequências prejudiciais. Seção 2. Impacto clínico e biológico da poluição do ar na pele Pontos chave • A exposição à poluição do ar relacionada ao tráfego contribui para o envelhecimento da pele com base em evidências epidemiológicas e mecanicistas. • A exposição à poluição do ar relacionada ao tráfego contribui para a patogênese do eczema atópico com base em muitos estudos epidemiológicos, mas também em algumas evidências mecanicistas. JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 8 Passeron et ai. tabela 1 Efeitos deletérios e benéficos da radiação solar na pele Açao Efeito na saúde Referências Deletério Ultravioleta exposição à radiação (VL? IRA?) Fotocarcinogênese Câncer de pele, por exemplo, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma 1,2 Ultravioleta exposição à radiação, VL, IRA Fotoenvelhecimento. Produção de espécies reativas de oxigênio, diminuição da produção de colágeno, aumento de metaloproteinases Rugas, embotamento da pele 1,2,5-8 UVB, UVA, azul leve Melanogênese Distúrbios pigmentares, por exemplo, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, lentigos actínicos 1,2,11– 14,18-22 Ultravioleta exposição à radiação Alteração funcional e apoptose de células de Langerhans e linfócitos Fotoimunossupressão, reativação viral Ultravioleta exposição à radiação, VL Promove inflamação e estresse oxidativo Fotodermatoses, por exemplo, erupção polimorfa à luz, dermatite actínica crônica e urticária solar Ultravioleta exposição à radiação Hiperqueratinização do canal pilossebáceo Agravamento das lesões retencionais da acne Ultravioleta exposição à radiação Estresse oxidativo e vasodilatação Gatilhos de rosácea 26 Ultravioleta exposição à radiação Fotossensibilidade Agravamento de algumas psoríase e dermatite atópica 28 Benéfico UVB Media a síntese natural de vitamina D Bronzeamento e fotoadaptação Múltiplos benefícios para a saúde, especialmente ossos saudáveis 1 29Ultravioleta exposição à radiação Cosmeticamente desejável, alguma proteção contra queimaduras solares Luz azul UVR Media b-produção de endorfina Fototerapia Depressão sazonal, reduz o estresse, alívio da dor 31 30Melhora, por exemplo, psoríase, dermatite atópica, vitiligo, linfoma cutâneo, esclerodermia localizada UVA Induz a produção de óxido nítrico Produção de óxido nítrico Reduz a pressão arterialAntimicrobiano 32 35Ultravioleta exposição à radiação UVA Luz do dia Liberação de neuropeptídeos, por exemplo, substância P Inibe a produção de melatonina Vasodilatação e cicatrização Regula o sono 34 36 pigmentação da pele induzida por DEP significativamente reduzida ex vivo e na Vivo na pele humana.46 estudos de coorte de base populacional, o estudo SALIA e o estudo BASE-II, incluindo um total de 2013 homens e mulheres caucasianos.47 Ao contrário do NÃO2 e PM/fuligem, evidências epidemiológicas demonstraram um papel adverso do ozônio na formação de rugas grossas, mas não com lentigos; essas associações foram independentes de outros fatores de risco ambientais conhecidos, como a exposição crônica aos raios UV, e também de co-poluentes PM10 e não2.47 Com base nesses estudos epidemiológicos e mecanicistas, agora é geralmente assumido que a exposição a poluentes atmosféricos relacionados ao tráfego, incluindo fuligem/DEP, PM2,5, NÃO2 e o nível do solo O3, provoca o envelhecimento da pele. Óxido de nitrogênio e ozônio Além de PM/fuligem, dióxido de nitrogênio (NO 2) tem sido implicado para contribuir para o envelhecimento da pele e manchas de pigmentação. Uma associação significativa foi detectada entre a exposição ao NO2 e manchas de pigmentação facial em mulheres caucasianas e chinesas han.40 Relatórios do estudo de coorte populacional SALIA (806 mulheres) mostraram exposição ao aumento do ozônio troposférico (O3) foi associado à formação de rugas na face.47 Esta observação epidemiológica parece razoável em vista do grande corpo de estudos mecanicistas publicados demonstrando que, além de esgotar os antioxidantes do SC, a exposição ao ozônio provoca uma resposta de sinalização que desce em cascata na derme, resultando em MMPs de degradação de colágeno elevadas (revisado em Fuks et ai.47). Exposição residencial média de cinco anos ao O3 foi modelado a partir de dois idosos alemães Impacto da poluição do ar nas dermatoses Poluentes do ar interno e externo e aeroalérgenos desempenham um papel fundamental na etiopatogenia da resposta inflamatória a alérgenos e nas manifestações clínicas de doenças alérgicas respiratórias e de pele, como rinite alérgica, asma e DA.48 JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Impacto do expossoma na pele 9 Dermatite atópica (eczema) Embora vários estudos epidemiológicos tenham avaliado a associação entre poluição do ar e a epidemiologia da DA, os dados são inadequados para uma meta-análise significativa.49 Recentemente, uma revisão sistemática de 57 estudos epidemiológicos ambientais foi realizada para determinar se existe uma associação entre a poluição do ar (partículas, NOx, ASSIM2, O3 ou emissões gerais de gases de escape) e AD.50 Um total de 23 dos 30 estudos com avaliação de exposição em pequena escala encontrou uma associação positiva significativa entre DA e emissões relacionadas ao escapamento do tráfego, especialmente do tráfego de caminhões.50 Além disso, houve uma associação positiva entre DA e poluição do ar induzida pelo tráfego de caminhões, principalmente quando a exposição foi autoavaliada em uma análise de pequena escala (cinco de cinco estudos), enquanto uma associação semelhante foi detectada em apenas dois de 15 estudos transversais com uma avaliação de antecedentes mensurada.50 A poluição do ar e a incidência de DA foram investigadas em estudos recentes de coorte de nascimento no leste da Ásia, nos quais a exposição à poluição do ar típica de exaustão do tráfego durante a gravidez levou ao aumento das taxas de DA nas crianças.50 Além disso, um aumento na intensidade dos sintomas da DA existente foi observado com maiores concentrações de partículas (PM10, PM2,5) e gasoso (NO2, compostos orgânicos voláteis, O3, ASSIM2) poluentes atmosféricos em sete em cada 10 estudos, predominantemente do leste asiático.50 Nenhuma evidência indicou que a DA é impactada pela exposição variável de 'grande escala' a poluentes do ar, como PM10 ou então2, mas vários dados sugerem que a exposição variável em “pequena escala” à poluição por exaustão do tráfego pode influenciar a prevalência da DA. Além disso, as emissões de gases de escape do tráfego demonstraram ter impacto na incidência (avaliada pela exposição materna durante a gravidez) e nos sintomas da DA.50 Mais pesquisas são necessárias para identificar quais partículas contribuem para esses efeitos observados e os mecanismos potenciais pelos quais os efeitos à saúde induzidos pela poluição do ar são mediados. Como os efeitos à saúde induzidos pela poluição do ar requerem a penetração de poluentes na pele viável, a integridade da barreira cutânea provavelmente está envolvida. Em apoio a isso, um estudo recente descobriu que a exposição tópica da pele de camundongos ao DEP aumentou a expressão do fator neurotrófico artemina em queratinócitos, por meio de um mecanismo que envolve a ativação de AhR.51 Além disso, a artemina induziu o crescimento de fibras nervosas (fibras c) na pele e causou prurido. 