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Síndrome do X frágil Stélio Manhique Introdução A síndrome do X-frágil(SXF) é um distúrbio dominante ligado ao X, que representa a forma mais comum de retardo mental hereditário. A síndrome pertence a uma família de distúrbios relacionados à relação entre os locais cromossômicos frágeis e a doença, que foi descrita pela primeira vez em 1943 por Martin e Bell. Na verdade é considerada a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual e a segunda mais prevalente após a síndrome de Down. A maioria dos casos de síndrome de Down são de novo, mas a SXF é sempre herdada com muitos indivíduos na árvore genealógica, afetados ou portadores de SXF. O objetivo desta revisão é contribuir para a disseminação do conhecimento sobre a FXS entre os profissionais de saúde e melhorar o diagnóstico e o manejo desses pacientes. Epidemiologia A prevalência em todo o mundo, determinada por testes moleculares, é estimada em 1/5,000 em homens e 1/6.000 em mulheres Etiologia A síndrome do X frágil é causada por uma alteração no gene FMR1, com locus Xq27.3. Este gene abriga uma repetição CGG dentro da região 5 'não traduzida. Dependendo do número de repetições, 4 tipos de alelos são definidos com diferentes manifestações clínicas: alelos normais, até 44 repetições CGG; alelos de pré-mutação (PM), entre 55 e 200 e alelos de mutação total (FM) com mais de 200 repetições. O quarto tipo de alelo é chamado de "zona cinzenta" ou alelo intermediário e contém entre 45 e 54 repetições e tem sido proposto como um precursor para os alelos PM. Etiologia Uma expansão de aproximadamente 55-200 repetições CGG, designada pré-mutação, não está geralmente associada com défice cognitivo. Pode, no entanto, estar associada a problemas clínicos importantes, incluindo défice de atenção e hiperactividade (DAHA), Falência Ovárica Prematura (FOPXF) e Síndrome de Tremor Ataxia associado a X Frágil (STAXF). Fisiopatologia A função da região Xq27.3, que também é denominada gene FMR1, é sintetizar a proteína FMRP, uma proteína reguladora que se liga ao RNA mensageiro (mRNA) nos neurônios e dendritos e está envolvida no transporte subcelular e tradução de mRNAs neurais que codificam proteínas envolvidas no desenvolvimento de sinapses, plasticidade neural e desenvolvimento cerebral Em pacientes com uma mutação completa no gene FMR1, a FMRP não é sintetizada devido à hipermetilação do FMR1, e o desenvolvimento do cérebro é prejudicado principalmente devido a conexões anormais das sinapses. Além disso, mutações no gene FMR1 levam à atividade excessiva do receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5), que resulta em muitos sintomas da síndrome do X frágil. A FMRP está presente em outros tecidos; no entanto, seu papel é pouco compreendido. Aspetos Genéticos A herança do gene FMR1 segue o padrão dos traços ligados ao X, com o pai transmitindo o gene a todas as suas filhas, mas não a seus filhos. Aproximadamente 20% dos indivíduos do sexo masculino que carreiam a mutação do X frágil são clínica e citogeneticamente normais. Como esses portadores do sexo masculino transmitem o traço através de todas as suas filhas (que apresentam fenótipo normal) aos netos e netas afetados, são denominados sexo masculino transmissor. Nas famílias de X frágil, a probabilidade de ser afetado pelo distúrbio esta relacionada com a posição no heredograma. Gerações posteriores são mais passiveis de ser afetadas do que as primeiras gerações. Aspetos Genéticos Por exemplo, irmãos do sexo masculino transmissor correm risco de 9% de apresentar retardo mental, ao passo que netos de homens transmissores correm risco de 40%. 