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AULA 8 - ANORMALIDADES EPITELIAIS GLANDULARES ENDOCERVICAIS E ENDOMETRIAIS E CITOLOGIA MAMARIA DISCIPLINA DE CITOPATOLOGIA ONCOTICA ANORMALIDADES GLANDULARES ENDOCERVICAIS O diagnóstico precoce das lesões glandulares ainda representa um desafio para os ginecologistas, devido à ausência de indicadores clínicos e aos achados inespecíficos no exame colposcópico; Um dos fatores limitantes para o seu diagnóstico é a localização das lesões glandulares dentro do canal endocervical, menos acessível à colheita das células. CANAL CERVICAL Endocérvix ou Endocérvice Essa arquitetura complexa formada de pregas mucosas e criptas dá ao epitélio um aspecto granuloso no exame visual; Endocérvice Quando vistas lateralmente têm típico aspecto cilíndrico, com núcleo basal (figura B) Quando vistas por um dos pólos, têm aspecto de "favo de mel“ (figura A) SISTEMA BETHESDA No Sistema Bethesda, as anomalias do epitélio glandular são subdivididas em três categorias: ➢células glandulares atípicas (AGC) podem estar subdivididas em duas subcategorias: atípicas sem especificar (NOS) e atípicas possivelmente neoplásicas. ➢adenocarcinoma in situ (AIS) ➢adenocarcinoma invasivo ENDOCERVICAL A mucosa endocervical reveste a superfície interna do canal cervical do colo uterino. O epitélio endocervical é constituído por uma monocamada de células colunares cilíndricas Em condições normais, as células cilíndricas apresentam núcleos em uma disposição uniformemente basal, o que confere ao epitélio endocervical o aspecto característico de paliçadas. ASPECTOS GERAIS DAS CÉLULAS ENDOCERVICAIS NOS ESFREGAÇOS Nos esfregaços citológicos cervicais, quando as células endocervicais normais aparecem dispostas em lâminas, elas são em monocamada ou bidimensionais (2D) e podem ter uma imagem em favo de mel se são vistas de cima. Este aspecto deve-se ao contato dos citoplasmas vacuolados das células adjacentes que chegam a adotar uma disposição hexagonal e imitam as células do favo de mel. Quando as células endocervicais são vistas de perfil, adotam o aspecto de paliçadas ou cercas, nas quais os núcleos basais formam uma linha e ocupam um espaço que corresponde a 1/4 ou 1/5 do total da altura da célula ASPECTOS GERAIS DAS CÉLULAS ENDOCERVICAIS NOS ESFREGAÇOS a - Agrupamento em monocamada de células endocervicais. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Este tipo de conjunto é conhecido como “favo de mel”. O citoplasma é delicado, claro, de limites definidos, e os núcleos são redondos ou ovais com cromatina finamente granular. A polaridade nuclear é conservada (distância uniforme dos núcleos entre si). b - Conjunto em monocamada de células endocervicais. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Os núcleos são uniformes, com bordas regulares, cromatina finamente granular, evidenciando-se nucléolos. Há raras células com aparência colunar (seta). c - Conjunto em “paliçada” de células endocervicais. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As células apresentam-se colunares, com citoplasma delicado, cianofílico e núcleos na região basal. CÉLULAS GLANDULARES ENDOCERVICAIS ATÍPICAS SEM OUTRA ESPECIFICAÇÃO Características Citológicas •Células em agrupamentos e “tiras” com algum amontoamento e sobreposição nuclear. •Aumento nuclear entre três a cinco vezes a área dos núcleos das células endocervicais normais. Núcleos aumentados de tamanho, redondos e ovoides, com leve variação em forma e tamanho. •Leve hipercromasia nuclear. • Com menor quantidade de citoplasma que as células cilíndricas normais. ; células com citoplasma colunar vacuolado, com bordas nítidas, mas a relação nucleocitoplasmática se mostra aumentada. CÉLULAS GLANDULARES ENDOCERVICAIS ATÍPICAS SEM OUTRA ESPECIFICAÇÃO a - Células endocervicais em agrupamento. As células exibem núcleos discretamente aumentados de volume, ovalados, levemente hipercomáticos com alguns pequenos nucléolos. b - Células endocervicais com discreto aumento nuclear e hipercromasia, (setas), com perda da polaridade nuclear em algumas áreas. c - Arranjo “em tira” de células endocervicais. Os núcleos são levemente aumentados de volume. CÉLULAS ENDOCERVICAIS ATÍPICAS PROVAVELMENTE NEOPLÁSICAS Correspondem às células endocervicais que qualitativamente ou quantitativamente apresentam alguns critérios, mas não todos, para o diagnóstico de adenocarcinoma in situ ou adenocarcinoma invasivo. O risco de doença pré-maligna ou maligna nesse grupo corresponde a 96% . Células endocervicais que qualitativa e quanti- tativamente apresentam alguns, mas não todos, os critérios para o diagnóstico de adenocarcinoma in situ ou adenocarcinoma invasivo.