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<p>Tratamiento médico de los</p><p>adenomas hipofisarios I</p><p>Regulación de la secreción de prolactina</p><p>La síntesis y secreción de prolactina adenohipofi-</p><p>saria se halla regulada por factores hipotalámicos.</p><p>Contrariamente a lo que sucede con otras hormonas</p><p>de la hipófisis anterior, la regulación de la PRL es</p><p>predominantemente inhibitoria, ejercida por la dopa-</p><p>mina que, arribando a la hipófisis a través del sistema</p><p>portahipofisario, se une con receptores D2 localiza-</p><p>dos en el lactotropo, que lleva a una serie de eventos</p><p>posreceptor que se traducen en la inhibición de la</p><p>síntesis y secreción de prolactina. 1</p><p>Prolactinomas</p><p>Los adenomas hipofisarios productores de prolactina</p><p>(prolactinomas) son los más frecuentes dentro de los</p><p>adenomas clínicamente secretantes. 2 Como el resto</p><p>de los adenomas de la hipófisis tienen un origen mo-</p><p>noclonal. 3 Los mecanismos que llevan al desarrollo</p><p>de estos adenomas no están bien establecidos. De</p><p>los oncogenes propuestos, el PTTG (Pituitary Tumor</p><p>Transforming Gene) y el hst (Heparin-binding Secre-</p><p>tory Transforming Gene) son los más relacionados</p><p>con la tumorogénesis de los prolactinomas, actuando</p><p>a través de los factores de crecimiento de fibroblastos</p><p>(FGF2 y FGF4). 4 Adicionalmente los prolactinomas</p><p>asociados al síndrome de Neoplasia endocrina múl-</p><p>tiple 1 (MEN1), con frecuencia presentan mutaciones</p><p>inactivadoras caracterizadas por la pérdida de hetero-</p><p>genicidad en el locus 11q13 y mutaciones en los genes</p><p>que codifican el menin o menina, proteína producto</p><p>del gen del MEN1 y cuya función es la supresión nu-</p><p>clear tumoral. 4 Cerca de un 15% de los prolactinomas</p><p>esporádicos presentan pérdida de la heterogenicidad</p><p>11q13, aunque sin mutaciones detectadas en el gen</p><p>MEN1. 4 Mutaciones en los protooncogenes ras y en</p><p>el gen supresor tumoral p53 podrán estar ligadas al</p><p>desarrollo de los excepcionales casos de carcinomas</p><p>productores de prolactina. 5</p><p>Diagnóstico diferencial de la</p><p>hiperprolactinemia</p><p>Las principales causas de hiperprolactinemia se en-</p><p>cuentran resumidas en la Tabla 31.1.</p><p>En el diagnóstico diferencial de la hiperprolactine-</p><p>mia es imperativo descartar las causas farmacológicas,</p><p>principalmente drogas antagonistas dopaminérgicas</p><p>como sulpirida, metoclopramida, domperidona, clor-</p><p>promazina y risperidona. 6-7 Enfermedades endocri-</p><p>nas como hipotiroidismo primario 8 y poliquistosis</p><p>ovárica, o sistémicas como la insuficiencia renal, pue-</p><p>den cursar con niveles elevados de prolactina. Otros</p><p>procesos expansivos hipotálamo-hipofisarios pueden</p><p>presentar exceso de prolactina (hiperprolactinemia por</p><p>desconexión) pero habitualmente con valores < 100</p><p>ng/ml. 9 Aproximadamente el 40% de los pacientes</p><p>con acromegalia tiene hiperprolactinemia asociada.</p><p>Esta puede ser ocasionada por falta de aporte de do-</p><p>pamina por desconexión del tallo hipofisario, o bien</p><p>por secreción de prolactina por el mismo tumor. 10</p><p>En pacientes con exceso de PRL sin los síntomas clá-</p><p>sicos de la hiperprolactinemia debe ser descartada la</p><p>presencia de macroprolactina, tanto en mujeres como</p><p>en varones. 11</p><p>Se realiza el diagnóstico de hiperprolactinemia</p><p>idiopática una vez descartadas todas las posibles cau-</p><p>sas de exceso de PRL y ante la ausencia de imagen</p><p>por RNM, que podría ser el resultado de pequeñas</p><p>lesiones no detectadas por los métodos de diagnóstico</p><p>por imágenes disponibles.</p><p>Diagnóstico de Laboratorio</p><p>Por lo general los microadenomas cursan con niveles</p><p>de prolactina entre 50-300 ng/ml, y los macroadenomas</p><p>> 200 ng/ml. Como hemos mencionado, otros tumores</p><p>de la región hipotálamo-hipofisaria, tales como los</p><p>adenomas no funcionantes (ANF) y los craneofarin-</p><p>giomas, pueden asociarse a hiperprolactinemia, pero</p><p>esta raramente excede los 100 ng/ml. 9 Es importante</p><p>tener en cuenta que los métodos de dosaje de prolactina</p><p>que utilizan segundo anticuerpo, como el inmuno-</p><p>rradiométrico o IRMA, pueden falsear los resultados</p><p>cuando los niveles de prolactina son extremadamente</p><p>elevados, arrojando falsos niveles bajos de la hormona</p><p>(efecto Hook).