0 aumento da ocorrência do transtorno em gerações sucessivas é denominado antecipação genética. No caso da síndrome do X frágil, a antecipação genética é causada pela expansão progressiva da repetição do tripleto CGG Características clínicas O espectro clinico da SXF é muito amplo e inclui desde perturbações afectivas ligeiras e dificuldades de aprendizagem em indivíduos com um QI normal, até graus variados de défice intelectual e autismo As características físicas clássicas, embora não encontradas em todos os doentes, incluem: Pavilhões auriculares largos e prominentes muitas vezes com inserção baixa Face longa com redução da distância interzigomática, Fronte larga, sobrancelhas proeminentes, prognatismo, palato alto arqueado, Macrocefalia, Macroorquidismo Hiperextensibilidade das articulações interfalângicas Subluxação dos polegares e pele macia tipo veludo. Características clínicas Pectus excavatum, Prolapso da válvula mitral, Dilatação moderada da aorta ascendente e heterotopia periventricular. Doença ligeira do tecido conjuntivo. Luxação congénita da anca, luxação da patela, escoliose e pé plano Alterações neuroanatómicas Alargamento do núcleo caudado, hipocampo e ventrículos laterais. Vermis cerebeloso é menor do que o normal. O tamanho do cerebelo correlaciona-se com o nível cognitivo, incluindo as funções executivas. Diagnóstico História clinica: História familiar: história familiar que apresenta vários parentes do sexo masculino com retardo mental. Outras pistas para o diagnóstico incluem uma mãe com dificuldades de aprendizagem, retardo mental, ou ambos ou membros da família com ataxia e tremores. História do desenvolvimento: Durante a infância, os marcos do desenvolvimento podem estar atrasados, especialmente o desenvolvimento motor grosseiro, secundário à hipotonia. Após o primeiro ano de vida, os atrasos na fala e na linguagem são notáveis e as habilidades motoras finas estão prejudicadas. À medida que o paciente cresce, a perseveração e a ecolalia podem dominar os padrões de fala. Capacidade de linguagem expressiva, memória de curto prazo e tentativas de resolução de problemas estão significativamente prejudicadas. Diagnóstico História clinica: História do desenvolvimento: O quociente de inteligência (QI) frequentemente indica retardo mental leve a grave (20-70). Mulheres e homens menos afetados podem ter QI que se aproximam de 80. O QI pode ser maior na infância do que na idade adulta, devido à lentidão no desenvolvimento mental e às dificuldades com o teste de QI, e não à perda do intelecto. O QI em pacientes com pré-mutações pode ser normal ou levemente diminuído. História Neuropsicológica: Depressão, ansiedade geral e de separação e transtorno desafiador de oposição, comportamento autístico, tendências agressivas e deficits de atenção. Distúrbios convulsivos. O início das convulsões é tipicamente na idade 6-24 meses. O tipo de convulsão mais frequentemente diagnosticado é convulsão parcial complexa. Além disso, convulsões parciais febris simples e convulsões tônico-clônicas generalizadas podem estar presentes. Diagnóstico Testes moleculares: Cariótipo: que permitiu a observação do estreitamento distal do braço longo do cromossoma X na banda 27.3 (Xq27.3-23.8) utilizando o microscópio de luz. Quantificação do RNA mensageiro e da proteína FMRP Reação em cadeia da polimerase (PCR) e Southern blot: permitem determinar o número de repetições CGG e o status de metilação do gene FMR1. Estudos imagiológicos: A radiografia da coluna é recomendada para avaliar a escoliose. A ecocardiografia: é recomendada para excluir o prolapso da válvula mitral. Diagnóstico Outros testes: Recomenda-se uma avaliação abrangente do desenvolvimento por um fonoaudiólogo, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para avaliar os pontos fracos e identificar as áreas em que a melhoria é mais necessária. À medida que o paciente cresce, a repetição da avaliação pode ser necessária. Exames de oftalmologia são necessários. Exames auditivos: encaminhamento para otorrinolaringologia Atraso mental ou autismo +1 dos seguintes critérios História familiar de atraso mental Fácies Sugestiva Distúrbios da linguagem Distúrbios comportamentais PCR Positivo Diagnóstico SXF Negativo Southern Blot Negativo Positivo Sem SXF Diagnóstico