(Manual de citopatologia diagnóstica / editores Mercedes Gamboni, Elias Fernando Miziara) Características citológicas •Células em placas ou “tiras” com amontoamento e sobreposição. Agrupamentos densos. •Raras rosetas ou aspecto de “plumagem” (feathering). Os núcleos têm tendência a uma dispersão nuclear periférica, ou seja, a saírem, em forma isolada, do grupo, imagem típica que tem sido designada como grupos feathering (plumagem). •Núcleos aumentados de volume com leve a moderada hipercromasia. Núcleos aumentados de tamanho e de forma alongada, mais do que arredondados e ovoides. •Aumento da relação nucleocitoplasmática. •Menor quantidade de citoplasma com bordas celulares mal definidas. CÉLULAS ENDOCERVICAIS ATÍPICAS PROVAVELMENTE NEOPLÁSICAS a - Agrupamento desorganizado de células endocervicais atípicas. Os núcleos são aumentados de volume, com discreta variação do tamanho, hipercromasia e nucléolos. Há sobreposição nuclear. b - “Tira” de células endocervicais atípicas. Os núcleos são aumentados de volume, alongados. Há pseudoestratificação nuclear de leve a moderada. c - As células exibem núcleos aumentados de volume, com variação do tamanho, hipercromáticos, com algumas irregularidades das bordas nucleares e às vezes nucléolos. ADENOCARCINOMA IN SITU O adenocarcinoma de colo uterino tem sido considerado uma doença rara e de difícil diagnóstico citológico. A chave para a prevenção é a detecção e eliminação de seu precursor, o adenocarcinoma in situ. O HPV parece ser o principal fator de risco para o desenvolvimento do adenocarcinoma de colo uterino. Pelo menos 90% dos adenocarcinomas endocervicais contêm o papilomavírus humano, sendo os tipos 16 e 18 mais frequentemente identificados, embora outros possam ser observados. A citologia ainda é o método mais eficaz de prevenção das neoplasias de colo uterino; não obstante, os esfregaços cervicais não são tão eficientes para detectar malignidades glandulares como o são para as lesões escamosas. A sensibilidade de um esfregaço citológico é da ordem de 55 a 70% para o adenocarcinoma in situ e de 45 a 76% para o adenocarcinoma invasivo. Essa falta de sensibilidade tem sido relacionada com dois fatores principais: 1) a deficiência de amostragem do canal endocervical; 2) erros na análise dos esfregaços. Sejam tais erros cometidos pelo screener, ao não identificar as alterações glandulares, ou pelo analista, ao não interpretá-las de maneira adequada. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE ADENOCARCINOMA ENDOCERVICAL - ADENOCARCINOMA IN SITU Critérios arquiteturais: Descamação em grandes e pequenos grupos celulares distribuídos em um “fundo limpo”; Paliçadas ou tiras lineares com pseudoestratificação nuclear; Lâminas com disposição celular em paliçada na periferia; Disposição em feathering ou plumagem, que é a presença, na periferia, dos grupos de células que se desprendem do conglomerado principal e situam- se perpendicularmente a ele; Disposições em roseta e em formações glandulares; Conglomerados com aberturas glandulares na periferia dos grupos. CRITÉRIOS ARQUITETURAIS - ADENOCARCINOMA IN SITU Descamação em grandes e pequenos grupos celulares distribuídos em um fundo limpo; Paliçadas ou tiras lineares com pseudoestratificação nuclear; . Há aumento nuclear e hipercromasia. CRITÉRIOS ARQUITETURAIS- ADENOCARCINOMA IN SITU Disposição em feathering ou plumagem, que é a presença, na periferia, dos grupos de células que se desprendem do conglomerado principal e situam-se perpendicularmente a ele; Disposições em roseta e em formações glandulares; QUADRO