</p><p>Por otro lado, la presencia de niveles elevados de</p><p>prolactina, en mujeres y hombres sin las manifestacio-</p><p>nes clínicas típicas de la hiperprolactinemia, sugiere</p><p>la presencia de formas de prolactina de elevado peso</p><p>https://booksmedicos.org</p><p>Tratamiento médico de los adenomas hipofisarios I 351</p><p>31</p><p>nos de un macroadenoma, sobre todo en su expansión</p><p>paraselar; permite diferenciar entre un contenido quís-</p><p>tico o hemorrágico del tumor; determinar la relación</p><p>del tumor con el quiasma óptico, estructura muy bien</p><p>visualizada por esta técnica. 15 Se reserva la TAC para</p><p>pacientes muy obesos, claustrofóbicos, y portadores</p><p>de clips metálicos o marcapasos cardíacos.</p><p>La presencia de lesiones hipofisarias no sospecha-</p><p>das previamente (incidentalomas hipofisarios) ha sido</p><p>estudiada en autopsias, estimándose entre el 4,8 al</p><p>27% 16, y en alrededor del 10% en estudios de diag-</p><p>Tabla 31.1: Principales causas de hiperprolactinemia</p><p>Fisiológicas</p><p>• Embarazo y puerperio</p><p>• Ejercicio físico</p><p>• Estrés</p><p>Farmacológicas</p><p>• Psicofármacos:</p><p>P Antidepresivos tricíclicos</p><p>P Fenotiazidas</p><p>P Haloperidol</p><p>P Risperidona</p><p>P Inhibidores de la recaptación de serotonina:</p><p>fluoxetina</p><p>• Antihipertensivos:</p><p>P Reserpina</p><p>P Metildopa</p><p>P Bloqueantes de los canales de calcio</p><p>P Inhibidores de la enzima convertidora de</p><p>angiotensina (ACE)</p><p>• Digestivos:</p><p>P Metoclopramida</p><p>P Domperidona</p><p>• Otros:</p><p>P Estrógenos</p><p>P Antagonistas H2</p><p>P Opiáceos</p><p>P Cocaína</p><p>Patológicas</p><p>• Enfermedad hipofisaria</p><p>P Prolactinoma</p><p>P Acromegalia</p><p>P Adenomas No funcionantes</p><p>P Enfermedad de Cushing, Síndrome de Nelson</p><p>P Hipofisitis linfocitaria</p><p>P Síndrome de silla turca vacía</p><p>• Enfermedad hipotalámica</p><p>P Craneofaringiomas</p><p>P Meningioma</p><p>P Tumores germinales</p><p>P Quiste de la bolsa de Ratke</p><p>P Histiocitosis</p><p>P Hipofisitis linfocitaria</p><p>P Metástasis</p><p>P Linfoma /Leucemia</p><p>P Aneurismas</p><p>• Enfermedad endocrinológica</p><p>P Hipotiroidismo primario</p><p>P Síndrome de ovario poliquístico</p><p>• Causas neurogénicas</p><p>P Lesiones de la pared torácica</p><p>P Patología mamaria / estimulación del pezón</p><p>P Lesiones medulares</p><p>• Insuficiencia renal</p><p>• Insuficiencia hepática</p><p>• Macroprolactinemia</p><p>• Idiopática</p><p>molecular (biológicamente inactiva), como la Big-Big</p><p>prolactina o macroprolactina. Su prevalencia en pa-</p><p>cientes con hiperprolactinemia ha sido informada</p><p>entre 15 y 26%. 12</p><p>Los test dinámicos de estímulo y supresión para</p><p>prolactina fueron muy utilizados en la década del</p><p>70 e inicio de los 80. 13 Debido a la falta de especifi-</p><p>cidad, no mostraron tener ventajas en relación a los</p><p>niveles basales para el diagnóstico diferencial de las</p><p>hiperprolactinemias.</p><p>Diagnóstico por imágenes</p><p>La neuroimagen de la región hipotálamo-hipofisaria</p><p>tuvo un gran avance en los últimos 20 años, evolu-</p><p>cionando desde la politomografía y la neumocisterno-</p><p>grafía hasta las imágenes por resonanacia magnética</p><p>nuclear (RNM), pasando por la tomografía axial com-</p><p>putada (TAC). 14 Microadenomas menores de 5 mm a</p><p>menudo escapan a la resolución de la TAC.</p><p>Los años 90 popularizaron la RNM, técnica pode-</p><p>rosa, considerada en la actualidad el patrón oro para</p><p>el diagnóstico y seguimiento bajo tratamiento de los</p><p>adenomas hipofisarios. Tiene ventajas sobre la TAC,</p><p>pues permite delinear con mayor claridad los contor-</p><p>Figura 31.1: Hiperplasia hipofisaria en una paciente de 28</p><p>años asintomática, con macroprolactinemia. Vistas de las</p><p>secuencias en T1 coronal (a) y sagital (b)</p><p>a b</p><p>https://booksmedicos.org</p><p>Neurocirugía / Basso52</p><p>Tu</p><p>m</p><p>or</p><p>es</p><p>nóstico por imágenes 17, tratándose en la mayoría de</p><p>los casos de lesiones menores de 10 mm. La hiper-</p><p>plasia hipofisaria ha sido reportada en situaciones</p><p>fisiológicas tales como el embarazo y la pubertad, y</p><p>en el hipotiroidismo, pero también en mujeres que</p><p>no presentan este problema. 