1 Diabetes tipo 2 (Fisiopatologia)

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Fisiopatologia| Endocrinologia (P6) 1 
 
 
 
Diabetes tipo 2 
 
Definição 
Doença do pâncreas. Órgão cuja principal função é a 
produção de insulina (células beta) e glucagon (células 
alfa). 
 
A insulina, para atuar nas células do corpo, precisa 
abrir uma porta. Ela precisa recrutar os receptores 
GLUT. Quando a insulina não consegue abrir essa 
porta, o pâncreas aumenta a síntese de insulina como 
um mecanismo compensatório. No entanto, isso não 
resolve o problema. O indivíduo pode ter até 
hiperinsulinemia, mas nisso o pâncreas fica 
sobrecarregado e perde a sua capacidade de produzir 
a insulina  quando o pâncreas não consegue 
produzir insulina de modo a superar a resistência 
insulínica, o indivíduo desenvolve o diabetes. 
 
Em resumo, o diabetes tipo 2 é provocado por uma 
combinação de resistência periférica à ação da 
insulina com a resposta compensatória inadequada de 
secreção de insulina pelas células beta pancreáticas 
(deficiência insulínica relativa). Aproximadamente 80-
90% dos pacientes apresentam diabetes do tipo 2. 
Insulina 
 Produção: 
Os níveis sanguíneos da glicose regulam a secreção 
de insulina pelas células β do pâncreas. As 
concentrações da insulina aumentam à medida que os 
níveis sanguíneos da glicose sobem, e diminuem 
quando a glicemia declina. A glicose sanguínea entra 
na célula β por um transportador de glicose específico 
(GLUT-2). Em seguida, a glicose é fosforilada por uma 
enzima conhecida como glicoquinase e forma 
trifosfato de adenosina (ATP), que é necessário para 
fechar os canais de potássio e despolarizar a célula. 
Por sua vez, a despolarização resulta na abertura dos 
canais de cálcio e na secreção de insulina. 
 Reconhecimento pelas células: 
A insulina se liga na subunidade alfa (receptor), que 
ativa a subunidade beta. Essa, por sua vez, ativa o IRS 
(substrato do receptor de insulina), o que leva a 
fosforilação dos substratos em tirosina, liberando 
proteínas cinase e promovendo o recrutamento do 
GLUT 4 (transportador de glicose). Esse GLUT 4 vai 
para a membrana celular para promover a entrada de 
glicose na célula. 
O GLUT 4 é a porta de entrada de glicose e a insulina é 
a chave que abre essa porta. Ele está presente nos 
músculos esqueléticos e tecidos adiposos. 
 
 Resistência insulínica e alteração na 
fosforilação: 
No diabetes, ao em vez de ocorrer a fosforilação dos 
substratos em tirosina, ocorre em serina, dificultando 
o recrutamento do GLUT 4 – ele não é devidamente 
posicionado na membrana celular. 
E por que ocorre essa alteração na fosforilação? Isso 
ocorre por uma variedade de defeitos na via de 
sinalização da insulina e, poucos fatores 
desempenham um papel tão importante no 
desenvolvimento dessa resistência insulínica quanto à 
obesidade. 
Papel do excesso de ácidos graxos livres (FFA): 
O nível de triglicerídeos intracelulares 
frequentemente está acentuadamente aumentado no 
músculo e tecido adiposo nas pessoas obesas, 
presumivelmente porque o excesso de FFAs 
circulantes é depositado nesses órgãos. 
Tais triglicerídeos intracelulares e os produtos do 
metabolismo dos ácidos graxos são potentes 
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inibidores da sinalização insulínica e resultam em um 
estado de resistência insulínica adquirida. 
Papel da inflamação: 
A gordura visceral também é responsável pela 
produção de várias citocinas (ex: FNT; IL-1b) que 
podem promover essa alteração da fosforilação, 
gerando o diabetes. 
Patogenia 
O diabetes do tipo 2 é uma doença multifatorial 
complexa prototípica. Fatores ambientais, como estilo 
de vida sedentário e hábitos alimentares, 
inequivocamente desempenham um papel. Além 
disso, o componente genético também está, 
significativamente, envolvido na doença. 
Os dois defeitos metabólicos que caracterizam o 
diabetes do tipo 2 são: 
(1) A redução da capacidade dos tecidos periféricos 
de responderem à insulina (resistência insulínica) 
e 
(2) A disfunção das células beta, que se manifesta 
como secreção inadequada de insulina em face 
da resistência insulínica e da hiperglicemia. 
 
 
Resistência periférica à insulina 
Principalmente no músculo, fígado e tecido adiposo. 
 