CITOLÓGICO - ADENOCARCINOMA IN SITU Características citológicas Núcleos alongados e esticados de extremo curvo, em charuto; Perda do padrão em “favo de mel”, com sobreposição dos núcleos cromatina homogeneamente distribuída; nucléolo ausente ou único e pouco evidente; citoplasma frágil e delicado. ADENOCARCINOMA INVASIVO Os achados arquiteturais de tiras e grupos, com superposição nuclear e paliçada na periferia dos conglomerados, estão presentes também nas lesões glandulares invasivas, assim como o aspecto de plumagem, as rosetas e as estruturas glandulares, fazendo com que o diagnóstico diferencial entre lesão in situ e invasiva inicial não possa ser realizado de maneira confiável por citologia. ADENOCARCINOMA INVASIVO - CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS Os achados mais úteis no diagnóstico de lesão invasiva são: ➢Os maiores graus de variação do tamanho e forma nucleares; os núcleos mais irregulares; Núcleos maiores, mais pleomórficos. ➢A cromatina irregularmente distribuída, produzindo espessamento da membrana nuclear e vesiculação do núcleo, que se torna mais claro. ➢Os nucléolos são mais frequentes, assim como os macronucléolos e as mitoses podem ser observadas em maior número. ➢O fundo do esfregaço pode ser hemorrágico, com diátese tumoral. ADENOCARCINOMA INVASIVO - CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS c - Adenocarcinoma endocervical. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Com citoplasma delicado, mal delimitado, núcleos volumosos com variação significativa do tamanho, às vezes pleomórficos, com cromatina finamente granular e nucléolos proeminentes. É difícil estabelecer a origem do tumor por essa figura, devendo se pesquisar células colunares, arranjos celulares com feathering e “tiras” com pseudoestratificação nuclear. d - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. células endocervicais de grande tamanho, com núcleos volumosos, hipercromáticos, com cromatina grosseiramente granular irregularmente distribuída. Alguns núcleos são alongados, projetando-se para fora (feathering) (seta verde). e - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Arranjo em “tira” de células endocervicais com pseudoestratificação nuclear acentuada. Núcleos alongados, volumosos, hipercromáticos, com cromatina grosseiramente granular irregularmente distribuída. f - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento desorganizado de células grandes com núcleos volumosos, com anisocariose significativa, núcleos excêntricos, hipercromáticos, com cromatina irregularmente distribuída. NÃO É FÁCIL DISTINGUIR Não é fácil distinguir adenocarcinoma in situ do adenocarcinoma invasivo. Na dúvida, a possibilidade de invasão pode ser sugerida. O exame histopatológico é fundamental para a diferenciação definitiva entre as duas condições. Contudo, são estabelecidos como os critérios mais úteis associados ao adenocarcinoma invasivo nos esfregaços o pleomorfismo nuclear, a cromatina irregularmente distribuída e a presença mais frequente de nucléolos que podem ser proeminentes. Diátese tumoral quando presente indica invasão. CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS ENDOMETRIAIS NORMAIS As células endometriais em mulheres na fase reprodutiva descamam habitualmente até o 12º dia do ciclo menstrual. O citoplasma dessas células é escasso e mal delimitado, às vezes vacuolizado. Os núcleos são arredondados, aproximadamente do tamanho do núcleo de células escamosas intermediárias normais. Exibem cromatina finamente granular com cromocentros ou de aspecto condensado devido a alterações degenerativas. CÉLULAS ENDOMETRIAIS NORMAIS a - Células glandulares endometrais típicas. Conjunto tridimensional, esférico de células estromais endometriais profundas situadas no centro e células glandulares endometriais na periferia. Disseminadas no “fundo” se observam células do estroma endometrial. Essa apresentação citológica é conhecida como “êxodo menstrual” e é comum nos primeiros dias seguindo o sangramento menstrual. b - Células do estroma profundo endometrial. As células são pequenas, com citoplasma