51 Esses resultados sugerem que os poluentes do ar penetram pela pele e ativam o AhR nos queratinócitos da camada basal, levando a patologias do tipo DA. composição de sebo e aumentou a taxa de excreção de sebo e dano SC;43 distúrbios do SC e aumento de sebo são conhecidos por desempenhar um papel na patologia da acne. Interação entre poluição do ar e exposição aos raios UV Os lentigos solares, como o nome sugere, são causados principalmente pela radiação UV solar cumulativa. No entanto, outros fatores ambientais, como a poluição do ar relacionada ao tráfego, também podem contribuir para sua formação.37,40 Em ambientes urbanos, tanto a radiação UV quanto a poluição do ar são onipresentes. Embora a exposição ao DEP ou à radiação UV, isoladamente ou em combinação com outros agentes, tenha sido identificada como fatores de risco essenciais para o envelhecimento da pele, há uma escassez de evidências epidemiológicas de que a radiação UV e os altos níveis de poluição do ar atuam de forma aditiva. Uma análise de 799 mulheres caucasianas na Alemanha revelou que os lentigos faciais são a consequência de uma interação entre a radiação UV e a poluição do ar relacionada ao tráfego.56 Em um ambiente urbano, o índice UV (baseado na hora do dia com intensidade máxima de UVR) foi associado a mais lentigos faciais, enquanto UVB de todo o período de luz do dia não foi associado a mais lentigos faciais por causa de sua interação negativa com PM. De fato, uma associação positiva entre UVB de todo o período de luz do dia e lentigos só foi visível em baixos níveis de exposição de PM, enquanto a exposição UVB foi associada a menos manchas de pigmentação facial se os níveis de PM fossem altos.56 Esta interação foi provavelmente devido a um efeito de proteção do smog fotoquímico produzido pela radiação UV e NO2.57 Da mesma forma, uma interação negativa entre UVB e poluição do ar relacionada ao tráfego foi observada recentemente para a ocorrência de CBC.58 A radiação ultravioleta pode interagir com a poluição do ar tanto no nível da troposfera quanto na pele.59–61 No entanto, embora certos poluentes ambientais PAH, por exemplo, benzopireno, possam ser degradados por UVB, os intermediários resultantes também podem ser tóxicos.60 Assim, o UVB pode ser benéfico para degradar produtos químicos tóxicos, mas ao fazê-lo pode levar à produção de outros compostos nocivos. Em células híbridas humano-hamster, a combinação de extratos UVA e DEP induziu danos citotóxicos e genotóxicos significativos através da produção fotoativa de oxigênio singlete, o que não foi observado com os extratos UVA ou DEP sozinhos.59 Além do mais, em vitro os dados demonstraram que a HAP e a PM podem agravar os danos cutâneos induzidos por UVA1.61 Acne Em um estudo de série temporal na China ao longo de 2 anos, altos níveis de poluição de PM ambiente2,5, PM10e não2 foram significativamente associados com o aumento do número de consultas ambulatoriais para acne vulgar.52 No entanto, faltam evidências mecanicistas do efeito da poluição na acne.53–55 Um estudo comparando a pele facial de indivíduos da Cidade do México (expostos à poluição) com aqueles de Cuernavaca (menos expostos à poluição) demonstrou que as condições ambientais poluídas causaram alteração na Conclusões Os dramáticos aumentos globais na prevalência de doenças alérgicas e outras doenças inflamatórias, como a DA, nas últimas décadas, têm sido amplamente atribuídos à industrialização e urbanização em nível populacional e exposições quantificáveis, como poluição, em nível individual. Consequentemente, a poluição do ar é um dos fatores de exposição mais bem estudados. Mais pesquisas são agora necessárias para explorar a relação entre JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 10 Passeron et ai. exposições ambientais para entender como elas interagem entre si para afetar o envelhecimento da pele e outras condições da pele. fator de crescimento 1 (IGF-1), neuropeptídeos, esteróides sexuais, glicocorticóides, retinóides, vitamina D, ligantes de receptores ativados por proliferadores de peroxissomo, eicosanóides, melatonina e serotonina.62 As vias são reguladas na maioria dos casos por diferentes populações de células da pele de forma coordenada indicando a autonomia endócrina da pele. Além dos hormônios clássicos, certas vitaminas exibem propriedades dos hormônios da pele. Seção 3. Impacto clínico e biológico dos hormônios na pele Pontos chave • A pele humana é um dos principais alvos dos hormônios. • Produtos químicos desreguladores endócrinos induzem distúrbios da pele. • Os hormônios diminuem com o avançar da idade, influenciando o envelhecimento da pele. • Fatores de exposição associados a hormônios influenciam várias dermatoses, incluindo acne e rosácea. Produtos químicos desreguladores endócrinos e pele humana Compostos eficazes semelhantes a hormônios, por exemplo, hidrocarbonetos, agentes reguladores do receptor de hidrocarboneto aril (AhR), compostos de plásticos e dioxinas, especialmente compostos lipossolúveis entre eles, são definidos como produtos químicos desreguladores endócrinos (EDCs). Os EDCs podem ser classificados de acordo com sua origem, incluindo hormônios naturais e artificiais (por exemplo, fitoestrogênios), medicamentos com efeitos colaterais hormonais, produtos químicos industriais e domésticos e produtos colaterais de processos industriais e domésticos. Os EDCs são compostos exógenos e ambientais que têm a capacidade de interromper a produção e as ações dos hormônios por meio da interação direta ou indireta com os receptores hormonais, agindo assim como agonistas ou antagonistas. Eles perturbam o sistema endócrino e podem Pele humana como alvo de hormônios A pele humana é um dos principais alvos dos hormônios. Os hormônios afetam seu desenvolvimento e função por meio da interação com receptores de alta afinidade, como vários receptores para hormônios peptídicos e neurotransmissores, hormônios esteróides e tireoidianos (Fig. 2). Eles exibem uma ampla gama de atividades biológicas na pele, com efeitos distintos causados pelo hormônio do crescimento/insulin-like Figura 2 Receptores hormonais detectados como ativos nas células da pele humana. µ-opiáceo-R, µ-receptores de opiáceos; 5-HTR, receptores de serotonina (receptores de 5-hidroxitriptamina); AR, receptor de androgênio; CGRPR, receptor peptídico relacionado ao gene da calcitonina; CRH-R1, -R2, receptores do hormônio liberador de corticotropina tipos 1 e 2; ER-BA, tipos de receptores de estrogênio b e uma; GHR, receptor da hormona de crescimento; GR, receptor de glicocorticóide; IGF-IR, receptor de fator I de crescimento insulina/semelhante à insulina; MC-R1,-R2, -R5, receptor de melanocortina tipos 1, 2 e 5; melatonina-R1, receptor de melatonina tipo 1; NYR, receptor do neuropeptídeo Y; PAR, receptores ativados por proteinase; PPAR-de Anúncios e -c, tipos de receptores do ativador do proliferador de peroxissoma de Anúncios e c; PR, receptor de progesterona; PTHR/PTHrPR, receptor da hormona paratiróide/receptor peptídico relacionado com a hormona paratiróide; RAR, receptores de ácido retinóico; RXR, receptores de retinóide X; RXR-uma, tipo de receptor retinóide X uma; THR, receptores de hormônios tireoidianos (isotipos a1 e b1); TSHR, receptor do hormônio estimulante da tireoide; VDR, receptor de vitamina D (calcitriol); VPAC-2, receptor de polipeptídeo intestinal vasoativo tipo 2. JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Impacto do expossoma na pele 11 ser cancerígeno, imunotóxico e hepatotóxico para a pele humana. Além disso, seus efeitos em certas populações de células da pele podem induzir doenças inflamatórias e alérgicas da pele, cloracne, distúrbios de pigmentação da pele, câncer de pele e envelhecimento da pele.63,64 e a entrega de antioxidantes lipossolúveis à superfície da pele. 73 A análise proteômica identificou novos biomarcadores para a pele na pós-menopausa.74 Comparado com o SC da pele jovem, o SC da pele pós-menopausa tem níveis significativamente aumentados de proteína da pele tipo calmodulina, desmogleína 1, placoglobina e proteína de choque térmico 27, o que pode afetar a descamação normal e explicar o SC mais espesso na pele mais velha. Por outro lado, os níveis de transglutaminase 3, apolipoproteína D e ceramidase ácida foram significativamente reduzidos no SC da pele na menopausa, provavelmente refletindo a redução geral na secreção de suor levando a pele seca.74 As dermatoses após a menopausa podem incluir vulvovaginite atrófica, líquen escleroso vulvar, vulvodinia diestética, hirsutismo, alopecia, rubor menopáusico, ceratodermia climatérica e candidíase vulvovaginal. O declínio da função testicular e adrenal com o envelhecimento causa uma diminuição nas concentrações de andrógenos nos homens; Os níveis de DHEA começam a diminuir acentuadamente a partir dos 40 anos, enquanto os níveis de testosterona diminuem lentamente em uma idade mais avançada. Os andrógenos afetam o crescimento e a diferenciação das glândulas