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NECROSE E APOPTOSE 
-O campo da patologia é dedicado à compreensão das causas das doenças e das alterações nas células, tecidos e órgãos que estão associados à doença. Há 2 termos importantes: etiologia, que se refere à razão do surgimento de uma doença, e patogenia, que descreve o modo como uma doença se desenvolve. 
-A célula recebe um estímulo nocivo ou estresse e tenta se adaptar (hipertrofia, hiperplasia, atrofia ou metaplasia) para manter a homeostase. Quando não consegue sofre lesão celular, que geralmente é reversível, porém, quando a lesão excede a capacidade de adaptação, torna-se irreversível (necrose ou apoptose).
OBS.: Lesão na mitocôndria: não consegue produzir ATP. 
-Ex. de estresse fisiológico: hipertensão, estenose (estreitamento). 
-Ex. de estímulo nocivo: isquemia temporária (lesão celular), isquemia prolongada (morte celular). 
A calcificação da necrose causa cicatrizes, enquanto que na apoptose não há cicatriz. 
· Causas das lesões celulares: 
-Hipóxia e isquemia: são as causas mais comuns de lesão. Hipóxia é a deficiência de oxigênio e isquemia é a redução do fluxo sanguíneo. 
-Toxinas: poluentes do ar, inseticidas, CO, amianto (asbestos), fumaça de cigarro, etanol, drogas, fármacos usados de forma excessiva. 
-Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos e protozoários. 
-Reações imunes: reações autoimunes, reações alérgicas contra substâncias ambientais e respostas imunes excessivas ou crônicas aos agentes. As respostas imunes provocam reações inflamatórias, que frequentemente constituem a causa de lesão de células e tecidos. 
-Anormalidades genéticas;
-Desequilíbrios nutricionais;
-Agentes físicos: trauma, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico e mudanças súbitas na pressão atmosférica.
-Envelhecimento. 
· Adaptações celulares ao estresse: 
1) Hipertrofia: aumento do tamanho celular = aumento do órgão. 
-Consequências: estresse mecânico, fatores de crescimento, estímulo hormonal. 
-Ex.: aumento do útero na gravidez, cardiomegalia. 
2) Hiperplasia: aumento do número de células.
-Consequências: fatores de crescimento, estímulo hormonal.
-Ocorre em tecidos capazes de fazer divisão celular. 
-Ex.: crescimento da mama na puberdade, endometriose. 
3) Atrofia: diminuição do tamanho da célula e do órgão. Causado pela desnutrição da célula ou por desuso. 
-Consequências: diminuição de síntese celular, aumento da degradação de proteína e organelas celulares. 
4) Metaplasia: alteração reversível na qual um tipo celular é substituído por outro tipo celular adulto com maior capacidade de suportar o ambiente hostil. 
-Ex.: células epiteliais da traqueia de um fumante: 
· Lesão celular: 
-Lesão celular reversível: a função prejudicada e a morfologia das células lesionadas podem retornar ao normal se o estímulo prejudicial for removido. As células e organelas (RE e mitocôndrias) normalmente ficam tumefeitas (perdem a função) porque absorvem água como resultado da falha das bombas iônicas dependentes de energia na membrana plasmática = incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. 
· Tipos de morte celular: 
-Necrose: está sempre associado a um processo patológico. Há rompimento das membranas, inclusive dos lisossomos, que causam digestão extracelular, causando inflamação (dor, rubor, calor e edema) e calcificação (ácidos graxos + sais de cálcio), formando cicatrizes. 
-Apoptose: falta de ligantes (que recebem estímulos e mantém a célula viva = sinal de sobrevivência) ou mutações de DNA/proteínas, gerando uma morte celular programada. Não rompe membranas e se fragmenta, formando vários corpos apoptóticos. Não tem extravasamento de conteúdo celular e, por isso, não causa inflamação nem calcificação (não forma cicatriz). 
· Outras diferenças morfológicas: 
-Necrose: perda de ATP = parada da bomba de Na/K (tumefação celular) = maior concentração de Na dentro da célula = atrai água = entrada de água na célula = perda da função de mitocôndrias e núcleo (tumefação) = rompimento = inflamação = calcificação. 
No núcleo: 
As células necróticas podem persistir por algum tempo ou serem digeridas por enzimas = são substituídas por mielina = fagocitadas por outras células ou degradadas em ácido graxo = ácidos graxos + sais de cálcio = células mortas calcificadas. 