escasso, mal delimitado, núcleos alongados ou fusiformes, com cromatina grosseiramente granular. ANORMALIDADES GLANDULARES ENDOMETRIAIS Inicialmente, deve ser realçado que a citologia cervicovaginal não é o método de eleição na investigação de lesões endometriais. O objetivo do método é na verdade, o rastreamento das lesões pré-cancerosas e malignas do colo uterino. Contudo, eventualmente são detectados adenocarcinomas de origem endometrial, principalmente as variantes menos diferenciadas e mais agressivas. As anormalidades das células glandulares endometriais são mais difíceis de avaliar que aquelas relativas às células endocervicais, de forma que a subclassificação “sem outra especificação e provavelmente neoplásica” não é aplicada às primeiras. ATIPIA DE CÉLULAS GLANDULARES ENDOMETRIAIS Características citológicas • Pequenos conjuntos de cinco a dez células. • Núcleos levemente aumentados, se comparados aos das células endometriais normais. • Leve hipercromasia nuclear. • Pequeno nucléolo. • Citoplasma escasso, eventualmente vacuolizado. • Bordas citoplasmáticas mal definidas. ATIPIA DE CÉLULAS GLANDULARES ENDOMETRIAIS a - As células exibem vacúolos citoplasmáticos (seta), núcleos excêntricos, discretamente aumentados de volume, com cromatina levemente irregular e alguns nucléolos pequenos. Tais células podem se originar de lesões benignas (reativas), hiperplasia adenomatosa atípica ou até mesmo de adenocarcinoma variante endometrioide de baixo grau. b - Os núcleos das células mostradas são discretamente aumentados de volume, com frequente nucléolo. É difícil a diferenciação entre alterações reativas associadas a pólipos ou endometrites e adenocarcinoma de baixo grau. CITOPATOLOGIA DA MAMA CITOPATOLOGIA DA MAMA: ANATOMIA E HISTOLOGIA DA MAMA O câncer de mama é uma das doenças mais incidentes em mulheres na faixa etária de 40 a 59 anos com múltiplos fatores de risco associados: fatores genéticos, ambientais e comportamentais, caracterizando-se pela proliferação desordenada e em constante crescimento das células deste órgão; O câncer de mama representa um grave problema de saúde pública no Brasil e no mundo, dada a sua alta incidência, morbidade/mortalidade, como também pelo alto custo no tratamento, seguimento e reabilitação. Estimativas apontam que em 2020, serão cerca 15 milhões de novos casos podendo atingir 12 milhões de mortes ; Diante deste panorama desfavorável à saúde das mulheres brasileiras, as autoridades sanitárias do país, preocupadas em transformar esta triste estatística, utilizando como instrumento a lei Federal 11.664/2008-MS, estabeleceram como estratégia a garantia de acesso ao método de diagnóstico da mamografia a todas as mulheres a partir dos 40 anos de idade como prevenção secundária ao câncer de mama. ANATOMIA DA REGIÃO MAMÁRIA FEMININA VISTA LATERAL E FRONTAL HISTOLOGIA DA MAMA FEMININA ⚫ Neste corte de mama observa-se o sistema secretor, composto por lóbulos e ductos. ⚫ Situado no estroma interlobular que é composto predominantemente por tecido conjuntivo denso (fibroso) ⚫ Com alguns adipócitos ⚫ Após a menopausa predomina o tecido adiposo ⚫ UNIDADE SECRETORA DA MAMA ⚫ ESTRUTURAS DE CONTORNO MAIS OU MENOS CIRCULAR, CIRCUNDADAS POR ESTROMA INTERLOBULAR (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) ⚫ CADA LÓBULO É CONSTITUÍDO POR GLÂNDULAS ACINOSAS SITUADAS NO ESTROMA INTRALOBULAR (TECIDO CONJUNTIVO FROUXO COM UMA POPULAÇÃO FISIOLÓGICA DE CÉLULAS INFLAMATÓRIAS, PRINCIPALMENTE LINFÓCITOS Lóbulo Mamário ÁCINOS MAMÁRIOS ⚫ Cada ácino é composto por dois tipos de células: ⚫ Uma camada interna de células epiteliais secretoras de leite e uma camadaexterna de células mioepiteliais, que se destacam pela citoplasma ser mais claro ⚫ A função das células mioepiteliais é contrair-se , promovendo a extrusão do leite secretado DUCTOS MAMÁRIOS ⚫ Drenam os lóbulos ⚫ Têm contorno irregular ou estrelado ⚫ São constituídos por dupla população de células epiteliais de revestimento (interno) e mioepiteliais (externa), estas não formam uma camada contínua e se destacam pelo citoplasma claro e frequentemente com vacuolos CÉLULAS