sebáceas, o crescimento do cabelo, a homeostase da barreira epidérmica e a cicatrização de feridas. A andropausa está associada ao afinamento e hiperpigmentação da pele.75 Impacto dos hormônios na pele O declínio fisiológico dos hormônios que ocorre com a idade é um dos principais fatores que desempenham um papel no envelhecimento da pele. Além disso, várias doenças associadas à idade, como diabetes, hipertensão arterial e neoplasias, são refletidas por alterações cutâneas.65 IGF-1 Em vitro testes em sebócitos e fibroblastos demonstraram que o IGF-1 é um regulador chave do envelhecimento da pele humana e o declínio dos níveis de IGF-1 com a idade pode desempenhar um papel significativo na redução dos lipídios e espessura da superfície da pele.66 Em um estudo de centro único com 21 homens saudáveis com mais de 60 anos de idade com níveis decrescentes de IGF-1 sérico (<350 U/L), os homens tratados com hormônio de crescimento humano durante 6 meses experimentaram um aumento de 8,8% da massa muscular, 14,4 % de redução do tecido adiposo, 1,6% de aumento da densidade óssea e 7,1% de aumento da espessura da pele.67 Hormônios sexuais Várias funções da pele humana parecem fortemente dependentes de hormônios sexuais biologicamente ativos, como andrógenos, estrogênios e progestinas.68 A pele humana não é apenas o alvo de andrógenos, mas os sebócitos também podem sintetizar andrógenos no local.69 Embora as glândulas sebáceas humanas possam produzir testosterona por de novo A partir da síntese do colesterol sérico abundante, a testosterona sintetizada em sebócitos cultivados é derivada principalmente por meio de uma via de atalho usando adesidroepiandrosterona circulante (DHEA).70 DHEA tem um efeito androgênico fraco, mas é um hormônio precursor que é metabolizado em potentes andrógenos e estrogênios. Os hormônios sexuais influenciam o envelhecimento intrínseco da pele levando à senescência celular, encurtamento dos telômeros e diminuição da capacidade proliferativa das células, inflamação crônica, mutações únicas no DNA mitocondrial e radicais livres.65 Neurohormônios O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) responde ao estresse fisiológico secretando hormônio liberador de corticotrofina (CRH), propiomelanocortina (POMC), uma-hormônio estimulante de melanócitos e hormônio adrenocorticotrófico, bem como b-endorfina, mediando a liberação de glicocorticóides do córtex adrenal. Eles estão envolvidos na termorregulação, síntese de melanina, crescimento do cabelo, bem como em várias reações imunológicas e inflamatórias em resposta à radiação UV e estímulos inflamatórios.76 Estresse crônico, inflamação e doença com excesso de catecolaminas e glicocorticóides induzidos pelo estresse persistente podem resultar em diminuição da função dos queratinócitos e fibroblastos subjacentes ao processo de envelhecimento da pele.77,78 A menopausa e a andropausa A menopausa é definida como cessação irreversível permanente da menstruação devido a um declínio na atividade folicular ovariana e níveis de 17b-estradiol, progesterona e DHEA. A deficiência resultante em 17b-O estradiol em mulheres na pós- menopausa diminui a defesa contra o estresse oxidativo e está associado ao ressecamento da pele (diminuição da umidade da pele), atrofia (o conteúdo de colágeno dérmico em declínio leva ao afinamento da epiderme), enrugamento fino (diminuição da elasticidade da pele), cicatrização prejudicada, vascularização reduzida e ondas de calor .71 Em mulheres coreanas, o risco de rugas faciais aumentou significativamente com mais gestações a termo e com o aumento do número de anos desde a menopausa.72 Na pele na menopausa, uma alteração negativa da composição quantitativa e qualitativa do sebo pode afetar a função de barreira da pele, diminuindo a fotoproteção, a atividade antimicrobiana Impacto dos hormônios nas dermatoses Várias condições médicas adquiridas têm sido associadas à glândula sebácea, incluindo acne vulgar, seborreia, síndrome seborreia-acne-hirsutismo-alopecia androgenética, acne induzida por EDC, rosácea, psoríase, alopecia androgenética ou cicatricial, ovário policístico, hiperandrogenismo-resistência à insulina síndrome de acantose nigricans , sinovite-acne-pustulose- hiperostose-osteíte, tumores benignos (adenoma sebáceo, sebaceoma) e malignos (carcinoma da glândula sebácea).79 Acne Embora os fatores que contribuem para a formação da acne incluam a predisposição genética, os fatores ambientais também desempenham um papel marcante, incluindo a síndrome metabólica induzida pela dieta. Foi demonstrado que a sinalização pi3k/Akt/FoxO1/mTOR é JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 12 Passeron et ai. envolvidos na interação entre andrógenos, insulina, IGF-1 e uma dieta hiperglicêmica na acne. Um aumento nos níveis de andrógenos pode levar à acne devido à lipogênese elevada/síntese de sebo nos sebócitos, alterações na atividade das células da pele, inflamação e colonização dos folículos pilosos porPropionibacterium acnes.80 Certas enzimas esteroidogênicas, como 11b-hidroxiesteróide desidrogenase, são expressos nas glândulas sebáceas e regulados positivamente nas lesões de acne. A hidrocortisona estimula a proliferação de sebócitos humanos e os glicocorticóides atenuam a produção de sebo.81 Estudos genéticos indicam que a regulação do receptor androgênico é um fator importante na acne grave. Mais estudos são necessários para entender o efeito dos níveis anormais de estrogênio na glândula sebácea e na comedogênese, considerando as alterações observadas na acne durante a gravidez e na época da menopausa.82 Nas mulheres, a hiperplasia adrenal não clássica está associada a manifestações hiperandrogênicas, como acne grave refratária ao tratamento, hirsutismo, alopecia androgênica ou seborreia, além de menstruação irregular e ovários policísticos. A determinação clínica de 17-hidroxiprogesterona, o substrato imediato da 21-hidroxilase, é usada para diagnóstico bioquímico. Os glicocorticóides orais e/ou fludrocortisona reduzem a produção aumentada de andrógenos na hiperplasia adrenal não clássica. Seu tratamento é associado aos sintomas. Prednisolona em baixa dose (2,5 a 5 mg/dia) ou dexametasona em baixa dose (0,25 a 0,75 mg) podem ser administrados por via oral ao deitar.83 densidade das glândulas seborreicas, como bochechas, nariz, queixo e testa. Composição alterada do sebo em pacientes com rosácea87 causa diminuição significativa dos níveis tolerogênicos de linfopoietina estromal tímica e influxo de células dendríticas inflamatórias e células T com IL-17/interferon-c meio de citocinas, que pode ser um dos principais eventos durante o desenvolvimento da rosácea.88 Efeitos benéficos dos hormônios Hormônios produzidos e metabolicamente ativados ou desativados na pele humana são provavelmente importantes não apenas para as funções da pele, mas também para as funções de todo o organismo humano. A pele é o local de síntese da vitamina D pela radiação UV B proporcionando efeitos benéficos no metabolismo do fósforo, cálcio e osso, proliferação e diferenciação celular e imunidade. A terapia de reposição hormonal (TRH) feminina e masculina com estradiol sistêmico ou tópico exógeno e DHEA pode reverter ou melhorar as alterações cutâneas decorrentes da menopausa e andropausa.89 A melhora nos parâmetros de função da pele após 2-5 anos de TRH, em comparação com os controles, inclui hidratação e secreção de sebo, lipídios da barreira epidérmica, produção de suor, estrutura das unhas e textura da pele, crescimento do cabelo, distensibilidade e histerese da pele e espessura da pele.90 No entanto, parece que principalmente a pele protegida do sol se beneficia da TRH tópica ou sistêmica em vez da pele fotoenvelhecida.91,92 Embora o papel da TRH tenha sido amplamente debatido ao longo de várias décadas, agora parece que quando a TRH é administrada dentro de 36 meses do último período menstrual em mulheres com idade entre 50 e 60 anos, os benefícios comprovados incluem o controle dos sintomas da menopausa, redução do risco de fraturas osteoporóticas e melhora da qualidade de vida, podendo ser cardioprotetora.93 Por outro lado, em mulheres