TECIDO ADIPOSO 
 
Insulina promove lipogênese; ela é anabólica. A 
resistência promove: 
 Aumenta da lipólise; 
 Aumento dos ácidos graxos no plasma; 
 Captação dos AGLs pelos órgãos: 
o Pâncreas: dificulta a secreção de 
insulina; 
o Fígado: a deposição e acúmulo pode 
gerar esteatose. 
 
MÚSCULOS 
 
Os músculos são responsáveis pela maior captação de 
glicose no corpo; se há resistência à insulina no 
músculo, não há captação de glicose, que 
consequentemente, ficará livre no sangue – favorece 
a hiperglicemia. 
FÍGADO 
A presença de insulina no fígado faz com que ele 
diminua a produção de glicose. 
Se há resistência à insulina, ela não consegue agir 
adequadamente – não faz com que o fígado pare de 
produzir glicose, sendo assim, ele continua 
produzindo glicose em grande quantidade e 
mandando para o sangue. 
Disfunção pancreática 
Se manifesta em ambas os tipos celulares endócrinos: 
 Células Beta: redução na produção de 
insulina; 
 Células alfa: aumento da produção de 
glucagon, o qual age no fígado aumentando a 
glicogênese. 
 
Obs.: alguns estudos postulam que esse seja o 
principal mecanismo de ação, de modo diminuir a 
produção desse hormônio poderia normalizar os 
níveis de glicose. 
 
E por que ocorre essa disfunção nas células beta? 
 
RESISTÊNCIA INSULÍNICA 
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Eventualmente, a compensação da célula beta se 
torna inadequada, havendo progressão para a 
hiperglicemia, que é acompanhada pela perda 
absoluta da massa das células beta. 
LIPOTOXICIDADE E GLICOTOXICIDADE 
Como dito anteriormente, o excesso de nutrientes 
como ácidos graxos livres e a glicose pode promover a 
secreção de citocinas pró-inflamatórias pelas células 
beta, o que leva ao recrutamento de células 
mononucleares (macrófagos e células T) para as 
ilhotas, resultando em mais produção local de 
citocinas. As consequências desse microambiente 
inflamatório anormal são a disfunção da célula beta 
e, em última análise, a morte da célula beta. 
DEPÓSITO BETA-AMILOIDE 
O polipeptídeo amiloide das ilhotas (PPAI), também 
conhecido como amilina, é secretado pelas células 
beta em conjunto com a insulina, e a sua agregação 
anormal resulta em amiloide. Tal peptídeo também 
contribui para a inflamação, sustentando o ataque as 
células betas. 
Defeitos incretínicos 
As incretinas são hormônios secretados pelas células 
endócrinas do epitélio do intestino delgado. Existem 
dois hormônios principais: o GLP-1 e o GIP. 
As refeições que contém carboidratos e lipídios são as 
que mais estimulam a secreção da GIP. As incretinas 
desempenham um papel importante na modulação da 
resposta das ilhotas de Langerhans e potencializam a 
secreção de insulina pelas células beta pancreáticas 
decorrente do aumento dos níveis de glicemia após 
ingestão de alimentos. Em pessoas saudáveis, 70% da 
secreção de insulina estimulada pela ingestão de 
glicose ocorre através da liberação das incretinas. A 
denominação “efeito incretina” se refere a um 
aumento da resposta de insulina à glicose, e este 
efeito encontra-se reduzido ou ausente em pacientes 
com DM2. 
O GLP-1 atua inibindo a secreção de glucagon, 
retarda o esvaziamento gástrico e funciona como um 
regulador da saciedade levando a uma diminuição da 
glicose circulante. Estudos in vivo não em humanos e 
estudos in vitro relatam ainda que ele promove a 
proliferação das células beta e reduz a apoptose. Os 
pacientes com DM2 possuem resposta insulinotrópica 
deficiente à administração exógena de GIP, no 
entanto possuem resposta preservada ao GLP-1 
exógeno. Isso nos mostra que os diabéticos tipo 2 têm 
baixas concentrações de GLP-1 endógeno masrespondem ao GLP-1 exógeno secretando insulina. 
Esse tipo de confirmação sustenta o potencial 
tratamento com GLP1 em pacientes DM2. 
O defeito das incretinas no DM2 parece ser 
decorrente de duas causas: 
• Redução da secreção de GLP-1; 
• Efeitos insulinotrópico excessivamente 
deteriorados do GIP. 
O efeito prejudicado das incretinas leva à uma 
redução significativa da secreção de insulina 
estimulada pela ingestão de nutrientes, gerando uma 
hiperglicemia pós-prandial considerável. 
Alterações em órgãos nobres 
 Alteração renal: 
 