APÓCRINAS Células de formato pleomórfico com citoplasma abundante e granular podendo apresentar-se rosáceo ou vermelho pelo Papanicolaou, núcleo volumoso com nucléolo proeminente CÉLULAS ESPUMOSAS,ESPONJOSAS OU XANTOMATOSAS São macrófagos com citoplasma delicado e vacuolizado e núcleo excêntrico e irregular que desempenham seu papel no processo de defesa e remoção de produtos degradados CARCINOMA DE MAMA A maioria deste tipo de câncer acomete as células dos ductos das mamas. Por isso, o tumor mais comum denomina-se Carcinoma Ductal. Este pode ser “in situ”, quando não passa das primeiras camadas de célula destes ductos; ou invasor, quando invade os tecidos adjacentes; e/ou metástase. Já os que acometem os lóbulos da mama são chamados de Carcinoma Lobular e são menos frequentes e, geralmente afetam as duas mamas. O Carcinoma Inflamatório de mama é um câncer mais raro e normalmente se apresenta de forma agressiva, comprometendo toda a mama, deixando-a edemaciada e hiperemiada. A sintomatologia inicial é um pequeno nódulo no seio, geralmente indolor e que pode crescer lenta ou rapidamente dependendo de sua carcinogênese. CARCINOMA DE MAMA Os tumores malignos de mama são classificados conforme as características de suas células e relação com os tecidos ao seu redor. Nas fases iniciais, ainda sem a presença de nódulos, as alterações do tecido provocam um acúmulo de cálcio e podem ser identificadas pela mamografia como grupamentos de calcificações. As chamadas microcalcificações agrupadas podem indicar o câncer em fase muito precoce, com lesões menores ou iguais a um centímetro de diâmetro. Quando as células estão anormais e não existe ruptura das suas membranas basais, ou seja, não existe invasão de tecidos, o carcinoma é chamado de in situ. Se as células são provenientes dos ductos o carcinoma é dito ductal e se oriundas em lóbulos mamários chama-se de carcinoma lobular, havendo quebra da barreira entre as células acrescenta-se a denominação invasor. CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE O carcinoma ductal infiltrante ou invasor (CDI) é o mais prevalente nas mulheres, classificado de acordo com as variações morfológicas, que são inumeráveis, e o padrão de disseminação. Os CDI são tumores sólidos, firmes, pouco circunscritos, com bordos infiltrativos e de consistência arenosa. A superfície de corte é amarelada ou cinza-amarelada, com trabéculas irradiando na gordura adjacente, conferindo ao tumor um aspecto estrelado ou 17 espiculado. Algumas vezes estes tumores podem ser delimitados, redondos, lobulados ou multinodulares. O tamanho do tumor é considerado um dos fatores prognósticos mais importantes no câncer de mama, e quanto maior o tamanho do tumor, maior a probabilidade de comprometimento de linfonodo axilar, com redução no intervalo livre de doença e sobrevida. Vários estudos demonstraram relação inversa entre tamanho do tumor e sobrevida. Tumores menores que 10 mm e tumores com 17 a 22 mm têm sido associados com uma sobrevida de 5 anos de 86% e 59%, respectivamente. Desta forma, uma classificação abrangendo as características clínicas e histopatológicas do carcinoma mamário avaliando o tamanho do tumor, o comprometimento do linfonodo axilar e a evidência de metástases foi desenvolvida pelo International Union Against Cancer (IUAC), originando o sistema Tumor-Nódulo-Metástase (TNM) . CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CARCINOMA MAMÁRIO SEGUNDO O SISTEMA TUMOR-NÓDULO- METASTÁSE (TNM) A graduação histológica dos tumores de mama é importante fator prognóstico clínico e se baseia nas características arquiteturais do tumor (grau histológico), do núcleo (grau nuclear), e na proliferação das células neoplasicas (índice mitótico). Assim, de acordo com esses parâmetros foi definido o sistema de Scarff- Bloom- Richardson (SBR), que define três graus de diferenciação histológicas, obtidos pela soma de três variantes: Formação tubular, pleomorfismo nuclear (descreve a forma do núcleo) e índice mitótico (avalia o número de mitoses encontradas na amostra) graduados em escores 1, 2, 3, respectivamente. A soma dos pontos dos