mais velhas na pós-menopausa, o risco aumentado de desenvolver um evento trombótico agudo supera os benefícios. Em homens, estudos populacionais sugerem que baixos níveis séricos de testosterona endógena são um fator de risco para eventos cardiovasculares, mas a terapia de reposição de testosterona também aumenta o risco de doença cardiovascular.94 Há uma escassez de dados sobre a TRH masculina com outros hormônios sexuais. A desidroepiandrosterona exerce seus efeitos por uma transformação metabólica em andrógenos e estrogênios por meio de seus receptores nucleares específicos. Um estudo piloto em dois grupos de 20 mulheres na pós-menopausa mostrou que a aplicação tópica da formulação de DHEA (1%) por 4 meses aumentou a taxa de secreção de sebo e diminuiu a atrofia da pele em comparação com o veículo.95 Em um estudo controlado randomizado (RCT) de 60 mulheres aplicando creme de DHEA (0,3%, 1% ou 2%) versus placebo, o DHEA tópico aumentou a expressão de vários genes da família do colágeno. As várias alterações pan-genômicas induzidas pelo DHEA sugerem que o DHEA pode exercer um efeito antienvelhecimento na pele através da estimulação do colágeno na derme enquanto modula a diferenciação dos queratinócitos.96 A expressão do receptor de andrógeno foi marcadamente aumentada pelo tratamento com DHEA e a expressão da proteína de choque térmico 47 tambémaumentou, afetando potencialmente a biossíntese do procolágeno.97 Rosácea A rosácea é uma doença inflamatória crônica da pele, cuja fisiopatologia ainda não foi totalmente determinada. Edema fofo, discreto infiltrado linfocítico perivascular e dilatação dos vasos linfáticos são características clínicas e histológicas compatíveis com rosácea. Esses sinais começam como uma vasculopatia linfática actínica, e a rosácea tem sido considerada uma dermatose induzida por UV.84 Por outro lado, o edema facial duro é comum na rosácea, mas muitas vezes é mal diagnosticado. Os mediadores neurogênicos contribuem para a inflamação e imunossupressão após a irradiação UV da pele. A interação entre os nervos periféricos e o sistema imunológico é mediada por diferentes tipos de fibras nervosas cutâneas que liberam neuromediadores e ativam receptores específicos em células-alvo da pele, como queratinócitos, mastócitos, células de Langerhans, células endoteliais microvasculares, fibroblastos e células imunes infiltrantes. células. Os neuropeptídeos são capazes de mediar a inflamação neurogênica cutânea por indução de vasodilatação, extravasamento de plasma e aumento da expressão de citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão celular. O CRH é o elemento mais proximal no eixo HPA,85 Além disso, o CRH afeta a lipogênese sebácea.86 A rosácea afeta predominantemente a região centrofacial que tem uma alta JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Impacto do expossoma na pele 13 Os efeitos deletérios e benéficos dos níveis hormonais na pele estão resumidos na Tabela 2. fotoenvelhecimento, bem como potenciais impactos na acne, rosácea, DA e psoríase. • Um grande corpo de pesquisa, de estudos em animais e de laboratório, estudos de intervenção humana de curto prazo, estudos de intervenção humana de longo prazo e grandes estudos populacionais, identificou efeitos bioquímicos, histológicos e clínicos da dieta e dos compostos dietéticos. Conclusões A pele humana é um dos principais alvos de hormônios, que podem ter impacto em diversas dermatoses, entre elas a acne e a rosácea. O declínio fisiológico dos hormônios que ocorre com a idade desempenha um papel importante no envelhecimento da pele, que pode, em certa medida, ser prevenido e tratado com TRH de estradiol ou DHEA. Impacto das deficiências de nutrientes e excesso de nutrientes na pele Seção 4. Impacto clínico e biológico da nutrição na pele O impacto da dieta humana na saúde da pele é reconhecido há séculos. Deficiências nutricionais como escorbuto e kwashiorkor certamente têm efeitos significativos na pele. As manifestações cutâneas em pacientes desnutridos com anorexia nervosa podem incluir xerose, pêlos corporais semelhantes a lanugos, eflúvio telógeno, acne, hiperpigmentação, dermatite seborreica, intertrigo interdigital, paroníquia, estrias de distensão adquiridas e frieza acral98. Além das deficiências nutricionais clássicas, no entanto, a nutrição tem amplos impactos nos processos e condições da pele. Obesidade Pontos chave • Padrões alimentares, alimentos, nutrientes e compostos podem modificar vários processos bioquímicos, incluindo oxidação, inflamação e glicação. • Alterações nestes processos podem resultar em efeitos clínicos, incluindo modificação do curso do envelhecimento da pele e mesa 2 Efeitos deletérios e benéficos dos hormônios na pele Açao Condições Referências Deletério Quase todos os hormônios, dependendo dos níveis Estimula a inflamação Acne, rosácea Estrogênio (com predisposição genética e exposição à radiação ultravioleta) Hiperpigmentação Melasma IGF-1 em concentrações muito altas (clinicamente irrelevantes) Aumenta a sebogênese, proliferação de células epiteliais e inflamação Acne, rosácea Declínio dos níveis de IGF-1 com a idade Diminuição do conteúdo de colágeno dérmico, diminuição da umidade da pele e, consequentemente, inflamação Rugas, afinamento epidérmico, secura da pele 66,67 Hormônios sexuais em declínio: andrógenos, estrogênios e progestinas Senescência celular, diminuição da capacidade proliferativa das células, inflamação crônica, mutações no DNA mitocondrial e radicais livres Rugas, afinamento epidérmico, secura da pele, cicatrização de feridas prejudicada, vascularização reduzida e ondas de calor 65,68,71 Neuro-hormônios, por exemplo hormônio liberador de corticotrofina, liberado durante o estresse crônico Queratinócitos e fibroblastos diminuídos função, inflamação, composição alterada do sebo Rosácea, envelhecimento da pele, pigmentação, má termorregulação 76–78 Aumento dos níveis de andrógenos, hidrocortisona Lipogênese sebácea, inflamação, Propionibacterium acnes colonização Acne 80 Benéfico Hormônios metabolicamente ativado ou desativado na pele humana Múltiplas funções na pele e em todo o corpo Vários benefícios para a saúde 62 Calcitriol (vitamina D) Sintetizado na pele na presença de luz ultravioleta Múltiplos benefícios para a saúde, especialmente ossos saudáveis Estradiol Terapia de reposição hormonal Melhora as alterações cutâneas decorrentes da menopausa, redução da osteoporose, melhora da qualidade de vida, benefícios cardiovasculares 89,90 Desidroepiandrosterona Terapia de reposição hormonal Melhora as alterações cutâneas decorrentes da menopausa ou andropausa 89,95-97 Testosterona Terapia de reposição hormonal Melhora as alterações cutâneas devido à andropausa (pigmentação, afinamento, cicatrização de feridas, crescimento do cabelo) 94 JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 14 Passeron et ai. tem sido associada à disfunção metabólica em todo o sistema, enquanto a restrição calórica está associada a um estado metabólico distinto, sugerindo que a sinalização do tecido adiposo pode ser um alvo potencial para intervenções para retardar o envelhecimento.99 Fatores dietéticos podem modificar o processo de envelhecimento da pele, afetar a tumorigênese da pele ou impactar o curso clínico de várias doenças de pele, incluindo DA, psoríase, acne e rosácea. complexo e entrelaçado de processos bioquímicos, incluindo oxidação, inflamação e glicação, entre outros. É importante ressaltar que os compostos dietéticos têm um impacto significativo em cada um desses processos principais. A exposição à radiação ultravioleta é um fator importante no envelhecimento da pele e produz uma cascata de efeitos na pele.104 O acúmulo de danos no DNA, o estresse oxidativo e a produção de radicais livres e a imunossupressão local contribuem para a tumorigênese.105 Enquanto os antioxidantes endógenos atuam para neutralizar os radicais livres, eles devem ser constantemente reabastecidos por fontes alimentares. Como os padrões e compostos alimentares modificam os processos bioquímicos Um grande corpo de pesquisa demonstrou os efeitos de padrões alimentares, alimentos, nutrientes e outros