18 En la Figura 31.1 se</p><p>muestra una imagen de hiperplasia en una paciente</p><p>asintomática con hiperprolactinemia secundaria a</p><p>macroprolactinemia.</p><p>Tratamiento</p><p>El abordaje terapéutico ideal del prolactinoma tiene</p><p>como objetivo revertir las manifestaciones de la</p><p>hiper-</p><p>prolactinemia (alteraciones menstruales, esterilidad,</p><p>disminución de la libido, galactorrea), y las manifes-</p><p>taciones neurológicas y/u oftalmológicas provocadas</p><p>por la expansión tumoral, cuando existieran. El trata-</p><p>miento debería evitar el daño de las demás funciones</p><p>hipofisarias y, si fuera posible, lograr la recuperación</p><p>de las comprometidas. Debe presentar baja incidencia</p><p>de efectos adversos y bajo índice de recidiva.</p><p>En la hiperprolactinemia secundaria es importante</p><p>tratar o remover la causa primaria. Por ejemplo, el</p><p>tratamiento con hormona tiroidea corrige la elevación</p><p>de la prolactina asociada a hipotiroidismo primario, la</p><p>suspensión de fármacos antagonistas dopaminérgicos</p><p>normaliza los niveles hormonales en pacientes con</p><p>uso crónico de los mismos (en el caso de los antip-</p><p>sicóticos, en ocasiones se encuentra contraindicada</p><p>su suspensión o cambio a otros psicofármacos con</p><p>menores efectos sobre la prolactina).</p><p>El descubrimiento de los derivados del ergot</p><p>como potentes agonistas de dopamina y el perfec-</p><p>cionamiento de las técnicas quirúrgicas, en forma</p><p>casi simultánea han determinado un importante</p><p>avance en el tratamiento de los prolactinomas. La</p><p>radioterapia en diversas modalidades es un recurso</p><p>terapéutico adicional en casos extremos para este</p><p>tipo de tumores.</p><p>Tratamiento quirúrgico</p><p>El éxito de la cirugía en la normalización de los ni-</p><p>veles de prolactina depende de la experiencia y ha-</p><p>bilidad del neurocirujano, del tamaño y el grado de</p><p>invasividad tumoral y de los niveles prequirúrgicos</p><p>de prolactina. Una compilación de diversas series</p><p>quirúrgicas mostró normalización de prolactina en</p><p>el 71% de los microadenomas (n = 1 224 pacientes) y</p><p>en 31,8% de los macroadenomas (1 256 pacientes). 19</p><p>Por lo tanto la cirugía en los prolactinomas continúa</p><p>teniendo utilidad en determinadas situaciones, como</p><p>intolerancia persistente o resistencia a los agonistas</p><p>dopaminérgicos, crecimiento tumoral durante el tra-</p><p>tamiento médico, fístula de líquido cefalorraquídeo</p><p>inducida por agonistas dopaminérgicos en adenomas</p><p>invasivos 20, y más rara vez, cuando existe pérdida vi-</p><p>sual por herniación del quiasma óptico ocasionado</p><p>Tabla 31.2: Tratamiento de los prolactinomas</p><p>• Médico: primera línea de tratamiento</p><p>P Drogas agonistas dopaminérgicas</p><p>P Bromocriptina</p><p>P Cabergolina</p><p>P Quinagolida, pergolida, lisurida</p><p>• Quirúrgico: pacientes resistentes a los agonistas</p><p>dopaminérgicos. Crecimiento tumoral bajo</p><p>tratamiento médico</p><p>P Vía transesfenoidal</p><p>P Vía transcraneana</p><p>• Radioterapia: tumores con elevado índice de</p><p>crecimiento, que no responden al tratamiento</p><p>médico y la cirugía</p><p>P Convencional</p><p>P Estereotáctica fraccionada</p><p>P Radiocirugía</p><p>P Expectante: microadenomas asintomáticos sin</p><p>progresión</p><p>Tabla 31.3: Principales drogas agonistas dopaminérgicas</p><p>Dosis Características</p><p>Bromocriptina 2,5-7,5 mg / cada</p><p>8-12 hs.</p><p>De elección en mujeres que deseen gesta, y durante la misma si hay</p><p>complicaciones</p><p>Elevada tasa de abandono por efectos adversos</p><p>Cabergolina 0,25-1 mg / 1 ó 2</p><p>veces por semana</p><p>Actualmente de primera línea en la mayoría de los pacientes</p><p>Menos efectos adversos, menor tasa de abandono</p><p>Comprobada seguridad en embarazo</p><p>Pergolida 0,05-0,1 mg / una</p><p>vez por día</p><p>FDA: Solo aprobado para Parkinson, no en prolactinomas</p><p>Quinagolida o</p><p>CV205-502</p><p>75-150 mcg /una</p><p>vez por día</p><p>Único no derivado del ergot</p><p>Efectos adversos</p><p>Sólo en Europa</p><p>https://booksmedicos.org</p><p>Tratamiento médico de los adenomas hipofisarios I 353</p><p>31</p><p>por retracción del tumor durante el tratamiento</p><p>médico.