A glicose, ao ser filtrada pelo glomérulo, vai para o 
túbulo renal. No túbulo contorcido proximal há um 
co-transportador de sódio e glicose – SGLT2 – 
responsável por reabsorver glicose e sódio. 
No diabetes, esse SGLT2 está hiperfuncionante, 
promovendo uma reabsorção aumentada de glicose e 
sódio no túbulo contorcido proximal. 
Devido a essa alta absorção de sódio, menos sódio 
chega na mácula densa, fazendo com ela dilate e leve 
a uma maior passagem de sangue de uma só vez 
Esse aumento de sangue pode levar a uma disfunção 
endotelial, o que justifica o aparecimento da 
nefropatia diabética. 
 
 Alteração cerebral: 
As células cerebrais não precisam da insulina para 
captar a glicose, mas a resistência à insulina no 
cérebro, pode gerar aumento do apetite. 
Síntese dos mecanismos envolvidos no 
DM2 
Octógono ominoso: 
1. Resistência à insulina no fígado; 
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2. Resistência à insulina no tecido adiposo; 
3. Resistência à insulina no músculo; 
4. Redução da produção de insulina pelas células 
beta; 
5. Aumento da secreção de glucagon pelas 
células alfa; 
6. Redução do GLP-1 e resistência ao GIP; 
7. Hiperfunção do SGLT2; 
8. Resistência à insulina no cérebro. 
 
Quadro clínico 
Em geral, o diabetes tipo 2 tem início mais insidioso e 
comumente existia há anos antes de ser 
diagnosticado. 
 
Os sinais e sintomas detectados mais comumente nos 
pacientes com diabetes são: 
 Poliúria; 
 Polidipsia; 
 Polifagia; 
 Perda ponderal. 
 
Esses três sinais e sintomas estão diretamente 
relacionados com a hiperglicemia e a glicosúria do 
diabetes. A glicose é uma molécula pequena e 
osmoticamente ativa. Quando os níveis sanguíneos da 
glicose estão suficientemente elevados, a quantidade 
filtrada pelos glomérulos renais é maior que a 
quantidade que pode ser reabsorvida pelos túbulos 
renais. Isso causa glicosúria, que acarreta perdas 
volumosas de água na urina. A sede resulta da 
desidratação intracelular que ocorre à medida que os 
níveis sanguíneos da glicose aumentam e a água é 
atraída para fora das células. Em geral, polifagia e 
perda ponderal não é uma queixa dos pacientes com 
diabetes tipo 2, mas não significa que não possam 
ocorrer. 
 
Outros sinais e sintomas da hiperglicemia incluem: 
 Borramento visual recidivante; 
 Fadiga; 
 Infecções cutâneas e por Candida; 
 Acantose nigrans. 
 
Com o diabetes tipo 2, essas geralmente são as 
queixas que levam o indivíduo a buscar tratamento 
médico. 
 
O borramento visual desenvolve-se à medida que o 
cristalino e a retina ficam expostos aos líquidos 
hiperosmolares. O volume plasmático reduzido causa 
fraqueza e fadiga. As infecções cutâneas crônicas 
podem ocorrer e são mais comuns nos pacientes com 
diabetes tipo 2. Hiperglicemia e glicosúria predispõem 
à proliferação de fungos e leveduras.9 As infecções 
por Candida são queixas iniciais frequentes das 
mulheres diabéticas. 
 
Diagnóstico 
Na história natural do DM, alterações fisiopatológicas 
estão presentes antes que os valores glicêmicos 
atinjam níveis supranormais. A condição na qual os 
valores glicêmicos estão acima dos valores de 
referência, mas ainda abaixo dos valores diagnósticos 
de DM, denomina-se pré-diabetes. A resistência à 
insulina já está presente e, na ausência de medidas de 
combate aos fatores de risco modificáveis, ela evolui 
frequentemente para a doença clinicamente 
manifesta. 
As categorias de tolerância à glicose têm sido 
definidas com base nos seguintes exames: 
• Glicemia em jejum: deve ser coletada em 
sangue periférico após jejum calórico de no 
mínimo 8 horas; 
• Teste oral de tolerância a glicose (TOTG): 
previamente à ingestão de 75 g de glicose 
dissolvida em água, coleta-se uma amostra de 
sangue em jejum para determinação da 
glicemia; coleta-se outra, então, após 2 horas 
da sobrecarga oral. Importante reforçar que a 
dieta deve ser a habitual e sem restrição de 
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carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores 
à realização do teste. Permite avaliação da 
glicemia após sobrecarga, que pode ser a 
única alteração detectável no início do DM, 
refletindo a perda de primeira fase da 
secreção de insulina; 
• Hemoglobina glicada (HbA1c): oferece 
vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos 
últimos 3 a 4 meses e ao sofrer menor 
variabilidade dia a dia e independer do estado 
de classificação e diagnóstico do diabetes 
mellitus para sua determinação. Vale reforçar 
que se trata de medida indireta da glicemia, 
que sofre interferência de algumas situações, 
como anemias, hemoglobinopatias e uremia, 
nas quais é preferível diagnosticar o estado de 
tolerância à glicose com base na dosagem 
glicêmica direta. Outros fatores, como idade e 
etnia, também podem interferir no resultado 
da HbA1c. 
 