compostos dietéticos em processos bioquímicos específicos.100 Esses processos, que incluem oxidação, inflamação e glicação, resultam em alterações clínicas na estrutura e função da pele. Outros efeitos dos compostos dietéticos incluem impactos nos sistemas endógenos de reparo do DNA, alterações nos níveis hormonais, efeitos sistêmicos e alterações na composição do microbioma intestinal. Há evidências crescentes que conectam as condições da pele com o microbioma gastrointestinal e o papel potencial desempenhado por compostos dietéticos no eixo intestino-pele.101 Antioxidantes dietéticos Estudos relataram benefícios protetores de nutrientes, incluindo licopeno, beta-caroteno, astaxantina e probióticos, bem como alimentos como tomate, chá verde, romã, cacau e outros polifenóis.106.107 Embora os antioxidantes dietéticos (AOs) sejam críticos no combate aos efeitos do estresse oxidativo, eles devem ser a dose certa, idealmente doses fisiológicas, como aquelas fornecidas por meio de alimentosintegrais. Apesar de estudos promissores em laboratório e em animais, vários ECRs de suplementos de alta dose de AO, incluindo vitaminas C e E, betacaroteno e selênio, não mostraram eficácia na prevenção do câncer de pele não melanoma (NMSC).105 De fato, as evidências indicam que a dose de AOs é importante, pois podem se tornar pró-oxidantes em altas doses. Em um grande estudo com acompanhamento médio de 7,5 anos, mulheres (mas não homens) consumindo um suplemento contendo altas doses de vitamina C, vitamina E, betacaroteno, selênio e zinco apresentaram taxas mais altas de câncer de pele.108 Abordagens de pesquisa para estudar o impacto da nutrição na pele Estudos de coorte populacional e estudos de intervenção humana de longo prazo fornecem dados sobre os efeitos de longo prazo. O campo da epidemiologia nutricional tende a se concentrar no estudo dos padrões alimentares, enquanto os estudos de intervenção podem examinar os efeitos dos padrões alimentares ou dos nutrientes individuais. Estudos experimentais em humanos de curto prazo ajudam a esclarecer os efeitos de nutrientes ou compostos isolados, enquanto estudos em animais e em laboratório ajudam a delinear os efeitos da dieta nos processos bioquímicos. Em conjunto, este grande corpo de pesquisa demonstra que a dieta tem efeitos significativos na pele. Dietético compostos naquela impacto inflamatório pró- cessões Compostos dietéticos também são conhecidos por impactar processos inflamatórios. Em uma grande análise de mais de 1.900 estudos que avaliaram os efeitos de alimentos e nutrientes nos principais biomarcadores de inflamação, nutrientes que aumentaram os níveis de IL-1B, IL-6, TNF-alfa ou proteína C reativa ou diminuíram os níveis de IL- 4 ou IL-10, foram considerados pró-inflamatórios.109 Usando esses resultados, os pesquisadores desenvolveram um índice inflamatório dietético, com alimentos e nutrientes que pontuaram mais alto, agindo para mitigar os efeitos prejudiciais da inflamação. Alguns fitoquímicos podem interromper especificamente a via inflamatória que ativa o transporte nuclear. Impacto da nutrição no envelhecimento e fotoenvelhecimento da pele O envelhecimento da pele e o fotoenvelhecimento fornecem um modelo bem estudado para demonstrar a relação entre dieta, processos bioquímicos e efeitos clínicos. Vários estudos epidemiológicos demonstraram que pessoas que aderem a padrões alimentares mais saudáveis apresentam menos sinais clínicos de envelhecimento da pele. Em 2.753 idosos Indivíduos holandeses, melhor adesão ao fator de orientação saudável holandês kappa-beta, incluindo açafrão, cravo, linhas foi significativamente associado a menos rugas em mulheres.102 Por outro lado, um padrão alimentar dominado por carne vermelha e lanches foi associado a mais rugas faciais. Outro estudo avaliou a idade estimada de mais de 500 indivíduos não diabéticos e comparou isso com os níveis de glicose.103 Mesmo depois de contabilizar o grau de danos causados pelo sol, tabagismo, peso e outros fatores, verificou-se que a idade percebida aumentou à medida que os níveis de glicose no sangue aumentaram. Uma revisão da patogênese do envelhecimento da pele fornece algumas explicações potenciais. O envelhecimento da pele e o fotoenvelhecimento são devidos a uma gengibre, alho e outros.110 Outros alimentos e nutrientes demonstraram capacidade de bloquear a ação das MMPs, como a colagenase, incluindo extratos vegetais de chá verde, chá branco e romã.111 Verificou-se que o flavonóide natural quercetina é um forte inibidor da colagenase;112 a quercetina é encontrada naturalmente em certos alimentos, como cebola e couve-flor. Padrões alimentares que afetam a glicação Glicação e resultante danos no colágeno também contribuem significativamente para os sinais clínicos JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Impacto do expossoma na pele 15 do envelhecimento da pele. A glicação refere-se à ligação não enzimática de açúcares a proteínas, o que resulta na produção de produtos finais de glicação avançada (AGEs) e afeta a reticulação das fibras de colágeno. Isso resulta em perda de elasticidade da pele, coloquialmente conhecida como queda de açúcar, bem como perda de elasticidade dentro das paredes dos vasos sanguíneos, predispondo à hipertensão e doenças cardiovasculares. Os padrões alimentares que promovem a hiperglicemia são um dos principais contribuintes para a produção de AGEs, e os pacientes são aconselhados a limitar a adição de açúcares e carboidratos processados. No entanto, o aconselhamento dietético deve ser sempre individualizado. Em um exemplo clássico de como as variações genéticas e vários outros fatores afetam a resposta de um indivíduo ao mesmo fator ambiental, pesquisadores em Israel estudaram os efeitos de uma dose padronizada de carboidratos nas medições de glicose no sangue. Usando o monitoramento contínuo da glicose em mais de 800 indivíduos não diabéticos, os pesquisadores encontraram uma diferença marcante na resposta da glicose no sangue à mesma dose exata de carboidratos.113 A outra contribuição para a carga geral de AGEs é através da ingestão de AGEs pré-formados. A pesquisa demonstrou que certos alimentos contêm níveis mais altos de AGEs pré-formados114 e que estes podem ser absorvidos pelo intestino. Como regra geral, carnes e gorduras contêm níveis mais altos de AGEs, enquanto frutas, vegetais, grãos e leite contêm níveis mais baixos. O tipo de método de cozimento também tem um efeito significativo, pois os métodos de calor seco, como assar, grelhar e grelhar, podem aumentar a formação de AGE em 10 a 100 vezes. Esses métodos não têm o mesmo grau de impacto em frutas e legumes. Métodos de cozimento úmido e cozimento em temperaturas mais baixas por tempos mais curtos são os preferidos. ECR de uma dieta de baixo índice glicêmico por 12 semanas resultou em uma maior diminuição na contagem total de lesões, enquanto estudos de soro indicaram um aumento na proteína de ligação ao IGF e uma redução no índice de andrógeno livre.117 Estudos posteriores da mesma intervenção demonstraram diminuição do sebo da pele, biodisponibilidade de andrógenos e, por histologia, diminuição da inflamação da pele e do tamanho das glândulas sebáceas.118 Os pacientes devem ser aconselhados a equilibrar a ingestão total de calorias e restringir carboidratos refinados, suplementos de proteína láctea, gorduras saturadas, gorduras trans e possivelmente laticínios em alguns indivíduos.116 Rosácea Na rosácea, os compostos dietéticos que afetam estruturas específicas do corpo podem desempenhar um papel. Uma área de estudo é o efeito de compostos na função dos vasos sanguíneos, um fator importante na patogênese da rosácea. Embora a pesquisa seja limitada, os pacientes pesquisados pela National Rosacea Society frequentemente identificam certos alimentos como possíveis gatilhos.119 Esses alimentos incluem bebidas quentes e álcool, que são conhecidos vasodilatadores. Outros alimentos incluem aqueles que contêm capsaicina, como alimentos condimentados, e aqueles que contêm cinamaldeído, incluindo tomates, frutas cítricas e chocolate. Pesquisas identificaram a capsaicina e o cinamaldeído como desencadeadores de canais potenciais de receptores transitórios, que quando ativados resultam em vasodilatação neurogênica. 