</p><p>Tratamiento médico</p><p>El tratamiento de los prolactinomas con agonistas do-</p><p>paminérgicos está considerado hoy como de primera</p><p>línea. En la Tabla 31.3 se muestran las principales</p><p>drogas utilizadas. Ellas actúan directamente sobre el</p><p>receptor de dopamina, tanto en el lactotropo normal</p><p>como tumoral, activando una cascada de eventos pos-</p><p>receptor que terminan con la inhibición de la síntesis</p><p>y secreción de prolactina.</p><p>La bromocriptina (BEC) fue la primera droga utili-</p><p>zada clínicamente y sobre ella, la literatura es más rica</p><p>en datos. 21 Fue en principio utilizada para inhibición</p><p>de la lactancia fisiológica y las hiperprolactinemias</p><p>sin evidencia de tumor (idiopáticas). Posteriormente</p><p>los microprolactinomas y macroadenomas también</p><p>pasaron a ser tratados con bromocriptina, con buenos</p><p>resultados. 22 La literatura muestra normalización de</p><p>los niveles de prolactina y mejoría de galactorrea en</p><p>el 64 y 100% de los casos, con recuperación de los</p><p>ciclos menstruales en el 57-100% de los casos. 19</p><p>Los pacientes con macroprolactinomas fueron con-</p><p>siderados, en un comienzo, para tratamiento quirúr-</p><p>gico; la mayoría de ellos recurría a la bromocriptina</p><p>luego de la cirugía por el alto índice de persistencia y</p><p>recidiva tumoral. La cirugía fue dejada de lado en la</p><p>mayoría de los pacientes a partir de la comprobación</p><p>de que la bromocriptina, además de disminuir los</p><p>niveles séricos de prolactina, también era capaz de</p><p>reducir el tamaño tumoral. 22 (Figura 31.2) Asimismo,</p><p>la sintomatología neurológica y neurooftalmológica</p><p>pasó a resolverse con tratamiento médico en la mayo-</p><p>ría de los pacientes, tornando innecesaria la cirugía</p><p>descompresiva.</p><p>El tratamiento médico de los prolactinomas en-</p><p>frentaba algunos problemas. El más habitual eran los</p><p>efectos adversos de los agonistas dopaminérgicos tales</p><p>como intolerancia gastrointestinal (náuseas y vómitos)</p><p>y/o vascular (hipotensión arterial). La bromocriptina</p><p>ha sido utilizada por vía vaginal, medio adecuado de</p><p>absorción de la droga, ya que se obtuvieron mayores</p><p>respuestas en inhibición de prolactina con dosis me-</p><p>nores. 23 Sin embargo, esta vía se tornaba difícil de</p><p>cumplir en los tratamientos prolongados.</p><p>La cabergolina (CAB), agonista dopaminérgico</p><p>de acción prolongada, carece de los efectos adversos</p><p>gastrointestinales que presenta bromocriptina y la</p><p>literatura muestra claramente su excelente tolerancia.</p><p>24-25 En una serie de 39 pacientes con prolactinomas</p><p>26, el 88% presentó trastornos gastrointestinales con</p><p>BEC, y sólo 17% los tuvieron con CAB. (Tabla 31.5) En</p><p>esta casuística, 8 eran macroadenomas, 21 microade-</p><p>nomas y 10 hiperprolactinemias idiopáticas. 46 La</p><p>normalización de PRL se logró en el 79% de los casos</p><p>(100% de las idiopáticas, 81% de los micro y 50% de</p><p>los macroadenomas). La recuperación de la función</p><p>gonadal en las mujeres fue del 90% (100%de las idio-</p><p>páticas, 87% de los micro y 57% de los macroadeno-</p><p>mas) y en varones, del 75% en los microadenomas</p><p>y en ningún paciente con macroprolactinoma. 26 La</p><p>reducción tumoral en los macroadenomas fue mayor</p><p>al 50% en todos los pacientes vírgenes de tratamiento.</p><p>Hubo una reducción adicional del adenoma en los</p><p>que habían recibido bromocriptina previamente. En la</p><p>Figura 31.2: RMI (cortes sagitales) de un macroadenoma</p><p>antes (a), luego de un año (b) y 9 años (c) del tratamiento</p><p>con bromocriptina</p><p>a b</p><p>c</p><p>Tabla 31.4: Efectos de los agonistas dopaminérgicos sobre el</p><p>tamaño tumoral</p><p>% Reducción tamaño tumoral</p><p>Nº de</p><p>casos</p><p>></p><p>50%</p><p>25-</p><p>50%</p><p><</p><p>25%</p><p>Sin</p><p>cambios</p><p>Bromocriptina 112 40,2 28,6 12,5 18,7</p><p>Pergolide 17 59 12 6 23</p><p>Quinagolide 104 48 20 17 14</p><p>Cabergolina* 190 45 34 6 15</p><p>Resumen de varias series publicadas (38, 57, 78, 79)</p><p>*Se incluyen series en las que muchos pacientes habían sido tratados</p><p>previamente con otros agonistas dopaminérgicos, algunos por</p><p>intolerancia y otros por resistencia, lo que puede influenciar en los</p><p>hallazgos sobre la reducción tumoral.