A confirmação do diagnóstico de DM requer 
repetição dos exames alterados, idealmente o 
mesmo exame alterado em segunda amostra de 
sangue, na ausência de sintomas inequívocos de 
hiperglicemia. 
Tratamento farmacológico 
Características ideais de um medicamento para 
diabetes: 
 
 Baixo risco de hipoglicemia; 
 Perda ponderal; 
 Proteção cardiovascular; 
 Proteção renal; 
 Potência; 
 Baixo custo. 
 
Quais são esses fármacos? 
 
Metformina – é a primeira medicação de escolha; 
Glifage (nome comercial). 
 
Mecanismo de ação: 
 Sensibilizador da insulina; 
 Promove redução da resistência insulínica, 
sobretudo no fígado, reduzindo a produção 
hepática de glicose. 
 
Efeitos adversos (lembrar que são efeitos 
gastrointestinais): 
 Diarreia; 
 Náuseas e vômitos; 
 Distensão abdominal; 
 Acidose lática 
 Má absorção de vitamina B12 
 
Contraindicações: 
 Pacientes com insuficiência renal; 
 Pcts com doença crônica descompensada; 
 Sepse, choque – são doenças que podem 
aumentar a acidose lática, por isso quase não 
usamos Metformina em pacientes internados. 
 
Indicações para descontinuação transitória: 
 Antes de cirurgias; 
 Exames com contrates; 
 Admissão hospitalar por doença grave. 
 
Quando é necessário fazer associações, algumas 
literaturas recomendam uma ordem de prioridade 
dos fármacos – quais seriam melhor de combinar. 
Outras, porém, afirmam que qualquer um deles pode 
ser utilizado. 
 
Além disso, especialistas recomendam a associação 
com 3 fármacos já no início do tratamento, para 
tentar atuar no máximo de mecanismos 
fisiopatológicos possíveis e evitar inércia terapêutica. 
 
Sobre os outros fármacos: 
 
 
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Metas do tratamento: 
 HbA1c: < 6,5/ < 7; 
 Glicemia pré-prandial: < 100/ < 110/ < 130; 
 Glicemia pós-prandial: < 140/ < 160/ < 180. 
 
Esses valores dependem do perfil do paciente, por 
exemplo, se o paciente tem risco de hipoglicemia, 
podemos “aceitar” níveis de glicemias menos 
rigorosos. 
 
Lembrando que quanto maior o controle da glicemia, 
menor risco de complicações microvasculares 
(retinopatia, nefropatia e neuropatia). 
Classe 
Mecanismos 
de ação 
Efeitos 
adversos 
Fármacos 
Agonistas do 
GLP-1 
Atuam como a 
incretina GLP-
1 
Náuseas; 
vômitos e 
diarreia 
Dulaglutida; 
Liraglutida. 
Inibidores da 
SGLT2 
Bloqueiam o 
co-
transportador, 
promovendo 
glicosúria e 
natriurese 
Infecção 
genital;Hipotensão; 
Poliúria; 
Amputação 
(Canagliflozina) 
Empaglifozina 
Dapaglifozina 
Canagliflozina. 
Inibidores da 
DPP4 
Incretinas são 
degradadas 
pela DPP4; 
esses 
fármacos 
aumentam a 
meia-vida das 
incretinas, ao 
inibir essa 
enzima 
Praticamente 
nenhum – bom 
para usar em 
idosos. 
Porém não são 
tão efetivos 
como os 
outros. 
Linagliptina 
Vildagliptina 
Alogliptina etc 
Tiazolidinedionas 
(TZD) 
Sensibilizador 
de insulina – 
sobretudo no 
tec adiposo 
Retenção 
hídrica; 
Ganho de 
peso; 
Fraturas 
ósseas. 
Pioglitazona 
Sulfonilureias 
Estimulam a 
secreção de 
insulina 
Ganho de 
peso; 
Hipoglicemia. 
Glibenclamida 
Glimepirida 
Gliclazida 
(melhor).