120 Dermatite atópicaOutra área de estudo é o papel das medidas dietéticas que suportam o microbioma intestinal em dermatoses inflamatórias como a DA. Embora o eixo intestino-pele não seja totalmente compreendido, evidências emergentes indicam que o microbioma intestinal e da pele pode ser manipulado para tratar a DA. Uma meta- análise de seis estudos concluiu que o uso de simbióticos em adultos e crianças com idade superior a 1 ano pode serCompostos dietéticos que suportam mecanismos de reparo de DNA nismosOutra via pela qual os compostosdietéticos podem ser úteis é através do suporte aos mecanismos de reparo do DNA. Dadas as constantes ameaças representadas pela radiação UV e pela produção de radicais livres, a pele possui um complexo sistema de mecanismos de reparo embutidos. Os nutrientes podem ajudar no reparo do DNA, como no caso da nicotinamida, que parece funcionar impedindo a depleção do NAD celular+ níveis que resulta do processo de reparação, com um correspondente aumento da energia celular. Em um RCT, os pacientes com alto risco de câncer de pele e tomando nicotinamida tiveram taxas 23% mais baixas de novos NMSC em comparação com os controles.115 útil no tratamento da DA.101 Os simbióticos são uma combinação de prebióticos, que promovem o crescimento de micróbios intestinais benéficos, e probióticos, que são definidos como microrganismos vivos que, quando ingeridos, proporcionam benefícios. Estes são de interesse, pois pesquisas indicaram que um microbioma intestinal mais saudável pode fornecer efeitos protetores contra distúrbios alérgicos e inflamatórios, e aqueles com DA podem ter uma microbiota intestinal alterada.101 As medidas dietéticas que apoiam o microbioma intestinal incluem uma ênfase em alimentos prebióticos, ou seja, aqueles que são naturalmente ricos em fibras. Em termos de suplementação, muitas questões permanecem, pois os estudos mostraram uma grande diferença na resposta individual, bem como o uso de diferentes doses, duração e até composição dos suplementos prebióticos e probióticos estudados. Impacto da nutrição nas dermatoses Diversas dermatoses destacam outras vias pelas quais a nutrição impacta os achados clínicos. Psoríase A importância da modificação da dieta na psoríase é bem conhecida, dado o risco de comorbidades sistêmicas. Um grande número de pesquisas demonstrou que pacientes com psoríase correm maior risco de múltiplas comorbidades, incluindo Acne Alterações metabólicas induzidas pela dieta, síndrome metabólica e obesidade desempenham um papel em alguns pacientes com acne.83 Na acne, os padrões alimentares que promovem a hiperglicemia podem desencadear hor- alterações monais que desencadeiam vias inflamatórias.83.116 An ing obesidade, diabetes, dislipidemia, hipertensão e JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 16 Passeron et ai. doença cardiovascular.121 Embora a patogênese por trás dessa ligação não tenha sido totalmente elucidada, uma área de estudo é a ligação entre a inflamação da pele e a inflamação sistêmica. A obesidade também pode desempenhar um papel na promoção da inflamação sistêmica e, de fato, vários ECRs demonstraram que a perda de peso em pacientes com sobrepeso ou obesos com psoríase pode melhorar os escores de gravidade da psoríase e a resposta a terapias sistêmicas. Ao avaliar mais de 55 estudos, os autores concluíram que a perda de peso em pacientes com psoríase com sobrepeso ou obesidade é fortemente recomendada.122 modificar o curso do envelhecimento da pele ou afetar diversas dermatoses, incluindo acne, rosácea, DA e psoríase. Seção 5. Impacto clínico e biológico de fatores psicológicos na pele Pontos chave • A privação do sono e o estresse são conhecidos por contribuir para um estado pró-inflamatório, que, por sua vez, afeta a integridade das proteínas da matriz extracelular, em particular o colágeno. • Vários estudos de privação de sono prolongada também sugerem uma quebra na função de barreira da pele e membranas mucosas, indicando que a perda de sono pode levar a danos na pele e afetar os processos de cicatrização. • O estresse psicológico pode exacerbar ou desencadear várias doenças de pele inflamatórias, autoimunes e alérgicas. • Distúrbios inflamatórios da pele, como DA, psoríase, acne e rosácea, podem ser afetados pelo estresse. Efeitos benéficos e deletérios da nutrição na pele Os efeitos benéficos e deletérios dos padrões alimentares, alimentos e nutrientes são ilustrados na Tabela 3. Conclusões Padrões alimentares, alimentos, nutrientes e compostos afetam muitos processos bioquímicos e podem ser benéficos ou prejudiciais Tabela 3 Efeitos benéficos e deletérios da nutrição na pele Padrão alimentar, alimento, nutriente ou composto Açao Condição de pele Referências Benéfico Dieta saudável com predominância de frutas Antioxidante, anti- inflamatório, baixa carga glicêmica Menos rugas 102 Derivados fitoquímicos, incluindo polifenóis (por exemplo, chá, cacau, uva, soja, romã) e não polifenóis (por exemplo, carotenóides, cafeína) Antioxidante, anti-inflamatório e imunomodulador efeitos Fotoenvelhecimento e fotocarcinogênese 106 Carotenóides (por exemplo, tomates) Antioxidante Fotoenvelhecimento e fotocarcinogênese 107 Padrão alimentar enfatizando alimentos integrais Antioxidante, anti-inflamatório Pele não melanoma Câncer 105 Extratos de plantas (por exemplo, chá branco) antioxidante e anticolagenase Envelhecimento 111 Fitoquímicos derivados de especiarias Anti-inflamatório Câncer de pele, doenças inflamatórias 110 Simbióticos, dieta rica em fibras (prebiótica) Promove micróbios intestinais benéficos Dermatite atópica, rosácea 101.120 Peixes e ácidos graxos ômega-3 Anti-inflamatório Dermatite atópica, psoríase, acne 123 Nicotinamida, vitamina B3 (fígado, carnes, fermento, legumes, nozes, vegetais de folhas verdes, cereais, chá e café) Promove o reparo do DNA Pele não melanoma câncer, actínico queratose 115 Deletério Suplementos de alta dose (vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, selênio, zinco) Oxidante Câncer de pele (em mulheres) 105.108 Açúcar, dieta de alta carga glicêmica, ingestão excessiva de alimentos Hiperglicemia e inflamação sistêmica Acne, psoríase, envelhecimento 83.121.122 Açúcares e carboidratos processados Hiperglicemia Mais rugas e 'saca de açúcar' 102.103 Dieta rica em carnes e gorduras processadas termicamente (produtos finais de glicação avançada pré-formados) Estresse oxidante e inflamação Cicatrização de feridas, envelhecimento, inflamatório condições 114 Bebidas quentes, álcool, cinamaldeído, capsaicina Vasodilatação Gatilhos de rosácea Câncer de pele, cloracne 119.120 124Alimentos contaminados por dioxinas (carne e laticínios, peixe e marisco) Poluentes orgânicos que afetam vários órgãos e sistemas JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Impacto do expossoma na pele 17 Privação de sono e estresse na sociedade moderna Impacto da privação de sono e estresse no envelhecimento da pele A qualidade do sono diminuiu nas últimas décadas em muitos países, especialmente nas sociedades industrializadas modernas, com um aumento nas queixas e distúrbios do sono, por exemplo, ronco, pesadelos, bruxismo, cãibras nas pernas, sonambulismo, paralisia do sono e sonolência diurna excessiva. Em particular, a apneia obstrutiva do sono (AOS) e a insônia são altamente prevalentes entre homens e mulheres, respectivamente, e ambas causam privação do sono. Felizmente, existem várias abordagens para tratá-los. Há uma escassez de estudos sobre o efeito de fatores psicológicos no envelhecimento da pele. Em um estudo com camundongos sem pêlos fêmeas idosos, a falta de sono (72 h de privação de sono paradoxal ou 15 dias de restrição crônica de sono) não teve efeito sobre os danos ao DNA na pele.131 Nenhum estudo clínico demonstrou uma relação clara entre privação de sono ou estresse na função da pele humana e sinais visíveis de envelhecimento. No entanto, foi demonstrado que mulheres classificadas como boas dormidoras (duração do sono de 7 a 9 h de acordo com o questionário