</p><p>Figura 31.3: RMI de un microadenoma antes (a) y después</p><p>de un año con cabergolina (b): desaparición de la imagen</p><p>con niveles de PRL normales</p><p>a b</p><p>https://booksmedicos.org</p><p>Tu</p><p>m</p><p>or</p><p>es</p><p>Figuras 31.3 y 31.4 observamos la desaparición de un</p><p>microadenoma y un macroadenoma, respectivamente,</p><p>luego del tratamiento con cabergolina.</p><p>Webster y col. 27 estudian los efectos de cabergolina</p><p>y los comparan con BEC en 459 mujeres hiperprolac-</p><p>tinémicas. Demuestran una mayor tasa de normopro-</p><p>lactinemia y de ciclos ovulatorios con cabergolina.</p><p>La</p><p>suspensión del tratamiento por efectos adversos fue</p><p>del 3% con CAB y 12% con BEC. Aparte de su tole-</p><p>rabilidad, este agonista dopaminérgico incorporado</p><p>al mercado en los años 96-97 posee una prolongada</p><p>vida media, que permite indicarlo una o dos veces por</p><p>semana y, en algunos casos, mantiene la normoprola-</p><p>ctinemia por 10 días. De esta forma, la cabergolina se</p><p>ha transformado en la opción terapéutica más utilizada</p><p>en la actualidad.</p><p>Otras alternativas del tratamiento médico de los</p><p>prolactinomas son pergolida, agonista dopaminérgico</p><p>registrado solamente para el tratamiento de la enfer-</p><p>medad de Parkinson, y la quinagolida, único agonista</p><p>no ergotamínico. Ambos pueden ser administrados</p><p>en dosis única diaria, con resultados favorables en</p><p>cuanto a eficacia y tolerabilidad. 28-29</p><p>En la Tabla 31.4 se compara la efectividad de los</p><p>diferentes agonistas dopaminérgicos en relación a la</p><p>reducción tumoral.</p><p>El tratamiento con los agonistas dopaminérgicos es</p><p>considerado sintomático, ya que una vez interrumpi-</p><p>do, los niveles de prolactina ascienden de nuevo por</p><p>liberarse su síntesis y secreción. En efecto, la suspen-</p><p>sión de bromocriptina luego de un tratamiento corto</p><p>(inferior a un año), habitualmente se acompaña de</p><p>elevación de prolactina y reexpansión tumoral. 30-31</p><p>Por el contrario, cuando se suspende el agonista do-</p><p>paminérgico luego de un tratamiento largo, el 16% de</p><p>los pacientes con micro y macroadenomas permane-</p><p>ce con niveles normales de prolactina y no presenta</p><p>reexpansión tumoral. 32 En una publicación reciente</p><p>33 se muestra que el 25,8% de los microadenomas</p><p>y el 15,9% de los macroadenomas permanecen con</p><p>niveles normales de prolactina tras la suspensión de</p><p>la bromocriptina luego de tratamientos prolongados.</p><p>En ningún caso hubo reexpansión tumoral. Estos datos</p><p>sostienen la persistencia de la normoprolactinemia</p><p>luego de la suspensión de la bromocriptina. La obser-</p><p>vación de que un subgrupo de pacientes en tratamiento</p><p>médico puede suspender la medicación y permanecer</p><p>normoprolactinémico, constituye una razón adicional</p><p>a la indicación de esta modalidad terapéutica, como</p><p>primera opción en el tratamiento de los adenomas hi-</p><p>pofisarios productores de prolactina, y para suspender</p><p>el tratamiento médico luego un tiempo no inferior a</p><p>tres años, en aquellos pacientes en los que desaparece</p><p>la imagen por RMI y logran niveles bajos de PRL con</p><p>dosis pequeñas del agonista dopaminérgico utilizado.</p><p>Otro obstáculo en el tratamiento médico de los pro-</p><p>lactinomas es la falta de respuesta adecuada a los ago-</p><p>nistas dopaminérgicos. La definición de resistencia es</p><p>arbitraria, siendo la más aceptada la imposibilidad de</p><p>normalización de los niveles séricos de prolactina y/o</p><p>reducción tumoral con dosis diaria de bromocriptina ≥</p><p>de 15 ng/ml, por lo menos con 3 meses de tratamiento.</p><p>34 De acuerdo con este criterio, 5-18% de los pacientes</p><p>son resistentes a la bromocriptina. 