Um paciente de 58 anos, com diabetes mellitus tipo 2 e em uso de metformina e insulina glargina, é internado com infecção urinária grave, apresentando febre alta, leucocitose e elevação da glicemia. Apesar do tratamento com antibióticos e da intensificação do esquema de insulina com adição de insulina regular em bolus, o paciente persiste com hiperglicemia e necessita de doses cada vez maiores de insulina para controle glicêmico.

Considerando o caso clínico e o mecanismo de ação da insulina, qual das alternativas abaixo explica a resistência à insulina observada nesse paciente e a necessidade de doses elevadas para controle glicêmico?

1. A insulina, por se ligar ao seu receptor na membrana celular e ativar a via do fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), promove a glicogenólise hepática e a liberação de glicose na corrente sanguínea, o que contribui para a hiperglicemia no contexto de infecção. 
2. A insulina, por estimular a lipogênese e a formação de tecido adiposo, aumenta a produção de leptina, um hormônio que induz a resistência à insulina no hipotálamo e contribui para a hiperglicemia no paciente com infecção.
3. A infecção urinária, por causar desidratação e hipovolemia, reduz a perfusão tecidual e o transporte de glicose para as células, diminuindo a eficácia da insulina e aumentando a resistência periférica à insulina. 
4. A infecção grave desencadeia uma resposta inflamatória com liberação de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-6, que ativam vias de sinalização intracelular que inibem a translocação do GLUT4 para a membrana celular, reduzindo a captação de glicose pelas células. 
5. A hiperglicemia, por causar glicação não enzimática de proteínas e formar produtos finais de glicação avançada (AGEs), ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, levando à retenção de sódio e água e ao aumento da pressão arterial, o que piora a resistência à insulina.