Pittsburgh Sleep Quality Index) apresentaram menos sinais de envelhecimento intrínseco da pele, maior taxa de recuperação do eritema após radiação solar e uma recuperação de barreira 30% maior em comparação com aqueles considerados maus dormidores com 5 horas ou menos de sono.132 Estresse e problemas psiquiátricos contribuem para a privaçãodo sono O sono é um dos principais componentes da qualidade de vida relacionada à saúde.125 De fato, as queixas sobre o sono são frequentes entre os indivíduos sob estresse. Além disso, o sono ruim pode estar associado a distúrbios psiquiátricos. Aspectos psicossociais podem influenciar o sono, e a insônia primária está relacionada à ansiedade e depressão. A privação do sono e o estresse são um ciclo vicioso, pois o estresse causa um aumento nos níveis de cortisol, o que causa o início tardio do sono. Impacto da privação de sono na aparência facial Em um estudo intervencional cruzado, pacientes com AOS grave foram randomizados para receber tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) ou dilatador nasal (placebo) por 1 mês.133 Os resultados de questionários, polissonografia e fotografias faciais indicaram que os pacientes tinham uma aparência mais jovem após 1 mês de tratamento com CPAP em comparação ao placebo. Curiosamente, em um estudo recente que investigou o efeito da privação de sono em medidas objetivas e subjetivas da aparência facial, em um design entre sujeitos (os avaliadores foram apresentados com apenas uma imagem de cada sujeito privado de sono ou bem descansado), não houve diferenças significativas na aparência facial e na cor da pele foram observadas após uma noite de privação total de sono.134 Efeito da privação de sono e estresse na pele A pele desempenha um papel fundamental na regulação da homeostase, e sua localização entre os ambientes externo e interno determina sua organização estrutural e funcional, sendo vulnerável a diversos estressores.126 O impacto do estresse psicossocial na pele saudável e os diversos papéis das principais vias de resposta ao estresse cutâneo foram revisados por Hunter et ai.127 Como o sono é fundamental para o crescimento e renovação celular, a privação do sono e a má qualidade do sono levam à disfunção celular devido à interrupção do ritmo circadiano e, portanto, têm muitos efeitos no organismo, induzindo alterações na pele. Sabe-se que o estresse, fator inerente à falta de sono, contribui para um estado pró-inflamatório, que, por sua vez, afeta a integridade das fibras de colágeno por meio de processos mediados por glicocorticóides que alteram sua síntese e degradação (ver revisão de Kahan et ai.128). A privação do sono leva à hiperativação do eixo HPA, principalmente pelo aumento da produção de corticosterona e hormônio adrenocorticotrófico, que afetam negativamente a integridade da pele.129 Cortisol e citocinas pró-inflamatórias, como IL-8 e TNF-uma, prejudicam a produção de colágeno e outras proteínas da pele, aumentam a atividade das MMPs e promovem a perda de água e danos ao DNA.128 A resposta imune pode alterar o padrão de sono normal, enquanto a perda do sono pode afetar adversamente a resposta imune relacionada à rejeição do enxerto. Usando um modelo de aloenxerto de pele em camundongos, foi demonstrado que os números de células T totais, células T CD4 e células T CD8 nos linfonodos e baço foram maiores após o sono não perturbado do que após a restrição prolongada do sono, que foi acompanhada por aumento da rejeição do aloenxerto.130 Impacto do estresse nas dermatoses e comorbidades O estresse psicológico pode exacerbar ou desencadear diversos distúrbios cutâneos, e sabe-se que tem efeito modulador na fisiopatologia de diversas doenças inflamatórias, autoimunes e alérgicas.135 O estresse crônico (estresse psicológico ou estresse médico, por exemplo, cirurgia ou gravidez) pode desempenhar um papel no aumento de citocinas inflamatórias associadas a um estado imunossupressor de risco aumentado de doenças infecciosas. O estresse leva à ativação de vários sinais no sistema nervoso central. A resposta neuroendócrina resulta na liberação de hormônios esteróides adrenais, como a corticosterona, via eixo HPA, enquanto a resposta do sistema nervoso autônomo leva à liberação de catecolaminas, especialmente norepinefrina (NE), pelas terminações nervosas simpáticas.136.137 Um crescente corpo de pesquisas sugere que neuropeptídeos e neurotransmissores, liberados pelos nervos que inervam a pele, têm importantes atividades reguladoras na apresentação de antígenos, função de mastócitos e biologia de células endoteliais, influenciando assim a imunidade cutânea.138 Os efeitos do estresse na pele são representados pela ativação de células dendríticas e JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 18 Passeron et ai. neuromediador liberação de catecolaminas por terminações nervosas cutâneas.139 A estreita relação entre sistema nervoso, estresse e doenças inflamatórias da pele, como DA, acne e rosácea, é amplamente aceita, e essa modulação neurofisiológica pode contribuir para a exacerbação de outras doenças, como psoríase e vitiligo. Um ciclo vicioso pode surgir, pois o estresse pode exacerbar a condição da pele, o que pode, por sua vez, perpetuar ou aumentar o estresse psicológico. níveis mais baixos de testosterona livre foram observados no grupo COC do que no grupo AA. Os autores sugeriram que a qualidade do sono melhorou no grupo AA, pois o tratamento das lesões diminuiu o desconforto, melhorando a aparência facial, a qualidade de vida e, consequentemente, o sono. Rosácea A rosácea é uma doença inflamatória crônica da pele que se acredita envolver a desregulação das vias imunes inatas e adaptativas, bem como alterações neurovasculares.149 O estresse psicológico é o segundo gatilho mais comum relatado por pacientes com rosácea e pode exacerbar os sintomas. O estresse pode estar implicado na patologia da rosácea, uma vez que é conhecido por ativar tanto as vias neuronais quanto as inflamatórias.150 O estresse psicológico repetido pode induzir uma reação imune crônica e elevação de citocinas, que podem perpetuar processos inflamatórios. Psoríase A relação entre psoríase e estresse é complexa. O estresse crônico suprime o feedback negativo do HPA, levando a níveis elevados de hormônio liberador de corticotropina (CRH) e glicocorticóides (GC), que desempenham um papel na etiopatogenia de doenças inflamatórias da pele, como a psoríase. 140 Este cenário também pode desenvolver um desequilíbrio de radicais livres oxidativos seguidos por danos no DNA. Embora o significado clínico não tenha sido totalmente elucidado, um estudo de coorte nacional dinamarquês descobriu que a psoríase estava associada ao aumento da AOS e a AOS estava associada ao aumento do risco de psoríase.141 Um estudo em camundongos Balb/C adultos machos com ou sem psoríase submetidos a 48 h de privação de sono paradoxal seletiva mostrou que a privação de sono desempenha um papel importante na exacerbação da psoríase através da modulação dos níveis de citocinas e hormônios relacionados ao estresse na barreira epidérmica. Assim, a perda de sono deve ser considerada um fator de risco para o desenvolvimento de psoríase (para revisão, ver Hirotsu et ai.142). Curiosamente, as atividades imunológicas e as citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel proeminente tanto na AOS quanto na psoríase.143 Dermatite atópicaSabe-se que o início, progressão e gravidade da DA são influenciados pelo estresse, mesmo que os mecanismos imunológicos envolvidos não sejam totalmente compreendidos. O estresse psicológico pode desencadear o desenvolvimento de lesões cutâneas semelhantes à DA em camundongos, e isso pode ser bloqueado pelo tratamento com antagonistas de CRH.151 Foi relatado que o estresse crônico causando uma resposta embotada do eixo HPA agrava doenças alérgicas devido à falta de efeitos imunossupressores de baixos níveis de cortisol e resposta Th2 aumentada.152 Prevê-se que o sofrimento materno pré-natal aumenta o risco de DA na prole, possivelmente envolvendo estresse crônico, níveis anormais de esteróides e ROS.153 Existem vários fatores de risco