35 De esta manera,</p><p>la resistencia a los agonistas dopaminérgicos podría</p><p>Figura 31.4: RMI de un macroadenoma en un varón de</p><p>14 años de edad antes (corte coronal: a: y después de 18</p><p>meses del tratamiento con cabergolina 1,5 mg/semana:</p><p>aracnoidocele secundario (corte axial: b</p><p>a b</p><p>Tabla 31.5: Efectos adversos de los agonistas</p><p>dopaminérgicos: bromocriptina vs. cabergolina Levalle</p><p>y col. “Tratamiento de la Hiperprolactinemia tumoral e</p><p>idiomática con Cabergolina”. RAEM 1999; 36 (2): 67-77.</p><p>Bromocriptina Cabergolina</p><p>Náuseas y vómitos 88% 17%</p><p>Dolor abdominal 23 29</p><p>Cefaleas 41 17</p><p>Gastritis 17 0</p><p>Hipotensión</p><p>arterial</p><p>6 6</p><p>Mareos 0 6</p><p>Sudoración 0 6</p><p>Fracaso quirúrgico</p><p>Tumores invasivos</p><p>Radioterapia</p><p>Agonistas</p><p>dopaminérgicos</p><p>Fístula de LCR /</p><p>Apoplejía hipofisaria</p><p>Crecimiento tumoral</p><p>Resistencia /Intolerancia</p><p>Cirugía</p><p>hipofisaria</p><p>Agonista</p><p>dopaminérgico</p><p>alternativo</p><p>Resistencia /</p><p>Intolerancia</p><p>Figura 31.5: Algoritmo de tratamiento de los prolactinomas</p><p>https://booksmedicos.org</p><p>Tratamiento médico de los adenomas hipofisarios I 355</p><p>31ser considerada desde un punto de vista práctico como</p><p>la no obtención de los resultados clínicos esperados</p><p>en pacientes que utilizan la mayor dosis tolerada de</p><p>la medicación. Sin embargo, la resistencia no se re-</p><p>fiere solamente a los niveles de PRL, sino también a</p><p>los efectos de los agonistas dopaminérgicos sobre el</p><p>tamaño tumoral. Por otra parte, existen pacientes en</p><p>quienes se reduce y hasta desaparece el tumor, sin</p><p>llegar a normalizar los niveles de PRL.</p><p>Estudios in vitro mostraron que los prolactinomas</p><p>resistentes presentan reducción de la densidad de</p><p>receptores dopaminérgicos del tipo D2, lo que explica</p><p>una menor inhibición de la síntesis y secreción de pro-</p><p>lactina. 35, 36 Cuando la densidad de receptores es muy</p><p>baja, el agonista dopaminérgico puede paradojalmente</p><p>llevar al crecimiento del tumor. De modo adicional,</p><p>han sido descritos algunos eventos posreceptor que</p><p>son los responsables de la resistencia. 35-36</p><p>Colao y col. mostraron una respuesta significa-</p><p>tivamente mayor a la cabergolina en pacientes con</p><p>prolactinomas y resistencia parcial a bromocriptina</p><p>y quinagolide. 37 Sin embargo, a medida que la re-</p><p>sistencia se torna más importante (es probable que</p><p>por mayor reducción de receptores D2) se atenúa la</p><p>posibilidad de que con otras drogas respondan.</p><p>Los prolactinomas habitualmente no responden a</p><p>somatostatina. 38 Hasta el presente no existen eviden-</p><p>cias de que los análogos específicos de somatostatina</p><p>puedan reemplazar a los agonistas dopaminérgicos en</p><p>casos de resistencia a los mismos. Otra posibilidad</p><p>en estudio es el empleo clínico del factor de creci-</p><p>miento neural (Nerve Grow Factor: NGF), en pacientes</p><p>resistentes. 39-40</p><p>De esta forma, ante la falta de respuesta al trata-</p><p>miento médico debido a intolerancia persistente o</p><p>resistencia a los agonistas dopaminérgicos disponi-</p><p>bles, la cirugía hipofisaria es la opción siguiente. Se</p><p>espera curación en adenomas pequeños, pero sólo</p><p>la resolución del efecto de masa en macroadenomas</p><p>que no lograron reducción de su tamaño con drogas,</p><p>justifica plenamente la cirugía, aun sin que se haya</p><p>obtenido normalización de los niveles de prolactina.</p><p>La radioterapia convencional posee malos resultados</p><p>en prolactinomas. Molitch, compilando los resultados</p><p>de los trabajos publicados sobre radioterapia en prolac-</p><p>tinomas, mostró normalización de prolactina en apenas</p><p>20 a 30% de los pacientes en un plazo de 5 a 15 años,</p><p>con alta frecuencia de hipopituitarismo en 5,5 a 93,3%</p><p>de los pacientes. 41 Los resultados de las técnicas de</p><p>radioterapia estereotáctica fraccionada en dosis única</p><p>(radiocirugía) son todavía incipientes para sacar con-</p><p>clusiones. De esta manera, sólo indicamos radioterapia</p><p>en macroadenomas invasivos, resistentes a los agonistas</p><p>dopaminérgicos y no curados por la cirugía.