diferencial Síndromes Retardo mentalEstatura* Perímetrocraniano * Tamanho testicular * Peso* Testes de diagnóstico Síndrome do X frágil Leve a moderado +++ ++ +++ ++ / +++ PCR, SouthernBlot Síndrome de Sotos Leve a problemas de aprendizagem +++ +++ ++ ++ Sequenciamento e / ou gene FISH NSD1 Síndrome dePrader-Willi Leve a moderado + ++ + +++ FISH 15q11.2-q13 Síndrome deklinefelter Ausente ou leve +++ ++ + ++ / +++ Cariótipo * As seguintes convenções são usadas: + Tamanho menor que a população geral; ++ Tamanho semelhante à população geral; +++ Tamanho maior que a população geral Diagnóstico diferencial • Síndrome de Asperger • Transtorno do Espectro Autista • Síndrome de Marfan • Gigantismo e Acromegalia • Transtorno do Deficit de Atenção e Hiperatividade Pediátrica (TDAH) • Transtorno Global do Desenvolvimento • Síndrome de Rett Tratamento Cuidados gerais: envolvem o tratamento dos problemas clínicos que esses pacientes comumente apresentam, incluindo refluxo gastroesofágico, sinusite e otite média, possíveis luxações do quadril, hérnias e hipotonia. Consultas: As consultas podem incluir o seguinte; Especialista em Genética: O aconselhamento genético é importante para informar pacientes e familiares e para auxiliar no planejamento familiar e decisões reprodutivas. Terapeuta da fala e linguagem Terapeuta ocupacional e fisioterapeuta Tratamento Consultas Profissional de educação especial: apropriada para avaliar o nível de funcionamento cognitivo, os sintomas do transtorno do deficit de atenção e hiperatividade e a agressividade e para iniciar a terapia de integração sensorial para problemas comportamentais. Neurologista Cardiologista Otorrinolaringologista: Pacientes com sinusite crônica e otite média crônica requerem avaliação por um otorrinolaringologista. Oftalmologista: importante para pacientes com estrabismo. Gastroenterologista Cirurgião ortopédico: Um cirurgião ortopédico freqüentemente avalia os pacientes quanto à marcha anormal causada por pé plano, que é manejado com inserções ortóticas ou sapatos ortopédicos. Nutricionista: Para pacientes com o fenótipo da síndrome de Prader-Willi Tratamento Farmacológico: Um dos grandes interesses e alvos farmacológicos para o tratamento da SXF é a restauração da atividade do gene FMR1, diminuindo a metilação do DNA e alterando o código de acetilação das histonas H3 e H4. 5-azadC (inibidor da metiltransferase) Butirato e 4-fenilbutirato (inibidores da histona desacetilase ) Foi provado que agem sinergicamente para este propósito. Ambas drogas foram testadas apenas in vitro, devido ao risco de induzir apoptose in vivo Minociclina (doses 25 a 100 mg por dia): diminui a atividade da MMP-9 Tratamento Devido à alta frequência de transtornos do humor, ansiedade e comportamento em pacientes com essa síndrome e em portadores do MP, os inibidores seletivos de recaptação de serotonina têm sido utilizados para tratar de forma eficaz comportamentos agressivos, ansiedade, depressão entre outros. O uso da sertralina na FXS é um assunto das investigações atuais; artigos relataram seu efeito positivo no desenvolvimento da linguagem em crianças pequenas (2 a 6 anos) com a SXF entre outras virtudes. No entanto, em cerca de 20% dos casos, um ISRS pode agravar a agressão devido à hiperexcitação, especialmente se a dose for alta. Se a agressividade se desenvolver com o uso de um ISRS, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e um estabilizador de humor, como risperidona, deve ser iniciado. Referências Bibliográficas 1. Martin JP, Bell J. A pedigree of mental defect showing sex-linkage. J Neurol Psychiatry. 1943; 6(3-4): 154–7. 2. Hagerman RJ, Hagerman PJ. Fragile X Syndrome. 3. Baltimore: The John Hopkins University Press; 2002. 3. Bagni C, Tassone F, Neri G, Hagerman R. Fragile X syndrome: Causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012; 122(12): 4314–22. 4. Liu Y, Winarni T, Zhang L, Tassone F, Hagerman R. 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