potenciais para distúrbios do sono em pacientescom DA, incluindo o ciclo coceira-arranhão, má higiene do sono, modificação da coceira induzida pelo ritmo circadiano e efeitos secundários de citocinas inflamatórias na regulação do sono.154 O distúrbio do sono e a coceira prejudicam significativamente a qualidade de vida dos pacientes. A associação entre DA e condições neuropsiquiátricas tem sido amplamente estudada, com um risco aumentado de distúrbios de saúde mental fortemente influenciados por distúrbios do sono, e a DA grave tem sido associada ao aumento da prevalência de ansiedade e distúrbio do sono.155 Um estudo observacional caso-controle descobriu que pacientes com doenças inflamatórias da pele (DA crônica, dermatite de contato e psoríase) tinham significativamente mais fadiga e maiores chances de insônia em comparação com pacientes com condições não inflamatórias (câncer de pele basocelular ou de células escamosas).156 Acne Dois estudos epidemiológicos de grande escala usando questionários autoadministrados realizados em 3.305 mulheres na França144 e em 1.236 pacientes na Coréia145 indicaram que o estresse, a falta de sono e a menstruação agravam a acne. Nos últimos anos, a prevalência de acne feminina adulta aumentou possivelmente devido ao aumento da pressão social sobre as mulheres na sociedade moderna, levando ao estresse e à privação do sono.146 A acne é agravada pelo estresse e pela privação do sono, o que aumenta o cortisol e a inflamação. Dados imuno-histoquímicos mostraram que neuropeptídeos de estresse, como o sistema CRH e o receptor de melanocortina-1, são reguladores chave da atividade das glândulas sebáceas e estão envolvidos na patogênese da acne.147 CRH aumenta 3b-hidroxiesteróide desidrogenase no nível de mRNA em sebócitos SZ95 humanos, promovendo assim a esteroidogênese lesional e, posteriormente, o excesso de andrógeno, que causa acne. Um estudo comparativo randomizado avaliando o efeito do anticoncepcional oral combinado (COC) ou ácido azelaico (AA) na qualidade do sono em mulheres adultas com acne demonstrou que após 6 meses de tratamento, o grupo AA apresentou melhor qualidade subjetiva do sono; a eficácia no tratamento da acne foi semelhante para ambos os grupos.148 Além disso, níveis mais elevados de cortisol matinal e Vitiligo e alopecia areata Vitiligo e alopecia areata são doenças autoimunes bem demonstradas com semelhanças impressionantes na patogênese no nível do sistema imunológico inato e adaptativo. Fatores genéticos, imunológicos e de estresse oxidativo têm sido implicados em ambas as doenças, e possíveis desencadeantes incluem estresse físico/emocional, infecções e hormônios. As evidências estão aumentando sobre o papel dos neuropeptídeos, como JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Impacto do expossoma na pele 19 Figura 3a JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 20 Passeron et ai. JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Fi gu ra 3 b Impacto do expossoma na pele 21 Figura 3a e 3b O principal impacto na pele (a) e os principais efeitos (b) dos fatores individuais de exposição à radiação solar, poluição do ar, hormônios, nutrição e fatores psicológicos (estresse e falta de sono). A profundidade de penetração nas diferentes camadas da pele depende do comprimento de onda das radiações solares. UVB e UVA2 afetam principalmente a epiderme; UVA1 também afeta a derme, enquanto VL e IRA penetram até a hipoderme e, portanto, podem afetar todos os compartimentos da pele. A UVB modula a resposta imune agindo sobre células dendríticas e infiltrados linfocitários, induzindo danos diretos ao DNA em queratinócitos e melanócitos e estimulando a pigmentação. A UVA de onda curta (UVA2) também afeta principalmente a epiderme, enquanto a UVA de onda longa (UVA1) afeta também os fibroblastos e as células endoteliais, principalmente por induzir o estresse oxidativo. A luz visível e o infravermelho curto (IRA) penetram ainda mais profundamente, atingindo a derme reticular e a hipoderme. Além da produção de espécies oxidativas, alguns desses comprimentos de onda também induzem efeitos biológicos por meio da ativação direta de sensores específicos. A poluição do ar pode ser devido ao material particulado, ozônio e dióxido de nitrogênio. O impacto desses fatores ambientais na pele ainda não é totalmente compreendido. Fuligem, partículas finas e possivelmente dióxido de nitrogênio induzem manchas de pigmento/síntese de melanina (potencialmente agindo em p53), enquanto o ozônio promove a formação de rugas (possivelmente através da ativação de AhR e formação de estresse oxidativo). A pele é em si um órgão endócrino. Todos os seus componentes são constantemente regulados por hormônios (epiderme, derme, mas também glândulas sebáceas, folículos pilosos e vascularização). Os hormônios podem afetar a senescência celular, radicais livres, produção de sebo e inflamação e participar do envelhecimento da pele e modular dermatoses. Compostos eficazes semelhantes a hormônios, definidos como produtos químicos desreguladores endócrinos, podem perturbar o sistema endócrino. A nutrição tem um amplo impacto nos processos e condições da pele, podendo causar efeitos deletérios ou benéficos. Defeitos quantitativos ou qualitativos, que vão desde obesidade, restrição calórica, ingestão de nutrientes pró-inflamatórios, carboidratos processados e produtos finais de glicação avançada (delerios) até a ingestão de antioxidantes dietéticos, prebióticos e outros fatores dietéticos (benéficos), podem modificar o processo do envelhecimento da pele, afetar a tumorigênese da pele ou impactar o curso clínico de múltiplas doenças de pele. O estresse contribui para um estado pró-inflamatório que pode induzir a degradação da matriz extracelular ou modular o curso de doenças de pele como dermatite atópica, psoríase, acne ou rosácea. O estresse é um fator inerente à falta de sono. A privação prolongada do sono pode alterar os processos de cicatrização da pele e a resposta imune e promover a degradação da matriz. como substância P, e crosstalk entre o eixo HPA sistêmico e o eixo HPA local com produção de citocinas da pele.157.158 Referências 1 D'Orazio J, Jarrett S, Amaro-Ortiz A, Scott T. 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Escurecimento da pele induzido por UVA1 está associada a alterações moleculares mesmo em indivíduos com pele altamente pigmentada. J Invest Dermatol 2017; 137: 1184-1187. 2 Conclusões e perspectivas O interesse está crescendo nos aspectos psicológicos das doenças de pele. Como a maioria das condições da pele são facilmente visíveis, elas podem prejudicar significativamente a qualidade de vida e podem ter efeitos psicológicos prejudiciais graves, mesmo quando não relacionados à dor e desconforto. Por outro lado, a pele reage a fatores psicológicos e podem causar ou agravar certas condições da pele. No entanto, os fatores psicológicos são atualmente um dos fatores de exposição menos bem estudados. Estudos de intervenção são necessários para avaliar o impacto na pele dos distúrbios do sono e outros distúrbios psicológicos. A polissonografia, embora cara, é considerada o padrão-ouro para medir objetivamente a qualidade do sono no ambiente laboratorial em humanos; pode ser usado com questionários validados para avaliar sintomas de doenças psiquiátricas, estresse e qualidade do sono. 4 8 Seção 6. Resumo dos fatores de exposição individual na pele no nível celular A Figura 3 ilustra o principal impacto na pele (Fig. 3a) juntamente com os principais efeitos (Fig. 3b) dos fatores individuais de exposição à radiação solar, poluição do ar, hormônios, nutrição e fatores psicológicos (estresse e falta de sono). 9 11 Reconhecimentos A redação médica e a assistência editorial para a preparação deste manuscrito foram fornecidas por Helen Simpson, PhD, da My Word Medical Writing. JEADV 2020, 34 (Suplemento 4), 4–25 © 2020 Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia 22 Passeron et ai. 13 Mahmoud BH, Ruvolo E, Hexsel CL et ai. Impacto do UVA de longo comprimento de onda e da luz visível na pele melanocompetente. 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