</p><p>La Figura 31.5 ilustra el algoritmo que adoptamos</p><p>para el tratamiento de los prolactinomas.</p><p>Prolactinomas y Embarazo</p><p>El embarazo en pacientes portadoras de adenomas</p><p>hipofisarios fue siempre motivo de debate y cuidado.</p><p>Sin embargo, la literatura muestra que apenas 5,5% de</p><p>las pacientes con microadenomas presenta complica-</p><p>ciones durante el embarazo. En macroadenomas este</p><p>porcentaje se eleva hasta el 36% y cae al 7% cuando</p><p>estos tumores son sometidos previamente a cirugía,</p><p>con o sin radioterapia. 42-45</p><p>El tratamiento prolongado previo con agonistas</p><p>dopaminérgicos también previene la reexpansión du-</p><p>rante la gestación. (Figura 31.6)</p><p>Pacientes portadoras de microprolactinomas que</p><p>deseen embarazarse deberán efectuar evaluación neu-</p><p>rooftalmológica y RNM antes del embarazo y sólo</p><p>repetirán los estudios si presentasen manifestaciones</p><p>clínicas sugestivas de crecimiento tumoral durante la</p><p>gesta. El agonista dopaminérgico que estuviera siendo</p><p>utilizado deberá ser suspendido una vez confirmado</p><p>el embarazo. (Figura 31.7)</p><p>Pacientes portadoras de macroadenomas, que no</p><p>tengan documentada la reducción del adenoma pre-</p><p>vio a la gesta, podrán mantener la bromocriptina o</p><p>bien iniciarla si se</p><p>encontraban con otro agonista. La</p><p>decisión de mantener o no la bromocriptina durante</p><p>Figura 31.6: RMI (vistas sagitales) de un macroadenoma en</p><p>una mujer de 20 años antes (a) y después (b) de 2 años de</p><p>tratamiento con bromocriptina. En c se observa crecimiento</p><p>durante el embarazo; d muestra la desaparición de la</p><p>imagen a 3 meses del parto, sin agonistas dopaminérgicos.</p><p>Figura 31.7: Monitoreo de microadenomas durante el</p><p>embarazo</p><p>Suspensión de los</p><p>agonistas dopaminérgicos</p><p>Seguimiento</p><p>clínico</p><p>¿Evaluación</p><p>oftalmológica?</p><p>¿Dosaje de PRL?</p><p>Ante la sospecha</p><p>de crecimiento</p><p>tumoral: RMI</p><p>a</p><p>b</p><p>c d</p><p>https://booksmedicos.org</p><p>Tu</p><p>m</p><p>or</p><p>es</p><p>5 cases with follow-up data”. Horm Res 1989; 32(5-</p><p>6):188-92.</p><p>9. Molitch ME, S. Reichlin. “Hypotalamic Hyperprolactine-</p><p>mia: Neuroendocrine regulation of prolactin secretion in</p><p>patients with lesions of the hypothalamus and pituitary</p><p>stalk”. En: Mac Leod RM, Thorner MO, Scapagnini U</p><p>(eds.): Prolactin. Basic and Clinical Correlates. Padova:</p><p>Liviana Press, 1985; 709-719.</p><p>10. Barkan, AL. “Acromegaly diagnosis and therapy”. En-</p><p>docrinol Metab Clin 1989; 18: 277-310.</p><p>11. Glezer A, D’Alva CB, Salgado LR, Musolino NR, Serafini</p><p>P, Vieira JG, Bronstein MD. “Pitfalls in pituitary diagno-</p><p>sis: peculiarities of three cases”. Clin Endocrinol (Oxf)</p><p>2002; 57(1):135-9.</p><p>12. Guitelman M, Colombani-Vidal ME, Zylbersztein CC,</p><p>Fiszlejder L, Zeller M, Levalle O, Scaglia HE. “Hyper-</p><p>prolactinemia in Asymptomatic Patients is Related to</p><p>high weight posttranslational variants or glycosilated</p><p>forms”. Pituitary 2002; 5: 255-260.</p><p>13. Bronstein, MD. “Estudo dinâmico da secreção de pro-</p><p>lactina durante o antagonismo dopaminérgico pelo sul-</p><p>piride”. Tese de Doutoramento, Faculdade de Medicina</p><p>da USP, 1983.</p><p>14. Elster, AD. “Modern imaging of the Pituitary”. Radiology</p><p>1993; 187:1-14.</p><p>15. Pressman Barry, D. “Pituitary imaging”. En: Melmed,</p><p>S (ed.): The Pituitary. Cambridge (MA): Blackwell Sci-</p><p>ence, 1995; 663-686.</p><p>16. Reincke M, Allolio B, Wolfgang S, Menzel J, Winkelman</p><p>W. “The incidentaloma of the Pituitary Gland”. JAMA</p><p>1990; 263: 23-30.</p><p>17. Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Olfield</p><p>EH. “Pituitary Resonance imaging in normal and Human</p><p>Volunteers: Occult adenomas in the General population”.</p><p>Annals of Internal Medicine 1994; 120: 817-820.</p><p>18. Chanson P, Daujat F, Young J, Bellucci A, Kujas M, Doyon</p><p>D, Schaison G. “Normal Pituitary Hypertrophy as a frequent</p><p>cause of Pituitary incidentaloma: follow up study”. Journal</p><p>of Clinical Endocrinol & Metab 2001; 86: 3009-3015.