-Apoptose: retração celular (perda de água). A membrana plasmática perde as adesões intercelulares, fechando os conéxons. Não há inflamação. As membranas mitocôndrias se tornam permeáveis e o citocromo C (proteína presente na membrana interna da mitocôndria) vai para o citosol (ativação da via pró-apoptótica – ativa a caspase) = menor [ATP] = forma corpos apoptóticos. 
· Mecanismos da lesão celular: 
1) Diminuição de ATP: hipóxia ou isquemia = menor respiração aeróbica na mitocôndria = necrose. 
2) Dano mitocondrial: necrose ou apoptose. 
3) Influxo de cálcio: causado por hipóxia ou toxinas – ativação de enzimas celulares (fosfolipases, proteases, endonucleases, ATPases). 
4) Acúmulo de EROs (espécies reativas de oxigênio): causado por isquemia-reperfusão (a restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos resulta no aumento da lesão celular, devido ao aumento da produção de EROS ou do influxo de leucócitos e proteínas plasmáticas, em que seus produtos causam lesões teciduais adicionais), toxinas (necrose) e radiação (apoptose) – danos irreversíveis a proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. 
-EROs: H2O2, O2-, -OH. Causam o estresse oxidativo (oxidação de estruturas celulares). 
5) Danos ao DNA e às proteínas: 
-Resumo: 
· Apoptose – mecanismos: a apoptose é regulada por vias bioquímicas que controlam o equilíbrio entre os sinais indutores de morte e sobrevivência, em última instância, a ativação de enzimas denominadas caspases, que clivam proteínas após resíduos de ácido aspártico. 
· Situações fisiológicas: fenômeno normal – as células perdem os sinais de sobrevivência (sinais de “não me coma”). 
Ex.: Destruição programada de células durante a embriogênese (pés e mãos); 
-Involução de tecidos hormônios-dependentes: mama após o desmame – apoptose: elimina células desnecessárias; 
-Proliferação celular excessiva: epitélio intestinal (mucosa) – para manter o número constante de células. 
-Eliminação de linfócitos autorreativos: célula B imatura entra em contato com um organismo estranho e começa a produzir anticorpos, torna-se célula B madura. Entra em contato com proteínas do nosso próprio organismo e produz anticorpos autoimunes. Entretanto, não adquirimos a todo momento doenças autoimunes, pois a célula sofre apoptose antes de produzir esses anticorpos. 
· Situações patológicas: sem inflamação – lesão/mutação do DNA ou proteína (por radiação, quimioterápicos, EROs). No ciclo celular (as paradas de checagem ocorrem antes da interfase): 
-Com ação da proteína p53: induz a parada do ciclo celular para reparo da lesão do DNA. Se o tempo de parada não foi suficiente = ativa proteínas pró-apoptóticas. 
-Sem ação da proteína p53 (por mutação – não funciona): não há reparo da lesão do DNA = não ativa proteínas pró-apoptóticas = mutação do DNA = câncer. 
· Eliminação de células apoptóticas: células apoptóticas e seus fragmentos atraem os fagócitos produzindo uma série de sinais de “coma-me”, reconhecido por macrófagos teciduais, levando à fagocitose das células apoptóticas. As alterações da membrana plasmática e as proteínas secretadas facilitam a rápida eliminação das células mortas antes de as células sofrerem danos na membrana e liberarem o seu conteúdo. 
· Diagnóstico: apoptose x necrose: 
-Feita através do aparelho citômetro, que faz a citometria de fluxo. As células são excitadas por laser, que emitem colorações diferentes (verde ou vermelho). Forma-se, então, uma tabela: 
-Célula íntegra, que não sofreu necrose ou apoptose: terá fosfatidilserina na face interna da célula, não terá marcação verde (pela anexina-FITC, marca a membrana), não terá marcação vermelha (pelo iodeto de propídeo, marca o núcleo) = célula transparente. 
-Célula morrendo por apoptose: terá a fosfatidilserinana face externa da célula, terá marcação verde (pois não rompe a membrana), não terá marcação vermelha (iodeto não consegue entrar na célula devido à membrana). 
-Célula morrendo por necrose: terá a fosfatidilserina na face interna, terá marcação verde (tem membrana, mas está rompida), terá marcação vermelha (o iodeto consegue entrar na célula). 
 
(No microscópio). 
-No gráfico: analisa 100% das células – os quimioterápicos devem ter mais células no quadrante inferior direito (>60%), indicando que o fármaco está matando as células cancerígenas. 
· Osteoporose: em mulheres pós-menopausa, a falta do hormônio estradiol causa a proliferação de clastos.