três componentes determina a graduação histológica em: I (bem diferenciado), II (moderadamente diferenciado) e III (fracamente diferenciado) CLASSIFICAÇÃO DA GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA SEGUNDO O SISTEMA DE SCARF-BLOOM-RICHARDSON (SBR) A presença ou não de comprometimento de linfonodo axilar assim como o número, tamanho, localização e coalescência dos linfonodos são importantes fatores prognósticos no câncer de mama. O comprometimento do linfonodo axilar pode ser consequente à agressividade do tumor primário, com tendência à metástase para outros órgãos. Vários estudos têm demonstrado pior prognósticos quando há comprometimento dos linfonodos axilares, comparados com axilas livres de tumor. O valor prognóstico de comprometimento axilar também é avaliado pelo nível em que se encontram os linfonodos metastáticos. A abordagem axilar pode variar desde dissecção total da axila, pequenas amostras ou, conforme descrito recentemente, pela identificação do linfonodo sentinela (LS). O LS é o primeiro linfonodo a drenar as micrometástases do tumor primário. Sua identificação é realizada através de injeção de corantes vitais ou radiofármacos, seguido de linfocintilografia e uso de detector portátil de radiação. AVALIAÇÃO DO COMPROMETIMENTO DE LINFONODOS AXILARES Principais características da lesão proliferativa benigna sem atipia: Agrupamentos de células ductais com pequena sobreposição nuclear; Cromatina fina e regularmente distribuída; Presença de núcleos desnudos bipolares (marcador de benignidade). Principais características da lesão proliferativa benigna com atipia (ADH): Grandes agrupamentos de células ductais com intensa sobreposição nuclear; Espaços celulares irregulares; Cromatina nuclear de aspecto grosseiro com presença de nucléolo pró-eminente; Presença de células atípicas isoladas. ASPECTOS CITOMORFOLÓGICOS DAS PRINCIPAIS ALTERAÇÕES DA MAMA AUTOEXAME DAS MAMAS MAMOGRAFIA ULTRA-SONOGRAFIA MARCADORES TUMORAIS IMUNOHISTOQUIMICA (IHQ) BIÓPSIAS: CIRUGICAS OU PUNÇÃO realizada com uma agulha, conectada a uma pistola, a qual retira pequenos fragmentos do nódulo; este procedimento deve sempre ser acompanhado por algum exame de imagem - PUNÇÃO ASPIRATIVA POR AGULHA FINA (PAFF) MÉTODOS DIAGNÓSTICOS REFERÊNCIAS MELO, Rossana C. N. Células & microscopia: princípios e práticas. Barueri: Manole, 2018. (Minha biblioteca) MEDRADO, Leandro. Citologia e Histologia Humana: fundamentos de morfofisiologia celular e tecidual. São Paulo: Érica, 2014. .(Minha biblioteca) JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchoa; CARNEIRO, José. Biologia celular e molecular. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. (Minha biblioteca) GAMBONI, Mercedes; MIZIARA, Elias. Manual de Citopatologia Diagnóstica. Barueri: Manole, 2013 GRIFFITHS, Anthony J.F. Introdução à Genética. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. LANDOWNE, David. Fisiologia celular. Porto Alegre: ArtMed, 2012. READ, Andrew. Genética clínica: uma nova abordagem. Porto Alegre: ArtMed, 2008. KOSS, L.G; GOMPEL, C. Introdução à Citopatologia Ginecológica com Correlações Histológicas e Clínicas . Roca, 2006. ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; KUMAR, V. Robbins & Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças, 8ª ed., Elsevier/Medicina Nacionais, Rio de Janeiro, 2010. Gamborini, M; Miziara, F.E. Manual de Citopatologia Diagnóstica . Minha biblioteca https://ava.ead.unip.br/ https://screening.iarc.fr/atlascyto.php http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/tecnico_citopatologia_caderno_referencia1.pdfhttp://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pdf http://www.rbac.org.br/artigos/padrao-hormonal-feminino-menopausa-e-terapia-de-reposicao-48n-3/ Colposcopia e Patologias do Trato Genital Inferior: Vacinação contra o HPV TATTI, Silvio Alejandro https://ava.ead.unip.br/ https://screening.iarc.fr/atlascyto.php http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/tecnico_citopatologia_caderno_referencia_1.pdf http://www.rbac.org.br/artigos/padrao-hormonal-feminino-menopausa-e-terapia-de-reposicao-48n-3/