</p><p>19. Molitch, ME. “Medical treatment of prolactinomas”. En:</p><p>Molitch, ME: Advances in the management of pituitary</p><p>tumors. Endocrinology and Metabolism Clinics of North</p><p>America. Filadelfia: Saunders, 1999; 143-69.</p><p>20. Bronstein MD, Musolino NR, Benabou S, Marin R Jr.</p><p>“Cerebrospinal fluid rhinorrhea occuring in long-term</p><p>bromocriptine treatment for macroprolactinomas”. Surg</p><p>Neurol 1989; 32: 346-9.</p><p>21. Vance ML, Evans WS, Thorner MO. “Bromocriptine”.</p><p>Ann Int Med 1984; 100: 78-91.</p><p>22. Molitch ME, Elton RL, Blackwell RE, et al. “Bromocrip-</p><p>tine as primary therapy for prolactin –secreting macroad-</p><p>enomas: Results of a prospective multicenter study”. J</p><p>Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 698-705.</p><p>23. Katz E, Schran HF, Weiss BE, et al. “Increased circulating</p><p>levels of Bromocriptine after vaginal compared with oral</p><p>administration”. Fertil Steril 1991; 55: 882-884.</p><p>24. Ferrari C, Mattei A, Melis GB, et al. “Cabergoline: Long</p><p>–acting oral treatment of hyperprolactinemic disorders”.</p><p>J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 1201-1206.</p><p>25. Ciccarelli E, Giusti M, Miola C, et al. “Effectiveness and</p><p>tolerabillity of long term treatment with cabergoline, a new</p><p>long-lasting ergoline derivative, in hyperprolactinemic</p><p>patients”. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69; 725-728.</p><p>26. Levalle O, Guitelman M, Fiszlejder L, Zeller M, Aranda C,</p><p>Oneto A. “Tratamiento de la Hiperprolactinemia tumoral</p><p>Figura 31.8: Monitoreo de macroadenomas durante</p><p>embarazo. RMI: Resonancia Magnética por Imágenes.</p><p>CVC: Campo Visual Computarizado. AD: Agonistas</p><p>dopaminérgicos</p><p>el embarazo deberá ser individualizada conforme al</p><p>riesgo. Exámenes del campo visual deberán ser rea-</p><p>lizados en cada trimestre o bien ante la aparición de</p><p>sintomatología sugestiva de expansión tumoral, oca-</p><p>sión en la que también debe ser realizada una RNM. La</p><p>cirugía intraembarazo (con preferencia en el segundo</p><p>trimestre) estaría indicada en aquellos casos en los</p><p>que no existiera respuesta a la reintroducción de los</p><p>agonistas dopaminérgicos. (Figura 31.8)</p><p>Referencias</p><p>1. Lamberts SW, RM Macleod. “Regulation of prolactin</p><p>secretion at the level of the lactotroph”. Physiol. Rev.</p><p>1990; 70:279-318.</p><p>2. Kovacs K, E Horvath. “Pathology of pituitary tumors”.</p><p>Endocrinol Metab Clin North Am 1987; 16(3):529-51.</p><p>3. Herman V, Fagin J, Gonsky R, Kovacs K, Melmed S.</p><p>“Clonal origin of pituitary adenomas”. J Clin Endocrinol</p><p>Metab 1990; 71(6):1427-33.</p><p>4. Melmed, S. “Advances in Pituitary Tumor Therapy:</p><p>Pathogenesis of Pituitary Tumors”. Endocrinology and</p><p>Metabolism Clinics 1999; 28 (1).</p><p>5. Pernicone PJ, Scheithauer BW, Sebo TJ, Kovacs KT,</p><p>Horvath E, Young WF Jr, Lloyd RV, Davis DH, Guthrie</p><p>BL, Schoene WC. “Pituitary carcinoma: a clinicopatho-</p><p>logic study of 15 cases”. Cancer 1997; 15, 79(4):804-12.</p><p>6. Langer G, EJ Sachar. “Dopaminergic factors in human pro-</p><p>lactin regulation: Effects of neuroleptics and dopamine”.</p><p>Psychoneuroendocrinology 1977; 2: 373-378.</p><p>7. Kinon BJ, Stauffer VL, McGuire HC, et al. “The effects</p><p>of antipsychotic drug treatment on prolactin concentra-</p><p>tions in elderly patients”. J Am Med Dir Assoc 2003;</p><p>4 (4): 189-94.</p><p>8. Ahmed M, Banna M, Sakati N, Woodhouse N, Ahmed</p><p>M, Banna M, Sakati N, Woodhouse. “Pituitary gland</p><p>enlargement in primary hypothyroidism. A report of</p><p>Bromocriptina</p><p>• Tratamiento médico ≥ un año:</p><p>tumor intraselar: suspender tratamiento con AD</p><p>•Tratamiento médico < un año:</p><p>tumor supraselar: mantener AD (elección: bromocriptina)</p><p>Paciente</p><p>asintomática Seguimiento Controles clínicos:</p><p>¿CVC? ¿PRL?</p><p>RMI y PRL</p><p>posparto Sospecha de</p><p>crecimiento</p><p>tumoral</p><p>RMI</p><p>CVC</p><p>mejoría Seguir</p><p>con BEC</p><p>empeoramiento</p><p>CAB</p><p>Glucocorticoides</p><p>Cirugía</p><p>https://booksmedicos.org</p><p>Botón2:</p>
